JPH05221984A - ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法 - Google Patents
４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法Info
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- JPH05221984A JPH05221984A JP4238429A JP23842992A JPH05221984A JP H05221984 A JPH05221984 A JP H05221984A JP 4238429 A JP4238429 A JP 4238429A JP 23842992 A JP23842992 A JP 23842992A JP H05221984 A JPH05221984 A JP H05221984A
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- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 フェロジピン等の4-置換1,4-ジヒドロピリジ
ン類を、不純物生成を抑え、高収率で得る製法の提供。 【構成】 下記式Ｉ 〔式中、Ａｒは などの基、ＲａはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１，Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ８
Ｒ９など、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９はアル
キル、シクロアルキルなど、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は水
素、ハロゲン、ＮＯ２などを示す〕を有する化合物の製
法であって、適宜置換したベンジリデン化合物と、3-ア
ミノクロトン酸エステル化合物との混合物を、一定の昇
温温度で一定時間、強酸と加熱して上記化合物を得る製
法。
ン類を、不純物生成を抑え、高収率で得る製法の提供。 【構成】 下記式Ｉ 〔式中、Ａｒは などの基、ＲａはＣ（＝Ｏ）ＯＲ１，Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ８
Ｒ９など、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ８，Ｒ９はアル
キル、シクロアルキルなど、Ｒ５，Ｒ６及びＲ７は水
素、ハロゲン、ＮＯ２などを示す〕を有する化合物の製
法であって、適宜置換したベンジリデン化合物と、3-ア
ミノクロトン酸エステル化合物との混合物を、一定の昇
温温度で一定時間、強酸と加熱して上記化合物を得る製
法。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、フェロジピンに代表さ
れる４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法に
関する。より具体的には、本発明はかかる化合物類の熱
反応時間を短縮し、もって製品中への好ましからざる不
純物混入の比率減少を実現する新規製法に関する。
れる４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法に
関する。より具体的には、本発明はかかる化合物類の熱
反応時間を短縮し、もって製品中への好ましからざる不
純物混入の比率減少を実現する新規製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】式Ib：
【０００３】
【化１５】
【０００４】で表される化合物、フェロジピンは、周知
の血管拡張剤である（Merck Index,11版3895及びそこで
の引用文献）。心臓疾患処置に治療効果があるとされ
る、他のフェニル-1,4- ジヒドロピリジン類も、開示さ
れている（例えば、米国特許第4,220,649 号、第4,705,
797 号、第4,769,374 号、第4,806,544 号、第4,874,77
3号、欧州特許出願第0 089 167 号、第0 063 365 号及
び第0 342 182 号）。
の血管拡張剤である（Merck Index,11版3895及びそこで
の引用文献）。心臓疾患処置に治療効果があるとされ
る、他のフェニル-1,4- ジヒドロピリジン類も、開示さ
れている（例えば、米国特許第4,220,649 号、第4,705,
797 号、第4,769,374 号、第4,806,544 号、第4,874,77
3号、欧州特許出願第0 089 167 号、第0 063 365 号及
び第0 342 182 号）。
【０００５】フェロジピン及びその関連化合物合成は、
典型的には多くの段階が含まれ、その最終段階にジヒド
ロピリジン環生成を含むのが通常である。4-アリールジ
ヒドロピリジン類を作るには、芳香族アルデヒド、アセ
ト酢酸エステル及び3-アミノクロトン酸エステルのアル
コール溶媒中の同時反応（例えば、米国特許第4,264,61
1 号参照）によるか、或いは芳香族アルデヒドとアセト
酢酸エステルをまず反応させ、次いで生成したベンジリ
デンを3-アミノクロトン酸エステルと反応させる逐次法
（例えば、欧州特許出願第0 319 814 号参照）によって
いた。一段階法によるか二段階法によるかを問わず、開
示された環付加では、常に熱的に反応を完結させてい
た。有機塩基又はその酢酸塩の存在下に進める熱的な環
付加反応も知られている（例えば、米国特許第4,772,59
6 号及び欧州特許出願第0 370 974号参照）。上記２反
応については、下記に図示する。
典型的には多くの段階が含まれ、その最終段階にジヒド
ロピリジン環生成を含むのが通常である。4-アリールジ
ヒドロピリジン類を作るには、芳香族アルデヒド、アセ
ト酢酸エステル及び3-アミノクロトン酸エステルのアル
コール溶媒中の同時反応（例えば、米国特許第4,264,61
1 号参照）によるか、或いは芳香族アルデヒドとアセト
酢酸エステルをまず反応させ、次いで生成したベンジリ
デンを3-アミノクロトン酸エステルと反応させる逐次法
（例えば、欧州特許出願第0 319 814 号参照）によって
いた。一段階法によるか二段階法によるかを問わず、開
示された環付加では、常に熱的に反応を完結させてい
た。有機塩基又はその酢酸塩の存在下に進める熱的な環
付加反応も知られている（例えば、米国特許第4,772,59
6 号及び欧州特許出願第0 370 974号参照）。上記２反
応については、下記に図示する。
【０００６】
【化１６】
【０００７】欧州特許出願第0 371 492 号には、後者の
反応（Ｒ″＝2-ハロエチル）をモレキュラーシーブのよ
うな脱水剤の存在下に行なうと、所望のアリールジヒド
ロピリジン製品の収率がよく、副生物が少ないことが示
されている。
反応（Ｒ″＝2-ハロエチル）をモレキュラーシーブのよ
うな脱水剤の存在下に行なうと、所望のアリールジヒド
ロピリジン製品の収率がよく、副生物が少ないことが示
されている。
【０００８】他の同様なフェロジピン合成法も知られて
いる（例えば、スペイン特許第536,229 号、第537,424
号及び第549,753 号参照）。
いる（例えば、スペイン特許第536,229 号、第537,424
号及び第549,753 号参照）。
【０００９】アリールジヒドロピリジンジエステル合成
の従来法の多くにあっては、反応混合物からの製品単離
に際して、通常ハロゲン化溶媒を用いる抽出操作を要し
ていた。また、環付加反応の溶媒として典型的には低分
子量アルコールが使用される関係で、粗製品の抽出操作
に先立ち、その溶媒をまず留去しなければならなかっ
た。
の従来法の多くにあっては、反応混合物からの製品単離
に際して、通常ハロゲン化溶媒を用いる抽出操作を要し
ていた。また、環付加反応の溶媒として典型的には低分
子量アルコールが使用される関係で、粗製品の抽出操作
に先立ち、その溶媒をまず留去しなければならなかっ
た。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的とすると
ころは、４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の熱反応
時間を短縮した新規製法の提供にある。これにより、従
来当業者に知られた方法に比較して、好ましからざる不
純物の重量比率減少を図ることができる。
ころは、４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の熱反応
時間を短縮した新規製法の提供にある。これにより、従
来当業者に知られた方法に比較して、好ましからざる不
純物の重量比率減少を図ることができる。
【００１１】驚くべきことに、下記のような知見がここ
に見出だされた。不純物生成を少なくするよう反応条件
を最適化した場合、置換3-アミノクロトン酸エステルと
置換ベンジリデンとの環付加反応における閉環は、熱的
には完結に至らないこと、これに対して短縮予備加熱期
間の後に反応混合物に強酸を添加すると、触媒作用があ
り完全環化して４−置換１，４−ジヒドロピリジンが得
られることである。
に見出だされた。不純物生成を少なくするよう反応条件
を最適化した場合、置換3-アミノクロトン酸エステルと
置換ベンジリデンとの環付加反応における閉環は、熱的
には完結に至らないこと、これに対して短縮予備加熱期
間の後に反応混合物に強酸を添加すると、触媒作用があ
り完全環化して４−置換１，４−ジヒドロピリジンが得
られることである。
【００１２】本発明の他の目的は、従来法に比較してよ
り高収率でフェロジピンを合成する改良法の提供にあ
る。
り高収率でフェロジピンを合成する改良法の提供にあ
る。
【００１３】本発明のさらに他の目的は、反応混合物か
ら粗フェロジピンを瀘過により単離し、これによりコス
ト高で時間のかかる抽出単離操作（環境上有害なハロゲ
ン化溶媒を用いることがある）の必要性を回避するよう
な、フェロジピン合成法の提供にある。
ら粗フェロジピンを瀘過により単離し、これによりコス
ト高で時間のかかる抽出単離操作（環境上有害なハロゲ
ン化溶媒を用いることがある）の必要性を回避するよう
な、フェロジピン合成法の提供にある。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明では、次式：
【００１５】
【化１７】
【００１６】〔式中、Arは
【００１７】
【化１８】
【００１８】から選ばれ；Ｒa は、a)Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
Ｒ1 、b)Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ8 Ｒ9 及びc)ＣＮから選ばれ；
Ｒ1 及びＲ2 は個別にa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −
Ｃ8 シクロアルキル、c)Ｃ2 −Ｃ5 アルケニル、d)Ｃ1
−Ｃ4 アラルキル〔フェニル及びナフチルから成る群か
ら選ばれた基により１〜２回置換されたＣ1 −Ｃ4 アル
キルを指す〕、e)Ｃ2 −Ｃ4 アラルケニル〔フェニル及
びナフチルから成る群から選ばれた基により１〜２回置
換されたＣ2 −Ｃ4 アルケニルを指す〕、f)Ｃ1 −Ｃ5
アルキルＮＲ8 Ｒ9 、g)Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−Ｏ−Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、h)Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−ＮＯ2 、
Ｒ1 、b)Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ8 Ｒ9 及びc)ＣＮから選ばれ；
Ｒ1 及びＲ2 は個別にa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −
Ｃ8 シクロアルキル、c)Ｃ2 −Ｃ5 アルケニル、d)Ｃ1
−Ｃ4 アラルキル〔フェニル及びナフチルから成る群か
ら選ばれた基により１〜２回置換されたＣ1 −Ｃ4 アル
キルを指す〕、e)Ｃ2 −Ｃ4 アラルケニル〔フェニル及
びナフチルから成る群から選ばれた基により１〜２回置
換されたＣ2 −Ｃ4 アルケニルを指す〕、f)Ｃ1 −Ｃ5
アルキルＮＲ8 Ｒ9 、g)Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−Ｏ−Ｃ1
−Ｃ4 アルキル、h)Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−ＮＯ2 、
【００１９】
【化１９】
【００２０】
【化２０】
【００２１】から選ばれ；Ｒ3 はa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキ
ル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、c)（ＣＨ2 ）n −Ｒ
12及びd)水素から選ばれ；Ｒ4 はa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキ
ル、b)Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、c)（ＣＨ2 ）n −Ｒ
12及びd)水素から選ばれ；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は個別に
a)水素、b)ハロゲン、c)ＮＯ2 、d)−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−t-ブチル、e)ＣＦ3 、f)Ｃ1 −Ｃ8 アルキ
ル、g)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、h)エチニル、i)（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｒ12、j)イミダゾール-1- イル及びk)−Ｏ−
（ＣＨ2 ）n −ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −Ｏ
（Ｃ6 Ｈ5 ）から選ばれ；Ｒ8 及びＲ9 は個別にa)Ｃ1
−Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、c)前記
と同義のＣ1 −Ｃ4 アラルキル及びd)水素から選ばれ；
Ｒ10はa)水素、b)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、c)Ｃ3 −Ｃ8 シ
クロアルキル及びd)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキルから選ばれ；
Ｒ11はa)水素、b)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキル、c)ジクロロフ
ェニル、d)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル及びe)Ｃ3 −Ｃ8 シクロ
アルキルから選ばれ；Ｒ12はa)ハロゲン、b)ＮＲ
8 Ｒ9 、c)ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、d)Ｓ
Ｒ8 、e)ＳＯ2 ピリジル、f)ＯＲ8 及びg)ＣＯ2 Ｒ8 か
ら選ばれ；Ｒ13はa)（ＣＨ2 ）n−ＮＨＲ14、b)−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ2 、c)−（ＣＨ2 ）n −ＮＨＣＨ2 Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ2 及び
ル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、c)（ＣＨ2 ）n −Ｒ
12及びd)水素から選ばれ；Ｒ4 はa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキ
ル、b)Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、c)（ＣＨ2 ）n −Ｒ
12及びd)水素から選ばれ；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は個別に
a)水素、b)ハロゲン、c)ＮＯ2 、d)−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−
Ｃ（＝Ｏ）−t-ブチル、e)ＣＦ3 、f)Ｃ1 −Ｃ8 アルキ
ル、g)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、h)エチニル、i)（Ｃ
Ｈ2 ）n −Ｒ12、j)イミダゾール-1- イル及びk)−Ｏ−
（ＣＨ2 ）n −ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −Ｏ
（Ｃ6 Ｈ5 ）から選ばれ；Ｒ8 及びＲ9 は個別にa)Ｃ1
−Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、c)前記
と同義のＣ1 −Ｃ4 アラルキル及びd)水素から選ばれ；
Ｒ10はa)水素、b)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、c)Ｃ3 −Ｃ8 シ
クロアルキル及びd)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキルから選ばれ；
Ｒ11はa)水素、b)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキル、c)ジクロロフ
ェニル、d)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル及びe)Ｃ3 −Ｃ8 シクロ
アルキルから選ばれ；Ｒ12はa)ハロゲン、b)ＮＲ
8 Ｒ9 、c)ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、d)Ｓ
Ｒ8 、e)ＳＯ2 ピリジル、f)ＯＲ8 及びg)ＣＯ2 Ｒ8 か
ら選ばれ；Ｒ13はa)（ＣＨ2 ）n−ＮＨＲ14、b)−Ｃ
（＝Ｏ）ＮＨ2 、c)−（ＣＨ2 ）n −ＮＨＣＨ2 Ｃ（＝
Ｏ）ＮＨ2 及び
【００２２】
【化２１】
【００２３】から選ばれ；Ｒ14はa)水素及びb)5-アミノ
-1,2,4-1H-トリアゾール-3- イルから選ばれ；Ｒ15はa)
ＮＲ8 Ｒ9 及びb)ピペリジン-1- イルから選ばれ；Ｘは
Ｏ、Ｓ又はＮＲ8 であり；ｍは０〜２で；そしてｎは０
〜３である〕を有する化合物の製法であって、 a)式：
-1,2,4-1H-トリアゾール-3- イルから選ばれ；Ｒ15はa)
ＮＲ8 Ｒ9 及びb)ピペリジン-1- イルから選ばれ；Ｘは
Ｏ、Ｓ又はＮＲ8 であり；ｍは０〜２で；そしてｎは０
〜３である〕を有する化合物の製法であって、 a)式：
【００２４】
【化２２】
【００２５】〔式中、Ar、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義〕
の化合物と、式：
の化合物と、式：
【００２６】
【化２３】
【００２７】〔式中、Ｒa 及びＲ4 は前記と同義〕の化
合物との混合物を、溶媒中で本文中で定義する昇温温度
において、本文中で定義する一定時間の間、強酸と加熱
〔但し当該強酸は、昇温温度に加熱する前か、或いは昇
温温度に加熱した後に加える〕して式Ｉの化合物を得る
段階から成る製法が提供される。
合物との混合物を、溶媒中で本文中で定義する昇温温度
において、本文中で定義する一定時間の間、強酸と加熱
〔但し当該強酸は、昇温温度に加熱する前か、或いは昇
温温度に加熱した後に加える〕して式Ｉの化合物を得る
段階から成る製法が提供される。
【００２８】『Ｃ1 −Ｃ8 アルキル』なる用語は、炭素
原子１〜８個を持つ直鎖及び分岐アルキル基を含む。か
かる『Ｃ1 −Ｃ8 アルキル』なる用語には、メチル、エ
チル、イソプロピル、プロピル、ブチル、sec-ブチル、
t-ブチル、n-ペンチル等を包含する。
原子１〜８個を持つ直鎖及び分岐アルキル基を含む。か
かる『Ｃ1 −Ｃ8 アルキル』なる用語には、メチル、エ
チル、イソプロピル、プロピル、ブチル、sec-ブチル、
t-ブチル、n-ペンチル等を包含する。
【００２９】『Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル』なる用語
は、炭素原子３〜８個を持つ環状アルキル基を含む。か
かる『Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル』なる用語には、シク
ロプロピル、シクロブチル等を包含する。
は、炭素原子３〜８個を持つ環状アルキル基を含む。か
かる『Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル』なる用語には、シク
ロプロピル、シクロブチル等を包含する。
【００３０】『Ｃ2 −Ｃ5 アルケニル』なる用語は、炭
素原子２〜５個及び不飽和結合１個を持つ直鎖及び分岐
の炭素群を含む。この用語にはビニル、アリル、2-ブテ
ニル等が包含される。
素原子２〜５個及び不飽和結合１個を持つ直鎖及び分岐
の炭素群を含む。この用語にはビニル、アリル、2-ブテ
ニル等が包含される。
【００３１】『溶媒』なる用語は、水混和性及び水不混
和性溶媒を含む。より好ましいのは水混和性的のもので
ある。
和性溶媒を含む。より好ましいのは水混和性的のもので
ある。
【００３２】『水混和性溶媒』なる用語は、低分子量ア
ルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DM
F ）、テトラヒドロフラン（THF ）、ジオキサン、メト
キシエタノール、テトラメチレンスルホン、ジメトキシ
エタン等を含む。好ましい水混和性溶媒は、低分子量ア
ルコールである。
ルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（DM
F ）、テトラヒドロフラン（THF ）、ジオキサン、メト
キシエタノール、テトラメチレンスルホン、ジメトキシ
エタン等を含む。好ましい水混和性溶媒は、低分子量ア
ルコールである。
【００３３】『水不混和性溶媒』なる用語は、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、o-ジクロル
ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、2,2,4-トリメ
チルペンテン、ダウサム等を含む。
ン、トルエン、キシレン、クロルベンゼン、o-ジクロル
ベンゼン、クロロホルム、塩化メチレン、2,2,4-トリメ
チルペンテン、ダウサム等を含む。
【００３４】『低分子量アルコール』なる用語は、炭素
原子１〜４個を持つヒドロキシアルカン化合物を含み、
直鎖及び分岐の並びに環状のアルコールを包含する。こ
の用語には、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール
等が含まれる。
原子１〜４個を持つヒドロキシアルカン化合物を含み、
直鎖及び分岐の並びに環状のアルコールを包含する。こ
の用語には、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール、イソブタノール、シクロヘキサノール
等が含まれる。
【００３５】『ハロゲン』なる用語は、塩素、弗素、臭
素及び沃素を含む。
素及び沃素を含む。
【００３６】『昇温温度』なる用語は、出発物質の転化
を維持するには十分高いが、該出発物質、中間体及び式
Ｉの製品の分解を避けるには十分低いような温度を示
す。この用語は、35℃ないし285 ℃の温度を含む。好ま
しい温度は、65℃ないし130 ℃である。
を維持するには十分高いが、該出発物質、中間体及び式
Ｉの製品の分解を避けるには十分低いような温度を示
す。この用語は、35℃ないし285 ℃の温度を含む。好ま
しい温度は、65℃ないし130 ℃である。
【００３７】『一定時間』なる用語は、出発物質の最大
量が消費されるには十分長いが、該出発物質、中間体及
び製品の分解は最少量に止めるに十分短い時間を意味す
る。この用語は、５分ないし10時間を含む。好ましい長
さは、30分ないし２時間である。
量が消費されるには十分長いが、該出発物質、中間体及
び製品の分解は最少量に止めるに十分短い時間を意味す
る。この用語は、５分ないし10時間を含む。好ましい長
さは、30分ないし２時間である。
【００３８】『強酸』なる用語は、水性酸溶液、非水性
酸溶液及びガス状酸を含む。
酸溶液及びガス状酸を含む。
【００３９】『水性酸溶液』なる用語は、低分子量アル
コールを共溶媒としていてもよい、水性鉱酸を含む。
コールを共溶媒としていてもよい、水性鉱酸を含む。
【００４０】『非水性酸溶液』なる用語は、濃硫酸、メ
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝
酸、クロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、フル
オロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロル
スルホン酸、アンバーライトスルホン酸樹脂等の、水混
和性溶媒中の酸の溶液を含む。この用語はまた、塩化ア
ルミニウム等のルイス酸、並びにルイス酸の水性又は非
プロトン性媒体への付加による加水分解物の溶液を包含
する。
タンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硝
酸、クロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、フル
オロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、クロル
スルホン酸、アンバーライトスルホン酸樹脂等の、水混
和性溶媒中の酸の溶液を含む。この用語はまた、塩化ア
ルミニウム等のルイス酸、並びにルイス酸の水性又は非
プロトン性媒体への付加による加水分解物の溶液を包含
する。
【００４１】『ガス状酸』なる用語は、塩化水素ガス、
臭化水素ガス、弗化水素ガス等を含む。
臭化水素ガス、弗化水素ガス等を含む。
【００４２】『水性鉱酸』なる用語は、水性塩化水素、
水性臭化水素、水性沃化水素、水性燐酸、水性過塩素酸
等を含む。好ましい水性鉱酸は、水性塩化水素である。
水性臭化水素、水性沃化水素、水性燐酸、水性過塩素酸
等を含む。好ましい水性鉱酸は、水性塩化水素である。
【００４３】本発明開示の製法の出発物質又は製品の一
部をなす官能置換基に、本発明による化学変化に不適合
なものがある場合（例えば、ある種のカルボン酸エステ
ルには酸性溶液で特に敏感なものがある）には、当業者
がそのようなグループを有する出発物質を避けること
は、理解されるであろう。それに代え、本発明の製法に
当該出発物質を用いる前に、その不適合な基を常法によ
り選択的に保護し、本製法の保護された製品を単離した
後に、常法により当該置換基から保護基を除くこともで
きる。
部をなす官能置換基に、本発明による化学変化に不適合
なものがある場合（例えば、ある種のカルボン酸エステ
ルには酸性溶液で特に敏感なものがある）には、当業者
がそのようなグループを有する出発物質を避けること
は、理解されるであろう。それに代え、本発明の製法に
当該出発物質を用いる前に、その不適合な基を常法によ
り選択的に保護し、本製法の保護された製品を単離した
後に、常法により当該置換基から保護基を除くこともで
きる。
【００４４】一化合物で２回以上現れる可能性のある各
置換基（例えば、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ12等）の定義は、各回
ごとに個別であるものとする。従って、特定化合物でＲ
3 が−ＣＨ2 Ｒ12でそのＲ12はＯＣＨ3 であり、一方Ｒ
4 が−ＣＨ2 Ｒ12でそのＲ12は塩素であることができ
る。
置換基（例えば、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ12等）の定義は、各回
ごとに個別であるものとする。従って、特定化合物でＲ
3 が−ＣＨ2 Ｒ12でそのＲ12はＯＣＨ3 であり、一方Ｒ
4 が−ＣＨ2 Ｒ12でそのＲ12は塩素であることができ
る。
【００４５】本発明の製法の一態様は、強酸不存在下に
反応溶液加熱の初期段階を実施し、これに強酸を添加す
るような製法である。
反応溶液加熱の初期段階を実施し、これに強酸を添加す
るような製法である。
【００４６】本発明の製法のこの態様における一種は、
低分子量アルコールがエタノール又はイソプロパノール
であるような製法である。
低分子量アルコールがエタノール又はイソプロパノール
であるような製法である。
【００４７】本発明の製法のこの態様における一サブク
ラスは、低分子量アルコール中の水性塩化水素がエタノ
ール中の6N水性塩酸であるような製法である。
ラスは、低分子量アルコール中の水性塩化水素がエタノ
ール中の6N水性塩酸であるような製法である。
【００４８】本発明の製法のこの態様における別の一種
は、容器内反応温度が84℃であるような製法である。
は、容器内反応温度が84℃であるような製法である。
【００４９】本発明の製法の他の態様では、次式Ia：
【００５０】
【化２４】
【００５１】〔式中、Ｒa は、a)Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ1 、b)
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8 Ｒ9 及びc)ＣＮから選ばれ；Ｒ1 及び
Ｒ2 は個別にa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シク
ロアルキル、c)Ｃ2 −Ｃ5 アルケニル、d)Ｃ1 −Ｃ4 ア
ラルキル、e)Ｃ2 −Ｃ4 アラルケニル、f)Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキル−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、g)Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル−ＮＯ2 、h)（ＣＨ2 ）n −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3 及び
i)クロマン-2- イルから選ばれ；Ｒ3 はa)ＣＨ3 、b)Ｃ
Ｈ2 Ｆ、c)ＣＮ及びd)ＣＨ2 ＳＯ2 ピリジルから選ば
れ；Ｒ4 はa)ＣＨ3 、b)ＣＨ2 −ＮＲ8 Ｒ9 及びd)（Ｃ
Ｈ2 ）n −ＯＲ12から選ばれ；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は個
別にa)水素、b)ハロゲン、c)ＮＯ2 、d)−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−t-ブチル、e)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル及び
f)−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ2 −Ｏ（Ｃ6 Ｈ5 ）から選ばれ；Ｒ8 及びＲ9 は個別
にa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキ
ル、c)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキル及びd)水素から選ばれ；Ｒ
10はa)水素、b)メチル及びc)Ｃ1−Ｃ4 アラルキルから
選ばれ；Ｒ11はa)水素、b)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキル及びc)
ジクロロフェニルから選ばれ；Ｒ13はa)−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ2 及びb)−（ＣＨ2 ）n−ＮＨＣＨ2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
2 から選ばれ；Ｒ14は水素であり；ｍは０〜２で；そし
てｎは０〜３である〕を有する化合物の製法であって、
a)式IIa ：
Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8 Ｒ9 及びc)ＣＮから選ばれ；Ｒ1 及び
Ｒ2 は個別にa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シク
ロアルキル、c)Ｃ2 −Ｃ5 アルケニル、d)Ｃ1 −Ｃ4 ア
ラルキル、e)Ｃ2 −Ｃ4 アラルケニル、f)Ｃ1 −Ｃ4 ア
ルキル−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、g)Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル−ＮＯ2 、h)（ＣＨ2 ）n −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3 及び
i)クロマン-2- イルから選ばれ；Ｒ3 はa)ＣＨ3 、b)Ｃ
Ｈ2 Ｆ、c)ＣＮ及びd)ＣＨ2 ＳＯ2 ピリジルから選ば
れ；Ｒ4 はa)ＣＨ3 、b)ＣＨ2 −ＮＲ8 Ｒ9 及びd)（Ｃ
Ｈ2 ）n −ＯＲ12から選ばれ；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は個
別にa)水素、b)ハロゲン、c)ＮＯ2 、d)−ＣＨ＝ＣＨ−
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−t-ブチル、e)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル及び
f)−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）Ｃ
Ｈ2 −Ｏ（Ｃ6 Ｈ5 ）から選ばれ；Ｒ8 及びＲ9 は個別
にa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキ
ル、c)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキル及びd)水素から選ばれ；Ｒ
10はa)水素、b)メチル及びc)Ｃ1−Ｃ4 アラルキルから
選ばれ；Ｒ11はa)水素、b)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキル及びc)
ジクロロフェニルから選ばれ；Ｒ13はa)−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｈ2 及びb)−（ＣＨ2 ）n−ＮＨＣＨ2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ
2 から選ばれ；Ｒ14は水素であり；ｍは０〜２で；そし
てｎは０〜３である〕を有する化合物の製法であって、
a)式IIa ：
【００５２】
【化２５】
【００５３】〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7
は前記と同義〕のベンジリデンと、式III ：
は前記と同義〕のベンジリデンと、式III ：
【００５４】
【化２６】
【００５５】〔式中、Ｒa 及びＲ4 は前記と同義〕の化
合物との混合物を、溶媒中で本文中で定義した昇温温度
において、５分から10時間の間加熱し、次いでb)水性酸
を反応混合物に添加して式Iaの化合物を得る段階から成
る、製法である。
合物との混合物を、溶媒中で本文中で定義した昇温温度
において、５分から10時間の間加熱し、次いでb)水性酸
を反応混合物に添加して式Iaの化合物を得る段階から成
る、製法である。
【００５６】本発明のこの態様には、フェロジピンとし
て知られる式Ib：
て知られる式Ib：
【００５７】
【化２７】
【００５８】を有する化合物の製法であって、 式IIb ：
【００５９】
【化２８】
【００６０】のジクロロベンジリデンと、3-アミノクロ
トン酸エチルとの混合物を、低分子量アルコール中で昇
温温度において、30分から６時間の間加熱し、次いで強
酸を反応混合物に添加してフェロジピンを得る段階から
成る製法がある。
トン酸エチルとの混合物を、低分子量アルコール中で昇
温温度において、30分から６時間の間加熱し、次いで強
酸を反応混合物に添加してフェロジピンを得る段階から
成る製法がある。
【００６１】さらにこのクラスに属するサブクラスに
は、さらに溶液を冷却して結晶化を生ぜしめ、そして粗
フェロジピンを瀘過により捕集する段階を含む製法があ
る。
は、さらに溶液を冷却して結晶化を生ぜしめ、そして粗
フェロジピンを瀘過により捕集する段階を含む製法があ
る。
【００６２】このクラスに属するサブクラスには、強酸
が6N水性塩酸とエタノールとの等容混合物であるような
製法がある。
が6N水性塩酸とエタノールとの等容混合物であるような
製法がある。
【００６３】このクラスに属する他のサブクラスには、
強酸が6N水性塩酸とイソプロパノールとの等容混合物、
濃（37％）塩酸又は無水メタンスルホン酸から選ばれる
ような製法がある。
強酸が6N水性塩酸とイソプロパノールとの等容混合物、
濃（37％）塩酸又は無水メタンスルホン酸から選ばれる
ような製法がある。
【００６４】このクラスに属する他のサブクラスには、
さらに酸の含まれた混合物を昇温温度において追加時間
の間加熱する段階を含む製法がある。
さらに酸の含まれた混合物を昇温温度において追加時間
の間加熱する段階を含む製法がある。
【００６５】このクラスに属する他のサブクラスには、
3-アミノクロトン酸エチルを式IIbのジクロロベンジリ
デンに対し過剰に用い、反応混合物に添加する強酸は用
いる3-アミノクロトン酸エチルに対し当量かほぼモル過
剰とするような製法がある。
3-アミノクロトン酸エチルを式IIbのジクロロベンジリ
デンに対し過剰に用い、反応混合物に添加する強酸は用
いる3-アミノクロトン酸エチルに対し当量かほぼモル過
剰とするような製法がある。
【００６６】詳細な説明 下記に示す図式１においては、本発明の製法の反応経過
が示されている。この図式は説明目的のもので限定的で
はないことは、理解されよう。置換基Ar、Ｒa、Ｒ2 、
Ｒ3 及びＲ4 は、前記と同義である。
が示されている。この図式は説明目的のもので限定的で
はないことは、理解されよう。置換基Ar、Ｒa、Ｒ2 、
Ｒ3 及びＲ4 は、前記と同義である。
【００６７】
【化２９】
【００６８】本合成図式で用いられる出発物質（化合物
III 、IV及びＶ）は当業界に知られたもので、市販によ
るか又は文献記載の下記手法により容易に入手できる。
例えば、このような出発物質の製法は、下記の特許及び
刊行物に開示されている：米国特許第4,220,649 号、第
4,264,611 号、第4,705,797 号、第4,769,374 号、第4,
772,596 号、第4,806,544 号、第4,874,773 号、欧州特
許出願第0 089 167 号、第0 095 451 号、第0 063 365
号、第0 257 616 号、第0 319 814 号、第0 342 182
号、第0 370 821 号、第0 370 974 号、第0 371 492 号
及びS. M. Jainら、Indian J. Chem., 29B, 95 (1990)
。
III 、IV及びＶ）は当業界に知られたもので、市販によ
るか又は文献記載の下記手法により容易に入手できる。
例えば、このような出発物質の製法は、下記の特許及び
刊行物に開示されている：米国特許第4,220,649 号、第
4,264,611 号、第4,705,797 号、第4,769,374 号、第4,
772,596 号、第4,806,544 号、第4,874,773 号、欧州特
許出願第0 089 167 号、第0 095 451 号、第0 063 365
号、第0 257 616 号、第0 319 814 号、第0 342 182
号、第0 370 821 号、第0 370 974 号、第0 371 492 号
及びS. M. Jainら、Indian J. Chem., 29B, 95 (1990)
。
【００６９】式中の表示に則して説明すると、3-ニトロ
ベンズアルデヒド、2-ニトロベンズアルデヒド、2,3-ジ
クロロベンズアルデヒド等の適宜置換したベンズアルデ
ヒドVIは、アセト酢酸エチル、アセト酢酸メチル、アセ
ト酢酸シクロプロピル等の適宜置換したβ−ケト酸エス
テルＶと、酢酸、ピペリジン、酢酸／ピペリジン混合物
等の適する触媒の存在下に反応して、ベンジリデンIIを
生ずる。ベンジリデンIIは、3-アミノクロトン酸エチ
ル、3-アミノクロトン酸プロパリジルアミド等の適宜置
換したエナミンIII と、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の適する低分子量アルコール溶媒中で、
場合によっては強酸の存在下に反応し、混合物は10分か
ら10時間還流加熱される。この反応における化合物IIの
化合物IIIに対するモル比は、0.66ないし1.5 の範囲に
ある。混合物を加熱する初期段階にあっては、強酸の存
在しないことが望ましい。好ましくは、制限側試薬（化
合物IIと化合物III のうち、過剰でない方）が消費され
るまで加熱を継続する。強酸を反応混合物に最初から添
加しなかった場合には、加熱源を除き、混合物を僅かに
冷却し、塩酸水溶液、硫酸水溶液、無水メタンスルホン
酸等の強酸〔水、エタノール、イソプロパノール、ジメ
トキシエタン等又はそれらの混合物等の追加共溶媒を含
んでいてもよい〕を、ゆっくりと添加する。この反応の
製品は、塩化メチレン、酢酸エチル等の適する有機溶媒
による抽出操作によるか、或いは可能ならばこれを冷却
し、場合によっては粗反応混合物に種晶して中性化合物
又はその酸性塩〔それが生成したとき〕の晶出を促し、
その後に瀘過により製品を捕集することにより、回収す
る。
ベンズアルデヒド、2-ニトロベンズアルデヒド、2,3-ジ
クロロベンズアルデヒド等の適宜置換したベンズアルデ
ヒドVIは、アセト酢酸エチル、アセト酢酸メチル、アセ
ト酢酸シクロプロピル等の適宜置換したβ−ケト酸エス
テルＶと、酢酸、ピペリジン、酢酸／ピペリジン混合物
等の適する触媒の存在下に反応して、ベンジリデンIIを
生ずる。ベンジリデンIIは、3-アミノクロトン酸エチ
ル、3-アミノクロトン酸プロパリジルアミド等の適宜置
換したエナミンIII と、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール等の適する低分子量アルコール溶媒中で、
場合によっては強酸の存在下に反応し、混合物は10分か
ら10時間還流加熱される。この反応における化合物IIの
化合物IIIに対するモル比は、0.66ないし1.5 の範囲に
ある。混合物を加熱する初期段階にあっては、強酸の存
在しないことが望ましい。好ましくは、制限側試薬（化
合物IIと化合物III のうち、過剰でない方）が消費され
るまで加熱を継続する。強酸を反応混合物に最初から添
加しなかった場合には、加熱源を除き、混合物を僅かに
冷却し、塩酸水溶液、硫酸水溶液、無水メタンスルホン
酸等の強酸〔水、エタノール、イソプロパノール、ジメ
トキシエタン等又はそれらの混合物等の追加共溶媒を含
んでいてもよい〕を、ゆっくりと添加する。この反応の
製品は、塩化メチレン、酢酸エチル等の適する有機溶媒
による抽出操作によるか、或いは可能ならばこれを冷却
し、場合によっては粗反応混合物に種晶して中性化合物
又はその酸性塩〔それが生成したとき〕の晶出を促し、
その後に瀘過により製品を捕集することにより、回収す
る。
【００７０】これに代え、強酸を最初から入れなかった
ときには、上記のような強酸を初期加熱段階の後に加
え、反応を追加時間、例えば10分ないし２時間から選ば
れる期間、加熱してもよい。反応混合物を次いで冷却
し、前記のように抽出操作ないしは冷却／種晶／瀘過で
回収する。
ときには、上記のような強酸を初期加熱段階の後に加
え、反応を追加時間、例えば10分ないし２時間から選ば
れる期間、加熱してもよい。反応混合物を次いで冷却
し、前記のように抽出操作ないしは冷却／種晶／瀘過で
回収する。
【００７１】以下の図式２では、本発明反応をフェロジ
ピンの合成に用いる場合についての反応経路を示す。こ
の図式は説明目的のものであって、制限的に解してはな
らない。
ピンの合成に用いる場合についての反応経路を示す。こ
の図式は説明目的のものであって、制限的に解してはな
らない。
【００７２】
【化３０】
【００７３】本合成図式で用いられる試薬は当業界に知
られたもので、全て市販により容易に入手できる。
られたもので、全て市販により容易に入手できる。
【００７４】式中の表示に則して説明すると、2,3-ジク
ロロベンズアルデヒドは、アセト酢酸メチルと、ピペリ
ジン、酢酸、ピペリジン／酢酸混合物等の適する触媒の
存在下に反応して、水性処理の後ジクロロベンジリデン
IIa を生ずる。ベンジリデンIIa と3-アミノクロトン酸
エチルの混合物を、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の適する低分子量アルコール溶媒中で、30分
から20時間の適する期間還流加熱する。溶媒中の反応剤
濃度は、溶媒ml当たりのジクロロベンジリデンIIa のミ
リモル数を0.5 〜５の範囲、好ましくは1.0 とする。混
合物を次いで僅かに冷やし、6N塩酸とエタノール等の、
水性塩酸と適する低分子量溶媒の溶液を、混合物に滴下
する。混合物をさらに冷やして製品を溶液から晶出せし
め、これを瀘過により捕集し、冷エタノール水溶液等の
適する溶媒ですすぎ、真空下に乾燥する。この粗製品に
は、少量の式Ic、Id及びIeの化合物が不純物として含ま
れている。このようにして得られた粗製品Iaは、イソプ
ロパノール／水混合物等の適する溶媒から再結晶するこ
とができる。
ロロベンズアルデヒドは、アセト酢酸メチルと、ピペリ
ジン、酢酸、ピペリジン／酢酸混合物等の適する触媒の
存在下に反応して、水性処理の後ジクロロベンジリデン
IIa を生ずる。ベンジリデンIIa と3-アミノクロトン酸
エチルの混合物を、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の適する低分子量アルコール溶媒中で、30分
から20時間の適する期間還流加熱する。溶媒中の反応剤
濃度は、溶媒ml当たりのジクロロベンジリデンIIa のミ
リモル数を0.5 〜５の範囲、好ましくは1.0 とする。混
合物を次いで僅かに冷やし、6N塩酸とエタノール等の、
水性塩酸と適する低分子量溶媒の溶液を、混合物に滴下
する。混合物をさらに冷やして製品を溶液から晶出せし
め、これを瀘過により捕集し、冷エタノール水溶液等の
適する溶媒ですすぎ、真空下に乾燥する。この粗製品に
は、少量の式Ic、Id及びIeの化合物が不純物として含ま
れている。このようにして得られた粗製品Iaは、イソプ
ロパノール／水混合物等の適する溶媒から再結晶するこ
とができる。
【００７５】これに代え、強酸を最初から入れなかった
ときには、上記のような強酸を初期加熱段階の後に加
え、反応を追加時間、例えば10分ないし２時間から選ば
れる期間、加熱してもよい。反応混合物を次いで冷却
し、前記のように抽出操作ないしは冷却／種晶／瀘過で
回収する。晶出瀘過による直接単離法の特定法として
は、水又は他の溶媒〔メチルt-ブチルエーテル等〕を、
追加加熱時間の後に添加することを含む。
ときには、上記のような強酸を初期加熱段階の後に加
え、反応を追加時間、例えば10分ないし２時間から選ば
れる期間、加熱してもよい。反応混合物を次いで冷却
し、前記のように抽出操作ないしは冷却／種晶／瀘過で
回収する。晶出瀘過による直接単離法の特定法として
は、水又は他の溶媒〔メチルt-ブチルエーテル等〕を、
追加加熱時間の後に添加することを含む。
【００７６】
【実施例】本発明を以下実施例によりさらに説明する
が、これは例示目的のものであって制限的と解してはな
らない。例えば、アムロピン、クロニジピン、ジペルジ
ピン、フラルジピン、ラシジピン、マニジピン、メピロ
ジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、
ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、サガンジ
ピン及びタルジピンのような、公知血管拡張剤／カルシ
ウムチャネルブロッカーは、本実施例記載の反応に準じ
た反応で合成可能である。
が、これは例示目的のものであって制限的と解してはな
らない。例えば、アムロピン、クロニジピン、ジペルジ
ピン、フラルジピン、ラシジピン、マニジピン、メピロ
ジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、
ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、サガンジ
ピン及びタルジピンのような、公知血管拡張剤／カルシ
ウムチャネルブロッカーは、本実施例記載の反応に準じ
た反応で合成可能である。
【００７７】実施例中、温度は全て摂氏で表示する。純
度比率は、HPLC（逆相C-18カラム；MeOH/ アセトニトリ
ル／燐酸塩でpH 3溶出；254 nm検出）で求め、収率は純
フェロジピン基準で示す。液温は、挿入デジタル温度計
による反応溶液の実温表示による。
度比率は、HPLC（逆相C-18カラム；MeOH/ アセトニトリ
ル／燐酸塩でpH 3溶出；254 nm検出）で求め、収率は純
フェロジピン基準で示す。液温は、挿入デジタル温度計
による反応溶液の実温表示による。
【００７８】実施例１ 短縮化加熱期間とその後の12 N塩酸による酸触媒反応を
含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （HPLCによる純度98.23 % 、
291.34 mmol ）81 gと3-アミノクロトン酸エチル（ガス
クロによる純度99.2% 、358.3 mmol）46.67 gの無水エ
タノール75 ml 中の混合物をアルゴン雰囲気下に撹拌
し、素早く還流温度に熱し、１時間還流状態（容器液温
84℃）に維持した。加熱マントルを除き、撹拌反応混合
物を空気中で75℃まで冷やした。エタノール性塩酸水溶
液（12.1 N塩酸22.5 ml ＋水22.5 ml ＋エタノール45 m
l 、混合して室温に戻す）を、５分かけて熱溶液に加え
た。反応混合物を41℃まで冷やすと、結晶が析出し始め
た。混合物を室温まで冷やし、氷浴に入れ、次いで週末
にかけ冷凍した。固体分を冷間瀘過し、-10 〜-15 ℃で
エタノール／水等容溶液300 mlにより数回に分けて洗っ
た。洗浄終了時点での瀘液pHは、約pH５であった。固体
を窒素気流下に吸引乾燥し、40℃で一夜高真空下に乾燥
すると、製品（HPLCによる純度98.9 %）94.3 g（収率8
3.3 %に相当）が得られた。HPLCによると、ジエチルエ
ステル不純物は、0.33重量％であった。
含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （HPLCによる純度98.23 % 、
291.34 mmol ）81 gと3-アミノクロトン酸エチル（ガス
クロによる純度99.2% 、358.3 mmol）46.67 gの無水エ
タノール75 ml 中の混合物をアルゴン雰囲気下に撹拌
し、素早く還流温度に熱し、１時間還流状態（容器液温
84℃）に維持した。加熱マントルを除き、撹拌反応混合
物を空気中で75℃まで冷やした。エタノール性塩酸水溶
液（12.1 N塩酸22.5 ml ＋水22.5 ml ＋エタノール45 m
l 、混合して室温に戻す）を、５分かけて熱溶液に加え
た。反応混合物を41℃まで冷やすと、結晶が析出し始め
た。混合物を室温まで冷やし、氷浴に入れ、次いで週末
にかけ冷凍した。固体分を冷間瀘過し、-10 〜-15 ℃で
エタノール／水等容溶液300 mlにより数回に分けて洗っ
た。洗浄終了時点での瀘液pHは、約pH５であった。固体
を窒素気流下に吸引乾燥し、40℃で一夜高真空下に乾燥
すると、製品（HPLCによる純度98.9 %）94.3 g（収率8
3.3 %に相当）が得られた。HPLCによると、ジエチルエ
ステル不純物は、0.33重量％であった。
【００７９】実施例２ 短縮化加熱期間とその後の1 N 塩酸による酸触媒反応を
含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （HPLCによる純度99.7 %、9
8.6 mmol ）27 gと3-アミノクロトン酸エチル（121.3 m
mol）15.7 gの無水エタノール25 ml 中の混合物をアル
ゴン雰囲気下に撹拌し、素早く83℃（還流）に熱し、1.
5 時間溶液を還流に維持した。加熱マントルを除き、溶
液温度を75℃まで下げた。15 ml の1N塩酸水溶液とエタ
ノール15 ml との溶液を、５分かけて熱溶液に滴下し
た。酸添加終了時に、温度は48℃であった。溶液をその
まま冷やすと、33℃で結晶が析出し始めた。反応混合物
を25℃まで冷やし、氷浴に45分入れ、次いで週末にかけ
冷凍した。固体分を冷間瀘過し、-20 〜-25 ℃に予冷し
たエタノール／水等容液で洗った。洗浄終了時点での瀘
液pHは、約pH７であった。固体を窒素気流下に吸引乾燥
し、40℃で一夜高真空下に乾燥すると、所望の製品（HP
LCによる純度80.3 %）30.6 g（収率64.8 %に相当）が得
られた。
含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （HPLCによる純度99.7 %、9
8.6 mmol ）27 gと3-アミノクロトン酸エチル（121.3 m
mol）15.7 gの無水エタノール25 ml 中の混合物をアル
ゴン雰囲気下に撹拌し、素早く83℃（還流）に熱し、1.
5 時間溶液を還流に維持した。加熱マントルを除き、溶
液温度を75℃まで下げた。15 ml の1N塩酸水溶液とエタ
ノール15 ml との溶液を、５分かけて熱溶液に滴下し
た。酸添加終了時に、温度は48℃であった。溶液をその
まま冷やすと、33℃で結晶が析出し始めた。反応混合物
を25℃まで冷やし、氷浴に45分入れ、次いで週末にかけ
冷凍した。固体分を冷間瀘過し、-20 〜-25 ℃に予冷し
たエタノール／水等容液で洗った。洗浄終了時点での瀘
液pHは、約pH７であった。固体を窒素気流下に吸引乾燥
し、40℃で一夜高真空下に乾燥すると、所望の製品（HP
LCによる純度80.3 %）30.6 g（収率64.8 %に相当）が得
られた。
【００８０】実施例３ 短縮化加熱期間とその後の12.1 N塩酸による酸触媒反
応、次いで追加加熱反応を含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （98.86 mmol）27.0 gと3-ア
ミノクロトン酸エチル15.77 g の無水エタノール100 ml
中の溶液を撹拌し、アルゴン雰囲気下に23分間に81℃ま
で熱した。1.5 時間反応混合物を80〜81℃に維持し、２
ml の濃塩酸（24.2 mmol ）を、手早く反応混合物に加
えた。さらに0.5 時間反応混合物を80〜81℃に維持し
た。この時間の後に50 ml の水を反応混合物に10分かけ
て添加し、内容温を70〜75℃に保った。反応混合物を66
℃まで冷やし、純フェロジピンを種晶した。混合物を８
時間かけて０℃まで等速冷却した。生じた固体を冷間瀘
過し、-10 ℃のエタノール／水等容液100 mlにより洗っ
た。固体を45〜50℃で真空下に乾燥すると、製品（面積
純度99.6 %）33.3 g（収率87.65%に相当）が得られた。
この固体には、0.13面積％のジエチルジヒドロピリジン
Icが含まれていた。追加の1.14 %収率に相当するフェロ
ジピンが、最初の瀘液に存在していた。
応、次いで追加加熱反応を含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （98.86 mmol）27.0 gと3-ア
ミノクロトン酸エチル15.77 g の無水エタノール100 ml
中の溶液を撹拌し、アルゴン雰囲気下に23分間に81℃ま
で熱した。1.5 時間反応混合物を80〜81℃に維持し、２
ml の濃塩酸（24.2 mmol ）を、手早く反応混合物に加
えた。さらに0.5 時間反応混合物を80〜81℃に維持し
た。この時間の後に50 ml の水を反応混合物に10分かけ
て添加し、内容温を70〜75℃に保った。反応混合物を66
℃まで冷やし、純フェロジピンを種晶した。混合物を８
時間かけて０℃まで等速冷却した。生じた固体を冷間瀘
過し、-10 ℃のエタノール／水等容液100 mlにより洗っ
た。固体を45〜50℃で真空下に乾燥すると、製品（面積
純度99.6 %）33.3 g（収率87.65%に相当）が得られた。
この固体には、0.13面積％のジエチルジヒドロピリジン
Icが含まれていた。追加の1.14 %収率に相当するフェロ
ジピンが、最初の瀘液に存在していた。
【００８１】実施例４ 短縮化加熱期間とその後のメタンスルホン酸による酸触
媒反応、次いで追加加熱反応を含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （98.86 mmol）27.0 gと3-ア
ミノクロトン酸エチル15.77 g の無水エタノール125 ml
中の溶液を撹拌し、アルゴン雰囲気下に25分間に81℃ま
で熱した。1.5 時間反応混合物を80〜81℃に維持し、2.
34 gの無水メタンスルホン酸（24.2 mmol ）を、手早く
反応混合物に加えた。さらに1.0 時間反応混合物を80〜
81℃に維持した。この時間の後に62.5 ml の水を反応混
合物に10分かけて添加し、溶液の内容温を70〜75℃に保
った。反応混合物を66℃まで冷やし、純フェロジピンを
種晶した。混合物を８時間かけて０℃まで等速冷却し
た。生じた固体を冷間瀘過し、-10 ℃のエタノール／水
等容液100 mlにより洗った。固体を45〜50℃で真空下に
乾燥すると、フェロジピン（面積純度98.4 %）31.6 g
（収率82.69%に相当）が得られた。この固体には、0.28
面積％のジエチルジヒドロピリジンIc及び0.21面積％の
ジメチルジヒドロピリジンIdが含まれていた。追加の17
%収率に相当するフェロジピンが、最初の瀘液に存在し
ていた。
媒反応、次いで追加加熱反応を含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （98.86 mmol）27.0 gと3-ア
ミノクロトン酸エチル15.77 g の無水エタノール125 ml
中の溶液を撹拌し、アルゴン雰囲気下に25分間に81℃ま
で熱した。1.5 時間反応混合物を80〜81℃に維持し、2.
34 gの無水メタンスルホン酸（24.2 mmol ）を、手早く
反応混合物に加えた。さらに1.0 時間反応混合物を80〜
81℃に維持した。この時間の後に62.5 ml の水を反応混
合物に10分かけて添加し、溶液の内容温を70〜75℃に保
った。反応混合物を66℃まで冷やし、純フェロジピンを
種晶した。混合物を８時間かけて０℃まで等速冷却し
た。生じた固体を冷間瀘過し、-10 ℃のエタノール／水
等容液100 mlにより洗った。固体を45〜50℃で真空下に
乾燥すると、フェロジピン（面積純度98.4 %）31.6 g
（収率82.69%に相当）が得られた。この固体には、0.28
面積％のジエチルジヒドロピリジンIc及び0.21面積％の
ジメチルジヒドロピリジンIdが含まれていた。追加の17
%収率に相当するフェロジピンが、最初の瀘液に存在し
ていた。
【００８２】実施例５ 短縮化加熱期間を含みその後の酸触媒反応を含まないフ
ェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （純度99〜100 % 、99 mmol
）27 gと3-アミノクロトン酸エチル（122.7 mmol）15.
9 gの無水エタノール25 ml 中の混合物をアルゴン雰囲
気下に撹拌し、素早く87℃（還流）に熱し、1.5 時間溶
液を還流に維持した。加熱マントルを除き、30分かけて
室温まで冷やした。温度が60℃になった時点で、結晶化
が認められた。混合物を30分氷冷し、次いで週末にかけ
冷凍した。混合物を再び氷浴で冷やし、エタノール／水
等容液30 ml を滴下した。混合物を１時間氷浴で撹拌し
て瀘過し、予冷したエタノール／水90 ml で洗った。固
体を窒素気流下に吸引乾燥し、40℃で一夜高真空下に乾
燥すると、所望の製品Ｉ（HPLCによる純度61.7 %）27.5
g（収率44.5 %に相当）が得られた。
ェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （純度99〜100 % 、99 mmol
）27 gと3-アミノクロトン酸エチル（122.7 mmol）15.
9 gの無水エタノール25 ml 中の混合物をアルゴン雰囲
気下に撹拌し、素早く87℃（還流）に熱し、1.5 時間溶
液を還流に維持した。加熱マントルを除き、30分かけて
室温まで冷やした。温度が60℃になった時点で、結晶化
が認められた。混合物を30分氷冷し、次いで週末にかけ
冷凍した。混合物を再び氷浴で冷やし、エタノール／水
等容液30 ml を滴下した。混合物を１時間氷浴で撹拌し
て瀘過し、予冷したエタノール／水90 ml で洗った。固
体を窒素気流下に吸引乾燥し、40℃で一夜高真空下に乾
燥すると、所望の製品Ｉ（HPLCによる純度61.7 %）27.5
g（収率44.5 %に相当）が得られた。
【００８３】実施例６ 酸触媒反応と同時熱環化を含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （98.9 mmol ）27 gと3-アミ
ノクロトン酸エチル15.8 g（1.23当量）の混合物をエタ
ノール25 ml 中に懸濁した。このスラリーを撹拌し、7.
5 mlの濃塩酸の7.5 mlの水及び15 ml のエタノールとの
溶液を室温で加えた。混合物を液温84℃まで10分かけて
昇温し、この温度に２時間維持した。混合物を26℃まで
冷やし、純フェロジピンを種晶した。混合物を氷浴で0.
5 時間撹拌し、一夜０〜６℃に保った。反応固体を瀘別
し、-10 〜-15 ℃の冷エタノール／水等容液により洗
い、室温で吸引乾燥した。固体を高真空下に一夜乾燥す
ると、黄色がかった白色固体（Ａ）が5.1 g 得られた。
瀘過の際の母液を重曹で中和し、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を濃縮すると、オレンジ色に着色した油分
（Ｂ）が34 g得られた。
ノクロトン酸エチル15.8 g（1.23当量）の混合物をエタ
ノール25 ml 中に懸濁した。このスラリーを撹拌し、7.
5 mlの濃塩酸の7.5 mlの水及び15 ml のエタノールとの
溶液を室温で加えた。混合物を液温84℃まで10分かけて
昇温し、この温度に２時間維持した。混合物を26℃まで
冷やし、純フェロジピンを種晶した。混合物を氷浴で0.
5 時間撹拌し、一夜０〜６℃に保った。反応固体を瀘別
し、-10 〜-15 ℃の冷エタノール／水等容液により洗
い、室温で吸引乾燥した。固体を高真空下に一夜乾燥す
ると、黄色がかった白色固体（Ａ）が5.1 g 得られた。
瀘過の際の母液を重曹で中和し、塩化メチレンで抽出し
た。有機層を濃縮すると、オレンジ色に着色した油分
（Ｂ）が34 g得られた。
【００８４】固体（Ａ）のHPLC分析により、フェロジピ
ン収率は0.0463 %で、純度は0.345重量％であることが
示された。固体（Ａ）から単離された主成分はジクロロ
ベンジリデンIIb で、その純度は99.12 重量％であっ
た。ジメチル及びジエチルジヒドロピリジンジエステル
不純物や、フェロジピンピリジン同族体は、いずれも検
出されなかった。
ン収率は0.0463 %で、純度は0.345重量％であることが
示された。固体（Ａ）から単離された主成分はジクロロ
ベンジリデンIIb で、その純度は99.12 重量％であっ
た。ジメチル及びジエチルジヒドロピリジンジエステル
不純物や、フェロジピンピリジン同族体は、いずれも検
出されなかった。
【００８５】油分（Ｂ）のHPLC分析により、フェロジピ
ン収率は27.5 %で、純度は30.7重量％であることが示さ
れた。この油分はまた、ジクロロベンジリデンIIb 出発
物質3.2 重量％、ジメチルジエステル同族体IIc 5.99重
量％及びジエチルジエステル同族体IId 2.68重量％を含
んでいた。芳香族ピリジン同族体は検出されなかった。
ン収率は27.5 %で、純度は30.7重量％であることが示さ
れた。この油分はまた、ジクロロベンジリデンIIb 出発
物質3.2 重量％、ジメチルジエステル同族体IIc 5.99重
量％及びジエチルジエステル同族体IId 2.68重量％を含
んでいた。芳香族ピリジン同族体は検出されなかった。
【００８６】実施例７ 熱環化による完結段階を含むフェロジピンの合成 ジクロルベンジリデンIIb （98.6 mmol ）27 g及び3-ア
ミノクロトン酸エチル（121.2 mmol）15.7 gの混合物
を、無水エタノール25 ml に溶解した。反応混合物を素
早く87℃に熱し、84℃で12.5時間撹拌した。温度を室温
まで下げ、そこで週末の間放置した。混合物を次いで-1
5 ℃に冷却し、7:5 容積比の水／エタノール溶液30 ml
を滴下した。混合物をさらに30分間-15 ℃で撹拌し、固
体分を瀘過した。これを-10 〜-15 ℃に予冷したエタノ
ール／水等容液100 mlで洗った。固体を40℃で恒量とな
るまで高真空下に乾燥すると、所望の製品Ｉ（HPLCによ
る純度96.0 %）33.3 g（収率84.3 %に相当）が得られ
た。ジエチルエステル不純物は、HPLCによると1.83重量
％であった。
ミノクロトン酸エチル（121.2 mmol）15.7 gの混合物
を、無水エタノール25 ml に溶解した。反応混合物を素
早く87℃に熱し、84℃で12.5時間撹拌した。温度を室温
まで下げ、そこで週末の間放置した。混合物を次いで-1
5 ℃に冷却し、7:5 容積比の水／エタノール溶液30 ml
を滴下した。混合物をさらに30分間-15 ℃で撹拌し、固
体分を瀘過した。これを-10 〜-15 ℃に予冷したエタノ
ール／水等容液100 mlで洗った。固体を40℃で恒量とな
るまで高真空下に乾燥すると、所望の製品Ｉ（HPLCによ
る純度96.0 %）33.3 g（収率84.3 %に相当）が得られ
た。ジエチルエステル不純物は、HPLCによると1.83重量
％であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/04 ２１１ 8829−4Ｃ 413/14 8829−4Ｃ 491/056 7019−4Ｃ
Claims (10)
- 【請求項１】 次式： 【化１】 〔式中、Arは 【化２】 から選ばれ；Ｒa は、a)Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ1 、b)Ｃ（＝
Ｘ）ＮＲ8 Ｒ9 及びc)ＣＮから選ばれ；Ｒ1 及びＲ2 は
個別にa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアル
キル、c)Ｃ2 −Ｃ5 アルケニル、d)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキ
ル〔フェニル及びナフチルから成る群から選ばれた基に
より１〜２回置換されたＣ1 −Ｃ4 アルキルを指す〕、
e)Ｃ2 −Ｃ4 アラルケニル〔フェニル及びナフチルから
成る群から選ばれた基により１〜２回置換されたＣ2 −
Ｃ4 アルケニルを指す〕、f)Ｃ1 −Ｃ 5 アルキルＮＲ8
Ｒ9 、g)Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−Ｏ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキ
ル、h)Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−ＮＯ2 、 【化３】 【化４】 から選ばれ；Ｒ3 はa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ
8 シクロアルキル、c)（ＣＨ2 ）n −Ｒ12及びd)水素か
ら選ばれ；Ｒ4 はa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3−Ｃ8
シクロアルキル、c)（ＣＨ2 ）n −Ｒ12及びd)水素から
選ばれ；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は個別にa)水素、b)ハロゲ
ン、c)ＮＯ2 、d)−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−t-ブ
チル、e)ＣＦ3 、f)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、g)Ｃ3 −Ｃ8
シクロアルキル、h)エチニル、i)（ＣＨ2 ）n −Ｒ12、
j)イミダゾール-1- イル及びk)−Ｏ−（ＣＨ2 ）n −Ｎ
Ｈ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −Ｏ（Ｃ6 Ｈ5 ）から
選ばれ；Ｒ8 及びＲ9 は個別にa)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、
b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、c)前記と同義のアラルキ
ル及びd)水素から選ばれ；Ｒ10はa)水素、b)Ｃ1 −Ｃ8
アルキル、c)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル及びd)Ｃ1 −Ｃ
4 アラルキルから選ばれ；Ｒ11はa)水素、b)Ｃ1 −Ｃ4
アラルキル、c)ジクロロフェニル、d)Ｃ1 −Ｃ8 アルキ
ル及びe)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキルから選ばれ；Ｒ12は
a)ハロゲン、b)ＮＲ8 Ｒ9 、c)ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ1 −
Ｃ8 アルキル、d)ＳＲ8 、e)ＳＯ2 ピリジル、f)ＯＲ8
及びg)ＣＯ2 Ｒ8 から選ばれ；Ｒ13はa)（ＣＨ2 ）n −
ＮＨＲ14、b)−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 、c)−（ＣＨ2 ）n −
ＮＨＣＨ2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 及び 【化５】 から選ばれ；Ｒ14はa)水素及びb)5-アミノ-1,2,4-1H-ト
リアゾール-3- イルから選ばれ；Ｒ15はa)ＮＲ8 Ｒ9 及
びb)ピペリジン-1- イルから選ばれ；ＸはＯ、Ｓ又はＮ
Ｒ8 であり；ｍは０〜２で；そしてｎは０〜３である〕
を有する化合物の製法であって、 a)式： 【化６】 〔式中、Ar、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義〕の化合物と、
式： 【化７】 〔式中、Ｒa 及びＲ4 は前記と同義〕の化合物との混合
物を、溶媒中で本文中で定義する昇温温度において、本
文中で定義する一定時間の間、強酸と加熱〔但し当該強
酸は、昇温温度に加熱する前か、或いは昇温温度に加熱
した後に加える〕して式Ｉの化合物を得る段階から成る
製法。 - 【請求項２】 a)式： 【化８】 〔式中、Ar、Ｒ2 及びＲ3 は前記と同義〕の化合物と、
式： 【化９】 〔式中、Ｒa 及びＲ4 は前記と同義〕の化合物との混合
物を、溶媒中で本文中で定義する昇温温度において、５
分から10時間の間加熱し、次いでb)強酸を反応混合物に
添加して式Ｉの化合物を得る段階から成る、請求項１記
載の製法。 - 【請求項３】 昇温温度が65℃ないし130 ℃であり、一
定時間が30分から２時間の間である、請求項２記載の製
法。 - 【請求項４】 アムロピン、クロニジピン、ジペルジピ
ン、フェロジピン、フラルジピン、ラシジピン、マニジ
ピン、メピロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニ
ルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ン、サガンジピン及びタルジピンから成る群から選ばれ
た化合物の製法である、請求項２記載の製法。 - 【請求項５】 さらにc)酸の存在の下に混合物を昇温温
度において追加時間の間加熱する段階を含む、請求項２
記載の製法。 - 【請求項６】 次式Ia： 【化１０】 〔式中、Ｒa は、a)Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ1 、b)Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ8 Ｒ9 及びc)ＣＮから選ばれ；Ｒ1 及びＲ2 は個別に
a)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、
c)Ｃ2 −Ｃ5 アルケニル、d)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキル、e)
Ｃ2 −Ｃ4 アラルケニル、f)Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−Ｏ−
Ｃ1 −Ｃ4 アルキル、g)Ｃ1 −Ｃ4 アルキル−ＮＯ2 、
h)（ＣＨ2 ）n −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ3 及びi)クロマン-2
- イルから選ばれ；Ｒ3 はa)ＣＨ3 、b)ＣＨ2 Ｆ、c)Ｃ
Ｎ及びd)ＣＨ2 ＳＯ2 ピリジルから選ばれ；Ｒ4 はa)Ｃ
Ｈ3 、b)ＣＨ2 −ＮＲ8 Ｒ9 及びd)（ＣＨ2 ）n −ＯＲ
12から選ばれ；Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は個別にa)水素、b)
ハロゲン、c)ＮＯ2 、d)−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）
−t-ブチル、e)Ｃ1 −Ｃ8 アルキル及びf)−Ｏ−（ＣＨ
2 ）n −ＮＨ−ＣＨ2 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 −Ｏ（Ｃ6
Ｈ5 ）から選ばれ；Ｒ8 及びＲ9 は個別にa)Ｃ1 −Ｃ8
アルキル、b)Ｃ3 −Ｃ8 シクロアルキル、c)Ｃ1 −Ｃ4
アラルキル及びd)水素から選ばれ；Ｒ10はa)水素、b)メ
チル及びc)Ｃ1−Ｃ4 アラルキルから選ばれ；Ｒ11はa)
水素、b)Ｃ1 −Ｃ4 アラルキル及びc)ジクロロフェニル
から選ばれ；Ｒ13はa)−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 及びb)−（Ｃ
Ｈ2 ）n−ＮＨＣＨ2 Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2 から選ばれ；Ｒ
14は水素であり；ｍは０〜２で；そしてｎは０〜３であ
る〕を有する化合物の製法であって、a)式IIa ： 【化１１】 〔式中、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 及びＲ7 は前記と同
義〕のベンジリデンと、式III ： 【化１２】 〔式中、Ｒa 及びＲ4 は前記と同義〕の化合物との混合
物を、溶媒中で本文中で定義する昇温温度において、５
分から10時間の間加熱し、次いでb)強酸を反応混合物に
添加して式Iaの化合物を得る段階から成る、請求項２記
載の製法。 - 【請求項７】 フェロジピン、ラシジピン、ニフェジピ
ン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン及びニト
レンジピンから成る群から選ばれた化合物の製法であ
る、請求項６記載の製法。 - 【請求項８】 フェロジピンとして知られる式Ib： 【化１３】 を有する化合物の製法であって、 a)式IIb ： 【化１４】 のジクロロベンジリデンと、3-アミノクロトン酸エチル
との混合物を、溶媒中で50゜と140 ℃の間の昇温温度に
おいて、30分から６時間の間加熱し、次いでb)強酸を反
応混合物に添加してフェロジピンを得る段階から成る、
請求項２記載の製法。 - 【請求項９】 さらにc)溶液を冷却して結晶化を生ぜし
め、そしてd)粗フェロジピンを瀘過により捕集する段階
を含む、請求項８記載の製法。 - 【請求項１０】 さらにc)酸の存在の下に混合物を昇温
温度において追加時間の間加熱する段階を含む、請求項
８記載の製法。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US75902691A | 1991-09-13 | 1991-09-13 | |
| US759026 | 1991-09-13 | ||
| US920701 | 1992-07-28 | ||
| US07/920,701 US5310917A (en) | 1991-09-13 | 1992-07-28 | Process for the preparation of 4-substituted-1,4-dihydropydrines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05221984A true JPH05221984A (ja) | 1993-08-31 |
| JPH0751562B2 JPH0751562B2 (ja) | 1995-06-05 |
Family
ID=27116618
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4238429A Expired - Fee Related JPH0751562B2 (ja) | 1991-09-13 | 1992-09-07 | ４−置換１，４−ジヒドロピリジン類の新規製法 |
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|---|---|
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| AU (1) | AU654387B2 (ja) |
| CA (1) | CA2077919A1 (ja) |
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| ES (1) | ES2101027T3 (ja) |
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| LV (1) | LV12072B (ja) |
| MX (1) | MX9205215A (ja) |
| NZ (1) | NZ244130A (ja) |
| WO (1) | WO1993006082A1 (ja) |
Families Citing this family (28)
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