JP2000515855A - ジヒドロピリジン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 触媒としてのβ−アラニンの存在下でアセト酢酸エステルとベンズアルデヒドとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合及び生成したベンジリデンアセト酢酸エステルとアミノクロトン酸エステルとの環化縮合によるジヒドロピリジン類の製造方法

Description

【発明の詳細な説明】 ジヒドロピリジン類の製造方法 本発明はジヒドロピリジン類の新規な合成方法に関する。 先行技術 多くの４−アリール−１、４−ジヒドロ−２、６−ジメチル−３、５−ピリジ ンジカルボン酸（Ｖ）非対称ジエステルは心臓血管病の治療に使用される良く知 られた活性主成分である（ＵＳ３９３２６４５，ＤＥ２１１７５７３，ＵＳ４１ ５４８３９，ＤＥ３２２２３６７，ＥＰ７２９３を参照）。これらの化合物が工 業的規模で生産され始めて以来、最終生成物の収率や純度を改善するために非常 な努力が実験分野で向けられている。 実際に、当該化合物がＨａｎｔｚｓｃｈ合成（スキーム１）で一段階で合成さ れると、好ましくない副生物が生成し、その除去は難しく、費用がかかり、環境 面からも複雑な精密検査が要求される（ＥＰ１２４７４３及びＥＰ５３４５２０ 参照）。 スキーム１ 当業者に良く知られているように、有機化学合成で高純度の生成物を得るため には、粗混合物の精製を改善することにより副生物の生成を避けるべきとされて いる。 先行技術（ＥＰ１２４７４３，ＥＰ３１９８１４，ＥＰ５３４５２０）では、 副生物の生成を減少させるために、２段階合成、即ちベンズアルデヒド（Ｉ）と アセト酢酸エステルとのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合でベンジリデンアセト酢酸 エステル（III）を作り、引き続き、該ベンジリデンアセト酢酸エステル（III） と３−アミノクロトン酸エステル（IV）とを環化縮合させることを示唆している （スキーム２）。 この一般的な方法は、スキーム２に挙げられているもののように、二つのエス テル機能が互いに余り異ならない化合物の合成には特に重要であることはわかっ ている： スキーム２ ここでR,R₁及びR₂は： ａ）R＝2,3-Cl₂，R₁＝CH₃若しくはC₂H₅，R₂＝CH₃若しくはC₂H₅及びR₁はR₂と異な る（Ｖ＝フェロジピン）； ｂ）R＝3-NO₂,R₁＝CH₃若しくはC₂H₅，R₂＝CH₃若しくはC₂H₅及びR₁はR₂と異なる （Ｖ＝ニトレンジピン）。 ｃ）R＝3-NO₂，R₁＝CH(CH₃)₂、若しくはCH₂CH₂OCH₃，R₂=CH(CH₃)₂若しくはCH₂CH₂ OCH₃，R₁はR₂と異なる（Ｖ＝ニモジピン） ｄ）R＝2-NO₂，R₁=CH₃若しくはCH₂CH(CH₃)₂，R₂＝CH₃若しくはCH₂CH(CH₃)₂及びR₁ はR₂と異なる（Ｖ＝ニソルジピン）。 例えば、フェロジピンの合成についてスキーム１若しくは２による、１段階合 成（ＥＰ７２９３，ＥＰ５３７４２４）、２段階合成（ＥＰ７２９３，ＥＰ１２ ４７４３，ＥＳ５４９７５３，ＥＳ５３６２２９，ＥＰ５３４５２０）が開示さ れている。 再び、類似のＨａｎｔｚｓｃｈ合成ではより複雑な原料から出発しており、生 成物は引き続き除去しやすい官能基または置換基を付けて合成され、それにより 生成物の精製をより容易にしている（ＥＰ９５４５１，ＥＰ９５４５０）。しか しながら、これらの製造方法は操作、コスト、環境害の問題がある。 ＥＰ１２４７４３には、第２段目の段階における副生物の生成を避けるために 、通常の原料（適当なベンズアルデヒドとアセト酢酸エステル）から出発し、溶 媒として低分子のアルコール、触媒として酢酸ピペリジンを用いた、高純度のベ ンジリデ ン中間体の合成が開示されている。この合成の主な欠点は酢酸とピペリジンから 出発して合成される触媒を使用することにあり、このものには毒性、腐食性、不 燃性等の特徴のために取り扱い上の問題が明らかに存在する。 ＪＰ７８ ５３６３８（ＣＡ ８９：１７９７１４）にも、ジヒドロピリジン 類の合成とは関係ないが、ベンジリデンアセト酢酸エステルの合成で同様な反応 条件が開示されている。 ＥＰ５３４５２０には、環化縮合（第２段階、スキーム２）の間における副生 物の生成を避けるために、水溶性の溶媒（好ましくは低分子アルコール）中でベ ンジリデンアセト酢酸エステルとアミノクロトン酸エステルとの短い熱反応で、 反応混合物に強酸の添加と組み合わせ、若しくは後で強酸を添加することが開示 されている。酸の添加は、例えば反応器、容器、若しくは鋼製装置の使用上の制 限になったり、操作の危険性を増加させることなどにより、工業生産の欠点の原 因になることが明らかである。さらに、薬理学的に活性成分の合成の最後のステ ップとなるので、更なる水洗処理により最終生成物から酸が確実に無くなるよう にしなければいけない。 本発明の目的 本発明は以下のことを利用してジヒドロピリジン類のＨａｎｔｚｓｃｈ合成（ ２段階反応）で副生物の生成を避ける。即ち、ａ）Ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合 （第一段階、スキーム２）で、より安い、より環境面で害の少ない条件にするこ と、それにより、非常に純度の高い中間体のベンジリデンアセト酢酸エステルを よい収率で得ることができる。 ｂ）第２段階（スキーム２）を緩和な反応条件（とにかく副反応を抑制する）に すること、それにより非常に単純な作業で高収率で非常に純度の高い最終生成物 が得られる。 本発明の製造方法は、アルコール溶媒中、２０℃から６０℃の温度で、触媒と してのβ−アラニン（３−アミノプロピオン酸）の存在下で行われる。 多くの異なる触媒がＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合のための文献に記載されてい る（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ｖｏｌ．１５，ｃｈａｐｔｅｒ ２ ）；これらの中には、アミノ酸が広く研究されている（例えば、Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．１９０９、ｐ４９：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１、ｐ３１５５） 。本出願人は触媒として可能性があると思われる一連のアミノ酸を用いた実験が 行ったが、その多くは有効でなかった（例えば、ピペリジン−４−カルボン酸、 フェニルアラニン、グリシン）。これに反して、β−アラニン（３−アミノプロ ピオン酸）は十分満足できる収率で非常に高純度の中間体を合成する非常に興味 ある、有効な触媒であることがわかった。 さらに、β−アラニンは触媒／アルデヒドの相当低いモル比（３％）で触媒活 性を発現する。それで例えば、フェロジピン中間体合成では、ＥＰ１２４７４３ の実施例３に記述されている酢酸ピペリジン／２、３ジクロロベンズアルデヒド 重量比５．２％と比較して、β−アラニン／２、３−ジクロロベンズアルデヒド １．５％重量比で行える。 β−アラニンと酢酸ピペリジンがほぼ同じコストと仮定すると、後者の代わり に前者を利用すると触媒コストが７０％減少する。β−アラニンは環境上の理由 からも酢酸ピペリジンより好ましく、また最終ジヒドロピリジン生成物の毒性の ある不純物が２つ（酢酸とピペリジン）あるのが、たった１つの普通の不純物（ β−アラニン）に代わることは、化学物質の毒性効果の登録されているもの（毒 性及び通常の不純物の定義についてはＵＳＰ ＸIII、ｐ１９２２参照）から推 論しうるデータの比較からわかるように、著しく有利な点である。 本発明の製造方法の緩和な反応条件は、上述の環化縮合（スキーム２）か水不 混和性溶媒（好ましくはトルエン）とプロトン性有機溶媒（好ましくは低分子ア ルコール）を８０％水不混和性溶媒−２０％プロトン性溶媒から、９５％−水不 混和性溶媒−５％プロトン性溶媒までの容量比の範囲で、８０℃から１４５℃の 反応温度で、水を分離しながら還流して行った場合、副生物の生成が著しく抑制 される驚くべき結果を理由として選択された。 この製造方法に従って、環化縮合は加熱により完了し、副生物の生成が著しく 減少する。これにより、二つの対称エステル（式Ｖ Ｒ１＝Ｒ２）の全量は最終 生成物中に０．１％以下となる。 環化縮合が純トルエン中で行われるときは、副生物の生成は抑制されるが、反 応は遅い。一方、ＥＰ５３４５２０で強調されているように、同じ試薬がエタノ ールのような純粋なプロトン性溶媒中で環化縮合が完了するまで還流すると、強 酸を混合物に添加しない場合には、望ましくない副生物が許容できない量ほど生 成し、上述の欠点になる。 本発明の製造方法では副生物の生成の危険性が無く、高純度の最終ジヒドロピ リジン生成物が有利に生成し、さらに、非常に単純な、自由度の高い反応条件で 可能であり、そのことはまた環境及びコスト面から有利である。 以下の実施例はさらに本発明の製造方法を説明する。 実施例 １）２−〔（２，３−ジクロロフェニル）メチレン〕−３−オキソブタン酸メチ ルエステル（IIIａ）（メチル ２，３−ジクロロベンジリデンアセト酢酸、フ ェロジピンの合成の中間体） ３５０ｇ（２ｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンズアルデヒド（Ｉａ）、６００ ｍｌのイソブロピルアルコール及び２３２． ６ｇ（２ｍｏ１）のアセト酢酸メチルエステル（IIIａ）を撹拌しながら２５℃ で窒素雰囲気下で混合する。混合物を温度５０℃から５５℃まで加熱すると２、 ３分で透明な溶液になる。 その後、１００ｍｌの脱イオン化水に溶解した５ｇ（０．０５６ｍｏｌ）のβ −アラニンを添加し温度を１時間５０℃から６０℃の間に保った。 混合物をゆっくり室温（２０−２５℃）まで冷却し、再び、撹拌し、窒素雰囲 気下これらの条件で１２時間維持する。反応生成物が沈殿し（任意には適当なメ チル ２，３−ジクロロベンジリデンアセト酢酸結晶をシーディングして）、混 合物を０℃に冷却し、この温度で少なくとも３時間放置した。その後、混合物を ガラスフィルターで濾過し、固体を１００ｍｌの冷イソプロピルアルコール（０ ℃）で洗浄し、５００ｍｌのイソプロピルアルコール中で再結晶する。 真空下で圧縮し、乾燥した後、目的の化合物を結晶性白色粉末（３９１ｇ；１ ．４３ｍｏｌ；収率：７１％）として得る。 融点＝８１．５−８２．５℃。これは¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルで同定される（Ｆ Ｔ−２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ：７．７８（ｓ，１Ｈ）；７．４４（ ｄ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，１Ｈ）；７．１８（ｑ，１Ｈ）；３．６７（ｓ，３ Ｈ）；２．４２（ｓ，３Ｈ）；そして、定量ＴＬＣで分析した（固定相：Ｆ２５ ４、メルク；移動相：酢酸エチル／ヘキサン １／４）：２，３−ジクロロベン ズアルデヒド含有量０．０１％以下。 ２）４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル −３，５−ピリジンジカルボン酸エチル、メチルエステル（Ｖａ）（フェロジピ ン）： １８５ｇ（１．４３ｍｏｌ）の３−アミノクロトン酸エチルエステル（ＩＶａ ）と３９１ｇ（１．４３ｍｏｌ）の２，３−ジクロロベンジリデンアセト酢酸メ チルエステル（IIIａ） をマーカッソン還流器を付けた２Ｌの丸底フラスコ中で８００ｍｌのトルエンと ２００ｍｌのイソプロピルアルコールからなる１０００ｍｌの溶媒に、撹拌しな がら、窒素雰囲気下で直射日光を遮蔽して溶解する。混合物を還流するまで（約 １００℃）加熱すると、マーカッソン還流器の水が殆ど直ぐに分離するのを観察 した。溶媒を８−１２時間還流し、混合物を撹拌しながらゆっくり室温（２０− ２５℃）まで冷却する。約１２時間後、混合物は固体反応生成物を含む（上記実 施例のように、過飽和溶液の場合、種結晶を用いることができる）。 混合物を０℃まで冷却し、この温度で少なくとも３時間撹拌し、ガラスロート で濾過し、８０ｍｌの冷トルエン（０℃）、次いで２００ｍｌの冷ヘキサン（０ ℃）で洗浄する。固体をロートで圧縮し、次いで真空下で乾燥すると（８−１２ 時間、５０℃）４９９ｇの目的の生成物（１．３ ｍｏｌ、収率：９１％）を、 融点１４５℃の青黄色の結晶性粉末として得る。これを¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル で同定する（ＦＴ−２００ＭＨＺ，ＣＤＣｌ₃、δｐｐｍ：６．９０−７．３０ （ｍｕｌｔ．３Ｈ）；６．５３（ｓ，１Ｈ）；５．４４（ｓ，１Ｈ）；４．０２ （ｑ，２Ｈ）：３．５８（ｓ，３Ｈ）：２．２１（２ｓ ｓｕｐｅｒｉｍｐ，６ Ｈ）；１．１５（ｔ，３Ｈ）；そして、ＨＰＬＣで分析した（固定相：ＲＰ−１ ８ Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ メルク、移動相：アセトニトリル／水 １／ｌ）： フェロジピン：９９．８％（面積）；ジメチルエステル：０．０７％（面積）； ジエチルエステル：０．０２％（面積）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．以下のステップからなる式（Ｖ）のジヒドロピリジン類の製造方法 １）ベンズアルデヒド（Ｉ）とアセト酢酸エステル（II）とをＫｎｏｅｖｅ ｎａｇｅｌ縮合し、ベンジリデンアセト酢酸エステル（III）を合成し： ２）（III）とアミノクロトン酸エステル（IV）と環化縮合する、 ここでR，R₁及びR₂は： ａ）R=2,3-Cl₂，R₁=CH₃若しくはC₂H₅，R₂=CH₃若しくはC₂H₅及びR₁はR₂と異 なる； ｂ）R=3-NO₂.，R₁=CH₃若しくはC₂H₅，R₂=CH₃若しくはC₂H₅及びR₁はR₂と異な る。 ｃ）R=3-NO₂，R₁=CH(CH₃)₂、若しくはCH₂CH₂OCH₃，R₂＝CH(CH₃)₂若しくはCH₂ CH₂OCH₃，R₁はR₂と異なる； ｄ）R=2-NO₂，R₁=CH₃若しくはCH₂CH(CH₃)₂，R₂=CH₃ 若しくはCH₂CH(CH₃)₂及びR₁はR₂と異なる； 第１段階を触媒としてβ−アラニンの存在下、低分子脂肪族アルコール溶 媒中で、２０℃から６０℃の範囲の反応温度で行うこと、及び、第２段階では水 不混和性の溶媒と低分子脂肪族アルコールからなる溶媒中で８０℃から１４５℃ の反応温度で行うことを特徴とする。 ２．第１段階で化合物（Ｉ）に対するβ−アラニン触媒のモル比が１％−１０％ からなる請求項１記載の製造方法。 ３．第２段階で水不混和性有機溶媒の沸点が１気圧下で８０℃より低くない請求 項１記載の製造方法 ４．第２段階で溶媒混合物が容量比で水不混和性溶媒８０％−アルコール２０％ から水不混和性溶媒９５％−アルコール５％の範囲からなる請求項１記載の製造 方法。 ５．ベンズアルデヒド（Ｉ）とアセト酢酸エステル（II）とが触媒としてβ−ア ラニンの存在下で、低分子脂肪酸アルコール溶媒中で、反応温度２０℃から６０ ℃の範囲でＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合を行う、式（III）のベンジリデンアセ ト酢酸エステルの製造方法。 ６．化合物（Ｉ）に対するβ−アラニン触媒のモル比が１％−１０％の範囲であ る請求項５記載の製造方法。