KR100651212B1 - 무정형 레르카니디핀의 제조방법 - Google Patents

무정형 레르카니디핀의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 무정형 레르카니디핀의 제조 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 (1) 레르카니디핀을 유기용매에 용해하는 단계; (2) 상기 용액을 시클로헥산, 시클로펜탄, 헥산 및 석유 에테르로부터 선택되는 유기용매에 적하 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및 (3) 상기 침전물을 여과, 단계 (2)에서 사용된 유기용매로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법에 대한 것으로서, 본 발명에 따르면, 제조시의 주용매와 그 부피비를 적절히 조절함으로써 용해성과 생체이용률이 우수한 무정형의 레르카니디핀을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 이점을 제공한다.
레르카니디핀, 칼슘길항제, 항고혈압 제제, 안기나

Description

무정형 레르카니디핀의 제조방법{Preparing Method for Amorphous Lercanidipine}
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 시클로헥산을 용매로 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD(X-ray Diffraction) 그래프;
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 시클로펜탄을 용매로 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD 그래프;
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 석유 에테르를 용매로 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD 그래프;
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 디메틸설폭사이드를 용매로 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD 그래프;
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 디메틸포름아미드를 용매로 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD 그래프;
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 1,4-디옥산을 용매로 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD 그래프;
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 메탄올을 용매로 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD 그래프;
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 디이소프로필에테를를 용매로 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD 그래프;
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 에탄올을 용매로 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD 그래프; 및
도 10은 본 발명의 일실시예에 따른 에탄올 및 메틸렌클로라이드의 혼합 유기용매를 사용한 무정형 레르카니디핀의 XRD 그래프.
본 발명은 무정형 레르카니디핀의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 제조시의 주용매와 그 부피비를 적절히 조절하여 용해성과 생체이용률이 우수한 무정형의 레르카니디핀을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법에 대한 것이다.
레르카니디핀(메틸 1,1,N-트리메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-2-아미노에틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)피리딘-3,5-다카르복실레이트), 및 특히 그 염산염은 작용시간이 길고 혈관선택성이 높은 친유성이 큰 디하이드로피리딘 칼슘길항제(칼슘채널 차단제)로서 혈관 세포막의 칼슘채널에 작용해 혈관을 확장시키고 혈압을 낮추는 역할을 하는 최신 고혈압 치료제이다. 상기 칼슘길항제는 심장의 칼슘채널에 작용하여 심장 수축력을 억제하고 박동수를 낮추기도 한다. 칼슘길 항제는 물리화학적 특성이 서로 다른 여러 종류가 있어 약동학적, 약리학적 성질의 차이를 나타낸다.
다른 칼슘 길항제와 비교하여, 레르카니디핀은 점진적인 발현과, 혈장 농도의 감소에도 불구하고 오랫동안 그 작용이 지속된다. 즉, 생체외(in vitro) 연구에 따르면, 약물이 대동맥 조직 주위에서 제거된 이후 조차도, 6 시간동안 분리된 랫트 대동맥의 K+에 대한 반응이 레르카니디핀에 의해 약화될 수 있는 것으로 나타났다.
미국특허 제4,705,797호에는 레르카니디핀이 L-형태의 칼슘 채널 길항물질이고, 항고혈압제제 및 안기나(angina; 인후 편도선의 염증 등)와 관상동맥 질환을 치료하는데 사용되는 물질로 기재되어 있다.
또한, 미국특허 제5,767,136호, 제4,968,832호 및 제5,696,139호에서는 레르카니디핀의 합성방법에 대하여 개시하고 있다.
미국특허 제5,912,351호에서는 보다 개선된 제조방법으로 비양성자성 용매(aprotic solvent) 하에서 할로겐화 물질로 2,6-디메틸-5-메톡시카르보닐-4-(3-니트로페닐)-1,4-디하이드로피리딘-3-카르복실산을 할로겐화 시키고, 비양성자성 용매에 용해된 2,N-디메틸-N-(3,3-디페닐프로필)-1-아미노-2-프로판올을 생성된 할리드 산에 첨가하고 생성된 레르카니디핀을 무수 하이드로클로라이드로 얻는 방법에 대하여 개시하고 있다.
레르카니디핀은 x-선 회절(XRD)을 통한 피크의 위치와 강도에 따라 결정형( Ⅰ형, Ⅱ형, Ⅲ형 및 Ⅳ형)이 있으며, 상기와 같은 피크가 존재하지 않는 무정형의 형태로 존재할 수 있다.
대한민국 특허출원 제2004-7001558호에는 레르카니디핀 염산의 조합성물(crude form) 및 신규 결정형(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 제조방법에 대하여 개시하고 있다.
또한, 대한민국 특허출원 제2004-7001791호(유럽특허 제1423367호)에서는 신규한 결정형(Ⅲ)과 (Ⅳ)의 제조방법 및 상기 결정형(Ⅲ) 및 (Ⅳ)중 적어도 어느 하나를 함유하는 약제학적 조성물에 관하여 개시하고 있다.
많은 약제학적 조성물에 있어서, 무정형(amorphous)은 결정형(crystalline)에 비하여 서로 다른 용해성(solubility)과 생체이용률(bioavailability)을 나타낸다는 사실이 알려져 있다.
몇몇 치료학적 지표에 있어서, 생체이용률은 약제학적 제형으로 이용되는 물질의 형태를 결정하는데 있어서 핵심적 파라미터 중 하나이다.
일반적으로, 결정형이 무정형에 비해 생체 내 용해도가 낮다. 염산 레르카니디핀은 극히 수용성이 낮은 물질인데, 무정형보다 결정형이 더욱 수용성이 낮아 레르카니디핀의 생체이용률에 있어서 문제를 일으킬 수 있다. 또한, 무정형은 일반적으로 입자가 작고 표면적이 넓어 필터링에 어려움이 많은 문제점이 있다.
따라서, 본 발명자들은 상기의 레르카니디핀의 결정형(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), 및 (Ⅳ)에 속하지 않는 것으로서, 레르카니디핀의 결정형을 무정형으로 전환함으로써 용해성과 생체이용률을 향상시키고, 필터링을 개선한 새로운 무정형의 레르카니디핀 화합물의 제조방법을 완성하였다.
본 발명은 필터링이 좋고, 용해도와 생체이용률이 우수한 무정형 레르카니디핀의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, (1) 레르카니디핀을 유기용매에 용해하는 단계; (2) 상기 용액을 시클로헥산, 시클로펜탄, 헥산 및 석유 에테르로부터 선택되는 유기용매에 적하 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및 (3) 상기 침전물을 여과, 단계 (2)에서 사용된 유기용매로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, (1) 레르카니디핀을 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 및 메탄올로부터 선택되는 적어도 하나의 유기용매에 용해하고, 0℃로 냉각하는 단계; (2) 0~5℃의 물을 첨가 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및 (3) 상기 침전물을 여과, 물로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, (1) 레르카니디핀을 메탄올에 용해하고, 디이소프로필에테르를 가해 묽은 용액을 얻는 단계; (2) 상기 용액을 디이소프로필에테르에 첨가 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및 (3) 상기 침전물을 여과, 디이소프로필에테르로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, (1) 레르카니디핀을 에탄올 단독, 또는 메틸렌클로라이드 및 에탄올의 혼합 유기용매에 용해하는 단계; (2) 상기 용해액을 감압 농축하여 고체 물질을 얻는 단계; 및 (3) 상기 고체 물질을 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 무정형 레르카니디핀의 제조 방법은, (1) 레르카니디핀을 유기용매에 용해하는 단계; (2) 상기 용액을 시클로헥산, 시클로펜탄, 헥산 및 석유 에테르로부터 선택되는 유기용매에 적하 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및 (3) 상기 침전물을 여과, 단계 (2)에서 사용된 유기용매로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기 단계 (1)에서, 상기 유기용매는 상기 레르카니디핀을 균일하게 용해시킬 수 있는 것으로 구체적으로 예를 들면, 메틸렌클로라이드 및 t-부틸알코올의 혼합 유기용매, 또는 테트라하이드로퓨란 및 t-부틸알코올의 혼합 유기용매 등을 사용할 수 있다. 메틸렌클로라이드 및 t-부틸알코올의 혼합 유기용매를 사용하는 경우 레르카니디핀을 4 내지 10 부피배, 바람직하게는 6 부피배의 상기 혼합 유기용매에 용해시킨 후, 단계 (2)에서 메틸렌클로라이드 부피의 15~40 부피배, 바람직하게는 20 부피배의 시클로헥산에 적하하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상기 단계 (1)은, 레르카니디핀을 균일하게 용해시킬 수 있는 것 으로 메탄올, 에탄올 및 메틸렌클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나의 유기용매에 용해하고, 상기 용해액을 증발시켜 고체 물질을 얻은 후, 테트라하이드로퓨란 용매에 용해하는 단계를 추가적으로 포함할 수 있다. 이때, 테트라하이드로퓨란의 양은 레르카니디핀의 5 내지 10 부피배임이 바람직하나, 보다 바람직하게는 8 부피배이다. 5 부피배 이상 첨가되어야 레르카니디핀의 무정형성을 달성할 수 있으나, 10 부피배를 초과하는 경우에는 그 초과 사용에 따른 수율의 유의적인 상승 효과가 없으므로 비경제적이다.
본 발명의 상기 단계 (2)에서, 시클로헥산, 시클로펜탄, 헥산 및 석유 에테르로부터 선택되는 유기용매의 양은 상기 레르카니디핀을 용해하는데 사용된 유기용매 양의 5 내지 40 부피배임이 바람직하나, 보다 바람직하게는 7 내지 10 부피배이다. 5 부피배 이상이어야만 레르카니디핀의 무정형성을 달성할 수 있으나, 40 부피배를 초과하는 경우에는 상기의 무정형성은 달성되나, 그 초과 사용에 따른 수율의 유의적인 상승 효과가 없으므로 비경제적이다. 반면, 상기 유기용매의 사용량이 5 부피배 미만인 경우에는 결정형이 혼입될 수 있는 문제점이 있어 유의할 필요가 있다.
본 발명의 상기 단계 (2)에서, 적하는 선택적으로 0℃의 온도에서 수행될 수 있다. 상기 온도에서 목적 화합물의 결정 생성을 충분히 억제할 수 있고, 유의적인 무정형성 목적 화합물을 얻기에 바람직하다. 이 경우 사용될 수 있는 용매는 구체적으로 예를 들면, 시클로펜탄, 석유 에테르 등을 들 수 있다.
본 발명의 상기 단계 (3)에서, 여과는 단계(2)의 침전물 생성 이후 가능한 신속히 실시하는 것이 바람직하다. 이는 소요 시간이 길어질수록 고융점 무정형의 생성 또는 결정형의 혼입 가능성이 높아지기 때문이다. 그러므로, 앞선 혼합 용액 단계에서 여과 직전까지는 대략 2 시간 이내에 수행되는 것이 바람직하다. 더욱이, 상기 시간을 줄일수록 저융점 무정형 레르카니디핀의 수득에 유리하다.
본 발명의 상기 단계 (3)에서, 진공 건조는 60 내지 80℃, 바람직하게는 70℃에서 24 내지 30 시간 동안 실시될 수 있다. 건조온도가 낮은 경우 건조속도가 느려 건조 중 고융점 무정형 또는 결정형이 혼성될 수 있는 반면, 건조온도가 지나치게 높은 경우 용융 또는 변성이 일어나 색깔이 나타나는 등 품질이 저하될 우려가 있어 바람직하지 않다.
또한, 본 발명의 무정형 레르카니디핀의 다른 제조 방법은, (1) 레르카니디핀을 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 및 메탄올로부터 선택되는 적어도 하나의 유기용매에 용해하고, 0℃로 냉각하는 단계; (2) 0~5℃의 물을 첨가 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및 (3) 상기 침전물을 여과, 물로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 상기 단계 (1)에서, 사용되는 유기용매의 양은 상기 레르카니디핀의 2 내지 5 부피배임이 바람직하나, 보다 바람직하게는 2 내지 3 배이다. 상기 유기용매의 양이 2 부피배 미만인 경우에는 엉김 현상이 발생하는 반면, 상기 유기용매의 양이 5 부피배를 초과하는 경우에는 냉각시간을 지연시켜 무정형 레르카니디핀의 융점을 높이므로 체내 용해성과 생체이용률 저하를 가져오게 되므로 바람직 하지 않다.
본 발명의 상기 단계 (2)에서, 0~5℃의 물은 특별한 온도 조절없이 얼음에 물을 가하여 손쉽게 제조가 가능한 편리한 이점이 있다. 준비된 물의 양은 상기 레르카니디핀을 용해하는데 사용된 용매의 15 내지 30 부피배임이 바람직하나, 보다 바람직하게는 20 부피배이다. 첨가되는 물의 양이 15 부피배 미만인 경우에는 침전물 생성시 결정형이 혼입될 수 있는 반면, 첨가되는 물의 양이 30 부피배를 초과하는 경우에는 물의 초과 사용에 따른 수율의 유의적인 상승효과가 없으므로 비경제적이다.
본 발명의 상기 단계 (3)에서, 진공 건조는 45 내지 55℃, 바람직하게는 50℃에서, 18 내지 22 시간, 바람직하게는 20 시간 동안 실시될 수 있다.
또한, 본 발명의 무정형 레르카니디핀의 또 다른 제조 방법은, (1) 레르카니디핀을 메탄올에 용해하고, 디이소프로필에테르를 가해 묽은 용액을 얻는 단계; (2) 상기 용액을 디이소프로필에테르에 첨가 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및 (3) 상기 침전물을 여과, 디이소프로필에테르로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함한다.
본 발명에 있어서, 레르카니디핀을 메탄올에 용해시킨 후 추가 조치없이 디이소프로필에테르에 가하게 되면 엉김 현상이 심하게 일어나게 된다. 이러한 엉김 현상을 감소시켜 주기 위해 디이소프로필에테르의 양의 일부분을 가하여 약간 묽히는 과정을 거치게 되면 상기의 엉김 현상을 방지할 수 있다. 따라서, 상기 단계 (1)에서 묽은 용액을 얻기 위해 추가되는 디이소프로필에테르의 양은 바람직하게는 레르카니디핀의 용해에 사용된 메탄올의 양의 2 부피배이다.
본 발명의 상기 단계 (3)에서, 디이소프로필에테르의 양은 상기 레르카니디핀의 30 내지 50 부피배임이 바람직하나, 보다 바람직하게는 40 배이다. 상기 용매의 양이 30 부피배 이상이어야만 레르카니디핀의 무정형성을 달성할 수 있으나, 50 부피배를 초과하는 경우에는 상기의 무정형성은 달성되나, 그 초과 사용에 따른 수율의 유의적인 상승 효과가 없으므로 비경제적이다. 반면, 상기 유기용매의 사용량이 30 부피배 미만인 경우에는 결정형이 혼입될 수 있는 문제점이 있어 유의할 필요가 있다.
본 발명의 상기 단계 (3)에서, 진공 건조는 60 내지 80℃, 바람직하게는 70℃에서, 24 내지 30 시간 동안 실시될 수 있다.
또한, 본 발명의 무정형 레르카니디핀의 또 다른 제조 방법은, 레르카니디핀을 에탄올 단독, 또는 메틸렌클로라이드 및 에탄올의 혼합 유기 용매에 용해한 다음, 그 용해액을 감압 농축하여 고체 물질을 얻고, 이를 진공 건조함으로써 무정형 레르카니디핀을 얻는 단계를 포함한다. 이때, 진공 건조는 60 내지 80℃, 바람직하게는 70℃에서, 24 내지 30 시간 동안 실시될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 보다 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 하기 실시예 만으로 한정되 거나 제한되는 것은 아니다.
<실시예 1> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 메탄올에 용해시켰다. 이어서 완전히 증발시켜 고체물질을 얻었다. 이 고체를 테트라히드로퓨란 8mL에 용해시키고 이를 56mL의 시클로헥산에 천천히 적하하고 5분 정도 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 시클로헥산 10mL로 세척하였다. 70 ℃ 진공조건하에서 30시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 99mg을 얻었다.　
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 1 참조).
<실시예 2> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 메탄올에 용해시켰다. 이어서 완전히 증발시켜 고체물질을 얻었다. 이 고체를 테트라히드로퓨란 8mL에 용해시키고 이를 0℃에서 56mL의 시클로펜탄에 천천히 적하하고 5분 정도 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 시클로펜탄 10mL로 세척하였다. 70 ℃ 진공조건하에서 30시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 99mg을 얻었다.　
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 2 참조).
<실시예 3> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 메탄올에 용해시켰다. 이어서 완전히 증발시켜 고체물질을 얻었다. 이 고체를 테트라히드로퓨란 8mL에 용해시키고 이를 56mL의 헥산에 천천히 적하하고 5분 정도 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 헥산 10mL로 세척하였다. 70 ℃ 진공조건하에서 30시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 99mg을 얻었다.　
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
<실시예 4> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 메탄올에 용해시켰다. 이어서 완전히 증발시켜 고체물질을 얻었다. 이 고체를 테트라히드로퓨란 8mL에 용해시키고 이를 0℃에서 56mL의 석유 에테르에 천천히 적하하고 5분 정도 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 석유 에테르 10mL로 세척하였다. 70 ℃ 진공조건 하에서 30시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 99mg을 얻었다.　
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 3 참조).
<실시예 5> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 테트라히드로퓨란(7mL) 및 t-부틸알코올(1mL)의 혼합용액에 용해시키고 이를 56mL의 시클로헥산에 천천히 적하하고 5분 정도 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 시클로헥산 10mL로 세척하였다. 70 ℃ 진공조건하에서 24시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 99mg을 얻었다.
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
<실시예 6> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 메틸렌클로라이드(5.25mL) 및 t-부틸알코올(0.75mL)의 혼합용액에 용해시키고 이를 120mL의 시클로헥산에 천천히 적하하고 5분 정도 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 시클로헥산 10mL로 세척하였다. 70 ℃ 진공조건하에서 24시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 99mg을 얻었다.
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0- 6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
<실시예 7> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 디메틸설폭사이드 3mL에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 얼렸다. 0~5 ℃의 물 60mL를 가하고 15분 정도 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 모으고 물 30mL로 세척하였다. 50 ℃ 진공조건하에서 20시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 98mg을 얻었다.　
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었 다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 4 참조).
<실시예 8> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 디메틸포름아미드 3mL에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 얼렸다. 0~5 ℃의 물 60mL를 가하고 15분 정도 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 모으고 물 30mL로 세척하였다. 50 ℃ 진공조건하에서 20시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 98mg을 얻었다.　
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 5 참조).
<실시예 9> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 1,4-디옥산 3mL에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 얼렸다. 0~5 ℃의 물 60mL를 가하고 15분 정도 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 모으고 물 30mL로 세척하였다. 50 ℃ 진공조건하에서 20시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 98mg을 얻었다.　
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 6 참조).
<실시예 10> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물)　 1g을 메탄올 3mL에 녹인 후, 0 ℃로 냉각하여 얼렸다. 0~5 ℃의 물 60mL를 가하고 15분 정도 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하여 모으고 물 30mL로 세척하였다. 50 ℃ 진공조건하에서 20시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀을 98mg을 얻었다.　
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 7 참조).
<실시예 11> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물) 1g을 메탄올 5mL에 용해시키고 디이소프로필에테르 10mL를 가해 묽힌 용액을 140mL의 디이소프로필에테르에 가한다. 5분 정도 교반하고 생성된 침전물을 여과하여 모으고 디이소프로필에테르 10mL로 세척하였다. 70℃ 진공 조건하에서 30 시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀 99mg을 얻었다.
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 8 참조) .
<실시예 12> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물) 1g을 에탄올 10mL에 용해시키고 감압 농축하여 얻어진 고체를 70℃ 진공 조건하에서 30시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀 98mg을 얻었다.
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08-7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 9 참조).
<실시예 13> 무정형 레르카니디핀의 제조
레르카니디핀(R 및 S 이성질체 혼합물) 1g을 메틸렌클로라이드(4mL) 및 에탄올(1mL)의 혼합용액에 용해시키고 감압 농축하여 얻어진 고체를 70℃ 진공 조건하에서 30시간 동안 건조시켜 무정형의 레르카니디핀 98mg을 얻었다.
HPLC 분석 :
무정형의 레르카니디핀 : 99.9%
H1-NMR(CDCl3, ppm) : δ 11.7(bd, 1H), δ 8.08-8.05(m, 1H), δ 8.08- 7.97(m, 1H), 7.62-7.59(m, 1H), δ 7.45-7.34((m, 1H), δ 7.30-7.19 (m, 10H), δ 8.0-6.0 (two s, 1H), δ 5.00(d, 1H), δ 3.90-3.84(m, 1H), δ 3.77-3.24(m, 2H), δ 3.67(d, 3H), δ 3.01-2.91(m, 2H), δ 3.03-2.89(m, 2H), δ 2.40-2.26(m, 6H), δ1.65-1.49(m, 6H)
XRD(Mac Science M18XHF(18KW) power diffractometer): 샘플측정 파워는 40KV, 300mA를 사용하였고 스캔은 10°/min 의 속도로 회절피크를 얻었다. 얻어진 피크의 모양은 결정질과는 전혀 다른 전형적인 무정형질의 할로(Halo)를 나타내었다. 이로써 생성물은 결정성이 없는 무정형임을 확인하였다(도 10 참조).
상술한 바와 같이, 무정형의 레르카니디핀을 제조하는 경우에 있어서, 용매의 종류 및 부피비, 온도 및 시간 등이 생성물의 형태를 결정하는데 있어서 매우 중요한 인자로 작용함을 확인할 수 있었다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 목적 화합물인 무정형의 레르카니디핀을 99% 이상의 고수율로 재현성 있게 얻을 수 있었다.
무정형은 일반적으로 입자가 작고 표면적이 넓어 필터링에 어려움이 많다. 그러므로, 본 발명의 레르카니디핀은 무정형이면서도 입자를 크게 함으로써 필터링을 개선한 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 레르카니디핀은 XRD 회절 분석결과, 피크가 존재하지 않는 전형적인 무정형임을 확인할 수 있었다.
본 발명에 따른 제조방법은 레르카니디핀을 제조할 수 있는 기존의 방법에 비하여 신속한 용매의 기화를 위한 특별한 장치나, 고체매질의 승화제거에 필요한 감압상태의 유지를 위한 특별한 장치가 요구되지 않아 별도의 설비투자가 필요하지 않다는 이점이 있으며, 주용매와 반응온도를 적절히 조절함으로써 필터링이 우수하고, 용해성과 생체이용률이 우수한 무정형 레르카니디핀을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있어 산업적으로 매우 유용하게 응용될 수 있다.

Claims (13)

  1. (1) 레르카니디핀을 메틸렌클로라이드 및 t-부틸알코올의 혼합 유기용매, 또는 테트라하이드로퓨란 및 t-부틸알코올의 혼합 유기용매에 용해하는 단계;
    (2) 상기 용액을 시클로헥산, 시클로펜탄, 헥산 및 석유 에테르로부터 선택되는 유기용매에 적하 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및
    (3) 상기 침전물을 여과, 단계 (2)에서 사용된 유기용매로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 단계 (1)은 상기 레르카니디핀을 메탄올,에탄올 및 메틸렌클로라이드로부터 선택되는 적어도 하나의 유기용매에 용해하고, 상기 용해액을 증발시켜 고체 물질을 얻은 후, 테트라하이드로퓨란 용매에 용해하는 단계를 추가적으로 포함함을 특징으로 하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 테트라하이드로퓨란의 양은 상기 레르카니디핀의 5 내지 10 부피배임을 특징으로 하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 단계(2)의 유기용매의 양은 상기 레르카니디핀을 용해하는데 사용된 용매의 5 내지 40 부피배임을 특징을 하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, (1) 레르카니디핀을 4 내지 10 부피배의 메틸렌클로라이드 및 t-부틸알코올의 혼합 유기용매에 용해하는 단계;
    (2) 상기 용액을 상기 단계 (1)의 혼합 유기용매에 대하여 15~40 부피배의 시클로헥산에 적하 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및
    (3) 상기 침전물을 여과, 시클로헥산으로 세척, 및 60 내지 80℃의 온도에서 24 내지 30 시간 동안 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 단계(2)의 적하는 선택적으로 0℃에서 수행됨을 특징으로 하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  8. (1) 레르카니디핀을 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 1,4-디옥산 및 메탄올로부터 선택되는 적어도 하나의 유기용매에 용해하고, 0℃로 냉각하는 단계;
    (2) 0~5℃의 물을 첨가 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및
    (3) 상기 침전물을 여과, 물로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 단계 (1)에서 상기 유기용매의 양은 상기 레르카니디핀의 2 내지 5 부피배임을 특징으로 하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 단계(2)에서 물의 양은 상기 레르카니디핀을 용해하는데 사용된 유기용매의 15 내지 30 부피배임을 특징으로 하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  11. (1) 레르카니디핀을 메탄올에 용해하고, 디이소프로필에테르를 상기 메탄올의 양의 2 부피배로 가하여 용액을 얻는 단계;
    (2) 상기 용액을 디이소프로필에테르에 첨가 및 교반하여 침전물을 생성하는 단계; 및
    (3) 상기 침전물을 여과, 디이소프로필에테르로 세척 및 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 단계(3)의 디이소프로필에테르의 양은 상기 레르카니디핀의 30 내지 50 부피배임을 특징으로 하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
  13. (1) 레르카니디핀을 에탄올 단독, 또는 메틸렌클로라이드 및 에탄올의 혼합 유기용매에 용해하는 단계;
    (2) 상기 용해액을 감압 농축하여 고체 물질을 얻는 단계; 및
    (3) 상기 고체 물질을 진공 건조하는 단계를 포함하는 무정형 레르카니디핀의 제조 방법.
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