CN102558032B - 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
盐酸乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙拮抗剂，临床上主要用于高血压及心绞痛。本发明提供了一种纯度至少98.5％的无定形盐酸乐卡地平，更纯至少99.5％的纯度，还要纯至少99.7％的纯度。本发明还提供高纯度无定形盐酸乐卡地平的制备方法。
Description
技术领域：
本发明涉及一种高纯度无定形盐酸乐卡地平、及其制备方法。临床用于抗高血压。
背景技术：
盐酸乐卡地平(Lercanidipine Hydrochloride)，为意大利Recordati公司开发第三代二氢吡啶类钙拮抗药，于1997年12月在荷兰首先上市，商品名为Zanidip，1998年在英国、意大利、希腊上市，随后在欧洲其他国家相继上市。
盐酸乐卡地平为第三代二氢吡啶类钙拮抗药，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+内流，扩张外周血管而降低血压，是一种具有作用时间长和血管选择性高的高亲酯性二氢吡啶类钙拮抗剂。其抗高血压机理是阻断动脉血管平滑肌的钙离子通道而对血管平滑肌的直接松弛作用，由此降低总的外周血管阻力。本品高亲脂性及高膜系数，因此具有血浆半衰期短及持续时间较长的特点。体内外试验表明，本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼群地平及拉西地平。此外，本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。本品在治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。
乐卡地平盐酸盐可以从市场购买，，制备盐酸乐卡地平的方法，以及将乐卡地平拆解成各种对映异构体的方法可见专利(或申请)US4705797、US5767136、US4968832、US5912351、US5696139、US2003/0069285和US2003/0083355、CN200680005495、CN101868442。
专利US5767136、CN101868442描述了制备盐酸乐卡地平的方法及无定形的制备方法，上述方法存在纯化周期长、收率低、成本高。其中专利US5767136制得的产品中含1％-2％的盐酸乐卡地平结晶，产品部分存在水合形式，盐酸乐卡地平含量低，需进一步纯化方可商业化。上述方法在商业化过程中成本高、周期长、操作较繁琐。
本发明人及同事近来发现无定形盐酸乐卡地平熔点低、具易粉碎性，并且无定形盐酸乐卡地平较结晶盐酸乐卡地平在口服固体制剂中具有溶出速度较快、浓度大的特点。因此，为了促进乐卡地平药物组合物的开发，开发低成本、短周期的可商业化的制备无定形盐酸乐卡地平的技术方法是非常有必要的。这种技术方法要比现有技术方法制造无定形盐酸乐卡地平的方法更有效、可得到高纯度、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入药物组合物的口服剂型的无定形盐酸乐卡地平、以及易于商业产业化规模实施。此外，所得无定形盐酸乐卡地平与现有技术生产的盐酸乐卡地平具有相似或者改进的特性，例如，易粉碎性、溶解度和生物利用度。
为了促进乐卡地平药物组合物的开发，本发明开发了低成本、短周期的可商业化的制备易粉碎的无定形盐酸乐卡地平的技术方法。这种技术方法要比现有技术方法制造无定形盐酸乐卡地平的方法更有效、可得到高纯度、含结晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入药物组合物的口服剂型的无定形盐酸乐卡地平、以及易于商业产业化规模实施。
发明内容：
本发明提供一种高纯度且易于粉碎的无定形盐酸乐卡地平及其制备方法。
本发明所述无定形盐酸乐卡地平，具有图1和图2所示的特征。
图1为：本发明无定形盐酸乐卡地平的X-光衍射光谱图。
图2为：本发明无定形盐酸乐卡地平的IR图谱。
本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，使用Cu-Ka辐射，以角2θ表示的X-射线粉末衍射光谱基本不包含晶型的特征峰。
本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，其纯度至少为98.5％。
本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，其纯度至少为99.5％。
本发明所述的无定形盐酸乐卡地平，其纯度至少为99.7％。
本发明的无定形盐酸乐卡地平的纯度可用现有的本领域已知的任何方法确定，包括但不限于高效液相色谱法(HPLC)分析。该无定形宜含有少于0.5％的盐酸乐卡地平晶型，更纯不含或者基本不含盐酸乐卡地平晶型。该无定形盐酸乐卡地平易于粉碎，用普通粉碎设备如球磨机即可进行微粉化，经适当处理后，粒径90％＜15μm。
本发明另一个目的在于提供无定形盐酸乐卡地平的制备方法。
本发明包括以下两种制备方法：
方法1：将高纯度的盐酸乐卡地平溶于和水互溶的易溶溶剂中，缓慢在搅拌下于下低温滴加到水中快速析晶，过滤、干燥得到无定形盐酸乐卡地平；
方法2：将高纯度的游离乐卡地平碱溶于和水互溶的易溶溶剂中，缓慢在搅拌下于下低温滴加到稀盐酸中快速析晶，过滤、洗涤、干燥得到无定形盐酸乐卡地平；
其中，溶解盐酸乐卡地平或游离乐卡地平碱的溶剂为质子性或偶极性溶剂或它们的混合物，具体选自：醇、酰胺、腈或砜类，优选为：乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜；
其中，析晶的温度为-10℃～45℃，具体的问为0℃～25℃，更具体为0℃～20℃；
其中，方法2中盐酸的浓度为1～8M，优选为2～5M，更优选为3M；
其中，干燥温度不高于55℃，压力不高于10mmHg，优选的为温度45℃，压力1mmHg；
其中，洗涤的溶剂为醇、水、腈等及其混合溶剂，优选为异丙醇、水、乙腈及混合溶剂，更优选为异丙醇、水、及乙醇与水的混合物；
其中，干燥的时间不低于24小时，具体的为36小时。
方法1中所述的高纯盐酸乐卡地平溶液包括：高纯盐酸乐卡地平乙腈溶液，高纯盐酸乐卡地平异丙醇溶液，高纯盐酸乐卡地平乙醇溶液；
方法2中所述的高纯游离态乐卡地平碱溶液包括：高纯游离态乐卡地平碱基异丙醇溶液，高纯游离态乐卡地平碱DMF溶液，高纯游离态乐卡地平碱乙腈溶液。
本发明所述高纯盐酸乐卡地平溶液和高纯游离态乐卡地平碱溶液可以在市场购买到，也可以通过实施例中的方法制备得到。
本发明还提供含有无定形盐酸乐卡地平的药物组合物。
本发明的药物组合物中含有药物可接受的载体，制备成任何药用剂型。
本发明还提供了无定形盐酸乐卡地平或其药物组合物在制备抗高血压的药物中应用。
发明人在前人的基础上，对盐酸乐卡地平晶型及无定形进行了系统研究，并发现了一种高纯度的无定形盐酸乐卡地平及其制备方法，这种无定形在常规储存和制剂条件下很稳定，溶解度良好，此外这种制备无定形盐酸乐卡地平的方法可以得到高纯度的无定形盐酸乐卡地平、方法高效、含晶型非常低、易于粉碎、生产周期短、溶解性好及易于操作，生产制备的是一种良好的可药用的无定形盐酸乐卡地。
本发明与现有盐酸乐卡地平晶型及无定形相比较，还具有以下有益效果：稳定性好，纯度高、含结晶低、周期短、易于粉碎、易于操作和易于加入药物组合物的口服剂型的无定形盐酸乐卡地平、以及成本低，更易于商业产业化规模实施。
附图说明：
图1是结晶盐酸乐卡地平与与本发明无定形盐酸乐卡地平的X-光衍射光谱图的比较。
图2是本发明无定形盐酸乐卡地平的IR图谱。
具体实施方式：
按照US4705797的方法，以N-甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇和双乙烯酮为原料，经酯化、缩合后，与3-胺基-丁烯酸甲酯缩合，制备得到油状的乐卡地平碱基粗品，加入饱和HCl的甲醇溶液溶解，蒸干得盐酸乐卡地平粗品重结晶得到高纯度盐酸乐卡地平备用或者市场购得高纯度盐酸乐卡地平。实施例1：高纯游离态乐卡地平碱基异丙醇溶液的制备
将10g高纯盐酸乐卡地平加入到100mL乙二醇二甲醚中，在搅拌下于5℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，静置分层，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去大部分溶剂的浅黄色油状物溶于30ml异丙醇中，备用。
实施例2高纯游离态乐卡地平碱DMF溶液的制备
将10g高纯盐酸乐卡地平加入到100mL乙二醇二甲醚中，在搅拌下于5℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，静置分层，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去大部分溶剂的浅黄色油状物溶于20mlDMF，备用。
实施例3高纯游离态乐卡地平碱乙腈溶液的制备
将10g高纯盐酸乐卡地平加入到100mL乙二醇二甲醚中，在搅拌下于5℃下用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7.5-8.0，静置分层，分取有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸去大部分溶剂的浅黄色油状物溶于20ml乙腈中，备用。
实施例4：高纯盐酸乐卡地平乙腈溶液的制备
将10g高纯盐酸乐卡地平加入到30mL乙腈中，剧烈搅拌下于45℃在氮气保护下溶解，缓慢降温至室温，备用。
实施例5：高纯盐酸乐卡地平异丙醇溶液的制备
将10g高纯盐酸乐卡地平加入到60mL乙醇中，剧烈搅拌下于45℃在氮气保护下溶解，缓慢降温至室温，备用。
实施例6：高纯盐酸乐卡地平乙醇溶液的制备
将10g高纯盐酸乐卡地平加入到25mL乙醇中，剧烈搅拌下于45℃在氮气保护下溶解，缓慢降温至室温，备用。
实施例7：高纯无定形盐酸乐卡地平的制备
方法1：将如上实施例4-6中任意一种制得高纯盐酸乐卡地平溶液，剧烈搅拌下于5℃下快速滴加到60ml水中，5分钟滴完，继续搅拌20分钟，
抽滤，滤饼用20ml乙醇∶水＝1∶1的混合溶液洗2次，再用20ml乙醇∶水＝2∶1的混合溶液洗1次，10ml乙醇洗一次，于40℃减压干燥36小时。得浅黄色固体。(收率＝8.9g，HPLC纯度：99.8％)。
方法2：将如上实施例1-3中任意一种制得高纯游离态乐卡地平碱溶液，剧烈搅拌下于5℃下中速滴加到80ml3M的稀盐酸中，10分钟滴完，继续搅拌50分钟，抽滤，滤饼用水20ml洗2次，再用20ml乙醇∶水＝1∶1的混合溶液洗2次，之后用20ml乙醇∶水＝2∶1的混合溶液洗1次，在用10ml乙醇洗一次，于40℃减压干燥36小时。得浅黄色固体。(收率＝8.6g，HPLC纯度：99.8％)。
上述方法中溶液之间比例关系均为体积比。
3M的稀盐酸：3mole/l的稀盐酸。
实施例8、本发明无定形盐酸乐卡地平仪器分析
(1)X-光衍射光谱图(仪器型号：北京普析XD-3X-光粉末衍射仪)图1
(2)IR图谱(仪器的型号：岛津FTIR-8400S傅立叶红外光谱仪)图2
实施例9、
本发明的无定形盐酸乐卡地平：实施例7
文献报道的无定形盐酸乐卡地平制备方法：CN101124204A
本发明与文献报道的方法制备无定形盐酸乐卡地平相比较，优越性体现在溶剂常用避免使用二氯甲烷、周期短，大大节省了制备时间，具体数据：
Claims (1)
1.一种无定形盐酸乐卡地平的制备方法，步骤如下：
方法1：将高纯盐酸乐卡地平溶液，剧烈搅拌下于5℃下快速滴加到60ml水中，5分钟滴完，继续搅拌20分钟，抽滤，滤饼用20ml体积比1：1=乙醇：水的混合溶液洗2次，再用20ml体积比2：1=乙醇：水的混合溶液洗1次，之后再用10ml乙醇洗一次，于40℃减压干燥36小时，得浅黄色固体；
方法2：将高纯游离态乐卡地平碱溶液，剧烈搅拌下于5℃下中速滴加到80ml 3M的稀盐酸中，10分钟滴完，继续搅拌50分钟，抽滤，滤饼用20ml水洗2次，再用20ml体积比1：1=乙醇：水的混合溶液洗2次，再用20ml体积比2：1=乙醇：水的混合溶液洗1次，之后再用10ml乙醇洗一次，于40℃减压干燥36小时，得浅黄色固体；
方法1中所述的高纯盐酸乐卡地平溶液选自：高纯盐酸乐卡地平乙腈溶液，高纯盐酸乐卡地平异丙醇溶液，或高纯盐酸乐卡地平乙醇溶液；
方法2中所述的高纯游离态乐卡地平碱溶液选自：高纯游离态乐卡地平碱的异丙醇溶液，高纯游离态乐卡地平碱的DMF溶液，或高纯游离态乐卡地平碱乙腈溶液。
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Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1184468A (zh) * | 1995-05-12 | 1998-06-10 | 瑞蔻达蒂化学制药公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN1538957A (zh) * | 2001-08-06 | 2004-10-20 | ����˹�ٰ������� | 新的盐酸乐卡地平结晶多晶形物及其制备方法 |
| WO2006046830A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparing method for amorphous lercanidipine |
| CN101121693A (zh) * | 2007-09-28 | 2008-02-13 | 重庆圣华曦药业有限公司 | 盐酸乐卡地平晶体及制备方法 |
| CN101124204A (zh) * | 2005-02-25 | 2008-02-13 | 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 | 无定形盐酸乐卡地平 |
| CN101142186A (zh) * | 2005-02-25 | 2008-03-12 | 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 | 乐卡地平游离碱 |
| WO2008107797A2 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Actavis Group Ptc Ehf | Lercanidipine hydrochloride polymorphs and an improved process for preparation of 1,1,n-trimethyl-n-(3,3-diphenylpropyl)-2-aminoethyl acetoacetate |
-
2011
- 2011-12-16 CN CN201110424511.2A patent/CN102558032B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1184468A (zh) * | 1995-05-12 | 1998-06-10 | 瑞蔻达蒂化学制药公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN1538957A (zh) * | 2001-08-06 | 2004-10-20 | ����˹�ٰ������� | 新的盐酸乐卡地平结晶多晶形物及其制备方法 |
| WO2006046830A1 (en) * | 2004-10-27 | 2006-05-04 | Je Il Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparing method for amorphous lercanidipine |
| CN101124204A (zh) * | 2005-02-25 | 2008-02-13 | 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 | 无定形盐酸乐卡地平 |
| CN101142186A (zh) * | 2005-02-25 | 2008-03-12 | 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 | 乐卡地平游离碱 |
| WO2008107797A2 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Actavis Group Ptc Ehf | Lercanidipine hydrochloride polymorphs and an improved process for preparation of 1,1,n-trimethyl-n-(3,3-diphenylpropyl)-2-aminoethyl acetoacetate |
| CN101121693A (zh) * | 2007-09-28 | 2008-02-13 | 重庆圣华曦药业有限公司 | 盐酸乐卡地平晶体及制备方法 |
Non-Patent Citations (8)
| Title |
|---|
| Amedeo Lonardi, 等.Asymmetric N-(3,3-diphenylpropyl)aminoalkyl esters of 4-aryl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids with antihypertensive activity.《European Journal of Medicinal Chemistry》.1998,第33卷(第5期),第399-420页. |
| Asymmetric N-(3,3-diphenylpropyl)aminoalkyl esters of 4-aryl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acids with antihypertensive activity;Amedeo Lonardi, 等;《European Journal of Medicinal Chemistry》;19981231;第33卷(第5期);第401页Table I，第415页右栏最后一段Method B2 * |
| 乐卡地平合成路线图解;伍小云;《中国医药导报》;20090105;第06卷(第01期);第5-6页 * |
| 伍小云.乐卡地平合成路线图解.《中国医药导报》.2009,第06卷(第01期),第5-6页. |
| 新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂-盐酸乐卡地平合成方法的研究;韩寒;《沈阳药科大学硕士学位论文》;20020615;第40页第4.8节，盐酸乐卡地平的合成 * |
| 盐酸乐卡地平的合成;马红梅,等;《中国医药工业杂志》;20080110;第39卷(第01期);第3-5页 * |
| 韩寒.新一代二氢吡啶类钙通道阻滞剂-盐酸乐卡地平合成方法的研究.《沈阳药科大学硕士学位论文》.2002,第40页第4.8节，盐酸乐卡地平的合成. |
| 马红梅,等.盐酸乐卡地平的合成.《中国医药工业杂志》.2008,第39卷(第01期),第3-5页. |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102558032A (zh) | 2012-07-11 |
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