JPH10182641A - ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉｉｉ - Google Patents
ドキサゾシン・メシレートの新規な形態ｉｉｉInfo
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 合成の作業性という点でも、生成物の純度と
いう点でも優れていて、医薬品として製造するのに極め
て有利な形態のドキサゾシン・メシレートを提供するこ
と。 【解決手段】 粉末Ｘ線スペクトルにおいて、下記の位
置に強もしくは中位の強度のピークを持つ新規形態のド
キサゾシン・メシレートの結晶性無水物。 ８．４９°、１１．７２°、１６．０３°、１８．２９
°、２１．０３°、２２．８７°、２５．０２°
いう点でも優れていて、医薬品として製造するのに極め
て有利な形態のドキサゾシン・メシレートを提供するこ
と。 【解決手段】 粉末Ｘ線スペクトルにおいて、下記の位
置に強もしくは中位の強度のピークを持つ新規形態のド
キサゾシン・メシレートの結晶性無水物。 ８．４９°、１１．７２°、１６．０３°、１８．２９
°、２１．０３°、２２．８７°、２５．０２°
Description
【０００１】
【発明の属する分野】本発明は、新規な形態にあるドキ
サゾシン・メシレートの結晶性無水物、およびその製造
方法、それを含む医薬に関するものである。
サゾシン・メシレートの結晶性無水物、およびその製造
方法、それを含む医薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】国際一般名（ＩＮＮ）が、１−（４−ア
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリル）−４−
［（２、３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジン・メタンスルホネート
であるドキサゾシン・メシレートは、α1 受容体遮断剤
のジアミノキナゾリル誘導体であり、この種の遮断剤の
従来からの代表例である塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシ
ンに構造的にきわめて良く似ている。しかし、塩酸プラ
ゾシンや塩酸テラゾシンが主として高血圧の治療にのみ
に使用されるのに対して、ドキサゾシン・メシレートは
これに加えて良性の前立腺肥大の治療にも用いられる。
ミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリル）−４−
［（２、３−ジヒドロ−１、４−ベンゾジオキシン−２
−イル）カルボニル］ピペラジン・メタンスルホネート
であるドキサゾシン・メシレートは、α1 受容体遮断剤
のジアミノキナゾリル誘導体であり、この種の遮断剤の
従来からの代表例である塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシ
ンに構造的にきわめて良く似ている。しかし、塩酸プラ
ゾシンや塩酸テラゾシンが主として高血圧の治療にのみ
に使用されるのに対して、ドキサゾシン・メシレートは
これに加えて良性の前立腺肥大の治療にも用いられる。
【０００３】塩酸プラゾシンや塩酸テラゾシンとは異な
り、ドキサゾシンは塩酸塩ではなくメシレート、すなわ
ちメタンスルホン酸塩で治療薬として使われる。一方、
ドキサゾシン・メシレートを含有する医薬はすでに市販
されているが、ドキサゾシン・メシレート自体について
の記載は現在までのところなされていない。ドキサゾシ
ンを最初に開示した米国特許第４１８８３９０号明細書
にもドキサゾシン・メシレートについての記述はなく、
ただドキサゾシンのモノ塩酸塩のみが実施例に記載され
ているだけである。しかし、塩酸塩は水溶性が極めて小
さいので医薬品としては不向きである。
り、ドキサゾシンは塩酸塩ではなくメシレート、すなわ
ちメタンスルホン酸塩で治療薬として使われる。一方、
ドキサゾシン・メシレートを含有する医薬はすでに市販
されているが、ドキサゾシン・メシレート自体について
の記載は現在までのところなされていない。ドキサゾシ
ンを最初に開示した米国特許第４１８８３９０号明細書
にもドキサゾシン・メシレートについての記述はなく、
ただドキサゾシンのモノ塩酸塩のみが実施例に記載され
ているだけである。しかし、塩酸塩は水溶性が極めて小
さいので医薬品としては不向きである。
【０００４】従来の方法でドキサゾシン・メシレートを
生成させることは極めて困難であって、不満足な結果し
か得られていない。ドキサゾシン塩基は、塩を生成させ
るために一般的に使用される溶媒にはほとんど溶けない
が、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性のある
非プロトン性溶媒で高沸点のものにだけは充分に溶け
る。しかし、これらの溶媒に対するドキサゾシン・メシ
レートの溶解度はドキサゾシン塩基の溶解度に似ている
ので、得られるメシレートの収量は結局は不満足なもの
となる。さらに、薬理学的な見地から見ると、ジメチル
ホルムアミドは、薬理作用のある物質に残存する溶媒と
しては問題がある。薬理作用のある物質に残存する溶媒
についての最新のＩＣＨガイドライン（ICH Guideline:
ResidualSolvents, Pharmeuropa Vol.8, No.1 page 10
3, March 1996）によれば、ジメチルホルムアミドは、
毒性を有するものとして、クラス２に分類されており、
許容残存量が５００ｐｐｍまでと制限された溶媒であ
る。
生成させることは極めて困難であって、不満足な結果し
か得られていない。ドキサゾシン塩基は、塩を生成させ
るために一般的に使用される溶媒にはほとんど溶けない
が、例えば、ジメチルホルムアミドのような極性のある
非プロトン性溶媒で高沸点のものにだけは充分に溶け
る。しかし、これらの溶媒に対するドキサゾシン・メシ
レートの溶解度はドキサゾシン塩基の溶解度に似ている
ので、得られるメシレートの収量は結局は不満足なもの
となる。さらに、薬理学的な見地から見ると、ジメチル
ホルムアミドは、薬理作用のある物質に残存する溶媒と
しては問題がある。薬理作用のある物質に残存する溶媒
についての最新のＩＣＨガイドライン（ICH Guideline:
ResidualSolvents, Pharmeuropa Vol.8, No.1 page 10
3, March 1996）によれば、ジメチルホルムアミドは、
毒性を有するものとして、クラス２に分類されており、
許容残存量が５００ｐｐｍまでと制限された溶媒であ
る。
【０００５】一方、塩を生成するのに用いられる第二の
標準的方法もドキサゾシン塩基およびその塩に固有の性
質のためには有効ではない。すなわち、ドキサゾシン塩
基は酢酸のような弱酸には溶けるので、弱酸に溶かし
て、薬理作用のある物質の取得に不可欠なロ過精製をし
て不溶性異種粒子を除去した後、メタンスルホン酸もし
くはメタンスルホン酸塩を添加してメシレートを沈殿さ
せることができる。しかし、この操作を室温で行なう
と、ロ過できないゲルが得られてしまう。また、例えば
５０℃といった、もっと高い温度で行なうとゲルの凝集
体が生じたり、高濃度の場合は固化しないオイル層が生
じてしまう。アセトンのような有機溶媒を加えること
で、吸引ロ過によって得られる沈殿したドキサゾシン・
メシレートの収量は改善されるが、得られるドキサゾシ
ン・メシレートを乾燥しても、生成物は水分、そして母
液からの不純物、特に色のついた不純物を含んだ塊状の
ものとなってしまう。このドキサゾシン・メシレート塊
はＸ線スペクトルによればアモルファスであり、吸湿性
のものである。さらに、熱分析によって、このドキサゾ
シン・メシレート塊は分解溶融温度である２６７℃以下
の２００℃で発熱転位することが判明した。
標準的方法もドキサゾシン塩基およびその塩に固有の性
質のためには有効ではない。すなわち、ドキサゾシン塩
基は酢酸のような弱酸には溶けるので、弱酸に溶かし
て、薬理作用のある物質の取得に不可欠なロ過精製をし
て不溶性異種粒子を除去した後、メタンスルホン酸もし
くはメタンスルホン酸塩を添加してメシレートを沈殿さ
せることができる。しかし、この操作を室温で行なう
と、ロ過できないゲルが得られてしまう。また、例えば
５０℃といった、もっと高い温度で行なうとゲルの凝集
体が生じたり、高濃度の場合は固化しないオイル層が生
じてしまう。アセトンのような有機溶媒を加えること
で、吸引ロ過によって得られる沈殿したドキサゾシン・
メシレートの収量は改善されるが、得られるドキサゾシ
ン・メシレートを乾燥しても、生成物は水分、そして母
液からの不純物、特に色のついた不純物を含んだ塊状の
ものとなってしまう。このドキサゾシン・メシレート塊
はＸ線スペクトルによればアモルファスであり、吸湿性
のものである。さらに、熱分析によって、このドキサゾ
シン・メシレート塊は分解溶融温度である２６７℃以下
の２００℃で発熱転位することが判明した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
な形態にあるドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物
を提供することである。本発明は特に、物理的な性質や
水溶性が、化学合成および医薬品製造のいづれにも適し
たドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物（無水結
晶）を提供することである。
な形態にあるドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物
を提供することである。本発明は特に、物理的な性質や
水溶性が、化学合成および医薬品製造のいづれにも適し
たドキサゾシン・メシレートの結晶性無水物（無水結
晶）を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】上記の目的は以下に述べ
る本発明のドキサゾシン・メシレートの新規な結晶性無
水物［以下、形態III ともいう］によって達成された。
本発明は、下記の位置（反射位置）に強もしくは中位の
強度のピークを持つ粉末Ｘ線パターンを示す新規な形態
III にあるドキサゾシン・メシレート結晶性無水物にあ
る。
る本発明のドキサゾシン・メシレートの新規な結晶性無
水物［以下、形態III ともいう］によって達成された。
本発明は、下記の位置（反射位置）に強もしくは中位の
強度のピークを持つ粉末Ｘ線パターンを示す新規な形態
III にあるドキサゾシン・メシレート結晶性無水物にあ
る。
【０００８】
【表１】 ピーク位置： ８．４９° ２１．０３° １１．７２° ２２．８７° １６．０３° ２５．０２° １８．２９°
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の形態III のドキサゾシン
・メシレートの結晶性無水物は、第１図に示した粉末Ｘ
線回折パターンに特徴がある。第１図のＸ線回折パター
ンは、Ｃｕ−Ｋα1 線で０．０１７°のスペーシングの
Ｇｅモノクロメータを使用して、回折角２θが５°から
３５°の範囲で測定して得られたものである。強もしく
は中位の強度のピークは以下の位置（反射位置）にあっ
た。 ８．４９°、１１．７２°、１６．０３°、１８．２９
°、２１．０３°、２２．８７°、２５．０２°
・メシレートの結晶性無水物は、第１図に示した粉末Ｘ
線回折パターンに特徴がある。第１図のＸ線回折パター
ンは、Ｃｕ−Ｋα1 線で０．０１７°のスペーシングの
Ｇｅモノクロメータを使用して、回折角２θが５°から
３５°の範囲で測定して得られたものである。強もしく
は中位の強度のピークは以下の位置（反射位置）にあっ
た。 ８．４９°、１１．７２°、１６．０３°、１８．２９
°、２１．０３°、２２．８７°、２５．０２°
【００１０】本発明の形態III のドキサゾシン・メシレ
ートの結晶性無水物は上記のＸ線回折パターン以外にも
多くの点で他の形態のドキサゾシン・メシレートとは異
っている。従って、これらの点でも、本発明の形態III
を他の形態と区別することができる。たとえば、本発明
のドキサゾシン・メシレートの形態III は示差熱分析に
よっても特徴付けることが可能である。第２図に、本発
明の結晶性無水物の１５０℃から３００℃の範囲での示
差熱分析スペクトルを示した。第２図に示すように、本
発明の結晶性無水物の示差熱分析スペクトルは、その融
点に一致する２８１℃の単一ピークが特徴である。
ートの結晶性無水物は上記のＸ線回折パターン以外にも
多くの点で他の形態のドキサゾシン・メシレートとは異
っている。従って、これらの点でも、本発明の形態III
を他の形態と区別することができる。たとえば、本発明
のドキサゾシン・メシレートの形態III は示差熱分析に
よっても特徴付けることが可能である。第２図に、本発
明の結晶性無水物の１５０℃から３００℃の範囲での示
差熱分析スペクトルを示した。第２図に示すように、本
発明の結晶性無水物の示差熱分析スペクトルは、その融
点に一致する２８１℃の単一ピークが特徴である。
【００１１】本発明は、さらに以下の工程からなる上記
のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物（形態III ）
の製造方法も提供するものである。 （１）任意に有機溶媒中で、ドキサゾシン塩基を酢酸に
よりドキサゾシン酢酸塩に変換する工程、（２）上記工
程（１）で得られた溶液を熱い状態で清澄化させ、メタ
ンスルホン酸と混合する工程、（３）上記工程（２）で
得られた溶液を３０℃乃至使用する溶媒の沸点までの範
囲の温度で撹拌して結晶化を完結させ、得られる溶媒付
加物をロ取する工程、（４）湿っている溶媒付加物を低
級アルコール中に入れ、１０分乃至１２時間の間、沸点
で加熱する工程、（５）上記工程（４）で得られた溶液
を室温まで冷却し、沈殿した結晶をロ取する工程。
のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物（形態III ）
の製造方法も提供するものである。 （１）任意に有機溶媒中で、ドキサゾシン塩基を酢酸に
よりドキサゾシン酢酸塩に変換する工程、（２）上記工
程（１）で得られた溶液を熱い状態で清澄化させ、メタ
ンスルホン酸と混合する工程、（３）上記工程（２）で
得られた溶液を３０℃乃至使用する溶媒の沸点までの範
囲の温度で撹拌して結晶化を完結させ、得られる溶媒付
加物をロ取する工程、（４）湿っている溶媒付加物を低
級アルコール中に入れ、１０分乃至１２時間の間、沸点
で加熱する工程、（５）上記工程（４）で得られた溶液
を室温まで冷却し、沈殿した結晶をロ取する工程。
【００１２】上記の製造方法の工程（１）では、ドキサ
ゾシン塩基を酢酸と接触させることによりドキサゾシン
酢酸塩に変換する。この変換は無溶媒で実施することも
できるが、有機溶媒中で行なうことが好ましい。適当な
有機溶媒としては、低級アルコールおよびエステルを挙
げることができる。酢酸エチルなどのエステル系溶媒が
好ましい。この反応におけるドキサゾシン塩基と酢酸と
の量比は、１：２乃至１：５（ドキサゾシン塩基：酢
酸）の範囲にあり、好ましくは１：２乃至１：３の範囲
にある。反応温度は４０℃乃至１００℃、好ましくは６
０℃乃至９０℃、特に好ましくは約８０℃である。この
反応温度は、反応混合物の組成に依存して変わる。
ゾシン塩基を酢酸と接触させることによりドキサゾシン
酢酸塩に変換する。この変換は無溶媒で実施することも
できるが、有機溶媒中で行なうことが好ましい。適当な
有機溶媒としては、低級アルコールおよびエステルを挙
げることができる。酢酸エチルなどのエステル系溶媒が
好ましい。この反応におけるドキサゾシン塩基と酢酸と
の量比は、１：２乃至１：５（ドキサゾシン塩基：酢
酸）の範囲にあり、好ましくは１：２乃至１：３の範囲
にある。反応温度は４０℃乃至１００℃、好ましくは６
０℃乃至９０℃、特に好ましくは約８０℃である。この
反応温度は、反応混合物の組成に依存して変わる。
【００１３】工程（１）で得られた溶液は、熱い状態の
うちに清澄化させ、メタンスルホン酸と混合する。濾過
した生成物を、氷酢酸と有機溶媒（好ましくは、工程
（１）で用いた溶媒）との熱混合物（１：１の体積比の
ものが好ましい）で洗った後、濾液と洗浄液とを一緒に
し、メタンスルホン酸と混合する。このメタンスルホン
酸の量は、ドキサゾシン酢酸塩に対して等モル量とする
か、あるいは僅かに過剰（１０モル％以下、好ましくは
７モル％以下）とする。メタンスルホン酸は、等モル量
にて添加することが好ましい。メタンスルホン酸は、７
０％水溶液として用いることが好ましい。
うちに清澄化させ、メタンスルホン酸と混合する。濾過
した生成物を、氷酢酸と有機溶媒（好ましくは、工程
（１）で用いた溶媒）との熱混合物（１：１の体積比の
ものが好ましい）で洗った後、濾液と洗浄液とを一緒に
し、メタンスルホン酸と混合する。このメタンスルホン
酸の量は、ドキサゾシン酢酸塩に対して等モル量とする
か、あるいは僅かに過剰（１０モル％以下、好ましくは
７モル％以下）とする。メタンスルホン酸は、等モル量
にて添加することが好ましい。メタンスルホン酸は、７
０％水溶液として用いることが好ましい。
【００１４】上記製造方法の次の工程では、溶媒で未だ
湿った状態に在る溶媒付加物を、メタノールやエタノー
ルのような低級アルコール（好ましくはメタノール）中
に加え、そして１０分乃至１２時間（好ましくは６時間
乃至９時間）還流させる。この低級アルコールは、湿っ
た状態の溶媒付加物に対して１：５乃至１：２０（溶媒
付加物：低級アルコール）の比率となるような量で用い
ることが好ましい。
湿った状態に在る溶媒付加物を、メタノールやエタノー
ルのような低級アルコール（好ましくはメタノール）中
に加え、そして１０分乃至１２時間（好ましくは６時間
乃至９時間）還流させる。この低級アルコールは、湿っ
た状態の溶媒付加物に対して１：５乃至１：２０（溶媒
付加物：低級アルコール）の比率となるような量で用い
ることが好ましい。
【００１５】最後の工程では、上記のようにして得られ
た溶液を室温にまで冷却し、目的化合物を結晶の形態で
完全に沈殿させるようにする。沈殿した結晶は次いで常
法によりロ取される。
た溶液を室温にまで冷却し、目的化合物を結晶の形態で
完全に沈殿させるようにする。沈殿した結晶は次いで常
法によりロ取される。
【００１６】本発明の形態III のドキサゾシン・メシレ
ートは結晶性なので、その合成という点でも、また生成
物の純度という点でも優れており、固体の医薬品として
製造するのに極めて有利である。前記のように、従来の
方法によって生成すると、ドキサゾシン・メシレート
は、有機溶媒の存在下でもゲル状の嵩高い沈殿として得
られ、その生成物中に多量の母液を含んでいた。そのた
め水分を含み、乾燥によって重量が５０％以上減ること
もあった。さらに、不純物、特に着色性の不純物が乾燥
後の生成物の中に含まれていたり吸着されていたりし
た。また、ゲル状の嵩高い生成物はロ過や遠心分離に極
めて長い時間がかかり、作業性の点で極めて不都合であ
った。
ートは結晶性なので、その合成という点でも、また生成
物の純度という点でも優れており、固体の医薬品として
製造するのに極めて有利である。前記のように、従来の
方法によって生成すると、ドキサゾシン・メシレート
は、有機溶媒の存在下でもゲル状の嵩高い沈殿として得
られ、その生成物中に多量の母液を含んでいた。そのた
め水分を含み、乾燥によって重量が５０％以上減ること
もあった。さらに、不純物、特に着色性の不純物が乾燥
後の生成物の中に含まれていたり吸着されていたりし
た。また、ゲル状の嵩高い生成物はロ過や遠心分離に極
めて長い時間がかかり、作業性の点で極めて不都合であ
った。
【００１７】これに対して、本発明のドキサゾシン・メ
シレートは無色の結晶性の良い物質として得られ、難な
くロ過や遠心分離ができる。表面に残った母液は、適当
な溶媒でロ別した生成物を洗浄することで難なく除去で
きるので、純度の高い生成物として得られる。
シレートは無色の結晶性の良い物質として得られ、難な
くロ過や遠心分離ができる。表面に残った母液は、適当
な溶媒でロ別した生成物を洗浄することで難なく除去で
きるので、純度の高い生成物として得られる。
【００１８】アモルファス固体や吸湿性固体といった形
態は、医薬として製剤するのには、極めて不向きであ
る。例えば、こういったもの有効成分の嵩密度が低く、
さらに流動性が不充分である。さらに、吸湿性固体を用
いて製剤して、例えば最終的に得られる医薬品中の有効
成分量や安定性といった点で再現性のある医薬品を得る
には、その取り扱いに特殊な技術や装置が必要となる。
態は、医薬として製剤するのには、極めて不向きであ
る。例えば、こういったもの有効成分の嵩密度が低く、
さらに流動性が不充分である。さらに、吸湿性固体を用
いて製剤して、例えば最終的に得られる医薬品中の有効
成分量や安定性といった点で再現性のある医薬品を得る
には、その取り扱いに特殊な技術や装置が必要となる。
【００１９】本発明の形態III のドキサゾシン・メシレ
ートの結晶性無水物は、ドキサゾシン塩基やその薬理学
的に許容される酸との塩、および市販の形態不明のドキ
サゾシン・メシレートなどと同様の方法で、治療薬とし
て利用できる。治療薬としての利用が期待されるのは、
主として高血圧症および良性の前立腺肥大の治療であ
る。従って、本発明は、従来の補助的な物質および担体
に加えて、上記のドキサゾシン・メシレート結晶性無水
物を含むことを特徴とする医薬を提供するものでもあ
る。
ートの結晶性無水物は、ドキサゾシン塩基やその薬理学
的に許容される酸との塩、および市販の形態不明のドキ
サゾシン・メシレートなどと同様の方法で、治療薬とし
て利用できる。治療薬としての利用が期待されるのは、
主として高血圧症および良性の前立腺肥大の治療であ
る。従って、本発明は、従来の補助的な物質および担体
に加えて、上記のドキサゾシン・メシレート結晶性無水
物を含むことを特徴とする医薬を提供するものでもあ
る。
【００２０】本発明の無水結晶性のドキサゾシン・メシ
レートは、経口剤あるいは非経口剤などとして、従来か
らの投薬方法に応じて製剤することができるが、錠剤も
しくはカプセル剤とすることが好ましい。これらからは
公知の方法で、従来から公知の補助的な物質および担
体、バインダー、崩壊剤、香料などと混合して製剤とす
ることができる。投薬量は公知の形態のドキサゾシン塩
の投薬量に準じて決定できる。
レートは、経口剤あるいは非経口剤などとして、従来か
らの投薬方法に応じて製剤することができるが、錠剤も
しくはカプセル剤とすることが好ましい。これらからは
公知の方法で、従来から公知の補助的な物質および担
体、バインダー、崩壊剤、香料などと混合して製剤とす
ることができる。投薬量は公知の形態のドキサゾシン塩
の投薬量に準じて決定できる。
【００２１】以下に実施例を示し、本発明を説明する。
【００２２】
［実施例１］本発明のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物の製造 ２５０ｍＬの氷酢酸と２００ｍＬの酢酸エチルとの混合
物を１リットルの三つ首フラスコに入れ、８０℃に加熱
しながら、これに２００ｇのドキサゾシン塩基を溶解さ
せた。この溶液に２３ｍＬのメタンスルホン酸（７０
％）を加えた後、熱い溶液のままスーパーセルの層を通
して清澄液とした。ロ取した固体を３０ｍＬの氷酢酸と
酢酸エチル（１：１）との熱混合物で洗浄した。ロ液と
洗浄液とを一緒にした後、これに２３ｍＬのメタンスル
ホン酸（７０％）を加え、そして溶液を５０℃で１時間
撹拌して、結晶を生成させた。次いで、１０℃に冷却
し、２時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過し、２
００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。得られた溶媒付加物
が未だ酢酸エチルで湿っているうちに、これを１．０リ
ットルのメタノール中に添加し、ついで９時間還流させ
た。室温まで冷却し、吸引濾過を行なうことにより、２
４０ｇ（収率：９９％）の無色固体を得た。生成物のＸ
線回折パターンを第１図に示す。
物を１リットルの三つ首フラスコに入れ、８０℃に加熱
しながら、これに２００ｇのドキサゾシン塩基を溶解さ
せた。この溶液に２３ｍＬのメタンスルホン酸（７０
％）を加えた後、熱い溶液のままスーパーセルの層を通
して清澄液とした。ロ取した固体を３０ｍＬの氷酢酸と
酢酸エチル（１：１）との熱混合物で洗浄した。ロ液と
洗浄液とを一緒にした後、これに２３ｍＬのメタンスル
ホン酸（７０％）を加え、そして溶液を５０℃で１時間
撹拌して、結晶を生成させた。次いで、１０℃に冷却
し、２時間撹拌した後、沈殿した固体を吸引濾過し、２
００ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。得られた溶媒付加物
が未だ酢酸エチルで湿っているうちに、これを１．０リ
ットルのメタノール中に添加し、ついで９時間還流させ
た。室温まで冷却し、吸引濾過を行なうことにより、２
４０ｇ（収率：９９％）の無色固体を得た。生成物のＸ
線回折パターンを第１図に示す。
【００２３】［実施例２］本発明のドキサゾシン・メシレート結晶性無水物の製造 実施例１に従って製造した酢酸エチルで湿った状態のド
キサゾシン・メシレートを三倍体積量のエタノール中で
還流させた。次いで、この溶液を室温まで冷却し、吸引
濾過することにより、同様に定量的な収率で実施例１と
同じＸ線パターンを示す無色固体を得た。この無色固体
の示差熱分析（ＤＴＡ）スペクトルを第２図に示す。
キサゾシン・メシレートを三倍体積量のエタノール中で
還流させた。次いで、この溶液を室温まで冷却し、吸引
濾過することにより、同様に定量的な収率で実施例１と
同じＸ線パターンを示す無色固体を得た。この無色固体
の示差熱分析（ＤＴＡ）スペクトルを第２図に示す。
【００２４】
【発明の効果】本発明のドキサゾシン・メシレートは結
晶性なので、その合成の作業性という点でも、生成物の
純度という点でも優れており、固体の医薬品として製造
するのに極めて有利である。
晶性なので、その合成の作業性という点でも、生成物の
純度という点でも優れており、固体の医薬品として製造
するのに極めて有利である。
【図１】実施例で得られたドキサゾシン・メシレート結
晶（形態III ）のＸ線回折パターンである。
晶（形態III ）のＸ線回折パターンである。
【図２】実施例で得られたドキサゾシン・メシレート結
晶（形態III ）の示差熱分析スペクトルである。
晶（形態III ）の示差熱分析スペクトルである。
Claims (3)
- 【請求項１】 下記の位置に強もしくは中位の強度のピ
ークを持つ粉末Ｘ線パターンを示す形態にあるドキサゾ
シン・メシレートの結晶性無水物。 ８．４９°、１１．７２°、１６．０３°、１８．２９
°、２１．０３°、２２．８７°、２５．０２° - 【請求項２】 下記の工程からなる請求項１のドキサゾ
シン・メシレート結晶性無水物の製造方法： （１）任意に有機溶媒中で、ドキサゾシン塩基を酢酸に
よりドキサゾシン酢酸塩に変換する工程、 （２）上記工程（１）で得られた溶液を熱い状態で清澄
化させ、メタンスルホン酸と混合する工程、 （３）上記工程（２）で得られた溶液を３０℃乃至使用
する溶媒の沸点までの範囲の温度で撹拌することにより
結晶化を完結させ、得られる溶媒付加物をロ取する工
程、 （４）湿っている溶媒付加物を低級アルコール中に入
れ、１０分乃至１２時間の間、沸点で加熱する工程、 （５）上記工程（４）で得られた溶液を室温まで冷却
し、沈殿した結晶をロ取する工程。 - 【請求項３】 請求項１のドキサゾシン・メシレート結
晶性無水物、補助的な物質および担体を含むことを特徴
とする医薬。
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|---|---|---|---|
| EP96120603A EP0849266B8 (de) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Neue polymorphe Form von Doxazosinmesylat (Form III) |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| JPH10182641A true JPH10182641A (ja) | 1998-07-07 |
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| US4188390A (en) | 1977-11-05 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines |
| DK154082C (da) * | 1977-11-05 | 1989-02-27 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-yl)-quinazolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| EP0237608B1 (de) * | 1986-03-21 | 1992-01-29 | HEUMANN PHARMA GMBH & CO | Kristalline, wasserfreie Sigma -Form von 2-[4-(2-Furoyl-(2-piperazin)-1-yl]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinhydrochlorid und Verfahren zu ihrer Herstellung |
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| AU5457694A (en) * | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions of (-) doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia and atherosclerosis |
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| US5504207A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-02 | Abbott Laboratories | Process and intermediate for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
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-
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- 1997-12-16 IL IL12263097A patent/IL122630A/xx not_active IP Right Cessation
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- 1997-12-17 US US08/992,251 patent/US6140334A/en not_active Expired - Lifetime
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