HU228306B1 - Polymorph form of doxazosin-mesylate and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Polymorph form of doxazosin-mesylate and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU228306B1 HU228306B1 HU9702477A HUP9702477A HU228306B1 HU 228306 B1 HU228306 B1 HU 228306B1 HU 9702477 A HU9702477 A HU 9702477A HU P9702477 A HUP9702477 A HU P9702477A HU 228306 B1 HU228306 B1 HU 228306B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- doxazosin
- mesylate
- solution obtained
- solvent
- filtration
- Prior art date
Links
- 229960000220 doxazosin mesylate Drugs 0.000 title description 16
- VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N doxazosin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 VJECBOKJABCYMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N doxazosin Chemical class C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001389 doxazosin Drugs 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N terazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1CCCO1 VCKUSRYTPJJLNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- -1 acetic acid Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012824 chemical production Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002386 prazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N prazosin hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 WFXFYZULCQKPIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELRMPRLCPFTBH-UHFFFAOYSA-N quinazoline-2,4-diamine Chemical class C1=CC=CC2=NC(N)=NC(N)=C21 XELRMPRLCPFTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001693 terazosin Drugs 0.000 description 1
- 229960001909 terazosin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
A találm^^^^gya: a doxazoszin-mezilát új, kristályos, vízmentes alakja; eljárás ennek előállítására; valamint az áj, Ili. formát tartalmazó gyógyszerek.
A nemzetközi szabadnéven. doxazoszin-mezilát - kémiailag
-(4~aminö“ö,7~dim«íöxi~2~kínazoliníl)-4~[(2,3~dihidro-l. ,4benzodtoxí n~2-il}~karboníl}»píperazí n-metánszuliónát - az cc{reeeptorblokkolók csoportjába tartozó diamino-kinazolinszármazék. Szerkezetileg nagyon hasonló e vegyületcsoport régebbi képviselőihez, így a prazoszin-hidrokloridhoz és terazoszin-hidrokloridhoz. Míg azonban a két utóbbi hatóanyagot elsősorban csak a magas vérnyomás kezelésére alkalmazzák, a doxuzoszln-nieztlát esetében egy új javallatra - a jóindulatú prosztatahiperplázia (prosztaíatáltengés) kezelésére ~ is lehetőség nyílik.
A prazoszínnal és terazosz.in.nal ellentétben a doxazosziní a terápiás gyakorlatban nem a hidrokloridja, hanem mezilátja, azaz metán szül fon savas sója alakjában alkalmazzák.
Jóllehet a doxazoszín-mezílátöt tartalmazó gyógyszerek kereskedelmi forgalomban vannak, a doxazoszin-mezilátot mindeddig még nem ismertették. így a 4 188 390 számú Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírás - amely először közli a doxazoszint - sem tartalmazza a doxazoszin-mezilát leírását.
Ennek a nyomtatványnak a példát között csupán a doxazoszinmonohidrokloridot írják le. Á bidrekloríd azonban rendkívül
I
Ο * «' •y * Λ, « >» * X' « nehéz vízoldékonysága. következtében gyógyszerészeti (gyógyászati) célokra alkalmatlan.
A doxazoszin-mezílát szokásos úton végzett előállítási kísérletei nagyon nehézkesek, és nem vezetnek kielégítő eredményekhez. Egyrészt a doxazoszínbázis a sóképzéshez alkalmazható- oldószerekben nehezen oldódik, és csupán poláris, aprotíkus, magasan tőrré oldószerekben, például dimetilformain idban oldható kielégítő mértékben. Ezekben az oldószerekben azonban a do-xazoszin-mezílát oldhatósága a bázis oldhatóságához hasonló, és ennek következtében a mezilát hozama teljes mértékben elégtelen. Ezen túlmenően a dimetil-formamid farmakológia! szempontból a gyógyszerhatóanyagokban makacsul megmaradó, kritikus jellegű oldószer. A maradékoldószerek gvóevászah .hatóanyagokban megengedhető maradékaira vonatkozó ICH-szabályzat (ICH Guideline Residaal Solvents, Pharmeuropu 8, kötet, 1. szám, 103. old., 1996 március) a dimetilformamidot az ismert toxícitású oldószerek 2. osztályába sorolja, és az oldószer megengedhető maradékát 509 ppm-re korlátozza.
Másrészt a dox-azosziubázis és sóinak a különleges sajátságai következtében egy második, szabvány szerű sóképzési módszer is kudarcot vall. Bár a doxazoszínbázis gyenge savakban, például ecetsavban oldható, és ebben a fázisban alávethető a tisztára szűrésnek - amely egy gyógyszerhatóanyag esetében az idegen, oldhatatlan részecskék eltávolítása cél elengedhetetlen - , majd ezt követően metáusznlfonsav vagy valamilyen metánsznlíónsavsó hozzáadásával a mezilát kicsapható; azonban, ha ezt a munkamódot követjük, akkor szobahőmérsékleten szűrbetetlen gélhez jutunk. Ha magasabb hőmérsékleten, például 50 °C-on végezzük az eljárást, akkor a gél csomósodik, vagy magasabb koncentrációk esetében mint második, nem szilárduló fázis olajosán válik ki. Szerves oldószerek, például aceton hozzáadásával a kicsapott doxazosziumezilát szívatással könnyebben szűrhető; az így kapott termék szárítása azonban a nagy nedvességtartalom, valamint az anyai ágból származó szennyezések, - különösen színező szennyezések - következtében csomósodási idéz. elő, és különösen a csomók színező zárványokat tartalmaznak; végül a röntgenszínkép szerint amorf, hígroszkőpos doxazoszrn-nieziláiot kapunk. A íermoanalízís azt mutatja, hogy az anyag exoterm átalakuláson megy át 200 cC hőmérsékleten, mielőtt 267 ’Ά-οη. bomlás közben megol vad.
A Zhongguo Vaowu Wuaxue Zazhí (Cbenese J. Med. Chem.), δ (4), 266-270 (1995) szakcikk valószínűsíthetően a doxazoszín bázis polimorfizmusát tárgyalja., és legalább bárom polimorf módosulatot Ismertet. A dokumentumban leírt előállítási eljárásuk azonban nem reprodukálható.
A fentiek alapján a találmány célja a doxazoszrii-niexilát olyan kristályos, vízmentes alakjának a kidolgozása, amely fizikai sajalaságai, különösen kristályos alakjának sajátságai és vízzel szemben mutatott viselkedése alapján, valamint kémiai előállítása és gaientkus kialakítása (formulái ás a) szempontjából könnyen kezelhető.
A találmány értelmében e feladatot a. doxazoszín-mezilát új, kristályos és vízmentes formájával oldjuk meg, melyet az alábbiakban fik formának nevezünk.
A találmány tárgya ennek alapján, a doxazoszxn-mexüái ΠΙ. formája, amelyre jellemző, hogy röntgensugárral. felvett ki!stalypor-diagrammja az alábbi, nagy és közepes intenzitású visszaverődési helyeket mutálja:
| 8,49° | 21,03° |
| , , γ70 | a? 87ö |
| AíXiryV f | |
| 10,03° | 25,02° |
| 18,29°; | |
| val ami nt kri stál y c | >s és vízmentes. |
| A tnláhná | nv szerinti ΠΙ. forma rőntgeödifffakeiós •s v»-· |
| színképével jelle | mezfeető., amelyet C«~K sq-sugárzás és Ge- |
| monokromátor all | mintázásával, 0,017° lépéstávval a 2 5-35° |
| haj 1 ásszögtartomá | nyban mérünk (lásd az L ábrában), s amely a |
| kővetkező, nagy | és közepes intenzitású visszaverődési helyeket |
| m utatja: | |
| 8.,49° | 21,03® |
| 11,72° | -y β ·-γθ |
| 16,03° | 25,02° |
| 18,29° |
A doxazoszín-mezrlát találmány szerinti IH. formája a doxazoszín-mezilát egyéb formáinak a tulajdonságaitól röntgendiífraktogrammján kívül még egy sor más sajátságában is különbözik. Ezek a sajátságok tehát szintén felhasználhatók a III. forma megkülönböztetéséhez a többi alaktól.
.A doxazoszín-mezilát IH. formájának további jellemzése végezhető a differenciális tennoanalizis (DTA) útján. A III, forma 2. ábrában bemutatott DTA színképe szerint - amelynek mérési tartománya 150 °€~tói 300 °C-ta terjed - a ΓΙΙ. formát egvetlen, endoterm csúcs jellemzi 281 °C hőmérsékleten, amely a III. forma olvadáspontjának felel meg.
A találmány tárgya továbbá eljárás a doxazoszin.-mezilát fentebb leírt, találmány szerinti ΠΙ formájának az előállítására.
Ez az eljárás abban áll, hogy
1) a doxazoszinházíst - adott esetben szerves oldószerben - ecetsavval, doxazoszíu-acetáttá alakítjuk;
2) az I) lépésben kapott oldatot forrón tisztára szűrjük, és metánszulidusavval elegyítjük;
3) A 2) lépésben kapott oldatot 30 °C-íól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten kristályosodásig keverjük, és az így kapott oídószeradúuktumot szűréssel elkülönítjük;
4) a nedves oldószeradduktumot rövid szénláncű alkoholba visszük, és 10 perctől 12 óráig terjedő időn át forraljuk; majd
5) a 4) lépésben kapott oldatot szobahőmérsékletre bűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük.
A találmány szerinti eljárás első lépésében a doxazoszínbázisf ecetsavval doxazoszín-acetáttá alakítjuk. Ez az. átalakítás oldószer nélkül, vagv - előnyösen - valamilyen szerves oldószerben történhet. E célra alkalmas oldószerek például a rövid szénláncű alkoholok és észterek; észter típusú oldószerek - igy az etil-acetát - előnyösek. A reakcióban a doxazoszínbázísnak ecetsavhoz viszonyított aránya
1:2-tól 1:5-í.g terjed, előnyösen 1:2 és 1.3 között van. A reakció hőmérséklete 4Ö-1ÖÖ ÖÖ-9Ö °C, különösen előnyösen 30 °C; egyedi
C, előnyösen esetekben a reakcióelegy összetételétől függ.
Az első lépésben kapott oldatot még forró állapotban tisztára szűrjük, és metánszulíönsavval elegyítjük. A szűrőréteget jégecet és valamilyen szerves oldószer - előnyösen az 1) lépésben alkalmazóit oldószer - forró keverékével mossuk, aminek során a térfogatarány előnyösen 1:1, majd a szőrletet a mosófolyadékkal egyesitjük, és metánszulfonsavval elegyítjük. A metánszulfousavat a doxazoszin-acetátra vonatkoztatva ekvimoláris mennyiségben·, vagy csekély ~ 10 mól százai ékig terjedő ~ mennyiségben, előnyösen 7 mól% feleslegben alkalmazzuk. Előnyösen a m e t á n s z u 1 fon s a v a t metánszui t'onsavat ekvimoláris mennyiségben adjuk hozzá. A előnyösen 70%-os vizes oldat alakjában használjuk.
| Á találmány szerinti | eljár | ás kővetkező | lépésében az |
| oldószertől még nedves oldt | íszer | adduktumot rö | vid szénláncú |
| alkoholba, például metanolba v | agy | etanolba, előnyt | »sen metanolba |
| visszük be, és 10 nerctől 12 ó | ráig. | előnyösen 6-tó | 1 9 óráiéi tartó |
| <%.· | |||
| időn át visszafolyatö hűtő aia | tt fe | rraljuk. Ennek | során a rövid |
| szénláneú alkoholt a nedves | ο 1 d os z e r a d d u k t um r a | vonatkoztatva | |
| 1:5~től l;20~i.g terjedő arány bar | alk. | almazznk. | |
| Az eljárás utolsó lépéseb | en a | fentiek szerint | kapott oldatot |
| szobahőmérsékletre hütjük, amíg | a célzott v< | ^gyület teljes | |
| mértékben kristályok formái | ában | ki nem vál | ik. A kivált |
| kristályokat a szokásos módon. | szűr | éssel elkülönítjö | X K. |
| A dox azos zl n -mezil át | talál | mány szerinti | Ili. formája |
| kristályos sajátságai alapján | 1 szintézise, m | ind a termék | |
| tisztasága, valamint sziláré | σ | alenikus cvóa | vszeríormákká |
| w | * | ||
| alakítása szempontjából meglef | á> el | őnyőket mutat. | Amint fentebb |
| említettük, a doxazoszia-mes | diát | más utakon | nyert alakjai |
| célszerűen, még szerves o | ,dosz | terek jelenlété | ben is igen |
| vo 1 u m i η ó zus c sapadékekk ént | jel | ennek meg, | melyek nagy |
mennyiségű anyalúgot zárványozn és ennek következtében « X * >»*« « κ
X X XX
X «
Χχ X X nedvességtartalmuk, illetve szárítási veszteségeik 50%-ot is kitehetnek. Ennek következtében a szárított tennék szennyezéseket, különösen szinezo szennyezéseket zárványozhat, illetve adszorbeáihaí. Továbbá a gélszerű, voluminózus tennék szűrési, illetve centrí íugálási időtartama rendkívül hosszá, s ez az eljárás szempontjából nagy hátrányt jelent.
Ezzel szem ben a találmány szerinti III. formát jól kristályosodó, színtelen, problémamentesen szűrhető, illetve centrifugálható, szilárd termékként kapjuk, A termékre tapadt anyalúg a szürokalácstiak alkalmas oldószerre! végzett mosásával nehézség nélkül eltávolítható, s így nagy tisztaságú terméket nyerünk.
Amorf szilárd anyagok - főként az igen higroszkópos szilárd anyagok - megmunkálása a galenikus formálás során nagyon nehéz, mert például öntési sűrűségük csekély, és folyási (áramlási) sajátságaik nem kielégítők. Ezenfelül higroszkópos szilárd anyagok kezelése speciális eljárási technológiát és berendezéseket igényel abból a célból, hogy - például az előállított kész gyógyszer hatóanyagtartalmára és stabilitására vonatkozóan - reprodukálható eredményeket kapjunk.
A doxazoszin-mezilál találmány szerinti HL formája terápiás szempontból ugyanúgy alkalmazható, mint a doxazoszínbázis, és annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, például a kereskedelmi forgalomban lévő doxazoszin-mezüát, amelynek morfológiai sajátságai ismeretlenek. A vegyület főbb indikációs területei: a magas vérnyomás kezelése, valamint a jóindulatú prosztatatáltengés (biperplázia) terápiája.
« 99 * k «> Λ χ * χ « * e» *· * ♦ #A *«
A találmány tárgyát képezi továbbá olyan gyógyszer -is, amelv a szokásos ssgédanvaaokon és vív-őanvagokon kívül, a dovazoszin-meziiáí III. formáját tartalmazza.
A doxazösz.in-roezíiát találmány szerinti III. formáját a szokásos gyógyszerforxnákká, ígv orális és parenterális gyógyszerformákká alakíthatjuk. Előnyös gyógyszerfonnák a tabletták és a kapszulák. Ezek a szokásos kikészítő eljárások útján, a hagyományos segédanyagok és vivőanyagok - így kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek, aromatizálószerek és hasonló segédanyagok - alkalmazásával állíthatók elő. Az adagolás a doxazoszinsók ismert alakjainak adagolásával azonosak.
Találmányunkat az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
A doxazoszin-mezilát találmány szerinti III. formájának az előállítása
Egyliteres, háromnyaku lombikban 200 g doxazoszinbázist 80 °C hőmérsékleten 250 ml jégecet és 200 ml etíl-acetát elegy ében oldunk. Az oldathoz 23 ml 70%~os metánszulfonsavai adunk, majd a forró oldatot szspercelrétegen tisztára szűrjük, és a szűrőréteget jégecet és etíl-acetát 1:1 arányú, forró elegyének 30 ml térfogatával átmossuk. Az anya-lúgot a mosófolyadékkai egyesítjük, további 23 ml ?ö%~os metánszulfonsavai adunk hozzá, és az oldatot 50 °C~on .1 órán át keverjük, amíg a kristályosodás be nem következik. Ezután 10 °C-ra hűtjük, 2 órán át keverjük, majd a kivált, szilárd terméket 1 eszi vatjuk, és 2ÖÖ ml etil-acetáttal mossuk.
Az etil-acetáttol még nedves oldószeradduktumot 1,0 liter metanolba visszük, és visszafolvatö hütő alatt 9 órán át forraljuk..
Szobahőmérsékletre hűtés és leszivatás után 240 g (99%) színtelen, szilárd terméket kapunk, amely a ΠΙ. forma röntgen diffrakciós színképi jellemzőit mutatja (lásd az 1. ábrában).
2. pél da
A doxazoszín-mezlláf találmány szerinti ΠΙ. formájának az előállítása
Az 1. példa szerint kapott, etil -acélaitól még nedves doxazoszin-mezilátoí 3 térfogatrész etanollai visszafolyatő hűtő alatt 3 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtés és leszivatás után gyakorlatilag, kvantitatív hozammal Ismét színtelen, szilárd terméket kapunk, amely röntgendifíraktogram.mja szerint a JIL formájú doxazoszin-mezílát, továbbá a 2. ábrában bemutatott DT.A-szí.«képet mutatja.
Claims (5)
1. Doxazo.szín-mezilát HL formája, amelynek röntgen kristálypordiagramntja (kristályporon felvett rőntgendiagrammja az alábbi, nagy és közepes intenzitású visszaverődési helyeke mutatja:
8,49° 21,03°
11,72° 22,87°
16,03° 25,02°
18,29° valamint kristályos és vízmentes.
2. Eljárás a dexazoszin-mezilát 1. igénypont szerinti ΙΠ formájának az előállítására, azzal jellemezve, hogy
1) a doxazoszlnházisi ~ adott esetben szerves oldószerben ~ eeetsavval döxazoszin-aceíáttá alakítunk;
2) az 1) lépésben kapott oldatot fonó állapotban tisztára szűrjük, és metán szül fonsav val elegyítjük;
3) a 2) lépésben kapott oldatot 30 °€~tól az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklet” tartományban kristályosodásig keverjük, és az igy kapott üldőszeradduktumoí. szűréssel elkülönítjük;
4) a nedves oidószeraddnktumot rövid széniáncúalkoholba visszük, és 10 perctől 12 óráig terjedő időn át forraljuk; majd
5) a 4} lépésben kapott oldatot szobahőmérsékletre bütjük, és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük.
π.
*« ΐ
««χ * >ί
3. Gyógyszer, amely a szokásos vivő- és segédanyagok mellett a doxazoszsn-mezilát 1, igénypont szerinti 1Π. formáját tartalmazza.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96120603A EP0849266B8 (de) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Neue polymorphe Form von Doxazosinmesylat (Form III) |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9702477D0 HU9702477D0 (en) | 1998-03-02 |
| HUP9702477A2 HUP9702477A2 (hu) | 1999-04-28 |
| HUP9702477A3 HUP9702477A3 (en) | 1999-06-28 |
| HU228306B1 true HU228306B1 (en) | 2013-03-28 |
Family
ID=8223531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9702477A HU228306B1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-16 | Polymorph form of doxazosin-mesylate and pharmaceutical compositions containing the same |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6140334A (hu) |
| EP (1) | EP0849266B8 (hu) |
| JP (1) | JP4657393B2 (hu) |
| KR (1) | KR100659927B1 (hu) |
| AT (1) | ATE353892T1 (hu) |
| AU (1) | AU725253B2 (hu) |
| CA (1) | CA2225022C (hu) |
| DE (1) | DE59611417D1 (hu) |
| DK (1) | DK0849266T3 (hu) |
| ES (1) | ES2282997T3 (hu) |
| HU (1) | HU228306B1 (hu) |
| IL (1) | IL122630A (hu) |
| NZ (1) | NZ329406A (hu) |
| PT (1) | PT849266E (hu) |
| TW (1) | TW442484B (hu) |
| ZA (1) | ZA9710634B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
| DE19800214A1 (de) | 1998-01-06 | 1999-07-15 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mcsylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation und ein Zwischenprodukt dafür |
| ES2164520B1 (es) * | 1999-03-16 | 2003-04-01 | Medichem Sa | "procedimiento de obtencion del polimorfo a del mesilato de doxazosina" |
| DE19912063A1 (de) * | 1999-03-18 | 2000-09-21 | Knoll Ag | Neues Verfahren zur Herstellung von Doxazosin-Mesylat in einer als Form A bezeichneten Kristallmodifikation |
| DE19912573A1 (de) * | 1999-03-19 | 2000-09-21 | Knoll Ag | Arzneimittel, enthaltend Doxazosin-Mesylat der Kristallmodifikaton D |
| US8383627B2 (en) | 2007-12-24 | 2013-02-26 | Cipla Limited | Crystalline polymorph of doxazosin mesylate (form IV) and process for preparation thereof |
| CN109988158A (zh) * | 2018-01-03 | 2019-07-09 | 合肥立方制药股份有限公司 | X晶型、含有x晶型的多沙唑嗪甲磺酸盐及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2699054A (en) * | 1953-10-09 | 1955-01-11 | Lloyd H Conover | Tetracycline |
| US4092315A (en) * | 1976-03-01 | 1978-05-30 | Pfizer Inc. | Novel crystalline forms of prazosin hydrochloride |
| GB1591490A (en) * | 1977-08-04 | 1981-06-24 | Abbott Lab | 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(2-tetrahydrofuroyl)piperazine hydrochloride dihydrate |
| DK154082C (da) * | 1977-11-05 | 1989-02-27 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-1-yl eller homopiperazin-1-yl)-quinazolinforbindelser eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| US4188390A (en) | 1977-11-05 | 1980-02-12 | Pfizer Inc. | Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines |
| ATE72244T1 (de) * | 1986-03-21 | 1992-02-15 | Heumann Pharma Gmbh & Co | Kristalline, wasserfreie sigma -form von 2-(4-(2furoyl-(2-piperazin)-1-yl>-4-amino-6,7- dimethoxychinazolinhydrochlorid und verfahren zu ihrer herstellung. |
| EP0459666B1 (en) * | 1990-05-31 | 1994-11-09 | Pfizer Inc. | Medicaments against impotence |
| AU5457694A (en) * | 1992-11-04 | 1994-05-24 | Sepracor, Inc. | Methods and compositions of (-) doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia and atherosclerosis |
| US5294615A (en) * | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
| US5412095A (en) * | 1993-04-29 | 1995-05-02 | Abbott Laboratories | Terazosin monohydrochloride and processes and intermediate for its production |
| US5504207A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-02 | Abbott Laboratories | Process and intermediate for the preparation of terazosin hydrochloride dihydrate |
| EP0849265A1 (de) * | 1996-12-20 | 1998-06-24 | HEUMANN PHARMA GmbH | Neue polymorphe Form von Doxazosin-Mesylat (Form II) |
-
1996
- 1996-12-20 DE DE59611417T patent/DE59611417D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 PT PT96120603T patent/PT849266E/pt unknown
- 1996-12-20 DK DK96120603T patent/DK0849266T3/da active
- 1996-12-20 ES ES96120603T patent/ES2282997T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 EP EP96120603A patent/EP0849266B8/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 AT AT96120603T patent/ATE353892T1/de active
-
1997
- 1997-01-01 ZA ZA9710634A patent/ZA9710634B/xx unknown
- 1997-12-03 TW TW086118164A patent/TW442484B/zh active
- 1997-12-16 NZ NZ329406A patent/NZ329406A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 IL IL12263097A patent/IL122630A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 HU HU9702477A patent/HU228306B1/hu unknown
- 1997-12-16 CA CA002225022A patent/CA2225022C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 US US08/992,251 patent/US6140334A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 KR KR1019970070179A patent/KR100659927B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 JP JP36407197A patent/JP4657393B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-18 AU AU48449/97A patent/AU725253B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59611417D1 (de) | 2007-03-29 |
| ZA9710634B (en) | 1998-11-11 |
| CA2225022C (en) | 2008-10-07 |
| EP0849266B8 (de) | 2007-10-03 |
| CA2225022A1 (en) | 1998-06-20 |
| ATE353892T1 (de) | 2007-03-15 |
| HU9702477D0 (en) | 1998-03-02 |
| IL122630A0 (en) | 1998-08-16 |
| IL122630A (en) | 2000-02-17 |
| JPH10182641A (ja) | 1998-07-07 |
| DK0849266T3 (da) | 2007-06-04 |
| US6140334A (en) | 2000-10-31 |
| PT849266E (pt) | 2007-03-30 |
| KR19980064288A (ko) | 1998-10-07 |
| EP0849266A1 (de) | 1998-06-24 |
| KR100659927B1 (ko) | 2007-04-11 |
| NZ329406A (en) | 1998-10-28 |
| ES2282997T3 (es) | 2007-10-16 |
| JP4657393B2 (ja) | 2011-03-23 |
| HUP9702477A3 (en) | 1999-06-28 |
| TW442484B (en) | 2001-06-23 |
| AU4844997A (en) | 1998-06-25 |
| AU725253B2 (en) | 2000-10-12 |
| HUP9702477A2 (hu) | 1999-04-28 |
| EP0849266B1 (de) | 2007-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6211072B2 (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
| JPS6360968A (ja) | キノリン誘導体 | |
| DE4140858A1 (de) | Pharmazeutische mittel | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| CA2950485A1 (en) | Multicomponent crystals of dasatinib with menthol or vanillin | |
| KR20170086658A (ko) | 항암 조성물 | |
| JP6501773B2 (ja) | 結晶形態のダサチニブの塩 | |
| JP2019517497A (ja) | 抗癌性組成物 | |
| CN101103025B (zh) | 5-[2-氨基-4-(2-呋喃基)嘧啶-5-基]-1-甲基吡啶-2(1h)-酮的结晶及其制备方法 | |
| HU228306B1 (en) | Polymorph form of doxazosin-mesylate and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH032154B2 (hu) | ||
| CN105764508A (zh) | Grapiprant的结晶形式 | |
| KR20090077014A (ko) | 3-벤질-2-메틸-2,3,3ａ,4,5,6,7,7ａ-옥타히드로벤조[ｄ]이속사졸-4-온의 염 | |
| KR19980064286A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 1형) | |
| US20160115165A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1-methyl-1,6-dihydroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| KR19980064287A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형) | |
| HU192799B (en) | Process for producing rolling cristalline cristalline oxytetracycline-hydrochloride | |
| WO2014193881A1 (en) | Crystalline form of n,n-dicyclopropyl-4-(1,5-dimethyl-1 h-pyrazol-3-ylamino)-6-ethyl-1 -methyl-1,6-dihyrdroimidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine-7-carboxamide for the treatment of myeloproliferative disorders | |
| FR2662360A1 (fr) | Composes d'inclusion de nimesulide avec la cyclodextrine, procedes pour la preparation de ces composes et compositions pharmaceutiques a activite analgesique et anti-inflammatoire les contenant. | |
| SK8793A3 (en) | New pharmaceutical formulations of 5-(2-chlor-1-hydroxyethyl)-4-methylthiazole | |
| JPS61249985A (ja) | １，１２ｂ−ニ置換オクタヒドロインドロ〔２，３−ａ〕キノリジン誘導体 | |
| DE69929315T2 (de) | Kristalline formen von 1s-ä1alpha(2s*,3r*),9alphaü-6,10-dioxo-n- (2-ethoxy-5-oxo-tetrahydro-3-furanyl)-9-ää(1-isochinolyl)carbonylü- aminoüoctahydro-6h-piridazinoä1,2-aüä1,2üdiazepin-1-carboxyamid | |
| EP0367944A2 (en) | Ether derivative of 4-[3H] -quinazolinone, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions | |
| JP3001975B2 (ja) | 結晶性チアガビン塩酸塩−水和物、その製造方法および用途 | |
| PL84890B1 (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: HEUMANN PCS GMBH, DE Free format text: FORMER OWNER(S): HEUMANN PHARMA GMBH., DE |