JPS6360968A - キノリン誘導体 - Google Patents
キノリン誘導体Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、記憶を高めるのに有用でありかつアルツハイ
マー病の治療に有用である式〔式中Xは水素、ハロゲン
、低級アルキル、低低級アルキルである)であり、R1
は水素、低級アルキルもしくはアリール低級アルキルで
あり、R2は水素、低級アルキルもしくはアリール低級
アルキルでありそしてR3は低級アルキルであるが、但
しRがアセチル、R5がメチルそしてXが水素である場
合R1およびR2は両方とも水素ではない〕で表される
化合物またはその医薬的に許容しつる酸付加塩、記憶を
高めるのに有効な電の該化合物からなる医薬組成物およ
び医薬としての本発明化合物の使用に関する。
マー病の治療に有用である式〔式中Xは水素、ハロゲン
、低級アルキル、低低級アルキルである)であり、R1
は水素、低級アルキルもしくはアリール低級アルキルで
あり、R2は水素、低級アルキルもしくはアリール低級
アルキルでありそしてR3は低級アルキルであるが、但
しRがアセチル、R5がメチルそしてXが水素である場
合R1およびR2は両方とも水素ではない〕で表される
化合物またはその医薬的に許容しつる酸付加塩、記憶を
高めるのに有効な電の該化合物からなる医薬組成物およ
び医薬としての本発明化合物の使用に関する。
特にことわらないかまたは指摘しない限り、本明細書中
では以下の定義を適用する。
では以下の定義を適用する。
「低級アルキル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味する。該低
級アルキルの例としてはメチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第ニブチル
、第三ブチル並びに直鎖状もしくは分枝鎖状のはメチル
およびヘキシルを挙げることができる。1〜4個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が好
適である。
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味する。該低
級アルキルの例としてはメチル、エチル、n−プロピル
、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第ニブチル
、第三ブチル並びに直鎖状もしくは分枝鎖状のはメチル
およびヘキシルを挙げることができる。1〜4個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が好
適である。
「ハロゲン」の用語は弗素、塩素、臭素または沃素を意
味する。
味する。
「アリール」の用語は、非置換フェニル基を意味するか
またはそれぞれが独立して低級アルキル、ハロゲン、低
級アルコキシもしくはトリフルオロメチルである1、2
または3個の置換基で置換されたフェニル基を意味する
。
またはそれぞれが独立して低級アルキル、ハロゲン、低
級アルコキシもしくはトリフルオロメチルである1、2
または3個の置換基で置換されたフェニル基を意味する
。
本明細書中、記載の化学式または化学名は異性体が存在
する場合にはすべての光学異性体およびその混合物を包
含する。
する場合にはすべての光学異性体およびその混合物を包
含する。
本発明化合物は、下記の1棟もしくはそれ以上の工程を
用いることによって製造される。
用いることによって製造される。
合成工程の記載中、X N RN R1、R2、R3お
よびR4の各表示は特にことわらない限り前記の各意味
を有する。
よびR4の各表示は特にことわらない限り前記の各意味
を有する。
工程 A
アントラニロニトリルを式■のジケトンと反応させて式
■のエナミンを得る。
■のエナミンを得る。
この縮合反応は典型的には適当な酸触媒例えばp−)ル
エンスルホン酸および溶媒例えばトルエンの存在下、反
応混合物を数時間還流して行われる。R3=R4=メチ
ルに相当する式■の化合物の合成はH,5ohaefe
r氏等による「、T 、Prakt 。
エンスルホン酸および溶媒例えばトルエンの存在下、反
応混合物を数時間還流して行われる。R3=R4=メチ
ルに相当する式■の化合物の合成はH,5ohaefe
r氏等による「、T 、Prakt 。
ChemieJ 、 521.695〜698 (19
79)に記載されている。R3がR4と同じでない場合
には前記反応より2種の異なった生成物が得られるが、
それらの分離は例えばフラッシュクロマトグラフィーに
よってなすことができる。
79)に記載されている。R3がR4と同じでない場合
には前記反応より2種の異なった生成物が得られるが、
それらの分離は例えばフラッシュクロマトグラフィーに
よってなすことができる。
工程 B
式■の化合物をナトリウムメトキシドの存在下で環化し
て式Iaの化合物を得る。
て式Iaの化合物を得る。
(I&)
この環化は、典型的には最初に常套操作によってメタノ
ール中に溶解したナトリウムメトキシドの溶液を製造し
その後このナトリウムメトキシド溶液に式■の化合物(
そのままの形態でまたはメタノール溶液として)を加え
ついで反応混合物を約1時間またはそれ以内穏和に環流
することにより行われる。R5=R4=メチルに相当す
る式IJLの化合物の合成もまた前記5ohaefer
氏等の論文に記載されている。
ール中に溶解したナトリウムメトキシドの溶液を製造し
その後このナトリウムメトキシド溶液に式■の化合物(
そのままの形態でまたはメタノール溶液として)を加え
ついで反応混合物を約1時間またはそれ以内穏和に環流
することにより行われる。R5=R4=メチルに相当す
る式IJLの化合物の合成もまた前記5ohaefer
氏等の論文に記載されている。
工程 C
式iaの化合物を弐R1−Br (ここでR1は水素で
はない)の臭化物化合物と反応させて式Ibの化合物を
得る。
はない)の臭化物化合物と反応させて式Ibの化合物を
得る。
(Ib)
上記反応は、典型的には適当な溶媒例えばジメチルスル
ホキシドに溶解した式I&の化合物の溶液を微粉化水酸
化カリウムおよび前記同一溶媒から調製されたスラリー
に加え、得られた混合物を室温で1時間以内攪拌し、溶
媒中に溶解した前記臭化物化合物の溶液を加えついで得
られた混合物を室温で数時間攪拌することによって行わ
れる。
ホキシドに溶解した式I&の化合物の溶液を微粉化水酸
化カリウムおよび前記同一溶媒から調製されたスラリー
に加え、得られた混合物を室温で1時間以内攪拌し、溶
媒中に溶解した前記臭化物化合物の溶液を加えついで得
られた混合物を室温で数時間攪拌することによって行わ
れる。
工程 D
前記工程Cと実質的に同一の方法において式Ibの化合
物を弐R2−Br (ここでR2は水素でない)の臭化
物化合物と反応させしめて式Icの化合物を得る。
物を弐R2−Br (ここでR2は水素でない)の臭化
物化合物と反応させしめて式Icの化合物を得る。
(Ic)
R2がR1と同一である場合には、工icから別々に工
程りを行うことは通常必要ではない。
程りを行うことは通常必要ではない。
即ち、ジN−置換化合物は工程Cを実施中、同一反応系
中においてモノN−置換化合物とともに得られる。この
モノおよび:)N−置換化合物の分離は、例えばジクロ
ロメタンの傾斜溶出法を用いそして酢酸エチルの量を徐
々に増加させながらフラッシュクロマトグラフィーによ
ってなされうる。
中においてモノN−置換化合物とともに得られる。この
モノおよび:)N−置換化合物の分離は、例えばジクロ
ロメタンの傾斜溶出法を用いそして酢酸エチルの量を徐
々に増加させながらフラッシュクロマトグラフィーによ
ってなされうる。
工程 E
前記工程CまたはDから得られそしてR1およびR2が
水素、低級アルキルもしくはアリール低級アルキルであ
ることのできる式Icの化合物を水素化硼素ナトリウム
で還元して式Haの化合物を得る。
水素、低級アルキルもしくはアリール低級アルキルであ
ることのできる式Icの化合物を水素化硼素ナトリウム
で還元して式Haの化合物を得る。
(I(1)
上記還元は、典型的には例えばインプロパツール、エタ
ノール、メタノール等の適当な媒体中で反応混合物を周
v!i温度と反応混合物の還流温度との間の温度で攪拌
して行われる。
ノール、メタノール等の適当な媒体中で反応混合物を周
v!i温度と反応混合物の還流温度との間の温度で攪拌
して行われる。
本発明の式(1)の化合物は、プリン作用機能の減少を
特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー病
の治療に有用である。この有用性は、暗回避検定(Da
rk A”Foidanae Ass&y )において
これらの化合物がコリン作用上不完全な記憶を回復しつ
る力によって証明される。
特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー病
の治療に有用である。この有用性は、暗回避検定(Da
rk A”Foidanae Ass&y )において
これらの化合物がコリン作用上不完全な記憶を回復しつ
る力によって証明される。
暗回避検定
この検定ではマウスに対して不快な刺激を24時間記憶
している能力について試験する。マウスを一つの暗い仕
切りをもつ部屋に入れると強い白熱光がマウスをその暗
い仕切りに誘導し、そこで床の金属プレートを通して電
気ショックが与えられる。該動物を試験装置から外しつ
いで24時間後に再び電気ショックを記憶しうる能力に
ついて試験する。試験室に最初に動物を入れる前に記憶
障害を生起させることの知られている抗コリン作用薬の
スコポラミンを投与すると、象効物は再び24時間抜試
験室に入れられた直後その暗い仕切りに入いる。スコポ
ラミンのこの作用は活性な試験化合物によって遮断され
、暗い仕切りへの再入前の間隔をより長くする。
している能力について試験する。マウスを一つの暗い仕
切りをもつ部屋に入れると強い白熱光がマウスをその暗
い仕切りに誘導し、そこで床の金属プレートを通して電
気ショックが与えられる。該動物を試験装置から外しつ
いで24時間後に再び電気ショックを記憶しうる能力に
ついて試験する。試験室に最初に動物を入れる前に記憶
障害を生起させることの知られている抗コリン作用薬の
スコポラミンを投与すると、象効物は再び24時間抜試
験室に入れられた直後その暗い仕切りに入いる。スコポ
ラミンのこの作用は活性な試験化合物によって遮断され
、暗い仕切りへの再入前の間隔をより長くする。
活性化合物に関する結果は、試験室にいる時と暗い仕切
りへ再び入いる時との間隔が増加することによって証明
されるようにスコポラミンの作用が遮断される動物群の
パーセントとして表示される。いくつかの本発明化合物
の結果は以下の表1に示されている。
りへ再び入いる時との間隔が増加することによって証明
されるようにスコポラミンの作用が遮断される動物群の
パーセントとして表示される。いくつかの本発明化合物
の結果は以下の表1に示されている。
表1Dark Avoidanoa As5ayリンメ
タノール 1.25 20本発
明化合物の有効量は種々の方法のいずれかによって患者
に投与されることができ、例えばカプセルもしくは錠剤
で経口的に、滅菌性の溶液もしくは懸濁液の形態で非経
口的にそしである場合は滅菌性溶液の形態で静脈内に投
与されつる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で有効
であるけれども安定性、結晶化の便宜、増加される溶解
性等の目的のためにそれらの医薬的に許容しうる酸付加
塩の形態で処方されがっ投与されつる。
タノール 1.25 20本発
明化合物の有効量は種々の方法のいずれかによって患者
に投与されることができ、例えばカプセルもしくは錠剤
で経口的に、滅菌性の溶液もしくは懸濁液の形態で非経
口的にそしである場合は滅菌性溶液の形態で静脈内に投
与されつる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で有効
であるけれども安定性、結晶化の便宜、増加される溶解
性等の目的のためにそれらの医薬的に許容しうる酸付加
塩の形態で処方されがっ投与されつる。
本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸の例としては、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒
石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸およびシュウ酸を挙げることができる。
用な酸の例としては、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒
石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸およびシュウ酸を挙げることができる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤もしくは食
用担体とともに経口投与されうるがまたはそれらはゼラ
チンカプセル中に封入されうるかまたは錠剤に圧縮され
うる。経口治療用としては、本発明の活性化合物は賦形
剤とともに混入されそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チニーイン
ガム等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も0.5%の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更することができそして好都合に
は単位重量の4%〜約70%であることができる。該組
成物中における活性化合物の量は適当な投与はが得られ
るような量である。本発明による好ましい組成物および
製剤は、経口単位剤形が1.0〜300■の活性化合物
を含有するように調製される。
用担体とともに経口投与されうるがまたはそれらはゼラ
チンカプセル中に封入されうるかまたは錠剤に圧縮され
うる。経口治療用としては、本発明の活性化合物は賦形
剤とともに混入されそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チニーイン
ガム等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も0.5%の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更することができそして好都合に
は単位重量の4%〜約70%であることができる。該組
成物中における活性化合物の量は適当な投与はが得られ
るような量である。本発明による好ましい組成物および
製剤は、経口単位剤形が1.0〜300■の活性化合物
を含有するように調製される。
前記の錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の
成分即ち結合剤例えば微結晶性セルロース、トラガヵン
トゴムもしくはゼラチン;賦形剤例えばデンプンもしく
はラクトース;崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル、
コーンスターチ等;潤滑剤例えばステアリン酸マグネシ
ウムもしくはステロテックス(5terqtex) p
”tベリ剤(glidant )例えばコロイド性二
酸化珪素を含有することができそして甘味剤例えばスク
ロースもしくはサッカリンまたは香味剤例えばはパーミ
ント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加えて
もよい。単位剤形がカプセルの場合、それは前記系の物
質の外に液体担体例えば脂肪油を含有することができる
。その他の単位剤形は例えばコーティングとして投与量
単位の物理学的形態を変えるその他種々の物質を含有し
つる。即ち錠剤もしくは丸剤は砂糖、シェラツクもしく
は他の腸溶皮剤で被覆されうる。
成分即ち結合剤例えば微結晶性セルロース、トラガヵン
トゴムもしくはゼラチン;賦形剤例えばデンプンもしく
はラクトース;崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル、
コーンスターチ等;潤滑剤例えばステアリン酸マグネシ
ウムもしくはステロテックス(5terqtex) p
”tベリ剤(glidant )例えばコロイド性二
酸化珪素を含有することができそして甘味剤例えばスク
ロースもしくはサッカリンまたは香味剤例えばはパーミ
ント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加えて
もよい。単位剤形がカプセルの場合、それは前記系の物
質の外に液体担体例えば脂肪油を含有することができる
。その他の単位剤形は例えばコーティングとして投与量
単位の物理学的形態を変えるその他種々の物質を含有し
つる。即ち錠剤もしくは丸剤は砂糖、シェラツクもしく
は他の腸溶皮剤で被覆されうる。
シロップは活性化合物の外に甘味剤としてのスクロース
およびある種の保存剤、色素、着色剤および香料を含有
しうる。これらd々の組成物を調製するのに用いられる
物質は、その使用量において@薬的に純粋でありかつ無
毒性であるべきである。
およびある種の保存剤、色素、着色剤および香料を含有
しうる。これらd々の組成物を調製するのに用いられる
物質は、その使用量において@薬的に純粋でありかつ無
毒性であるべきである。
非経口治療用としては、本発明化合物は溶液もしくは懸
濁液中に混入されうる。これらの製剤は少なくとも0.
1%の活性化合物を含有すべきであるが、しかしその重
量の0.5〜約30%の範囲で変更することができる。
濁液中に混入されうる。これらの製剤は少なくとも0.
1%の活性化合物を含有すべきであるが、しかしその重
量の0.5〜約30%の範囲で変更することができる。
該組成物中における活性化合物の樋は、適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜100ηの
活性化合物を含有するように調製される。
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、非経口投与量単位が0.5〜100ηの
活性化合物を含有するように調製される。
前記溶液もしくは懸濁液はまた以下の成分、卯ち滅菌希
釈剤例えば注射用水、塩水溶液、固定油、ポリエチレン
グリコール類、グリセリン、プロピレングリコールもし
くはその他の合成溶除;抗菌剤例えばベンジルアルコー
ルもしくはメチルパラベン;抗酸化剤例えばアスコルビ
ン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウム;キレート化剤例え
ばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えば酢酸塩、クエ
ン酸塩もしくは燐酸塩および張性1d整剤例えば塩化ナ
トリウムもしくはデキストロースを包含することができ
る。非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の使い
捨て注射器または多数回投与用バイアル中に封入されう
る。
釈剤例えば注射用水、塩水溶液、固定油、ポリエチレン
グリコール類、グリセリン、プロピレングリコールもし
くはその他の合成溶除;抗菌剤例えばベンジルアルコー
ルもしくはメチルパラベン;抗酸化剤例えばアスコルビ
ン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウム;キレート化剤例え
ばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えば酢酸塩、クエ
ン酸塩もしくは燐酸塩および張性1d整剤例えば塩化ナ
トリウムもしくはデキストロースを包含することができ
る。非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の使い
捨て注射器または多数回投与用バイアル中に封入されう
る。
本発明化合物の例としては以下のものを挙げることがで
きる。
きる。
4−アミノ−α、2−ジメチルー3−キノリンメタノー
ル、1−(4−ベンジルアミノ−2−メチル−6−キノ
リニル)−エタノン、4−ベンジルアミノ−α、2−ジ
メチルー3−キノリンメタノール、1−(:4−(4−
フルオロフェニルメチル)アミノ−2−メチル−3−キ
ノリニル〕−xり、t:y、1− (4−(2−フルオ
ロフェニルメチル)アミノ−2−メチル−3−キノリニ
ル〕−エタノン、1−〔4−ビス(2−フルオロフェニ
ルメチル)アミノ−2−メチル−3−キノリニルツーエ
タノン、1−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニ
ル)−プロパノン、4−アミノ−α−エチル−2−メチ
ル−3−キノリンメタノール、1−(4−アミノ−2−
エチル−3−キノリニル)−エタノン、および4−ベン
ジルアミノ−α−エチル−2−メ・チル−3−キノリン
メタノール。
ル、1−(4−ベンジルアミノ−2−メチル−6−キノ
リニル)−エタノン、4−ベンジルアミノ−α、2−ジ
メチルー3−キノリンメタノール、1−(:4−(4−
フルオロフェニルメチル)アミノ−2−メチル−3−キ
ノリニル〕−xり、t:y、1− (4−(2−フルオ
ロフェニルメチル)アミノ−2−メチル−3−キノリニ
ル〕−エタノン、1−〔4−ビス(2−フルオロフェニ
ルメチル)アミノ−2−メチル−3−キノリニルツーエ
タノン、1−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニ
ル)−プロパノン、4−アミノ−α−エチル−2−メチ
ル−3−キノリンメタノール、1−(4−アミノ−2−
エチル−3−キノリニル)−エタノン、および4−ベン
ジルアミノ−α−エチル−2−メ・チル−3−キノリン
メタノール。
以下に本発明を説明するために実施例を記載する。
実施例 1
l−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニル)−エ
タノン 11.81.9のアントラニロニトリル、15pの2.
4−ベンタンジオン、約0.1!11のp−ベンゼンス
ルホン酸および200−のトルエンから製造した溶液を
12時間還流下に攪拌し、冷却しついで濃縮して約15
.5gの結晶を得た。これら結晶を真空オーブン中室温
で乾ゼhして13.9gの所望エナミンを得た。融点1
05°C1いくらかは先に軟化する。
タノン 11.81.9のアントラニロニトリル、15pの2.
4−ベンタンジオン、約0.1!11のp−ベンゼンス
ルホン酸および200−のトルエンから製造した溶液を
12時間還流下に攪拌し、冷却しついで濃縮して約15
.5gの結晶を得た。これら結晶を真空オーブン中室温
で乾ゼhして13.9gの所望エナミンを得た。融点1
05°C1いくらかは先に軟化する。
ナトリウム金′#4(0,75g)を30−の無水メタ
ノール中に溶解した。ナトリウムメトキシドの生成後こ
の溶液に前記エナミン6gを加えた。
ノール中に溶解した。ナトリウムメトキシドの生成後こ
の溶液に前記エナミン6gを加えた。
約45分の穏和な還流の後に反応混合物を冷却し、約2
艷の水を加えそして大部分のメタノールを蒸発により除
去した。得られた混合物を水とともに撹拌しついで酢酸
エチルで抽出した。
艷の水を加えそして大部分のメタノールを蒸発により除
去した。得られた混合物を水とともに撹拌しついで酢酸
エチルで抽出した。
抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮し
て7.59の環化された生成物を得た。
て7.59の環化された生成物を得た。
ベンゼンからの再結晶により4.51の固形物を得た。
この物質をフラッシュクロマトグラフィー次いで昇華に
より精製して159〜160°Cで融解する分析上純粋
な試料を得た。
より精製して159〜160°Cで融解する分析上純粋
な試料を得た。
実施例 2
4−アミノ−α、2−ジメチルー3−キノリンメタノー
ル イソプロパノール(50d)中に懸濁した水素化硼素す
) IJウム(1,13g)の攪拌懸濁液に固形物とし
ての1−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニル)
−エタノン(2g’)を−度に加えた。混合物を、薄層
クロマトグラフィー(シリカゲル、10%メタノール/
ジクロロメタン)により示唆される反応の完了まで数時
間還流した。メタノール(10d)および水(5−)を
加え、その混合物を徐々に宗温に冷却させしめた。
ル イソプロパノール(50d)中に懸濁した水素化硼素す
) IJウム(1,13g)の攪拌懸濁液に固形物とし
ての1−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニル)
−エタノン(2g’)を−度に加えた。混合物を、薄層
クロマトグラフィー(シリカゲル、10%メタノール/
ジクロロメタン)により示唆される反応の完了まで数時
間還流した。メタノール(10d)および水(5−)を
加え、その混合物を徐々に宗温に冷却させしめた。
大部分の溶媒を真空下に蒸発し、濃縮物を水と酢酸エチ
ルとの間に分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥しく飽和
塩化す) IJウム洗浄、硫酸ナトリウム乾燥)そして
酢酸エチルを真空下に除去した。得られた固形物をアセ
トニトリルから再結晶して1.5gの結晶を得た。融点
214°。
ルとの間に分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥しく飽和
塩化す) IJウム洗浄、硫酸ナトリウム乾燥)そして
酢酸エチルを真空下に除去した。得られた固形物をアセ
トニトリルから再結晶して1.5gの結晶を得た。融点
214°。
元素分析値(Cl2H14N20として)CHN
計算値: 71.24% 6,99% 13.8
5%実測値: 71.06% 6.87% 13
.48%実施例 3 l−(4−ベンジルアミノ−2−メチル−6−キノリニ
ル)−エタノンtlffi e 4M80−のジメチル
スルホキシドに溶解した1−(4−アミノ−2−メチル
−3−キノ、リニル)−エタノン(9g)の溶液に粉末
状の85%水酸化カリウム(3゜6g)を加えた。60
分後臭化ベンジル(9g)を徐々に加えた。周I/11
温度で4時間攪拌後、反応混合物を80 mlの水とと
もに攪拌しそしてエーテルで抽出した。有慢抽出物を水
および飽和塩化す) IJウムで洗浄し、無水硫酸す)
IJウムで乾燥し、濾過しついで7A発して16.1
の油状物を得た。この油状物をHIPIIC(高性能液
体クロマトグラフィー)(シリカ、ジクロロメタン中の
20%酢酸エチル)により精製して5.9gの所望生成
物を固形物として得た。融点99〜100°。2.2g
部分を25−の温イソプロパツール中に溶解し、濾過し
ついでエーテル性塩酸の添加によって塩酸塩に変換した
。
5%実測値: 71.06% 6.87% 13
.48%実施例 3 l−(4−ベンジルアミノ−2−メチル−6−キノリニ
ル)−エタノンtlffi e 4M80−のジメチル
スルホキシドに溶解した1−(4−アミノ−2−メチル
−3−キノ、リニル)−エタノン(9g)の溶液に粉末
状の85%水酸化カリウム(3゜6g)を加えた。60
分後臭化ベンジル(9g)を徐々に加えた。周I/11
温度で4時間攪拌後、反応混合物を80 mlの水とと
もに攪拌しそしてエーテルで抽出した。有慢抽出物を水
および飽和塩化す) IJウムで洗浄し、無水硫酸す)
IJウムで乾燥し、濾過しついで7A発して16.1
の油状物を得た。この油状物をHIPIIC(高性能液
体クロマトグラフィー)(シリカ、ジクロロメタン中の
20%酢酸エチル)により精製して5.9gの所望生成
物を固形物として得た。融点99〜100°。2.2g
部分を25−の温イソプロパツール中に溶解し、濾過し
ついでエーテル性塩酸の添加によって塩酸塩に変換した
。
冷却して得た結晶を集めついで乾燥して2.29の固形
物を得た。d242〜24′5°。この物質をエタノー
ル/エーテルから再結晶して2.0gの結晶を得た。d
242〜246°。
物を得た。d242〜24′5°。この物質をエタノー
ル/エーテルから再結晶して2.0gの結晶を得た。d
242〜246°。
元素分析値(C19H18N20・HCjとして)CH
N 計算値:69.82% 5.86% 8.57%
実測値:69.63% 5.99% 8.54%
実施例 4 4−ベンジルアミノ−α、2−ジメチルー3−キノリン
メタノール 1−(4−ベンジルアミノ−2−メチル−3−キノリニ
ル)−エタノン(4g)、水素化d素ナトリウム(1g
)、75−のイソプロパツールおよび25−のメタノー
ルから製造した溶液を45°で1時間攪拌し、冷却し、
500−の水とともに攪拌しそしてジクロロメタンで抽
出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し、濾過しついで
蒸発して411の固形物を得た。この物質をフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の10
%メタノール)により精製して3.6gの固形物を得た
。融点176〜177°。
N 計算値:69.82% 5.86% 8.57%
実測値:69.63% 5.99% 8.54%
実施例 4 4−ベンジルアミノ−α、2−ジメチルー3−キノリン
メタノール 1−(4−ベンジルアミノ−2−メチル−3−キノリニ
ル)−エタノン(4g)、水素化d素ナトリウム(1g
)、75−のイソプロパツールおよび25−のメタノー
ルから製造した溶液を45°で1時間攪拌し、冷却し、
500−の水とともに攪拌しそしてジクロロメタンで抽
出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥し、濾過しついで
蒸発して411の固形物を得た。この物質をフラッシュ
クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中の10
%メタノール)により精製して3.6gの固形物を得た
。融点176〜177°。
元素分析値(Cl9H2ON20として)CHN
計算値: 78.05% 6.90% 958%
実測値ニア8.11% 6.92% 964%実施
例 5 l−(4−(4−フルオロフェニルメチル)アミノ−2
−メチル−3−キノリニルツーエタノン塩酸塩 ジメチルスルホキシド(20m)中における粉末状の8
5%水酸化カリウム(3,5g’)のスラリーに、ジメ
チルスルホキシド(80d)K溶解した1−(4−アミ
ノ−2−メチル−3−キノリニル)−エタノン(10g
)の溶液を加えた。
実測値ニア8.11% 6.92% 964%実施
例 5 l−(4−(4−フルオロフェニルメチル)アミノ−2
−メチル−3−キノリニルツーエタノン塩酸塩 ジメチルスルホキシド(20m)中における粉末状の8
5%水酸化カリウム(3,5g’)のスラリーに、ジメ
チルスルホキシド(80d)K溶解した1−(4−アミ
ノ−2−メチル−3−キノリニル)−エタノン(10g
)の溶液を加えた。
この混合物を15分間攪拌し、ジメチルスルホキシド(
20d)に溶解した4−フルオロベンジルブロマイド(
9,9g)の溶液を滴加した。周囲温度で2.5時間攪
拌後、反応混合物を氷/水上に注ぎそしてジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄しついで硫酸ナトリウムで乾燥した。い過によ
り硫酸す) IJウムを除去しそして蒸発により溶媒を
除去して16gの粘着性油状物を得た。約13I!を1
8m剤としてエーテルを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによってクロマトグラフィー処理して5gの純粋
な固形物を得た。融点92〜96°。
20d)に溶解した4−フルオロベンジルブロマイド(
9,9g)の溶液を滴加した。周囲温度で2.5時間攪
拌後、反応混合物を氷/水上に注ぎそしてジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄しついで硫酸ナトリウムで乾燥した。い過によ
り硫酸す) IJウムを除去しそして蒸発により溶媒を
除去して16gの粘着性油状物を得た。約13I!を1
8m剤としてエーテルを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによってクロマトグラフィー処理して5gの純粋
な固形物を得た。融点92〜96°。
この固形物5gを無水エタノールに溶解し、エーテル/
塩酸を加えそしてその混合物をエーテルで希釈して塩酸
塩を製造した。室温で攪拌して白色固形物を得、それを
PMし、無水エタノール/エーテルで洗浄しついで乾燥
して2.7gの生成物を得た。融点222〜224°。
塩酸を加えそしてその混合物をエーテルで希釈して塩酸
塩を製造した。室温で攪拌して白色固形物を得、それを
PMし、無水エタノール/エーテルで洗浄しついで乾燥
して2.7gの生成物を得た。融点222〜224°。
元素分析値(C19H17Fli20・HClとして)
CHN 計算値:66.17% 5.27% 8.12%実
測値: 65.75% 5.24% 7.98%
実施例 6 1−[4−(2−フルオロフェニルメチル)アミノ−2
−メチル−3−キノリニルツーエタノン ジメチルスルホキシド(40m)中における微粉化状の
85%水酸化カリウム(7g)の攪拌スラリーに、ジメ
チルスルホキシド(150+d)に溶解した1−(4−
アミノ−2−メチル−3−キノリニル)−エタノンの溶
液を加えた。この混合物を周囲温度で20分間攪拌し、
その後ジメチルスルホキシド(40m)に溶解した〇−
フルオロベンジルクロライド(15,29)の溶液を滴
加した。この混合物を2時間攪拌しついで室温で一夜放
置した。その後、それを氷上に注ぎそして水で希釈して
粘着性の塊りを得た。これを15分間放置し、ジメチル
スルホキシド水溶液を傾写した。粘着性沈殿をジクロロ
メタン中に溶解し、3回水洗しついで飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄しそして硫酸す) IJウムで乾燥した。
CHN 計算値:66.17% 5.27% 8.12%実
測値: 65.75% 5.24% 7.98%
実施例 6 1−[4−(2−フルオロフェニルメチル)アミノ−2
−メチル−3−キノリニルツーエタノン ジメチルスルホキシド(40m)中における微粉化状の
85%水酸化カリウム(7g)の攪拌スラリーに、ジメ
チルスルホキシド(150+d)に溶解した1−(4−
アミノ−2−メチル−3−キノリニル)−エタノンの溶
液を加えた。この混合物を周囲温度で20分間攪拌し、
その後ジメチルスルホキシド(40m)に溶解した〇−
フルオロベンジルクロライド(15,29)の溶液を滴
加した。この混合物を2時間攪拌しついで室温で一夜放
置した。その後、それを氷上に注ぎそして水で希釈して
粘着性の塊りを得た。これを15分間放置し、ジメチル
スルホキシド水溶液を傾写した。粘着性沈殿をジクロロ
メタン中に溶解し、3回水洗しついで飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄しそして硫酸す) IJウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾過により除去しついで溶媒を蒸発に
より除去して26.5.!i+の粘着性油状物を得た。
より除去して26.5.!i+の粘着性油状物を得た。
ジクロロメタンおよび漸進的に増加する量の酢酸エチル
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製を可
能にするに十分な分離を行いそして3つの主成分、モノ
、ジおよびトリN−ベンジル化生成物の同定を行った。
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製を可
能にするに十分な分離を行いそして3つの主成分、モノ
、ジおよびトリN−ベンジル化生成物の同定を行った。
集められた種々のフラクションから、8.6.@のモノ
N−ベンジル化生成物を単離した。4.5g部分をエー
テル/石油エーテルから再結晶して3.4gの固形物を
得た。融点119〜120°。
N−ベンジル化生成物を単離した。4.5g部分をエー
テル/石油エーテルから再結晶して3.4gの固形物を
得た。融点119〜120°。
元素分析値(C19H17FN20として)C’HN
計算値: 74.00% 5.57% 910%
実測値: 74.12% 5.70% 912%
実施例 7 j−(4−ビス(2−フルオロフェニルメチル)アミノ
−2−メチル−3−キノリニルツーエタノン ジメチルスルホキシド(4C1d)中における微粉状の
85%水酸化カリウム(7I)の攪拌スラリーに、ジメ
チルスルホキシド(150−)に溶解した1−(4−ア
ミノ−2−メチル−3−キノリニル)−エタノンの溶液
を加えた。この混合物を周囲温度で20分間攪拌し、そ
の後ジメチルスルホキシド(40d)K溶解した。−フ
ルオロベンジルクロライド(15,2g)の溶液を滴加
した。この混合物を2時間攪拌しついで室温に一夜放は
した。その後それを氷上に注ぎ、水で希釈して粘着性の
塊りを得た。これを15分間放置しそしてジメチルスル
ホキシド水溶液を傾写した。粘着性沈殿をジクロロメタ
ン中に溶解し、3回水洗しついで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥した。
実測値: 74.12% 5.70% 912%
実施例 7 j−(4−ビス(2−フルオロフェニルメチル)アミノ
−2−メチル−3−キノリニルツーエタノン ジメチルスルホキシド(4C1d)中における微粉状の
85%水酸化カリウム(7I)の攪拌スラリーに、ジメ
チルスルホキシド(150−)に溶解した1−(4−ア
ミノ−2−メチル−3−キノリニル)−エタノンの溶液
を加えた。この混合物を周囲温度で20分間攪拌し、そ
の後ジメチルスルホキシド(40d)K溶解した。−フ
ルオロベンジルクロライド(15,2g)の溶液を滴加
した。この混合物を2時間攪拌しついで室温に一夜放は
した。その後それを氷上に注ぎ、水で希釈して粘着性の
塊りを得た。これを15分間放置しそしてジメチルスル
ホキシド水溶液を傾写した。粘着性沈殿をジクロロメタ
ン中に溶解し、3回水洗しついで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾過により除去し、溶媒を蒸発により
除去して26.5 #の粘稠性油状物を得た。
除去して26.5 #の粘稠性油状物を得た。
ジクロロタンおよび漸進的に増加する恒の酢酸エチルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製を可能
にするに十分な分離を行いそして3つの主成分、モノ、
ジおよび) IJ N −ベンジル化生成物の同定を行
った。放置して固化されたN、N−ジベンジル化生成物
は2.5gの油状物として得られた。エーテル/石油エ
ーテルから再結晶して1.6gの固形物を得た。融点1
02〜103°。
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製を可能
にするに十分な分離を行いそして3つの主成分、モノ、
ジおよび) IJ N −ベンジル化生成物の同定を行
った。放置して固化されたN、N−ジベンジル化生成物
は2.5gの油状物として得られた。エーテル/石油エ
ーテルから再結晶して1.6gの固形物を得た。融点1
02〜103°。
元素分析値(C26H2272N20として)CHN
計算値: 74.97% 5.33% 6.73
%実測値: 74.60% 5.27% 6.6
8%実施例 8 l−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニル)−プ
ロパノン アントラニロニトリル(26g)、2,4−ヘキサンジ
オン(25g)、0.29のp−トルエンスルホン酸お
よび400−のトルエンかう製造した溶液を還流下に6
時間攪拌し、冷却しついで蒸発して48gの油状物を得
た。この油状物をHPLC(シリカ、ジクロロメタン)
により精製して29.9の主要エナミン異性体を油状物
として得た。
%実測値: 74.60% 5.27% 6.6
8%実施例 8 l−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニル)−プ
ロパノン アントラニロニトリル(26g)、2,4−ヘキサンジ
オン(25g)、0.29のp−トルエンスルホン酸お
よび400−のトルエンかう製造した溶液を還流下に6
時間攪拌し、冷却しついで蒸発して48gの油状物を得
た。この油状物をHPLC(シリカ、ジクロロメタン)
により精製して29.9の主要エナミン異性体を油状物
として得た。
ナトリウム金M (3,5g’)を200−のメタノー
ル中に溶解した。この新たに製造したナトリウムメトキ
シドに、前記エナミン(29g)を100+++/のメ
タノールに溶解した溶液を加えた。
ル中に溶解した。この新たに製造したナトリウムメトキ
シドに、前記エナミン(29g)を100+++/のメ
タノールに溶解した溶液を加えた。
還流下に60分攪拌後、反応混合物を冷却し、蒸発し、
水とともに攪拌しついで酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過しついで蒸発して27/のワ
ックス状残留物を得た。この物質をE(PLC(シリカ
、酢酸エチル)により精製して1811の固形物を得た
。
水とともに攪拌しついで酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過しついで蒸発して27/のワ
ックス状残留物を得た。この物質をE(PLC(シリカ
、酢酸エチル)により精製して1811の固形物を得た
。
融点150〜156°。6gの試料をフラッシュクロマ
トグラフィー(シリカ、25%ジクロロメタン/酢酸エ
チル)によりMdAJして3.2gの固形物を得た。融
点139〜140°。この物質をイソプロピルエーテル
/石油エーテルから再結晶して2.3Iの結晶を得た。
トグラフィー(シリカ、25%ジクロロメタン/酢酸エ
チル)によりMdAJして3.2gの固形物を得た。融
点139〜140°。この物質をイソプロピルエーテル
/石油エーテルから再結晶して2.3Iの結晶を得た。
融点140〜141°。この物質を120〜130°/
0.01 mmHgで昇華して2.0gの結晶を得た
。、融点140〜142°。
0.01 mmHgで昇華して2.0gの結晶を得た
。、融点140〜142°。
元素分析値(01!H14N20として)CHhJ
計3′lL値: 72.87% 6.59% 1
3.08%実測値7 72.97% 6.64%
15.25%実施例 9 4−アミノ−α−エチル−2−メチル−3−キノリンメ
タノール 1−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニル)プロ
ノぐノン(8,!9)、水素化硼素ナトリウム(3g)
、75ff+7のインプロパツールおよび25m1のメ
タノールから製造した混合物を周囲温度で20時間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、水とともに攪拌しついで分
離した生成物を集め、乾燥して8gの固形物を得た。融
点220〜230°。この?I質を無水エタノールから
再結晶して46gの結晶を得た。融点240〜241°
。
3.08%実測値7 72.97% 6.64%
15.25%実施例 9 4−アミノ−α−エチル−2−メチル−3−キノリンメ
タノール 1−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニル)プロ
ノぐノン(8,!9)、水素化硼素ナトリウム(3g)
、75ff+7のインプロパツールおよび25m1のメ
タノールから製造した混合物を周囲温度で20時間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、水とともに攪拌しついで分
離した生成物を集め、乾燥して8gの固形物を得た。融
点220〜230°。この?I質を無水エタノールから
再結晶して46gの結晶を得た。融点240〜241°
。
元素分析値(C13H11sN20として)CHN
計儲値ニア2.19% 7.46% 12.96%
実?1ノ1ノ:ti: 72.04 %
748% 12.91 %′μ施例 1
0 ’ 1−(4−アミノ−2−エチル−3−キノリニ
ル)−エタノン アントラニロニトリル(26g)、2,4−ヘキサンジ
オン(251)、0,2gの1)−)ルエンスルホン酸
および400ゴのトルエンからす造し7た溶液を還流下
に4時間乾燥し、冷却しついで蒸発して48,9の前状
物を49な。この油状物をHPLC(シリカ、ジクロロ
メタン)により精製して前状物としての主要エナミン異
性体29gおよび油状物としての副次エナミン異性体1
.9gを得た。
実?1ノ1ノ:ti: 72.04 %
748% 12.91 %′μ施例 1
0 ’ 1−(4−アミノ−2−エチル−3−キノリニ
ル)−エタノン アントラニロニトリル(26g)、2,4−ヘキサンジ
オン(251)、0,2gの1)−)ルエンスルホン酸
および400ゴのトルエンからす造し7た溶液を還流下
に4時間乾燥し、冷却しついで蒸発して48,9の前状
物を49な。この油状物をHPLC(シリカ、ジクロロ
メタン)により精製して前状物としての主要エナミン異
性体29gおよび油状物としての副次エナミン異性体1
.9gを得た。
ナトリウム金14(0,25g)を5o−のメタノール
中に溶解した。この新たに製造したす) IJウムメト
キシドに、前記の副次エナミン異性体(t 8 g )
を10−のメタノール中に溶解した溶液を加えた。還流
下に30分攪拌後、反応混合物を冷却し、蒸発し、水と
ともに撹拌しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽
出物を水および飽和塩化す) IJウムで洗浄し、無水
硫酸す) IJウムで乾燥し、濾過しついで蒸発して1
.6gの固形物を得た。この物質をフラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、50%酢酸エチル/ジクロロメタ
ン)により精製して1.1gの固形物を得た。融点14
5〜148°。200■試料を135〜145°/ 0
.01 mmHgで邦画して150ηの績晶を得た。融
点148〜150°。
中に溶解した。この新たに製造したす) IJウムメト
キシドに、前記の副次エナミン異性体(t 8 g )
を10−のメタノール中に溶解した溶液を加えた。還流
下に30分攪拌後、反応混合物を冷却し、蒸発し、水と
ともに撹拌しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽
出物を水および飽和塩化す) IJウムで洗浄し、無水
硫酸す) IJウムで乾燥し、濾過しついで蒸発して1
.6gの固形物を得た。この物質をフラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、50%酢酸エチル/ジクロロメタ
ン)により精製して1.1gの固形物を得た。融点14
5〜148°。200■試料を135〜145°/ 0
.01 mmHgで邦画して150ηの績晶を得た。融
点148〜150°。
元素分析値(C13H14N20として)CHN
計算値: 72.87% 6.59% 13.0
8%実測値: 72.87% 6.66% 1′
5.10%%1M人 へキストールセル・ファーマシ
ュウテイカルズ・インコーポレイテッド 外2名
8%実測値: 72.87% 6.66% 1′
5.10%%1M人 へキストールセル・ファーマシ
ュウテイカルズ・インコーポレイテッド 外2名
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中Xは水素、ハロゲン、C_1−C_6−アルキル
、C_1−C_6−アルコキシもしくはトリフルオロメ
チルであり、Rは−C−R_4もしくは−CH−R_4
(ここでR_4はC_1−C_6−アルキルである)で
あり、R_1は水素、C_1−C_6−アルキルもしく
はアリール−C_1−C_6−アルキルであり、R_2
は水素C_1−C_6−アルキルもしくはアリール−C
_1−C_6−アルキルでありそしてR_3はC_1−
C_6−アルキルであるが、但しRがアセチル、R_3
がメチルそしてXが水素である場合R_1およびR_2
は両方とも水素ではない〕で表される化合物またはその
医薬的に許容しうる酸付加塩。 2)Xが水素であり、R_1が水素であり、R_2が水
素もしくはアリール−C_1−C_4−アルキルであり
、R_3がC_1−C_4−アルキルでありそしてR_
4がC_1−C_4−アルキルである特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 3)R_2が水素、ベンジルもしくはフルオロフェニル
メチルである特許請求の範囲第2項記載の化合物。 4)R_3およびR_4が独立してメチルもしくはエチ
ルである特許請求の範囲第3項記載の化合物。 5)4−アミノ−α,2−ジメチル−3−キノリンメタ
ノールである特許請求の範囲第4項記載の化合物。 6)4−アミノ−α−エチル−2−メチル−3−キノリ
ンメタノールである特許請求の範囲第4項記載の化合物
。 7)1−(4−アミノ−2−メチル−3−キノリニル)
プロパノンである特許請求の範囲第4項記載の化合物。 8)特許請求の範囲第1項記載の化合物およびそのため
の適当な担体とからなる医薬組成物。 9)コリン作用機能の減少を特徴とする記憶機能障害の
治療に有効である医薬を製造するための特許請求の範囲
第1項記載の化合物の使用。 10)式 I ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中Xは水素、ハロゲン、C_1−C_6−アルキル
、C_1−C_6−アルコキシもしくはトリフルオロメ
チルであり、Rは▲数式、化学式、表等があります▼も
しくは▲数式、化学式、表等があります▼(ここでR_
4はC_1−C_6−アルキルである)であり、R_1
は水素、C_1−C_6−アルキルもしくはアリール−
C_1−C_6−アルキルであり、R_2は水素、C_
1−C_6−アルキルもしくはアリール−C_1−C_
6−アルキルでありそしてR_3はC_1−C_6−ア
ルキルであるが、但しR_がアセチル、R_3がメチル
そしてXが水素である場合R_1およびR_2は両方と
も水素ではない〕で表される化合物またはその医薬的に
許容しうる酸付加塩の製造において a)式III ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中X、R_3およびR_4は前述の定義を有する)
の化合物を環化して式 I a ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) の化合物を得、 b)場合により式 I a(式中X、R_3およびR_4
は前述の定義を有する)の化合物を式R_1−Br(式
中R_1は前述の定義を有するが、水素ではない)の化
合物と反応させて式 I b ▲数式、化学式、表等があります▼( I b) の化合物を得、 c)場合により式 I b(式中X、R_1、R_3およ
びR_4は前述の定義を有するが、しかしR_1は水素
ではない)の化合物を式R_2−Br(式中R_2は前
述の定義を有するが、しかし水素ではない)の化合物と
反応させて式 I c ▲数式、化学式、表等があります▼(Ic) の化合物を得、 d)または場合により式 I a(式中X、R_3および
R_4は前述の定義を有する)の化合物を式R′−Br
(式中R′はR_1もしくはR_2と同一の意味を有す
るが水素ではない)の化合物と 反応させて式 I c(式中R_1およびR_2は同一で
ありかつ水素を除外した前述の定義を有 する)の化合物を得、 e)場合により式 I c(式中X、R_1、R_2、R
_3およびR_4は前述の定義を有する)の化合物を還
元して式 I d ▲数式、化学式、表等があります▼( I d) の化合物を得、そして場合により慣用手段 でその医薬的に許容しうる酸付加塩を製造 することからなる前記式( I )の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US899584 | 1978-04-24 | ||
US06/899,584 US4789678A (en) | 1986-08-25 | 1986-08-25 | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6360968A true JPS6360968A (ja) | 1988-03-17 |
Family
ID=25411249
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62208386A Pending JPS6360968A (ja) | 1986-08-25 | 1987-08-24 | キノリン誘導体 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4789678A (ja) |
EP (1) | EP0258755B1 (ja) |
JP (1) | JPS6360968A (ja) |
KR (1) | KR880002834A (ja) |
AT (2) | ATE67189T1 (ja) |
AU (1) | AU589029B2 (ja) |
CA (1) | CA1297111C (ja) |
DE (1) | DE3772905D1 (ja) |
DK (1) | DK441187A (ja) |
ES (1) | ES2029812T3 (ja) |
FI (1) | FI86299C (ja) |
GR (1) | GR3003299T3 (ja) |
HU (1) | HU199425B (ja) |
IL (1) | IL83629A (ja) |
NO (1) | NO873568L (ja) |
NZ (1) | NZ221543A (ja) |
PH (1) | PH25571A (ja) |
PT (1) | PT85583B (ja) |
ZA (1) | ZA876254B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003510255A (ja) * | 1999-09-22 | 2003-03-18 | アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 胆汁酸との4−ベンジルアミノキノリン抱合体およびそれらのヘテロ類似体、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤ならびにそれらの使用 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB8610981D0 (en) * | 1986-05-06 | 1986-06-11 | Ici America Inc | Quinoline amides |
GB8621425D0 (en) * | 1986-09-05 | 1986-10-15 | Smith Kline French Lab | Compounds |
US4743601A (en) * | 1987-07-13 | 1988-05-10 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-C)quinolines |
US4942168A (en) * | 1987-07-13 | 1990-07-17 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Hydroxyquinoline amines, and method of enhancing memory in mammals |
GB8804443D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
GB8804445D0 (en) * | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
US5019574A (en) * | 1988-09-30 | 1991-05-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 3,4-diaminoquinoline and 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahydroquinoline compounds useful for improving psychoneural function |
CA2011086A1 (en) * | 1989-03-17 | 1990-09-17 | Karl-Heinz Geiss | 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom |
US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
GB8918265D0 (en) * | 1989-08-10 | 1989-09-20 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
US5110815A (en) * | 1990-12-03 | 1992-05-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and pharmaceutical use |
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