JPS6360968A - キノリン誘導体 - Google Patents

キノリン誘導体

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JPS6360968A
JPS6360968A JP62208386A JP20838687A JPS6360968A JP S6360968 A JPS6360968 A JP S6360968A JP 62208386 A JP62208386 A JP 62208386A JP 20838687 A JP20838687 A JP 20838687A JP S6360968 A JPS6360968 A JP S6360968A
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JP
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hydrogen
alkyl
compound
methyl
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JP62208386A
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English (en)
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リチヤード・チヤールズ・エフランド
ジヨゼフ・トマス・クライン
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Aventis Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、記憶を高めるのに有用でありかつアルツハイ
マー病の治療に有用である式〔式中Ｘは水素、ハロゲン
、低級アルキル、低低級アルキルである）であり、Ｒ１
は水素、低級アルキルもしくはアリール低級アルキルで
あり、Ｒ２は水素、低級アルキルもしくはアリール低級
アルキルでありそしてＲ３は低級アルキルであるが、但
しＲがアセチル、Ｒ５がメチルそしてＸが水素である場
合Ｒ１およびＲ２は両方とも水素ではない〕で表される
化合物またはその医薬的に許容しつる酸付加塩、記憶を
高めるのに有効な電の該化合物からなる医薬組成物およ
び医薬としての本発明化合物の使用に関する。
特にことわらないかまたは指摘しない限り、本明細書中
では以下の定義を適用する。
「低級アルキル」の用語は、１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状アルキル基を意味する。該低
級アルキルの例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第ニブチル
、第三ブチル並びに直鎖状もしくは分枝鎖状のはメチル
およびヘキシルを挙げることができる。１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基が好
適である。
「ハロゲン」の用語は弗素、塩素、臭素または沃素を意
味する。
「アリール」の用語は、非置換フェニル基を意味するか
またはそれぞれが独立して低級アルキル、ハロゲン、低
級アルコキシもしくはトリフルオロメチルである１、２
または３個の置換基で置換されたフェニル基を意味する
。
本明細書中、記載の化学式または化学名は異性体が存在
する場合にはすべての光学異性体およびその混合物を包
含する。
本発明化合物は、下記の１棟もしくはそれ以上の工程を
用いることによって製造される。
合成工程の記載中、Ｘ　Ｎ　ＲＮ　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３お
よびＲ４の各表示は特にことわらない限り前記の各意味
を有する。
工程　Ａ アントラニロニトリルを式■のジケトンと反応させて式
■のエナミンを得る。
この縮合反応は典型的には適当な酸触媒例えばｐ−）ル
エンスルホン酸および溶媒例えばトルエンの存在下、反
応混合物を数時間還流して行われる。Ｒ３＝Ｒ４＝メチ
ルに相当する式■の化合物の合成はＨ，５ｏｈａｅｆｅ
ｒ氏等による「、Ｔ　、Ｐｒａｋｔ　。
ＣｈｅｍｉｅＪ　、　５２１．６９５〜６９８　（１９
７９）に記載されている。Ｒ３がＲ４と同じでない場合
には前記反応より２種の異なった生成物が得られるが、
それらの分離は例えばフラッシュクロマトグラフィーに
よってなすことができる。
工程　Ｂ 式■の化合物をナトリウムメトキシドの存在下で環化し
て式Ｉａの化合物を得る。
（Ｉ＆） この環化は、典型的には最初に常套操作によってメタノ
ール中に溶解したナトリウムメトキシドの溶液を製造し
その後このナトリウムメトキシド溶液に式■の化合物（
そのままの形態でまたはメタノール溶液として）を加え
ついで反応混合物を約１時間またはそれ以内穏和に環流
することにより行われる。Ｒ５＝Ｒ４＝メチルに相当す
る式ＩＪＬの化合物の合成もまた前記５ｏｈａｅｆｅｒ
氏等の論文に記載されている。
工程　Ｃ 式ｉａの化合物を弐Ｒ１−Ｂｒ　（ここでＲ１は水素で
はない）の臭化物化合物と反応させて式Ｉｂの化合物を
得る。
（Ｉｂ） 上記反応は、典型的には適当な溶媒例えばジメチルスル
ホキシドに溶解した式Ｉ＆の化合物の溶液を微粉化水酸
化カリウムおよび前記同一溶媒から調製されたスラリー
に加え、得られた混合物を室温で１時間以内攪拌し、溶
媒中に溶解した前記臭化物化合物の溶液を加えついで得
られた混合物を室温で数時間攪拌することによって行わ
れる。
工程　Ｄ 前記工程Ｃと実質的に同一の方法において式Ｉｂの化合
物を弐Ｒ２−Ｂｒ　（ここでＲ２は水素でない）の臭化
物化合物と反応させしめて式Ｉｃの化合物を得る。
（Ｉｃ） Ｒ２がＲ１と同一である場合には、工ｉｃから別々に工
程りを行うことは通常必要ではない。
即ち、ジＮ−置換化合物は工程Ｃを実施中、同一反応系
中においてモノＮ−置換化合物とともに得られる。この
モノおよび：）Ｎ−置換化合物の分離は、例えばジクロ
ロメタンの傾斜溶出法を用いそして酢酸エチルの量を徐
々に増加させながらフラッシュクロマトグラフィーによ
ってなされうる。
工程　Ｅ 前記工程ＣまたはＤから得られそしてＲ１およびＲ２が
水素、低級アルキルもしくはアリール低級アルキルであ
ることのできる式Ｉｃの化合物を水素化硼素ナトリウム
で還元して式Ｈａの化合物を得る。
（Ｉ（１） 上記還元は、典型的には例えばインプロパツール、エタ
ノール、メタノール等の適当な媒体中で反応混合物を周
ｖ！ｉ温度と反応混合物の還流温度との間の温度で攪拌
して行われる。
本発明の式（１）の化合物は、プリン作用機能の減少を
特徴とする種々の記憶機能障害例えばアルツハイマー病
の治療に有用である。この有用性は、暗回避検定（Ｄａ
ｒｋ　Ａ”Ｆｏｉｄａｎａｅ　Ａｓｓ＆ｙ　）において
これらの化合物がコリン作用上不完全な記憶を回復しつ
る力によって証明される。
暗回避検定 この検定ではマウスに対して不快な刺激を２４時間記憶
している能力について試験する。マウスを一つの暗い仕
切りをもつ部屋に入れると強い白熱光がマウスをその暗
い仕切りに誘導し、そこで床の金属プレートを通して電
気ショックが与えられる。該動物を試験装置から外しつ
いで２４時間後に再び電気ショックを記憶しうる能力に
ついて試験する。試験室に最初に動物を入れる前に記憶
障害を生起させることの知られている抗コリン作用薬の
スコポラミンを投与すると、象効物は再び２４時間抜試
験室に入れられた直後その暗い仕切りに入いる。スコポ
ラミンのこの作用は活性な試験化合物によって遮断され
、暗い仕切りへの再入前の間隔をより長くする。
活性化合物に関する結果は、試験室にいる時と暗い仕切
りへ再び入いる時との間隔が増加することによって証明
されるようにスコポラミンの作用が遮断される動物群の
パーセントとして表示される。いくつかの本発明化合物
の結果は以下の表１に示されている。
表１Ｄａｒｋ　Ａｖｏｉｄａｎｏａ　Ａｓ５ａｙリンメ
タノール　　　　　　　１．２５　　　　　　２０本発
明化合物の有効量は種々の方法のいずれかによって患者
に投与されることができ、例えばカプセルもしくは錠剤
で経口的に、滅菌性の溶液もしくは懸濁液の形態で非経
口的にそしである場合は滅菌性溶液の形態で静脈内に投
与されつる。遊離塩基の最終生成物は、それ自体で有効
であるけれども安定性、結晶化の便宜、増加される溶解
性等の目的のためにそれらの医薬的に許容しうる酸付加
塩の形態で処方されがっ投与されつる。
本発明の医薬的に許容しうる酸付加塩を調製するのに有
用な酸の例としては、無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並びに有機酸例えば酒
石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸およびシュウ酸を挙げることができる。
本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤もしくは食
用担体とともに経口投与されうるがまたはそれらはゼラ
チンカプセル中に封入されうるかまたは錠剤に圧縮され
うる。経口治療用としては、本発明の活性化合物は賦形
剤とともに混入されそして錠剤、トローチ、カプセル、
エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ剤、チニーイン
ガム等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更することができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７０％であることができる。該組
成物中における活性化合物の量は適当な投与はが得られ
るような量である。本発明による好ましい組成物および
製剤は、経口単位剤形が１．０〜３００■の活性化合物
を含有するように調製される。
前記の錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下の
成分即ち結合剤例えば微結晶性セルロース、トラガヵン
トゴムもしくはゼラチン；賦形剤例えばデンプンもしく
はラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸、プリモゲル、
コーンスターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシ
ウムもしくはステロテックス（５ｔｅｒｑｔｅｘ）　ｐ
　”ｔベリ剤（ｇｌｉｄａｎｔ　）例えばコロイド性二
酸化珪素を含有することができそして甘味剤例えばスク
ロースもしくはサッカリンまたは香味剤例えばはパーミ
ント、サリチル酸メチルもしくはオレンジ香料を加えて
もよい。単位剤形がカプセルの場合、それは前記系の物
質の外に液体担体例えば脂肪油を含有することができる
。その他の単位剤形は例えばコーティングとして投与量
単位の物理学的形態を変えるその他種々の物質を含有し
つる。即ち錠剤もしくは丸剤は砂糖、シェラツクもしく
は他の腸溶皮剤で被覆されうる。
シロップは活性化合物の外に甘味剤としてのスクロース
およびある種の保存剤、色素、着色剤および香料を含有
しうる。これらｄ々の組成物を調製するのに用いられる
物質は、その使用量において＠薬的に純粋でありかつ無
毒性であるべきである。
非経口治療用としては、本発明化合物は溶液もしくは懸
濁液中に混入されうる。これらの製剤は少なくとも０．
１％の活性化合物を含有すべきであるが、しかしその重
量の０．５〜約３０％の範囲で変更することができる。
該組成物中における活性化合物の樋は、適当な投与量が
得られるような量である。本発明による好ましい組成物
および製剤は、非経口投与量単位が０．５〜１００ηの
活性化合物を含有するように調製される。
前記溶液もしくは懸濁液はまた以下の成分、卯ち滅菌希
釈剤例えば注射用水、塩水溶液、固定油、ポリエチレン
グリコール類、グリセリン、プロピレングリコールもし
くはその他の合成溶除；抗菌剤例えばベンジルアルコー
ルもしくはメチルパラベン；抗酸化剤例えばアスコルビ
ン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウム；キレート化剤例え
ばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤例えば酢酸塩、クエ
ン酸塩もしくは燐酸塩および張性１ｄ整剤例えば塩化ナ
トリウムもしくはデキストロースを包含することができ
る。非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の使い
捨て注射器または多数回投与用バイアル中に封入されう
る。
本発明化合物の例としては以下のものを挙げることがで
きる。
４−アミノ−α、２−ジメチルー３−キノリンメタノー
ル、１−（４−ベンジルアミノ−２−メチル−６−キノ
リニル）−エタノン、４−ベンジルアミノ−α、２−ジ
メチルー３−キノリンメタノール、１−（：４−（４−
フルオロフェニルメチル）アミノ−２−メチル−３−キ
ノリニル〕−ｘり、ｔ：ｙ、１−　（４−（２−フルオ
ロフェニルメチル）アミノ−２−メチル−３−キノリニ
ル〕−エタノン、１−〔４−ビス（２−フルオロフェニ
ルメチル）アミノ−２−メチル−３−キノリニルツーエ
タノン、１−（４−アミノ−２−メチル−３−キノリニ
ル）−プロパノン、４−アミノ−α−エチル−２−メチ
ル−３−キノリンメタノール、１−（４−アミノ−２−
エチル−３−キノリニル）−エタノン、および４−ベン
ジルアミノ−α−エチル−２−メ・チル−３−キノリン
メタノール。
以下に本発明を説明するために実施例を記載する。
実施例　１ ｌ−（４−アミノ−２−メチル−３−キノリニル）−エ
タノン １１．８１．９のアントラニロニトリル、１５ｐの２．
４−ベンタンジオン、約０．１！１１のｐ−ベンゼンス
ルホン酸および２００−のトルエンから製造した溶液を
１２時間還流下に攪拌し、冷却しついで濃縮して約１５
．５ｇの結晶を得た。これら結晶を真空オーブン中室温
で乾ゼｈして１３．９ｇの所望エナミンを得た。融点１
０５°Ｃ１いくらかは先に軟化する。
ナトリウム金′＃４（０，７５ｇ）を３０−の無水メタ
ノール中に溶解した。ナトリウムメトキシドの生成後こ
の溶液に前記エナミン６ｇを加えた。
約４５分の穏和な還流の後に反応混合物を冷却し、約２
艷の水を加えそして大部分のメタノールを蒸発により除
去した。得られた混合物を水とともに撹拌しついで酢酸
エチルで抽出した。
抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮し
て７．５９の環化された生成物を得た。
ベンゼンからの再結晶により４．５１の固形物を得た。
この物質をフラッシュクロマトグラフィー次いで昇華に
より精製して１５９〜１６０°Ｃで融解する分析上純粋
な試料を得た。
実施例　２ ４−アミノ−α、２−ジメチルー３−キノリンメタノー
ル イソプロパノール（５０ｄ）中に懸濁した水素化硼素す
）　ＩＪウム（１，１３ｇ）の攪拌懸濁液に固形物とし
ての１−（４−アミノ−２−メチル−３−キノリニル）
−エタノン（２ｇ’）を−度に加えた。混合物を、薄層
クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％メタノール／
ジクロロメタン）により示唆される反応の完了まで数時
間還流した。メタノール（１０ｄ）および水（５−）を
加え、その混合物を徐々に宗温に冷却させしめた。
大部分の溶媒を真空下に蒸発し、濃縮物を水と酢酸エチ
ルとの間に分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥しく飽和
塩化す）　ＩＪウム洗浄、硫酸ナトリウム乾燥）そして
酢酸エチルを真空下に除去した。得られた固形物をアセ
トニトリルから再結晶して１．５ｇの結晶を得た。融点
２１４°。
元素分析値（Ｃｌ２Ｈ１４Ｎ２０として）ＣＨＮ 計算値：　　７１．２４％　　６，９９％　　１３．８
５％実測値：　　７１．０６％　　６．８７％　　１３
．４８％実施例　３ ｌ−（４−ベンジルアミノ−２−メチル−６−キノリニ
ル）−エタノンｔｌｆｆｉ　ｅ　４Ｍ８０−のジメチル
スルホキシドに溶解した１−（４−アミノ−２−メチル
−３−キノ、リニル）−エタノン（９ｇ）の溶液に粉末
状の８５％水酸化カリウム（３゜６ｇ）を加えた。６０
分後臭化ベンジル（９ｇ）を徐々に加えた。周Ｉ／１１
温度で４時間攪拌後、反応混合物を８０　ｍｌの水とと
もに攪拌しそしてエーテルで抽出した。有慢抽出物を水
および飽和塩化す）　ＩＪウムで洗浄し、無水硫酸す）
　ＩＪウムで乾燥し、濾過しついで７Ａ発して１６．１
の油状物を得た。この油状物をＨＩＰＩＩＣ（高性能液
体クロマトグラフィー）（シリカ、ジクロロメタン中の
２０％酢酸エチル）により精製して５．９ｇの所望生成
物を固形物として得た。融点９９〜１００°。２．２ｇ
部分を２５−の温イソプロパツール中に溶解し、濾過し
ついでエーテル性塩酸の添加によって塩酸塩に変換した
。
冷却して得た結晶を集めついで乾燥して２．２９の固形
物を得た。ｄ２４２〜２４′５°。この物質をエタノー
ル／エーテルから再結晶して２．０ｇの結晶を得た。ｄ
２４２〜２４６°。
元素分析値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２０・ＨＣｊとして）ＣＨ
Ｎ 計算値：６９．８２％　　５．８６％　　　８．５７％
実測値：６９．６３％　　５．９９％　　　８．５４％
実施例　４ ４−ベンジルアミノ−α、２−ジメチルー３−キノリン
メタノール １−（４−ベンジルアミノ−２−メチル−３−キノリニ
ル）−エタノン（４ｇ）、水素化ｄ素ナトリウム（１ｇ
）、７５−のイソプロパツールおよび２５−のメタノー
ルから製造した溶液を４５°で１時間攪拌し、冷却し、
５００−の水とともに攪拌しそしてジクロロメタンで抽
出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウムで洗
浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過しついで
蒸発して４１１の固形物を得た。この物質をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中の１０
％メタノール）により精製して３．６ｇの固形物を得た
。融点１７６〜１７７°。
元素分析値（Ｃｌ９Ｈ２ＯＮ２０として）ＣＨＮ 計算値：　　７８．０５％　　６．９０％　　９５８％
実測値ニア８．１１％　　６．９２％　　９６４％実施
例　５ ｌ−（４−（４−フルオロフェニルメチル）アミノ−２
−メチル−３−キノリニルツーエタノン塩酸塩 ジメチルスルホキシド（２０ｍ）中における粉末状の８
５％水酸化カリウム（３，５ｇ’）のスラリーに、ジメ
チルスルホキシド（８０ｄ）Ｋ溶解した１−（４−アミ
ノ−２−メチル−３−キノリニル）−エタノン（１０ｇ
）の溶液を加えた。
この混合物を１５分間攪拌し、ジメチルスルホキシド（
２０ｄ）に溶解した４−フルオロベンジルブロマイド（
９，９ｇ）の溶液を滴加した。周囲温度で２．５時間攪
拌後、反応混合物を氷／水上に注ぎそしてジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄しついで硫酸ナトリウムで乾燥した。い過によ
り硫酸す）　ＩＪウムを除去しそして蒸発により溶媒を
除去して１６ｇの粘着性油状物を得た。約１３Ｉ！を１
８ｍ剤としてエーテルを用いるフラッシュクロマトグラ
フィーによってクロマトグラフィー処理して５ｇの純粋
な固形物を得た。融点９２〜９６°。
この固形物５ｇを無水エタノールに溶解し、エーテル／
塩酸を加えそしてその混合物をエーテルで希釈して塩酸
塩を製造した。室温で攪拌して白色固形物を得、それを
ＰＭし、無水エタノール／エーテルで洗浄しついで乾燥
して２．７ｇの生成物を得た。融点２２２〜２２４°。
元素分析値（Ｃ１９Ｈ１７Ｆｌｉ２０・ＨＣｌとして）
ＣＨＮ 計算値：６６．１７％　　５．２７％　　８．１２％実
測値：　　６５．７５％　　５．２４％　　７．９８％
実施例　６ １−［４−（２−フルオロフェニルメチル）アミノ−２
−メチル−３−キノリニルツーエタノン ジメチルスルホキシド（４０ｍ）中における微粉化状の
８５％水酸化カリウム（７ｇ）の攪拌スラリーに、ジメ
チルスルホキシド（１５０＋ｄ）に溶解した１−（４−
アミノ−２−メチル−３−キノリニル）−エタノンの溶
液を加えた。この混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、
その後ジメチルスルホキシド（４０ｍ）に溶解した〇−
フルオロベンジルクロライド（１５，２９）の溶液を滴
加した。この混合物を２時間攪拌しついで室温で一夜放
置した。その後、それを氷上に注ぎそして水で希釈して
粘着性の塊りを得た。これを１５分間放置し、ジメチル
スルホキシド水溶液を傾写した。粘着性沈殿をジクロロ
メタン中に溶解し、３回水洗しついで飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄しそして硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾過により除去しついで溶媒を蒸発に
より除去して２６．５．！ｉ＋の粘着性油状物を得た。
ジクロロメタンおよび漸進的に増加する量の酢酸エチル
を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製を可
能にするに十分な分離を行いそして３つの主成分、モノ
、ジおよびトリＮ−ベンジル化生成物の同定を行った。
集められた種々のフラクションから、８．６．＠のモノ
Ｎ−ベンジル化生成物を単離した。４．５ｇ部分をエー
テル／石油エーテルから再結晶して３．４ｇの固形物を
得た。融点１１９〜１２０°。
元素分析値（Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ２０として）Ｃ’ＨＮ 計算値：　　７４．００％　　５．５７％　　９１０％
実測値：　　７４．１２％　　５．７０％　　９１２％
実施例　７ ｊ−（４−ビス（２−フルオロフェニルメチル）アミノ
−２−メチル−３−キノリニルツーエタノン ジメチルスルホキシド（４Ｃ１ｄ）中における微粉状の
８５％水酸化カリウム（７Ｉ）の攪拌スラリーに、ジメ
チルスルホキシド（１５０−）に溶解した１−（４−ア
ミノ−２−メチル−３−キノリニル）−エタノンの溶液
を加えた。この混合物を周囲温度で２０分間攪拌し、そ
の後ジメチルスルホキシド（４０ｄ）Ｋ溶解した。−フ
ルオロベンジルクロライド（１５，２ｇ）の溶液を滴加
した。この混合物を２時間攪拌しついで室温に一夜放は
した。その後それを氷上に注ぎ、水で希釈して粘着性の
塊りを得た。これを１５分間放置しそしてジメチルスル
ホキシド水溶液を傾写した。粘着性沈殿をジクロロメタ
ン中に溶解し、３回水洗しついで飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄しそして硫酸ナトリウムで乾燥した。
硫酸ナトリウムを濾過により除去し、溶媒を蒸発により
除去して２６．５　＃の粘稠性油状物を得た。
ジクロロタンおよび漸進的に増加する恒の酢酸エチルを
用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製を可能
にするに十分な分離を行いそして３つの主成分、モノ、
ジおよび）　ＩＪ　Ｎ　−ベンジル化生成物の同定を行
った。放置して固化されたＮ、Ｎ−ジベンジル化生成物
は２．５ｇの油状物として得られた。エーテル／石油エ
ーテルから再結晶して１．６ｇの固形物を得た。融点１
０２〜１０３°。
元素分析値（Ｃ２６Ｈ２２７２Ｎ２０として）ＣＨＮ 計算値：　　７４．９７％　　５．３３％　　６．７３
％実測値：　　７４．６０％　　５．２７％　　６．６
８％実施例　８ ｌ−（４−アミノ−２−メチル−３−キノリニル）−プ
ロパノン アントラニロニトリル（２６ｇ）、２，４−ヘキサンジ
オン（２５ｇ）、０．２９のｐ−トルエンスルホン酸お
よび４００−のトルエンかう製造した溶液を還流下に６
時間攪拌し、冷却しついで蒸発して４８ｇの油状物を得
た。この油状物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）
により精製して２９．９の主要エナミン異性体を油状物
として得た。
ナトリウム金Ｍ　（３，５ｇ’）を２００−のメタノー
ル中に溶解した。この新たに製造したナトリウムメトキ
シドに、前記エナミン（２９ｇ）を１００＋＋＋／のメ
タノールに溶解した溶液を加えた。
還流下に６０分攪拌後、反応混合物を冷却し、蒸発し、
水とともに攪拌しついで酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物を水および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過しついで蒸発して２７／のワ
ックス状残留物を得た。この物質をＥ（ＰＬＣ（シリカ
、酢酸エチル）により精製して１８１１の固形物を得た
。
融点１５０〜１５６°。６ｇの試料をフラッシュクロマ
トグラフィー（シリカ、２５％ジクロロメタン／酢酸エ
チル）によりＭｄＡＪして３．２ｇの固形物を得た。融
点１３９〜１４０°。この物質をイソプロピルエーテル
／石油エーテルから再結晶して２．３Ｉの結晶を得た。
融点１４０〜１４１°。この物質を１２０〜１３０°／
　０．０１　ｍｍＨｇで昇華して２．０ｇの結晶を得た
。、融点１４０〜１４２°。
元素分析値（０１！Ｈ１４Ｎ２０として）ＣＨｈＪ 計３′ｌＬ値：　　７２．８７％　　６．５９％　　１
３．０８％実測値７　７２．９７％　　６．６４％　　
１５．２５％実施例　９ ４−アミノ−α−エチル−２−メチル−３−キノリンメ
タノール １−（４−アミノ−２−メチル−３−キノリニル）プロ
ノぐノン（８，！９）、水素化硼素ナトリウム（３ｇ）
、７５ｆｆ＋７のインプロパツールおよび２５ｍ１のメ
タノールから製造した混合物を周囲温度で２０時間攪拌
した。反応混合物を濃縮し、水とともに攪拌しついで分
離した生成物を集め、乾燥して８ｇの固形物を得た。融
点２２０〜２３０°。この？Ｉ質を無水エタノールから
再結晶して４６ｇの結晶を得た。融点２４０〜２４１°
。
元素分析値（Ｃ１３Ｈ１１ｓＮ２０として）ＣＨＮ 計儲値ニア２．１９％　　７．４６％　　１２．９６％
実？１ノ１ノ：ｔｉ：　　　７２．０４　％　　　　　
　７４８％　　　　　　１２．９１　　％′μ施例　１
０ ’　　　１−（４−アミノ−２−エチル−３−キノリニ
ル）−エタノン アントラニロニトリル（２６ｇ）、２，４−ヘキサンジ
オン（２５１）、０，２ｇの１）−）ルエンスルホン酸
および４００ゴのトルエンからす造し７た溶液を還流下
に４時間乾燥し、冷却しついで蒸発して４８，９の前状
物を４９な。この油状物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロ
メタン）により精製して前状物としての主要エナミン異
性体２９ｇおよび油状物としての副次エナミン異性体１
．９ｇを得た。
ナトリウム金１４（０，２５ｇ）を５ｏ−のメタノール
中に溶解した。この新たに製造したす）　ＩＪウムメト
キシドに、前記の副次エナミン異性体（ｔ　８　ｇ　）
を１０−のメタノール中に溶解した溶液を加えた。還流
下に３０分攪拌後、反応混合物を冷却し、蒸発し、水と
ともに撹拌しついでジクロロメタンで抽出した。有機抽
出物を水および飽和塩化す）　ＩＪウムで洗浄し、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濾過しついで蒸発して１
．６ｇの固形物を得た。この物質をフラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、５０％酢酸エチル／ジクロロメタ
ン）により精製して１．１ｇの固形物を得た。融点１４
５〜１４８°。２００■試料を１３５〜１４５°／　０
．０１　ｍｍＨｇで邦画して１５０ηの績晶を得た。融
点１４８〜１５０°。
元素分析値（Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２０として）ＣＨＮ 計算値：　　７２．８７％　　６．５９％　　１３．０
８％実測値：　　７２．８７％　　６．６６％　　１′
５．１０％％１Ｍ人　　へキストールセル・ファーマシ
ュウテイカルズ・インコーポレイテッド 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル
    、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシもしくはトリフルオロメ
    チルであり、Ｒは−Ｃ−Ｒ＿４もしくは−ＣＨ−Ｒ＿４
    （ここでＲ＿４はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキルである）で
    あり、Ｒ＿１は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルもしく
    はアリール−Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルであり、Ｒ＿２
    は水素Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルもしくはアリール−Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６−アルキルでありそしてＲ＿３はＣ＿１−
    Ｃ＿６−アルキルであるが、但しＲがアセチル、Ｒ＿３
    がメチルそしてＸが水素である場合Ｒ＿１およびＲ＿２
    は両方とも水素ではない〕で表される化合物またはその
    医薬的に許容しうる酸付加塩。 ２）Ｘが水素であり、Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２が水
    素もしくはアリール−Ｃ＿１−Ｃ＿４−アルキルであり
    、Ｒ＿３がＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルでありそしてＲ＿
    ４がＣ＿１−Ｃ＿４−アルキルである特許請求の範囲第
    １項記載の化合物。 ３）Ｒ＿２が水素、ベンジルもしくはフルオロフェニル
    メチルである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４）Ｒ＿３およびＲ＿４が独立してメチルもしくはエチ
    ルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ５）４−アミノ−α，２−ジメチル−３−キノリンメタ
    ノールである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ６）４−アミノ−α−エチル−２−メチル−３−キノリ
    ンメタノールである特許請求の範囲第４項記載の化合物
    。 ７）１−（４−アミノ−２−メチル−３−キノリニル）
    プロパノンである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８）特許請求の範囲第１項記載の化合物およびそのため
    の適当な担体とからなる医薬組成物。 ９）コリン作用機能の減少を特徴とする記憶機能障害の
    治療に有効である医薬を製造するための特許請求の範囲
    第１項記載の化合物の使用。 １０）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素、ハロゲン、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキル
    、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルコキシもしくはトリフルオロメ
    チルであり、Ｒは▲数式、化学式、表等があります▼も
    しくは▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿
    ４はＣ＿１−Ｃ＿６−アルキルである）であり、Ｒ＿１
    は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルもしくはアリール−
    Ｃ＿１−Ｃ＿６−アルキルであり、Ｒ＿２は水素、Ｃ＿
    １−Ｃ＿６−アルキルもしくはアリール−Ｃ＿１−Ｃ＿
    ６−アルキルでありそしてＲ＿３はＣ＿１−Ｃ＿６−ア
    ルキルであるが、但しＲ＿がアセチル、Ｒ＿３がメチル
    そしてＸが水素である場合Ｒ＿１およびＲ＿２は両方と
    も水素ではない〕で表される化合物またはその医薬的に
    許容しうる酸付加塩の製造において ａ）式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｘ、Ｒ＿３およびＲ＿４は前述の定義を有する）
    の化合物を環化して式 I ａ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） の化合物を得、 ｂ）場合により式 I ａ（式中Ｘ、Ｒ＿３およびＲ＿４
    は前述の定義を有する）の化合物を式Ｒ＿１−Ｂｒ（式
    中Ｒ＿１は前述の定義を有するが、水素ではない）の化
    合物と反応させて式 I ｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） の化合物を得、 ｃ）場合により式 I ｂ（式中Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿３およ
    びＲ＿４は前述の定義を有するが、しかしＲ＿１は水素
    ではない）の化合物を式Ｒ＿２−Ｂｒ（式中Ｒ＿２は前
    述の定義を有するが、しかし水素ではない）の化合物と
    反応させて式 I ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉｃ） の化合物を得、 ｄ）または場合により式 I ａ（式中Ｘ、Ｒ＿３および
    Ｒ＿４は前述の定義を有する）の化合物を式Ｒ′−Ｂｒ
    （式中Ｒ′はＲ＿１もしくはＲ＿２と同一の意味を有す
    るが水素ではない）の化合物と 反応させて式 I ｃ（式中Ｒ＿１およびＲ＿２は同一で
    ありかつ水素を除外した前述の定義を有 する）の化合物を得、 ｅ）場合により式 I ｃ（式中Ｘ、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ
    ＿３およびＲ＿４は前述の定義を有する）の化合物を還
    元して式 I ｄ ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） の化合物を得、そして場合により慣用手段 でその医薬的に許容しうる酸付加塩を製造 することからなる前記式（ I ）の化合物の製造方法。
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