FI86299C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -alkyl-4-amino-3-kinolinmetanoler. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -alkyl-4-amino-3-kinolinmetanoler. Download PDF

Info

Publication number
FI86299C
FI86299C FI873631A FI873631A FI86299C FI 86299 C FI86299 C FI 86299C FI 873631 A FI873631 A FI 873631A FI 873631 A FI873631 A FI 873631A FI 86299 C FI86299 C FI 86299C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
compound
methyl
give
solution
Prior art date
Application number
FI873631A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI873631A (fi
FI873631A0 (fi
FI86299B (fi
Inventor
Joseph Thomas Klein
Richard Charles Effland
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of FI873631A0 publication Critical patent/FI873631A0/fi
Publication of FI873631A publication Critical patent/FI873631A/fi
Publication of FI86299B publication Critical patent/FI86299B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86299C publication Critical patent/FI86299C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

1 86299
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten a-alkyyli-4-amino-3-kinoliinimetanolien valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava I
H H
R
(I) 10 [ l i N'^R3 jossa
0 OH
II I
15 R on -C-R4 tai -CH-R4, joissa R4 on C1-C6-alkyyli, ja R3 on Cj^-Cg-alkyyli, sillä edellytyksellä, että kun R on asetyy-li, niin R3 ole metyyli, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-suolojen valmistamiseksi. Em. yhdisteet ovat käyttökelpoi-20 siä muistia parantavia aineita ja Alzheimerin taudin käsittelyyn käytettäviä aineita.
Jollei muuta mainita, niin selityksessä ja patenttivaatimuksissa pätevät seuraavat määritelmät:
Ci-C^-alkyyli tarkoittaa suoraa tai haarautunutta ____: 25 aikyyliryhmää. Esimerkkejä näistä ovat metyyli, etyyli, n- propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, I tert-butyyli ja suora- ja haaraketjuiset pentyyli- ja hek- .1" syyliryhmät. Edullisia ovat suorat tai haarautuneet alkyy- · liryhmät, joissa on 1 - 4 hiiliatomia.
• ” 30 Koko selityksessä ja patenttivaatimuksissa kemial- linen kaava tai sen nimi käsittää kaikki kyseisen yhdisteen optiset isomeerit ja niiden seokset, milloin tällai-#1·· siä isomeerejä on olemassa.
: : : Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais- 35 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 2 86299
a) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on III
0 i π n r4 un) 5
H
jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteeksi, jonka kaava on Ia 10
H H
\ X
N 0 (Ia ] 15 N^^Rj b) mahdollisesti pelkistetään kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on Id
20 H H
X N ^ OH
^ H ( Id ) ^X^N R4 25 r3 1 2 ; ja mahdollisesti valmistetaan tavanomaisella tavalla saa- • · · dun yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-suola.
2 30 Koko synteesivaiheiden kuvauksessa symbolit R, R3 ja R4 merkitsevät edellä määriteltyä, jollei muuta ilmoiteta tai osoiteta.
• ’ .: Vaihe A
Antranilonitriili saatetaan reagoimaan kaavan II 35 mukaisen diketonin kanssa, jolloin saadaan kaavan III mu- 3 86299 kainen enamiini: 0 0 cn r^R ^ . cn ί 5 lX Cix*' ^ NH, 0 R, Κ Ι
H
(II) (III) 10 Tämä kondensaatioreaktio suoritetaan typpilllsesti sopivan happokatalysaattorin, kuten p-tolueenisulfonihapon ja liuottimen, kuten tolueenin läsnäollessa keittämällä reaktioseosta palautusjäähdyttäen useita tunteja.
Sellaisen kaavan III mukaisen yhdisteen, jossa R3 = 15 R4 = metyyli, ovat kuvanneet H. Schaefer et ai., J. Prakt. Chemie 321 (1979), ss. 695 - 698. Kun R3 ei ole sama kuin R4, edellä olevassa reaktiossa saadaan kaksi erilaista tuotetta, jotka kuitenkin voidaan erottaa toisistaan esimerkiksi flash-kromatografialla.
20 Vaihe B
Kaavan III mukainen yhdiste syklisoidaan natriumme-toksidin läsnäollessa, jolloin saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste:
• 25 H H
·:*·: \ /
NaOCH3 N O
I :* m -> ' - 30 : (Ia) Tämä syklisointi suoritetaan tyypillisesti valmis-: :‘r tamalla ensin tavanomaisella tavalla natriummetoksidin me- 35 tanoliliuos ja lisäämällä sitten kaavan III mukaista yh- 4 86299 distettä (sellaisenaan tai metanoliliuoksena) matriumme-toksidiliuokseen ja keittämällä hiljalleen reaktioseosta palautusjäähdyttäen noin tunnin ajan tai vähemmän aikaa.
Sellaisen kaavan Ia mukaisen yhdisteen synteesi, 5 jossa R3 = R4 = metyyli, on myös kuvattu edellä mainitussa Schaefer et al.:n artikkelissa.
Vaihe C
Edellä vaiheessa B saatu kaavan Ia mukainen yhdiste pelkistetään natriumboorihydridillä, jolloin saadaan kaa-10 van Id mukainen yhdiste:
H H
X OH
Ia + NaBH4 -» ^ | J
15 R4 r3 (Id) 20 Edellä oleva pelkistys suoritetaan tyypillisesti sopivassa väliaineessa, kuten isopropanolissa, etanolissa, metanolissa tms. sekoittamalla reaktioseosta lämpötilassa, joka on huoneen lämpötilan ja reaktioseoksen palautusjääh-dytyslämpötilan välillä.
25 Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadut kaavan I
mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia käsiteltäessä erilaisia muistihäiriöitä, joille on tunnusomaista kolinergi-sen funktion aleneminen, kuten Alzheimerin taudin käsittelyyn. Tätä käyttöä osoittaa näiden yhdisteiden kyky pa-“30 lauttaa kolinergisesti puutteellinen muisti pimeänvälttä-miskokeessa.
Pimeänvälttämiskoe Tässä kokeessa testataan hiirten kyky muistaa 24 : tunnin ajan epämiellyttävä ärsyke. Hiiri pannaan kammioon, 35 jossa on pimeä osasto; vahva hehkuvalo ajaa sen pimeään 5 86299 osastoon, jossa se saa sähköiskun lattia metallilevyistä. Eläin poistetaan koelaitteesta ja sen kykyä muistaa sähköisku testataan uudelleen 24 tunnin kuluttua.
Jos eläimelle ennen ensimmäistä koekammiossa suori-5 tettua koetta annetaan skopolamiinia, joka on tunnettu muistia heikentävä antikolinerginen aine, niin eläin 24 tunnin kuluttua suoritetussa kokeessa menee jälleen pimeään osastoon jokseenkin heti koekammioon tulonsa jälkeen. Aktiivinen koeyhdiste estää tämän skopolamiinin vai-10 kutuksen, mistä on seurauksena pitempi aikaväli ennen kuin eläin jälleen menee pimeään osastoon.
Aktiivisella yhdisteellä saadut tulokset annetaan prosentteina eläinten luvusta, joilla skopolamiinin vaikutus on estetty, mikä ilmenee kammioon panon ja pimeäosas-15 toon menon aikavälin pidentymisenä. Joillakin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä saadut tulokset on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 20 Plmeänvälttämiskoe
Niiden eläinten Annos %-osuus, joiden (mg/kehon skopolamiini-indu-Yhdiste painokilo) soitu muistivaja- 25 _vuus on parantunut • 4-amino-a,2-dimetyyli- 3-kinoliinimetanoli 2,5 50 : V 4-amino-a-etyyli-2- metyyli-3-kinoliinimetanoli 1,25 20 30 1-(4-amino-2-metyyli-3- kinollnyyli )propanoni_0,16_73_ : (tunnetut yhdisteet)
Takriini 0,63 13
Pilokarpiini 1,25 19 : 35 _ 6 86299
Vaikuttavat määrät keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa potilaalle useilla eri menetelmillä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriilien liuosten tai suspen-5 sioiden muodossa, ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriileinä liuoksina.
Lopputuotteina saadut vapaat emäkset, jotka itse ovat vaikuttavia, voidaan paremman pysyvyyden, helpomman kiteytyksen ja parantuneen liukoisuuden ym. vuoksi muuttaa 10 farmaseuttisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi ja formuloida ja annostaa sellaisina.
Farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolo-jen valmistukseen sopivia happoja ovat epäorgaaniset hapot, kuten kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, 15 typpihappo, fosforihappo ja perkloorihappo, sekä orgaaniset hapot, kuten viinihappo, sitruunahappo, etikkahappo, meripihkahappo, maleiinihappo, fumaarihappo ja oksaalihappo.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja aktiivisia yh-20 disteitä voidaan antaa lääkkeeksi suun kautta sekoitettuina inertin laimentimen tai syötävän kantaja-aineen kanssa gelatiinikapselien tai puristettujen tablettien muodossa. Suun kautta tapahtuvaan lääkeantoon keksinnön mukaisesti saadut yhdisteet voidaan sekoittaa laimennusaineiden kans-'25 sa ja antaa lääkkeeksi tablettien, trokeiden, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelien, purukumien ym. muodossa. Näiden valmisteiden tulisi sisältää aktiivista yhdistettä vähintään 0,5 %, jolloin kuitenkin lääkemuodosta riippuen aktiivisen yhdisteen määrää voidaan 30 sopivasti vaihdella noin 4 %:sta noin 70 %:iin lääkeyksi-kön painosta laskettuna. Aktiivisen yhdisteen määrä täl-: laisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan • · · sellaisiksi, että suun kautta otettava annos sisältää 1,0 : 35 - 300 mg aktiivista yhdistettä.
7 86299
Tabletit, pillerit, kapselit, trokeet ym. voivat sisältää myös seuraavia aineosia: sideainetta, kuten mik-rokiteistä selluloosaa, traganttikumia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajoamista 5 edistävää ainetta, kuten algiinihappoa, Primogelia, mais-sitärkkelystä ym.; luistoainetta, kuten magnesiumstearaat-tia tai Sterotexia; liukastusainetta, kuten kolloidista piidioksidia; voidaan myös lisätä makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakariinia, tai makuainetta, kuten pipar-10 minttuöljyä, metyylisalisylaattia tai appelsiiniaromia.
Kun annosyksikkö on kapseli, se voi edellä mainittujen materiaalityyppien lisäksi sisältää nestemäistä kantaja-ainetta, kuten kasviöljyä. Muut annosmuodot voivat sisältää erilaisia materiaaleja, jotka modifioivat annosyksikön 15 fysikaalista muotoa, esimerkiksi päällysteitä. Siten tabletit ja pillerit voidaan päällystää sokerilla, shellakal-la tai muilla enteropäällystysaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisen yhdisteen lisäksi sakkaroosia makeutus-aineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja maku-20 aineita. Näissä erilaisissa koostumuksissa käytettyjen aineiden tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja käytettyinä määrinä myrkyttömiä.
Parenteraaliseen lääkeantoon keksinnön mukaisesti saadut aktiiviset yhdisteet voidaan saattaa liuosten tai 25 suspensioiden muotoon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää : .* vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä; sen määrää voidaan kuitenkin vaihdella noin 0,5 %:sta noin 30 %:iin valmisteen painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisessa koostumuksessa on sellainen, että saadaan sopiva annos.
30 Edullisia koostumuksia ja valmisteita parenteraaliseen lääkeantoon valmistetaan siten, että annosyksikkö sisältää ; aktiivista yhdistettä 0,5 - 100 mg.
!.. Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa via aineosia: steriiliä laimenninta, kuten injektiotarkoi-V 35 tuksiin sopivaa vettä, suolaliuosta, pysyviä öljyjä, poly- 8 86299 etyleeniglykoleja, glyserolia, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteerien vastaisia aineita, kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparabeeneja; antioksi-dantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; 5 kelatointiaineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahap- poa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, ja aineita toonisuuden säätämiseen, kuten nat-riumkloridia tai dekstroosia.
Parenteraaliset valmisteet voidaan pakata kerta-10 käyttölääkeruiskuihin tai lasisiin tai muovisiin monian- nospulloihin.
Esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä ovat: 4-amino-a,2-dimetyyli-3-kinoliinimetanoli, 15 l-(4-amino-2-metyyli-3-kinolinyyli)propanoni, 4-amino-a-etyyli-2-metyyli-3-kinoliinimetanoli ja l-(4-amino-2-etyyli-3-kinolinyyli)etanoni.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu keksinnön valaisemiseen.
20 Esimerkki 1 1—(4-amino-2-metyyli-3-kinollnyyli)etanoni Antranilonitriilin (11,81 g), 2,4-pentaanidionin (15 g) ja p-bentseenisulfonihapon (noin 0,15 g) liuosta 200 mlrssa tolueenia sekoitettiin palautusjäähdytyslämpö-25 tilassa 12 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin noin 15,5 g kiteitä. Kiteet kuivat-tiin vakuumissa huoneen lämpötilassa, jolloin saatiin : 13,9 g haluttua enamiinia, sp. 105 °C (pehmenee jonkin ver ran aikaisemmin).
•Y; 30 Natriummetallia (0,75 g) liuotettiin 30 ml:aan ve detöntä metanolia. Natriummetoksidin muodostumisen jälkeen liuokseen lisättiin 6 g enamiinia. Seosta keitettiin varovasti palautusjäähdyttäen noin 45 minuuttia, seos jäähdytettiin, siihen lisättiin noin 2 ml vettä ja suurin osa : 35 metanolista haihdutettiin. Saatuun seokseen sekoitettiin 9 86299 vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 7,5 g syklisoitua tuotetta. Uudelleenkiteyt-tämällä bentseenistä saatiin 4,3 g kiinteää tuotetta. Se 5 puhdistettiin flash-kromatografialla ja sitten sublimoimalla, jolloin saatiin analyyttisen puhdas näyte, sp. 159 - 160 °C.
Esimerkki 2 4-amino-a,2-dimetyyli-3-kinoliinimetanoli 10 Kiinteää l-(4-amino-2-metyyli-3-kinolinyyli)etano- nia (2 g) lisättiin sekoittaen yhtenä annoksena natrium-boorihydridin (1,13 g) suspensioon isopropanolissa (50 ml). Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen useita tunteja, kunnes reaktio oli ohutkerroskromatografian (silikageeli, 15 10-%:inen metanoli/dikloorimetaani) mukaan täydellinen.
Seokseen lisättiin metanolia (10 ml) ja vettä (5 ml) ja seos sai hitaasti jäähtyä huoneen lämpötilaan. Suurin osa liuottimesta haihdutettiin vakuumissa ja jäännös jaettiin veteen ja etyyliasetaattiin liukeneviin osiin. Etyyliase-20 taattiuute pestiin kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla ja etyyliasetaatti haihdutettiin vakuumissa. Saatu kiinteä aine kiteytettiin asetonit-riilistä, jolloin saatiin 1,5 g kiteistä tuotetta, sp.
214 °C.
25 Analyysi kaavalle C12H14N20 : V Laskettu: C 71,24 H 6,99 N 13,85
Saatu: C 71,06 H 6,87 N 13,48.
; ' ‘ Esimerkki 3 • l-(4-bentsyyliamino-2-metyyli-3-kinolinyyli)- 30 etanoni-hydrokloridi l-(4-amino-2-metyyli-3-kinolinyyli)etanonin (9 g) : liuokseen 80 ml:ssa dimetyylisulfoksidia lisättiin 85-%:ista jauhemaista kaliumhydroksidia (3,6 g). 30 minuu-tin kuluttua lisättiin hitaasti bentsyylibromidia (9 g).
: 35 4 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa reak- 10 86299 tioseokseen lisättiin 80 ml vettä ja seos uutettiin eetterillä. Orgaaniset uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutettiin, jolloin saatiin 16,4 g öljyä.
5 Se puhdistettiin HPLCrlla (suurisuorituskykyinen nestekro-matografia) (silikageeli, 20-%:inen etyyliasetaatti/di-kloorimetaani), jolloin saatiin 5,9 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena, sp. 99 - 100 °C.
2 g sitä liuotettiin 25 ml:aan lämmintä isopropano-10 lia, liuos suodatettiin ja tuote muutettiin hydrokloridi-suolaksi lisäämällä liuokseen HCl-eetteriliuosta. Liuoksen jäähtyessä muodostuneet kiteet suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,2 g kiinteää ainetta; hajosi 242 - 243 °C:ssa.
15 Se kiteytettiin uudelleen etanoli/eetteriseoksesta, jolloin saatiin 2 g kiteitä; haj. 242 - 243 °C:ssa. Analyysi kaavalle C19H18N20.HC1:
Laskettu: C 69,82 H 5,86 N 8,57
Saatu: C 69,63 H 5,99 N 8,54.
20 Esimerkki 4 4-bentsyyliamino-g,2-dimetyyli-3-kinoliinimetanoli 1-(4-bentsyyliamino-2-metyyli-3-kinolinyyli)etano-nin (4 g), natriumboorihydridin (1 g), isopropanolin (75 ml) ja metanolin (25 ml) liuosta sekoitettiin 45 °C:ssa 25 tunnin ajan. Liuos jäähdytettiin, siihen lisättiin 500 ml : ·' vettä ja se uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kui-• V vattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 4 g kiinteää tuotetta. Se 30 puhdistettiin flash-kromatografialla (silikageeli, 10-%:inen metanoli/dikloorimetaani), jolloin saatiin 3,6 g .·. : kiinteää tuotetta, sp. 176 - 177 °C.
..· Analyysi kaavalle C19H20N2O:
Laskettu: C 78,05 H 6,90 N 9,58 : V 35 Saatu: C 78,11 H 6,92 N 9,64.
il 86299
Esimerkki 5 1—[4—(4-fluorifenyylimetyyli)amino-2-metyyli-3-kinolinyyli]etanoni-hydrokloridi 1-[4-(4-amino-2-metyyli-3-kinolinyyli)etanonin 5 (10 g) liuos dimetyylisulfoksidissa (80 ml) lisättiin 85-%:isen jauhetun kaliumhydroksidin (3,5 g) lietteeseen dimetyylisulfoksidissa (20 ml). Tätä seosta sekoitettiin 15 minuuttia, sitten seokseen lisättiin tipoittain 4-fluo-ribentsyylibromidin (9,9 g) liuos dimetyylisulfoksidissa 10 (20 ml). 2,5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpöti lassa reaktioseos kaadettiin jääveteen ja uutettiin di-kloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatil-la. Natriumsulfaatti suodatettiin ja liuotin haihdutet-15 tiin, jolloin saatiin 16 g tahmeaa öljyä. Noin 13 g sitä kromatografoitiin flash-kromatografiällä käyttäen eluent-tina eetteriä, jolloin saatiin 5 g puhdasta tuotetta, sp. 92 - 96 °C.
Hydrokloridisuola valmistettiin liuottamalla 3 g 20 edellä saatua tuotetta vedettömään etanoliin, lisäämällä HCl-eetteriliuosta ja laimentamalla eetterillä. Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa, muodostunut valkea sakka suodatettiin, pestiin vedettömällä etanoli/eetteriseok-sella ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,7 g tuotetta, sp.
; 25 222 - 224 °C.
Analyysi kaavalle C19H17FN20.HC1: - Laskettu: C 66,17 H 5,27 N 8,12
Saatu: C 65,73 H 5,24 N 7,98.
Esimerkki 6 30 l-[4-(2-fluorlfenyylimetyyli )amlno-2-metyyli-3- kinolinyyli]etanoni ; Jauhemaisen 85-%:isen kaliumhydroksidin (7 g) liet- !.- teeseen dimetyylisulfoksidissa (40 ml) lisättiin sekoit taen l-(4-amino-2-metyyli-3-kinolinyyli)etanonin liuos di-• V 35 metyylisulfoksidissa (150 ml). Seosta sekoitettiin huoneen i2 86299 lämpötilassa 20 minuuttia, sitten siihen lisättiin tipoit-tain o-fluoribentsyylikloridin (15,2 g) liuos dimetyyli-sulfoksidissa (40 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia ja sitten seos sai seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän 5 jälkeen seos kaadettiin jäille ja laimennettiin vedellä, jolloin muodostui tahmea möykky. Sen annettiin seistä 15 minuuttia, ja sitten vesipitoinen dimetyylisulfoksidi de-kantoitiin. Tahmea sakka liuotettiin dikloorimetaaniin, liuos pestiin vedellä (3 kertaa) ja kyllästetyllä NaCl-10 liuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Natriumsul-faatti suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 26,5 g viskoosia öljyä.
Flash-kromatografoimalla öljy käyttäen gradientti-eluointia (dikloorimetaani, johon asteittain lisättiin 15 eneneviä määriä etyyliasetaattia) saatiin riittävästi erotettua ja puhdistettua kolme pääkomponenttia: mono-, di-ja tri-N-bentsyloidut tuotteet. Keräämällä eri fraktioista eristettiin 8,6 g mono-N-bentsyloitua tuotetta. Kiteyttämällä 4,5 g:n annos eetteri/petrolieetteriseoksesta saa-20 tiin 3,4 g kiinteää tuotetta, sp. 119 - 120 °C.
Analyysi kaavalle C19H17FN20:
Laskettu: C 74,00 H 5,57 N 9,10
Saatu: C 74,12 H 5,70 N 9,12.
Esimerkki 7 25 1-[4-bis(2-fluorifenyylimetyyli)amino-2-metyyll- 3-kinollnyyli]etanoni l-(4-amino-2-metyyli-3-kinolinyyli)etanonin liuos dimetyylisulfoksidissa (150 ml) lisättiin sekoittaen jauhemaisen 80-%:isen kaliumhydroksidin (7 g) lietteeseen di-• - 30 metyylisulfoksidissa (40 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 20 minuuttia, sitten siihen lisättiin tipoit-; tain o-f luoribentsyylikloridin (15,2 g) liuos dimetyyli- sulfoksidissa (40 ml). Seosta sekoitettiin 2 tuntia, sitten seos sai seistä huoneen lämpötilassa yön yli. Tämän V 35 jälkeen se kaadettiin jäille ja laimennettiin vedellä, i3 86299 jolloin muodostui tahmea möykky. Sen annettiin seistä 15 minuuttia, ja sitten vesipitoinen dimetyylisulfoksidi de-kantoitiin. Tahmea sakka liuotettiin dikloorimetaaniin, liuos pestiin vedellä (3 x) ja kyllästetyllä NaCl-liuok-5 sella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Natriumsulfaatti suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 2,65 g viskoosia öljyä.
Flash-kromatografoimalla öljy käyttäen gradientti-eluointia (dikloorimetaania, johon asteittain lisättiin 10 eneneviä määriä etyyliasetaattia) saatiin riittävästi erotettua ja puhdistettua kolme pääkomponenttia: mono-, di-ja tri-N-bentsyloidut tuotteet. N,N-dibentsyloitua tuotetta saatiin 2,5 g öljynä, joka seisotettaessa muuttui kiinteäksi. Kiteyttämällä eetteri/petrolieetteristä saatiin 15 1,6 g kiinteää ainetta, sp. 102 - 103 °C.
Analyysi kaavalle C26H22F2N20:
Laskettu: C 74,97 H 5,33 N 6,73
Saatu: C 74,60 H 5,27 N 6,68.
Esimerkki 8 20 1—(4-amino-2-metyyli-3-kinolinyyli)propanoni
Antranilonitriilin (26 g), 2,4-heksaanidionin (25 g), p-tolueenisulfonihapon (0,2 g) ja tolueenin (400 ml) liuosta sekoitettiin 4 tuntia palautusjäähdytyslämpötilas-„ sa. Liuos jäähdytettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 25 48 g öljyä. Se puhdistettiin HPLC:lla (silikageeli, di- kloorimetaani), jolloin saatiin 29 g pääasiallista enamii-ni-isomeeriä öljynä.
Natriummetallia (3,5 g) liuotettiin metanoliin (200 ml). Vastavalmistettuun natriummetoksidiliuokseen lisät-:Y: 30 tiin enamiinin (29 g) liuos 100 ml:ssa metanolia. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 30 minuuttia, sitten reak-: tioseos jäähdytettiin, haihdutettiin, laimennettiin vedel- lä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin nat-.35 riumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin i4 86299 saatiin 27 g vahamalsta jäännöstä. Se puhdistettiin HPLC:lla (silikageeli, etyyliasetaatti), jolloin saatiin 18 g kiinteää tuotetta, sp. 130 - 133 °C.
6 g:n näyte puhdistettiin flash-kromatografialla 5 (silikageeli, 25-%:inen dikloorimetaani/etyyliasetaatti), jolloin saatiin 3,2 g kiinteää tuotetta, sp. 139 - 140 °C. Se kiteytettiin isopropyylieetteri/petrolieetteriseokses-ta, jolloin saatiin 2,3 g kiteitä, sp. 140 - 141 °C. Tämä materiaali sublimoitiin 120 - 130 °C:ssa/0,01 mmHg, jolloin 10 saatiin 2,0 g kiteitä, sp. 140 - 142 °C.
Analyysi kaavalle C13H14N20:
Laskettu: C 72,87 H 6,59 N 13,08
Saatu: C 72,97 H 6,64 N 13,25.
Esimerkki 9 15 4-amino-a-etyyli-2-metyyll-3-kinoliinimetanoll l-(4-amino-2-metyyli-3-kinolinyyli)propanolin (8 g), natriumboorihydridin (3 g), isopropanolin (75 ml) ja metanolin (25 ml) liuosta sekoitettiin 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos konsentroitiin, siihen li-20 sättiin vettä ja erottunut tuote koottiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 8 g kiinteää ainetta, sp. 220 - 230 °C. Se kiteytettiin vedettömästä etanolista, jolloin saatiin 4,6 g kiteitä, sp. 240 - 241 °C.
Analyysi kaavalle Ci3H16N20; : 25 Laskettu: C 72,19 H 7,46 N 12,96 Saatu: C 72,04 H 7,48 N 12,91
Esimerkki 10 l-(4-amino-2-etyyli-3-kinolinyyli)etanoni Antranilonitriilin (26 g), 2,4-heksaanidionin (25 - 30 g), p-tolueenisulfonihapon (0,2 g) ja tolueenin (400 ml) liuosta keitettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Liuos : jäähdytettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 48 g öl jyä. Se puhdistettiin HPLC:lla (silikageeli, dikloorime-taani), jolloin saatiin 29 g pääasiallista enamiini-iso-35 meeria öljynä ja 1,9 g vähäisempänä määränä olevaa enamii- is 86299 ni-isomeeria öljynä.
Natriummetallia (0,25 g) liuotettiin metanoliin (50 ml). Vastavalmistettuun natriummetoksidiin lisättiin vä-häisempänä määränä esiintyvän enamiini-isomeerin (1,8 g) 5 liuos 10 ml:ssa metanolia. 30 minuutin kuumentamisen jälkeen palautusjäähdyttäen ja sekoittaen, seos jäähdytettiin, haihdutettiin, siihen sekoitettiin vettä ja se uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä ja kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivattiin vedettö-10 mällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin 1,6 g kiinteää ainetta. Se puhdistettiin flash-kromatografiällä (silikageeli, 50-%:inen etyyliasetaatti /dikloorimetaani ) , jolloin saatiin 1,1 g kiinteää ainetta, sp. 145 - 148 °C.
15 200 mg:n näyte sublimoitiin 135 - 145 °C:ssa/0,01 mmHg, jolloin saatiin 150 mg kiteitä, sp. 148 - 150 °C. Analyysi kaavalle C13H14N20:
Laskettu: C 72,87 H 6,59 N 13,08
Saatu: C 72,87 H 6,66 N 13,10.
• · • ·

Claims (5)

16 86299
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on I 5 H H \ x N R N R3 jossa O OH !i i R on -C-R4 tai -CH-R4, joissa R4 on C1-C6-alkyyli, ja R3 on Ci-Cg-alkyyli, sillä edellytyksellä, että kun R on asetyy-15 li, niin R3 ei ole metyyli, tai tämän yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävien happo-additiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) syklisoidaan yhdiste, jonka kaava on III 20 0 CN j I r4 (m) i
25 H jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, yhdisteeksi, jonka kaava on Ia '30 H H ; \ / NO (Ia) ·:; k. b) mahdollisesti pelkistetään kaavan Ia mukainen yhdiste, jossa R3 ja R4 merkitsevät samaa kuin edellä, jol loin saadaan yhdiste, jonka kaava on Id i7 86299
5. H \ / N OH dd) R< R3 10 ja mahdollisesti valmistetaan tavanomaisella tavalla saadun yhdisteen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio-suola.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 15 tunnettu siitä, että R3 ja R4 ovat toisistaan riippumatta metyyli tai etyyli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-amino-a,2-di-metyyli-3-kinoliinimetanoli.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4-amino-a-etyy-li-2-metyyli-3-kinoliinimetanoli.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan l-(4-amino-2-- 25 metyyli-3-kinolinyyli)propanoni. 18 86299
FI873631A 1986-08-25 1987-08-21 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -alkyl-4-amino-3-kinolinmetanoler. FI86299C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US89958486 1986-08-25
US06/899,584 US4789678A (en) 1986-08-25 1986-08-25 Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI873631A0 FI873631A0 (fi) 1987-08-21
FI873631A FI873631A (fi) 1988-02-26
FI86299B FI86299B (fi) 1992-04-30
FI86299C true FI86299C (fi) 1992-08-10

Family

ID=25411249

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI873631A FI86299C (fi) 1986-08-25 1987-08-21 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -alkyl-4-amino-3-kinolinmetanoler.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4789678A (fi)
EP (1) EP0258755B1 (fi)
JP (1) JPS6360968A (fi)
KR (1) KR880002834A (fi)
AT (2) ATE67189T1 (fi)
AU (1) AU589029B2 (fi)
CA (1) CA1297111C (fi)
DE (1) DE3772905D1 (fi)
DK (1) DK441187A (fi)
ES (1) ES2029812T3 (fi)
FI (1) FI86299C (fi)
GR (1) GR3003299T3 (fi)
HU (1) HU199425B (fi)
IL (1) IL83629A (fi)
NO (1) NO873568L (fi)
NZ (1) NZ221543A (fi)
PH (1) PH25571A (fi)
PT (1) PT85583B (fi)
ZA (1) ZA876254B (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2581382B1 (fr) * 1985-05-06 1987-06-26 Sanofi Sa Derives n-(quinolyl) glycinamides, leur procede de preparation et leur application therapeutique en tant que psychotropes
GB8610981D0 (en) * 1986-05-06 1986-06-11 Ici America Inc Quinoline amides
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
US4743601A (en) * 1987-07-13 1988-05-10 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydro-1,4-oxazino(2,3-C)quinolines
US4942168A (en) * 1987-07-13 1990-07-17 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Hydroxyquinoline amines, and method of enhancing memory in mammals
GB8804445D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8804443D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
EP0361489A3 (en) * 1988-09-30 1991-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Novel 3,4-diaminoquinoline and pyridine compounds
CA2011086A1 (en) * 1989-03-17 1990-09-17 Karl-Heinz Geiss 2-alkyl-4-arylmethylaminoquinolines, the use thereof and drugs prepared therefrom
US4916135A (en) * 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
GB8918265D0 (en) * 1989-08-10 1989-09-20 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
US5110815A (en) * 1990-12-03 1992-05-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and pharmaceutical use
GB9122051D0 (en) * 1991-10-17 1991-11-27 Univ Nottingham Medicines
US5493027A (en) * 1993-01-22 1996-02-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Anticonvulsive agents and uses thereof
PT1218401E (pt) * 1999-09-22 2004-10-29 Aventis Pharma Gmbh 4-benzilaminoquinolinas conjugadas com acido biliar e seus heterociclicos metodos de sua producao medicamentos contendo estes compostos e sua aplicacao
MX2009014235A (es) * 2007-08-22 2010-04-27 Abbott Gmbh & Co Kg 4-bencilaminoquinolonas, composiciones farmaceuticas que las contiene y su uso.
MX2010010773A (es) 2008-04-01 2011-04-11 Abbott Gmbh & Co Kg Tetrahidroisoquinolinas, composiciones farmaceuticas que las contienen y su uso en terapia.
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
TW201319049A (zh) 2011-08-05 2013-05-16 Abbott Gmbh & Co Kg 胺基□唍、胺基硫□唍及胺基－１，２，３，４－四氫喹啉衍生物，包含彼等之醫藥組合物及彼等於治療之用途
CA2853254A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Abbvie Inc. N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336154A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AU2014336153A1 (en) 2013-10-17 2016-04-28 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2785165A (en) * 1953-12-22 1957-03-12 Abbott Lab Preparation of 4-aminoquinoline
US3391146A (en) * 1964-11-10 1968-07-02 Bristol Myers Co Nu-substituted carbamates and thiocarbamates of 2-quinolinemethanols
US4180670A (en) * 1977-02-02 1979-12-25 John Wyeth & Brother Limited Amino pyridine derivatives
FR2498187A1 (fr) * 1981-01-16 1982-07-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation d'amino-4 chloro-7 quinoleines
ATE63903T1 (de) * 1984-10-25 1991-06-15 Hoechst Roussel Pharma 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol und verwandte verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel.
US4631286A (en) * 1984-10-25 1986-12-23 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
US4695573A (en) * 1984-10-25 1987-09-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds
GB8621425D0 (en) * 1986-09-05 1986-10-15 Smith Kline French Lab Compounds
US4816456A (en) * 1986-10-01 1989-03-28 Summers William K Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states

Also Published As

Publication number Publication date
ES2029812T3 (es) 1992-10-01
IL83629A (en) 1992-02-16
NO873568L (no) 1988-02-26
IL83629A0 (en) 1988-01-31
DK441187A (da) 1988-02-26
EP0258755A1 (en) 1988-03-09
FI873631A (fi) 1988-02-26
ZA876254B (en) 1988-04-27
HUT45503A (en) 1988-07-28
KR880002834A (ko) 1988-05-11
AT388729B (de) 1989-08-25
AU589029B2 (en) 1989-09-28
PT85583B (pt) 1990-05-31
ATE67189T1 (de) 1991-09-15
NZ221543A (en) 1990-09-26
EP0258755B1 (en) 1991-09-11
PT85583A (en) 1987-09-01
GR3003299T3 (en) 1993-02-17
PH25571A (en) 1991-08-08
ATA260187A (de) 1989-01-15
NO873568D0 (no) 1987-08-24
FI873631A0 (fi) 1987-08-21
AU7734387A (en) 1988-02-25
DK441187D0 (da) 1987-08-24
HU199425B (en) 1990-02-28
JPS6360968A (ja) 1988-03-17
FI86299B (fi) 1992-04-30
CA1297111C (en) 1992-03-10
US4789678A (en) 1988-12-06
DE3772905D1 (de) 1991-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86299C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -alkyl-4-amino-3-kinolinmetanoler.
FI91401B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi
DE3527648A1 (de) Indolderivat und verfahren zu seiner herstellung
JPS6155907B2 (fi)
NZ209912A (en) Imidazoline derivatives and pharmaceutical compositions
FI91750C (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti käyttökelpoista bentso-3,4-dihydropyridiinin johdosta
US4766114A (en) Tricyclic compound called 5-((3-chloro-6-methyl-5,5-dioxo-6,11-dihydro-dibenzo (c,f) (1,2)thiazepin-11-yl)-amino) pentanoic acid
US4868190A (en) N-pyridinyl-9H-carbazol-9-amines
KR20090082452A (ko) 3-벤질-2-메틸-2,3,3ａ,4,5,6,7,7ａ-옥타히드로벤조[ｄ]이속사졸-4-온의 염
FI89478C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-/substituerad alkyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminer
US4840972A (en) Relief from memory dysfunction with α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds
FI89801C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat
HUT61297A (en) Process for producing tert butylphenyl-1-cyclic amino-4-hydroxybutane derivqtives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2012561C1 (ru) 3-(1,2-бензизоксазол-3-ил)-4-пиридамины, проявляющие анальгетическую, антихолинэстеразную и дерматологическую активность
FI77028C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbart 4-(1-imidatzolylmetyl)kanelsyrahydroklorid- monohydrat.
HU190710B (en) Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives
JPH0662620B2 (ja) ヘテロ四環ラクタム誘導体
WO2015001568A2 (en) Sitagliptin lipoate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
KR930006777B1 (ko) 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법
FR2567886A1 (fr) Derives 1-(2-pyrimidinyl)-piperazinyliques de 1-pyrrolidine-2-ones et leur application psychogeriatrique
US20030176475A1 (en) Therapeutically useful new salts of cck inhibitors, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
FI101700B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen, optisesti aktiivisen 2-amin o-N-(2,6-dimetyylifenyyli)-N-£3-(3-pyridyyli)-propyyli|propanamidin ha ppoadditiosuolan valmistamiseksi
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
FI82052B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4,5,6,7-tetrahydrofuro/2,3-c/pyridinderivat. pyridinderivat.
US4273780A (en) Anti-allergic anti-9,10-dihydro-4-(1-methyl-4-piperidylidene)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10(9H)-one oxime

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED