PT85583B - Processo para a preparacao de alfa-alquil-4-amino-3-quinolinometanois e de 1-(4-arilalquilamino-3-quinolinil)-alcanonas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents
Processo para a preparacao de alfa-alquil-4-amino-3-quinolinometanois e de 1-(4-arilalquilamino-3-quinolinil)-alcanonas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDFInfo
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Description
REQUERENTE: HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED americana/ com sede em Route 202-206 North Somerville, New Jersey 08876,Estados Unidos da Amériúa
| EPÍGRAFE: | PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE qQ-ALQUIL-4-AMIN0-3-QUIN0LIN0METAN0IS E DE 1-C4-ARILALQUIAMIN0-3-QUIN0LINIL)-ALCAN0NAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM |
INVENTORES:
Richard Charles E+fland e Joseph Thomas Klein
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Americana,em 25 de Agosto de 1986, sob o No. 899,584
INPI. MOD. 113 RF 16732
X
Memória descritiva referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, indus trial e comercial, com domicilio em Route 202-206 North, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inven tores: Richard Charles Effland e Joseph Thomas Klein, residentes nos Estados Unidos da Amêri ca), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ιΧ-Α10υΐ1-4-ΑΜΙΝ0-3-QUINOLINOMETÃNÕIS E DE 1-(4-ARILALQUILAMINO-S-QUINOLINIL)-ALCANONAS E DE COMPOSIÇÕES FAR MACÊUTICAS QUE AS CONTÊM.
MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a com postos de fórmula
(I) •ΛΤ
Ί na qual X é hidrogénio, halogéneo, alquilo inferior ou trifluoro 0 OH
Claims (1)
- - '1 I metilo; R e -C-R^ ou -CH-R^, sendo R^ alquilo inferior; R·^ e hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior; R2 ê hidrogê nio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior; e Rg é alquilo in ferior, com a condição de que quando R é acetilo, Rg ê metilo e X é hidrogénio, R^ e Rg não são ambos hidrogénios, ou a sais far maceuticamente aceitáveis deles derivados por adição de ácido, que são úteis para melhorar a memória e para tratar a doença de Alzheimer’s; composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade desses compostos afectava no melhoramento da memória e o uso dos compostos da invenção como medicamentos.A não ser que exponha ou indique de modo diferente as seguintes definições aplicar-se-ão ao longo das especificações e das reivindicações anexas.0 termo alquilo inferior significa um grupo alquilo linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos dos ditos alquilos inferiores incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo e hexilo de cadeias lineares ou ramificados. Preferem-se grupos alquilo lineares ou ramificados conten do de 1 a 4 átomos de carbono.0 termo halogéneo significa fluor, cloro, bromo ou iodo.0 termo arilo significa um grupo fe nilo não substituído ou um grupo fenilo substituído com 1, 2 ou 3 grupos substituintes cada um dos quais é independentemente alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou trifluorometilo.Ao longo das especificações e reivindicações anexas uma determinada formula química ou nome inclu irá todos os isõmeros ópticos e misturas deles derivadas onde tais isõmeros existem.Os compostos da presente invenção preparam-se utilizando-se um ou mais dos passos descritos abaixo,Ao longo da descrição dos passos de síntese as notações X, R, R^, RgZ Rg e R^ terão os significados respectivos dados acima a não ser que se estabeleça ou indique de modo diferente.PASSO AFaz-se reagir antranilonitrilo com uma dicetona de formula II para se obter uma enamina de formula
III. 0 CN 1 1 Λ X 1 NH„ υ R_ £1 3 (II) A reacção dita de condensação reali za-se tipicamente na presença de um catalisador ácido adequado tal como ácido p-toluenosulfônico e de um solvente tal como tolu eno e aquecendo a refluxo a mistura reaccional durante várias ho ras. A síntese do composto de fórmula III correspondendo a R^R^ =metilo encontra-se descrita em H. Schaefer et al., J. Prakt. Chemie, 321, 695-698 (1979). Quando R^ não ê o mesmo que R^, a reacção acima dá dois produtos diferentes, mas pode realizar-se a sua separação, por exemplo, por cromatografia-flash.PASSO B ça de metóxido de sódioCicliza-se o composto III na presen fórmula Ia:para dar umNaOCHg----►III composto de R4 (la)A dita conduz-se tipicamente preparando-se primeiro uma solução de metóxido de sódio em metanol por um procedimento de rotina e adicionando depois o com posto III (na forma simples ou como solução em metanol) à solução de metóxido de sódio e aquecendo suavemente a refluxo a mistura reaccional durante cerca de uma hora ou menos. A síntese do composto de fórmula Ia correspondente a R3=R^=metilo também se encontra descrita no artigo de Schaefer et al. acima mencionado.PASSO CFaz-se reagir o composto Ia com um composto de bromo de obter um composto deIa + R-j-Br formula R^-Br (R^ não é hidrogénio) para seA reacção acima conduz-se tipicamen te adicionando-se uma solução do composto Ia num solvente adequa do tal como dimetilsulfóxido a uma pasta preparada a partir de hidróxido de potássio e do mesmo solvente, agitando-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante menos de uma hora, adi cionando-se uma solução do composto de bromo no solvente e agitando a mistura resultante ã temperatura ambiente durante varias horas.PASSO DDeixa-se reagir o composto lb com um composto de bromo de fórmula R2~Br (R2 não é hidrogénio) subs tancialmente da mesma maneira do PASSO C para se obter um compos^ to de fórmula Ic lb + R2-Br (R2 H)Quando R2 é idêntico a R^ não ê usu almente necessário realizar-se o PASSO D em separado do PASSO C. Nomeadamente o composto di N-substituido obtem-se no mesmo siste ma de reacções ao mesmo tempo que o composto mono N-substituldo enquanto se processa o PASSO C. Pode relizar-se a separação entre os compostos mono e di N-substituídos, por exemplo, por cro ma togr afia- flash usando eluição gradiente de diclorometano com f í quantidades gradualmente crescentes de acetato de etilo.PASSO EReduz-se um composto de fórmula Ic na qual R^ e R2 podem ser hidrogénio, alquilo inferior ou arilal quilo inferior, que se obtem a partir dos PASSOS C, D ou E acima, com borohidreto de sódio para se obter um composto de fórmula Id mente melhante e agitando-se a mistura reaccional a uma temperatura en tre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.Os compostos de fórmula (I) da presente invenção são úteis no tratamento de várias disfunções da memória caracterizadas por função colinêrgica diminuída, tal comc a doença de Alzheimer’s. Esta utilidade ê demonstrada pela capacidade destes compostos de restaurarem colinergicamente deficien cias de memória no Teste de Evitamento do Escuro.Teste de Evitamento do EscuroNeste teste testam-se ratos em rela ção ã sua capacidade de se lembrarem de um estímulo desagradável durante um período de 24 horas. Coloca-se um rato numa camara que contem um compartimento escuro; uma forte luz incandescente conduz o rato para o compartimento escuro onde se administra um choque eléctrico através de placas metálicas no chão. Retira-se o animal do aparelho de teste e testa-se novamente, 24 horas mais tarde, para a capacidade de se lembrar do choque elêctrico.Se se administra escopolamina, um anticolinêrgico que se sabe que provoca enfraquecimento da memória, antes da exposição inicial de um animal ao ensaio da camara, o animal reentra no compartimento escuro pouco depois de ter sido colocado na camara de teste 24 horas mais tarde. Um composto activo testado bloqueia este efeito da escopolamina, resultando num intervalo muito maior antes da reentrada no compartimento e£ curo.Os resultados de um composto activo expressam-se como a percentagem de um grupo de animais para ,a qual o efeito da escopolamina é bloqueado, como ê manifestado pe lo aumento do intervalo entre a sua colocação na camara teste e a reentrada no compartimento escuro. Apresentam-se na Tabela 1 os resultados de alguns dos compostos desta invenção.Tabela 1 Teste de Evitamento do Escuro Composto Dose (mg/kg de Peso Corporal % de Animais com Reversão de Deficite de Memória Induzido por Escopolamina 4-amino-c<,2-dimetil-3- -quinolinametanol 2.5 50 4-amino- (X-eti 1-2-meti 1 -3-quinolinametanol 1.25 20 1-(4-amino-2-metil-3— -quinolinil)-propanona 0.16 73 (composto da arte anteriores) Tacrina 0.63 13 Pilocarpina 1.25 19 Podem administrar-se quantidades efectivas dos compostos da invenção a um paciente por qualquer w.dos vários métodos, por exemplo, oralmente como em cápsulas ou comprimidos, parentericamente na forma de soluções ou suspensões estéreis, e nalguns casos intravenosamente na forma de soluções estereis. Os produtos finais bases livres, embora efectivos por eles próprios, podem formular-se e administrar-se na forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis com ob jectivos de estabilidade, conveniência de cristalização, aumento de solubilidade e semelhantes.Ãcidos úteis para a preparação de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais inorgânicos como os ãcidos cloridrico, bromídrico, sulfúrico, ní trico, fosfórico e perclórico, bem como ãcidos orgânicos tais co mo os ãcidos tartãrico, cítrico, acético, succínico, maleico, fu mãrico e oxãlico.Os compostos activos da presente in venção podem administrar-se oralmente, por exemplo, com um diluente inerte ou um suporte comestível, ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina, ou podem ser prensados em comprimidos. Para o objectivo de administração terapêutica oral os compostos ac tivos da invenção podem incorporar-se com excipientes e usar-se na forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, pastilhas elásticas e semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 5% de composto activo, mas podem variar dependendo da forma particular e devem convenientemente situar-se entre 4% a area de 70% do peso da unidade. A quantidade de composto activo em tais composições ê tal que se obtenha uma dosagem adequada. As composições e preparações de acordo com a presente invenção que se preferem preparam-se de mo do que uma dose unitária de forma oral contem entre 1,0-300 mi li. gramas de composto activo.
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