CZ2002992A3 - Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití - Google Patents
Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002992A3 CZ2002992A3 CZ2002992A CZ2002992A CZ2002992A3 CZ 2002992 A3 CZ2002992 A3 CZ 2002992A3 CZ 2002992 A CZ2002992 A CZ 2002992A CZ 2002992 A CZ2002992 A CZ 2002992A CZ 2002992 A3 CZ2002992 A3 CZ 2002992A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen
- phenyl
- benzyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 28
- IEIBZPOWNOCCAT-UHFFFAOYSA-N n-benzylquinolin-4-amine Chemical class C=1C=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 IEIBZPOWNOCCAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 106
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 64
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 46
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 27
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 26
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 15
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 3
- 125000006732 (C1-C15) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 67
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 23
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 18
- JTSSQFSQKKVLGG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(Br)C=C1 JTSSQFSQKKVLGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YFGFFNPPTDOYLI-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-2-methyl-3-quinolinyl)ethanone Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)C)=C(C)N=C21 YFGFFNPPTDOYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 11
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1 YLRBJYMANQKEAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M n'-cyclohexyl-n-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethyl]methanediimine;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCC[N+]1(C)CCOCC1 GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- IKDSWDBQIXGGQC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CC2=C(N)C(C(=O)OC)=C(C)N=C21 IKDSWDBQIXGGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1 XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BRYUDDQHRCJNDG-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(3-bromophenyl)methylamino]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC(Br)=C1 BRYUDDQHRCJNDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQMQTVLHRMBTQW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromo-3-fluorophenyl)methylamino]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(Br)C(F)=C1 NQMQTVLHRMBTQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCLAXAXHBFDNES-UHFFFAOYSA-N CC1=C(CC2=NC3=CC=CC=C3C=C2C(=O)O)C=CC(=C1)N Chemical compound CC1=C(CC2=NC3=CC=CC=C3C=C2C(=O)O)C=CC(=C1)N OCLAXAXHBFDNES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- OQBAIRDLKWKOGY-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CC(C)OC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(Br)C=C1 OQBAIRDLKWKOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- HOKRBUVXBKUFSZ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromo-2-chlorophenyl)methylamino]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(Br)C=C1Cl HOKRBUVXBKUFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBMZTEXHLALCLK-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromo-3-chlorophenyl)methylamino]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1 LBMZTEXHLALCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVTZVZWUSBMRMH-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromophenyl)methylamino]-6-ethyl-2-methylpyridin-3-yl]ethanone Chemical compound CC1=NC(CC)=CC(NCC=2C=CC(Br)=CC=2)=C1C(C)=O PVTZVZWUSBMRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMHQMRVQXICDKM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-oxopent-2-en-2-ylamino)benzonitrile Chemical compound CC(=O)C=C(C)NC1=CC=CC=C1C#N JMHQMRVQXICDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=CC=C1C#N HLCPWBZNUKCSBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXNMZAQIYBATAT-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(C)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=CC=C1 YXNMZAQIYBATAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCVXYUMBGLLOPN-UHFFFAOYSA-N 4-[[(3-acetyl-2-methylquinolin-4-yl)amino]methyl]benzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 RCVXYUMBGLLOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DLYVTEULDNMQAR-SRNOMOOLSA-N Cholic Acid Methyl Ester Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 DLYVTEULDNMQAR-SRNOMOOLSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYVTEULDNMQAR-UHFFFAOYSA-N Methylallocholat Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=O)OC)C1(C)C(O)C2 DLYVTEULDNMQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- MFMCYGKKSRZQME-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(Br)C=C1 MFMCYGKKSRZQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- PKVHDFSNHDMXCR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2,5-dimethylquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=C(C)C2=C1NCC1=CC=C(Br)C=C1 PKVHDFSNHDMXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DOIRSHMRKDZHFA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2-ethylquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C(CC)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=C(Br)C=C1 DOIRSHMRKDZHFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSQDAABCVFLUMV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(Br)C=C1 FSQDAABCVFLUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOMHWOXJLVFYRZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2,5-dimethylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C(C)C2=C(N)C(C(=O)OC)=C(C)N=C21 ZOMHWOXJLVFYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LARRVUMGTKPBAS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-ethylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(C(=O)OC)C(CC)=NC2=C1 LARRVUMGTKPBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAGHJNNWCVFRGI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-6-bromo-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(Br)=CC2=C(N)C(C(=O)OC)=C(C)N=C21 IAGHJNNWCVFRGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VNOBMNRGROUYAL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2,6-dimethylpyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1Cl VNOBMNRGROUYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGEDQLONAUJGBC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-6-ethyl-2-methylpyridin-3-yl)ethanone Chemical compound CCC1=CC(Cl)=C(C(C)=O)C(C)=N1 HGEDQLONAUJGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAMRIGYAQDUMBM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(2-bromophenyl)methylamino]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1Br WAMRIGYAQDUMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRXNBRLNCVAYKD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromo-2-fluorophenyl)methylamino]-2-methylquinolin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=C(Br)C=C1F GRXNBRLNCVAYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVLDZAOFLUCDQS-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2,6-dimethylpyridin-3-yl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=C(C)N=C(C)C=C1NCC1=CC=C(Br)C=C1 VVLDZAOFLUCDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1Br LZSYGJNFCREHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-(bromomethyl)benzene Chemical compound BrCC1=CC=CC(Br)=C1 ZPCJPJQUVRIILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCJXYTFYKPVYMK-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(CBr)=CC=C1Br XCJXYTFYKPVYMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVNLHLMJSMARX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(CBr)=CC=C1Br GMVNLHLMJSMARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 DFPYXQYWILNVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWFVTTQGHIFVKP-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-propanoyl-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound CCC(=O)C1C(=O)OC(C)(C)OC1=O YWFVTTQGHIFVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OATYCBHROMXWJO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1C#N OATYCBHROMXWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- AICGJYQFHUWWHJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-2,6-dimethyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CC(=O)C1=C(C)NC(C)=CC1=O AICGJYQFHUWWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOCJVVWKAZSACI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-6-ethyl-2-methyl-1h-pyridin-4-one Chemical compound CCC1=CC(=O)C(C(C)=O)=C(C)N1 VOCJVVWKAZSACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTYQNVZWDYPGI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2,5-dimethylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound BrC1=CC=C(CNC2=C(C(=NC3=CC=CC(=C23)C)C)C(=O)O)C=C1 ZGTYQNVZWDYPGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWERWYWIDDQEGL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-bromophenyl)methylamino]-2-methylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(C)=NC2=CC=CC=C2C=1NCC1=CC=C(Br)C=C1 YWERWYWIDDQEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPSDTOQOSPYOT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1CBr DYPSDTOQOSPYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC(Br)=CC=C1CBr XMHNLZXYPAULDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJQTWFQMFVRADA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-ethyl-6-methylpyridine Chemical compound CCC1=CC(Cl)=CC(C)=N1 FJQTWFQMFVRADA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CBOCVOKPQGJKKJ-UHFFFAOYSA-L Calcium formate Chemical compound [Ca+2].[O-]C=O.[O-]C=O CBOCVOKPQGJKKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 101000702450 Homo sapiens Sodium/hydrogen exchanger 3 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- CCXMRESICWZDNT-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;oxolane Chemical compound CCCCO.C1CCOC1 CCXMRESICWZDNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004281 calcium formate Substances 0.000 description 1
- 229940044172 calcium formate Drugs 0.000 description 1
- 235000019255 calcium formate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000054754 human SLC9A3 Human genes 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N lithium carbide Chemical compound [Li+].[Li+].[C-]#[C-] ARNWQMJQALNBBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHIVYAECQFUCC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(benzylamino)-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1 NSHIVYAECQFUCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXYVWKIYFKIPN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(benzylamino)-6-bromo-2-methylquinoline-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)N=C2C=CC(Br)=CC2=C1NCC1=CC=CC=C1 UNXYVWKIYFKIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N oxolane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.C1CCOC1 BHIIWXJHALLFBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká substituovaných 4-benzylaminochinolinů a jejich heteroanalogů, právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Dosavadní stav techniky
Tvorba žlučových kamenů je vedle celé řady jiných faktorů podstatně ovlivňována složením žluči, zvláště koncentrací a poměrem cholesterolu, fosfolipidů a žlučových solí.
Předpokladem pro tvorbu cholesterolových žlučových kamenů je to, že žluč je přesycena cholesterolem (viz Carey, M.C. a Smáli, D.M.: The physical chemistry of cholesterol solubility in bile. Relationship to gallstone formation and dissolution in man, J. Clin. Invest. 61: 998-1026 (1978)).
Žlučové kameny se dosud odstraňují převážně chirurgicky, takže je velký zájem o jejich medikamentózní rozpouštění a prevenci jejich tvorby.
Podstata vynálezu
Účelem vynálezu bylo nalézt takové sloučeniny, které by zabraňovaly tvorbě žlučových kamenů tím, že by zabraňovaly přesycení žluči cholesterolem, nebo by zpomalovaly vylučování krystalů cholesterolu z přesycené žluči.
Vynález se týká sloučenin vzorce I (I)
-2• ·· · · ···· ·· • · « β · · · · 4 · ··· · · · · · • · · · · · · ··· · • · ···· · · ··· ·· ·· ·· ·· ···· kde
G je
K je
G skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina -HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina - NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -HN-CHR(9)CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvarterní amoniový kation;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(9) je (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2-, skupina HO2CCH2-, nebo skupina HO2CCH2CH2-;
R(l) až R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, skupina
-OR(IO), skupina -SR(10), skupina -NR(10)R(13), skupina -OCOR(IO), skupina -SCOR(IO), skupina -NHCOR(IO), skupina -0P0(OR(10))2, skupina -OSO2OR(10) nebo skupina -R(10), nebo každá z dvojic R(l) a R(2), R(3) a R(4), R(5) a R(6) tvoří kyslíkový atom karbonylové skupiny, přičemž
-3vždy přesně jeden ze substituentů R(l) až R(6) znamená vazbu ke zbytku L;
R(10),
R(ll)
R(12)
R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
je (C!-C 15)-alkylfová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -C^C-, skupinou -NR(ll)-, skupinou -C0-, atomem -0-, skupinou -SO2- nebo atomem -S-;
je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina R(12)-C0-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou; je
P
P
kde
| A | je | atom | N | nebo | skupina | CH; |
| B | je | atom | N | nebo | skupina | CH; |
| D | je | atom | N | nebo | skupina | CH; |
| E | je | atom | N | nebo | skupina | CH; |
R(16) až R{24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina CN, skupina N02, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), skupina SO2R(25), skupina SO2OR(25), skupina SO2NR (25) R (26) , přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů má následující význam:
H
-5• ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · · · · • « · ·· 9 · · · • · · · · · · · · · « · • · ···· 9 9 9
9 9 8 8 8 8 9 · · · · · ·
K je skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina
-HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -HN-CHR(9)CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvarterní amoniový kation;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(9) je (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2-, skupina HO2CCH2-, nebo skupina HO2CCH2CH2-;
R(l), R(3), R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, skupina -OR(10), skupina -NR(10)R(13), skupina -OCOR(IO), skupina -NHCOR(IO);
R(10), R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4) -alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
L je (C1-C8)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -CeC-, skupinou -NR(ll)-, skupinou —CO—, atomem -0-, nebo skupinou -SO2-;
R(ll) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina
R(12)-CO-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
-6je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(12)
P je
P • ·
kde
A je B je
R(16)
R (25) atom N nebo skupina CH; atom N nebo skupina CH;
až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina
NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
-Ί4 ·· 44 4·44 44 44
4444 44 4 4*44
444 444 44 4
44444 4 444 4 *
4 4444 444
444 44 44 44 44 4444
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů má následující význam:
G je
K je skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina
-HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvarterní amoniový kation;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(l) je atom vodíku nebo skupina -OH;
L je (C1-C5)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -NR(ll)-, skupinou —CO—, atomem -0-, nebo skupinou -SO2-;
R(ll) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina
R(12)-00-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(12) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
P
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (Ci-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné' soli.
Obzvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I, ve kterých jeden nebo více substituentů má následující význam:
G je
-9R(l)
L • · φ ·· φφφφ φφ • ΦΦΦ φ φ φ · φ φ φ • ΦΦ φφφ φφ φ φ ΦΦΦΦΦ φ φφφ φ φ φ φ φφφφ φφφ φφφ φφ φφ ·Φ φφ φφφφ je atom vodíku nebo skupina -OH;
je (C1-C5)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahrazena skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-r skupinou -NR(ll)-, skupinou -C0-, atomem -0-, nebo skupinou -S02-; je
kde
R(16) až R(24
P ) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
právě tak jako jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, pak tato centra mohou mít S nebo R konfiguraci. Sloučeniny mohou existovat jako optické izomery, jako diastereoizomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi.
• 0 0 0 0 ·0♦· »· 0 0 • · · · · » · 0 0 0 0
-100 99 9 0 0 · ♦ · · « • 0 · 9 · 9 9 · · 99 9 0 «9 · · · 0
Výraz „přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fluorem zahrnuje i perfluorované alkylové skupiny.
Uvedené alkylové skupiny mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou více rozpustné ve vodě než výchozí nebo základní sloučeniny, a proto se zvláště hodí pro lékařské účely. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina solná, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfonová a kyselina sírová, i soli organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jantarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely jsou zvláště výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné nebo draselné soli) a soli kovů alkalických zemin (jako hořečnaté nebo vápenaté soli).
Soli s farmaceuticky nepřijatelným aniontem spadají rovněž pod rozsah vynálezu, a to jako užitečné meziprodukty pro přípravu nebo čištění farmaceuticky přijatelných solí a/nebo při neterapeutických aplikacích, například in vitro.
V tomto textu použitý výraz „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny vzorce I podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (přímo nebo nepřímo) utvořit sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit.
4
-1199
9444
4 4 4 9 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4
44444 · ··· · · • · · · · ··· ··· ·« ·· ·« ·4 ····
Κ fyziologicky funkčním derivátům patří také profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být metabolizována in vivo za vzniku sloučeniny podle vynálezu.
Tato profarmaka sama o sobě mohou, ale nemusí být účinná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou též existovat v různých polymorfních formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty ve vynálezu a jsou dalším aspektem vynálezu.
V dalším se budou všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I vztahovat na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I, jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jak jsou popsány výše.
Množství sloučeniny podle vzorce I, které je potřebné k tomu, aby se dosáhlo žádoucího biologického efektu, závisí na celé řadě faktorů, například na zvolené konkrétní sloučenině, na zamýšleném použití, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obvyklá denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg (typicky od 0,1 mg do 50 mg) za den na kilogram tělesné hmotnosti, například 0,1 - 10 mg/kg/den. Tablety nebo tobolky mohou obsahovat například 0,01 až 100 mg, typicky 0,02 až 50 mg sloučeniny. Pro případy farmaceuticky přijatelných solí se uvedená hmotnostní množství vztahují na hmotnost soli sloučeniny vzorce I. Pro profylaxi nebo terapii výšeuvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako takové, ale je výhodnější je použít spolu s přijatelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku. Nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacientovo zdraví škodlivý. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo obojí, a s výhodou je formulován spolu s aktivní sloučeninou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 % až 95 % hmotnostních účinné látky. Mohou se použít i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické formulace podle vynálezu se mohou • »· 9 9 9 99 9 «9 99
9999 99 9 9999
-1299999 9 999 9 9
9999 999
99 99 9« 9999 připravit některou ze známých farmaceutických metod, které v podstatě pozůstávají ze smíchání složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou takové, které jsou vhodné pro orální a perorální (například sublingvální) aplikaci, přičemž nejvhodnější forma aplikace závisí v každém jednotlivém případu na druhu a závažnosti léčeného stavu a na povaze použité sloučeniny podle vzorce I. Vynález se týká rovněž potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženou účinností. Preferovány jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Mezi vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, patří acetát-ftalát celulosy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny metakrylové a methylesteru kyseliny metakrylové.
Vhodné farmaceutické preparáty pro orální aplikaci mohou být připravovány jako oddělené jednotky, jako například tobolky, oplatkové tobolky, pastilky nebo tablety, obsahující určité množství sloučeniny podle vzorce I; jako prášek nebo granuláty; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak už bylo řečeno, tyto farmaceutické formulace se mohou připravit jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok, při kterém účinná látka a nosič (který se může skládat z jedné nebo více přísad) se přivedou do vzájemného kontaktu. Obecně se formulace připravují stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s tekutým a/nebo jemně práškovaným tuhým nosičem, načež se produkt podle potřeby formuje. Tak se dá připravit například tableta lisováním nebo formováním prášku nebo granulátu sloučeniny, popřípadě spolu s jednou nebo více přídavnými složkami. Lisované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji tabletováním sloučeniny v sypké formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě smíšeného s pojivém, s kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo jednou (nebo více) povrchově aktivní nebo dispergující látkou. Formované tablety • · ·« ř»**
-13se mohou připravit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny, navlhčené inertním kapalným ředidlem.
• · · ·
4 4 « 4 4 · *··· · · 4 · · 4 4 to
44444 4 ··· 4 4 · 4 * 4 4 4 4 4
444 II 4* 44 4· 4444
Farmaceutické prostředky, vhodné pro perorální (sublingvální) aplikaci, zahrnují dropsy, obsahující sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucovadlem, obvykle sacharosou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, kde je sloučenina smísena s inertní bází jako želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.
Vynález se dále týká dvou způsobů přípravy sloučenin vzorce I.
Způsob A: Při tomto způsobu se v Pd(0)-katalyzované kondenzační reakci sloučenina vzorce Illd, ve které X je například atom bromu nebo jodu, nechá reagovat se sloučeninou lid. Uvolněný halogenovodík HX se při tom například triethylamin nebo
P—X
Illd
Pd(0)-katalyzátor pomocná báze
V tomto schématu Rl, jak je uvedeno výše.
R2, R3, R4, R5, K a P mají stejný význam, Acetylenické deriváty žlučových kyselin
-14** A* *· ***♦ *» ·« • A * f A A · · · A ·
AAA AAA AA « * AAAAA A AAA A A
A A AAAA AAA
AAA AA AA AA «· AAAA vzorce lid se připraví ze vhodných ketonických derivátů. Za tím účelem se na žlučové ketokyseliny aduje lithiumacetylid, a to analogicky, jak je popsáno v literatuře (US 5,641,767).
Způsob B: Karboxylové kyseliny vzorce lile (R = OH) se podle známé metodiky podrobí reakci se sloučeninami vzorce Ile za přítomnosti vhodných kondenzačních činidel jako je například TOTU (Chemiker Zeitung, 98 (1974), 817), DCC/HOBt (J. Am. Chem. Soc., 77 (1955), 1067) nebo CMC/HOBt (J. Org. Chem., 21 (1956), 439), (viz seznam zkratek), čímž vznikne amidová vazba. Uvedené karboxamidy vzorce I se též dají připravit reakcí aktivovaných derivátů karboxylových kyselin Hle se sloučeninami vzorce Ile za přítomnosti pomocné báze (například triethylaminu nebo pyridinu) způsobem, který je odborníkům v oboru znám. Jako aktivované deriváty karboxylových kyselin je možno jmenovat například odpovídající chloridy (R = Cl), imidazolidy (R = 1-imidazolyl; Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1 (1962), 351) nebo směsné anhydridy s Cl-COOEt nebo tosylchloridem.
I
0 0 0
-150· ·· • 0 · 0 0
000 0·· ·· · 0 0000 0 0 000 0 0 0 0 0000 000 000 00 00 00 ·· 0000
Význam substituentů Rl, R2, R3, R4, R5, K a P je stejný jako je uvedeno výše. Stavební bloky 3-ethanolaminových derivátů žlučových kyselin vzorce Ile se připraví známým způsobem (Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817).
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty se vyznačují příznivým vlivem na složení žluči a zamezují vznik žlučových kamenů, a to tím, že zabraňují přesycení žluči cholesterolem nebo zpomalují tvorbu krystalů cholesterolu z přesycené žluči. Tyto sloučeniny se mohou použít samotné nebo v kombinaci s látkami, snižujícími hladinu lipidů (viz „Červený seznam, kapitola 58). Sloučeniny jsou vhodné zvláště k profylaxi i k léčbě žlučových kamenů.
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou transportovány do hepatobiliárního systému a působí na jeho tkáně, a to tak, že absorpce vody ze žlučníku je brzděna inhibici apikálního NHE-antiportu subtypu 3 v žlučníkovém epithelu, což má za následek tvorbu zředěnější žlučové tekutiny.
Biologické testování sloučenin podle vynálezu spočívá ve stanovení inhibice sodík/protonového měniče subtypu 3.
Popis testu:
K určení zbytkové aktivity lidského NHE-3 proteinu (exprimovaného v buněčné linii LAPÍ) se stanoví obnovení intracelulárního pH (pHi) po okyselení, které při funkceschopném NHE nastane také za podmínek, kdy není přítomen bikarbonát. Za tím účelem se určí ρΗχ pomocí pH-citlivého fluorescenčního barviva BCECF (Calbiochem, použije se předstupeň BCECF-AM). Buňky se nejdříve nasytí BCECF. Pak se fluorescence BCECF přepočítá pomocí kalibračních křivek na hodnotu pHi za použití „Ratio Fluorescence Spectrometer (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) při budících vlnových délkách 505 a 440 nm a emisní vlnové délce 535 nm. Buňky se již při nasycení BCECF inkubují
-16v NH4Cl-pufru (pH 7,4) (NH4Cl-pufr: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, mM KC1, 1 mM CaCl2, 1 mM MgSO4, 20 mM Hepes, 5 mM glukosy, mg/ml BSA; nastaven na pH 7,4 přídavkem 1 M NaOH). Intracelulární okyselení se indukuje přídavkem 975 μΐ NH4Cl-prostého pufru (viz níže) ke 25 μΐ alikvotům buněk, inkubovaných v NH4Cl-pufru. Rychlost následné obnovy pH se zaznamenává po dobu 3 minut. Pro vyhodnocení inhibitivní účinnosti testovaných látek se buňky studují nejdříve v pufrech, ve kterých nastane úplná obnova pH, nebo naopak vůbec žádná obnova pH nenastane. Za účelem úplné obnovy pH (100 %) se buňky inkubují v Na+-pufru (133,8 mM NaCl,
4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4,
0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM glukosy; pH nastaveno na 7,0 přídavkem 1 M NaOH). Pro stanovení hodnoty 0 % se buňky inkubují v Na+-prostém pufru (133,8 mM cholinchloridu,
4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM K2HPO4,
0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM glukosy; pH nastaveno na 7,0 přídavkem 1 M NaOH). Testované sloučeniny se nasadí v Na+-pufru. Obnova intracelulárního pH při každé testované koncentraci sloučeniny se vyjádří v procentech maximální obnovy.
Výsledky:
| Příklad | 1: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 26 |
| Příklad | 2: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 33 |
| Příklad | 3: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 22 |
| Příklad | 6: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 39 |
| Příklad | 11: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 61 |
| Příklad | 13: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | 40 | |
| Příklad | 14 : | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 52 |
| Příklad | 15: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 65 |
| Příklad | 16: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 27 |
| Příklad | 17: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 36 |
o o
o.
Ό
o.
O
O.
Ό
O.
O
Q.
O
O.
Ό
O.
*O
O,
O
o.
O
| Příklad | 18: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 36 |
| Příklad | 20: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 56 |
| Příklad | 23: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 16 |
| Příklad | 24: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 29 |
| Příklad | 25: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 18 |
| Příklad | 26: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 52 |
| Příklad | 27: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 54 |
| Příklad | 28: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 69 |
| Příklad | 29: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | - | 61 |
| Příklad | 30: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 48 |
| Příklad | 31: | Zbytková | aktivita | hNHE3 | při | 30 | μΜ | = | 69 |
O
Ό
Q.
Ό
O,
O
O.
O
O.
O
O *O
O.
O o
o
g.
o
o.
Seznam zkratek
Cl chemická ionizace
CMC N-cyklohexyl-N'- (2-morfolinoethyl) karbodiimid-methylp-toluensulfonát
DME dimethoxyethan
El „electron impact
ES „electrospray
FAB „fast atom bombardment
HEP n-heptan
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
LAH lithiumaluminiumhydrid
Me methyl
THF tetrahydrofuran
TOTU 0-[ (ethoxykarbonyl) kyanmethylenamino]-N, Ν, Ν', N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborát
t.t. teplota tání
Následující příklady provedení vynálezu slouží pouze k bližší ilustraci, aniž by se vynález omezoval pouze na popsané produkty a způsoby provedení.
• ·
-18• ·· ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-Methyl-3-acetyl-4-{4—[1—(3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-173-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl}aminochinolin
Příprava meziproduktů:
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
OH \
COOH • ♦ · ···· · · · • ·
-19Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 3,7,12-triacetylcholové g methylesteru kyseliny cholové a 3,0 g dimethylaminopyridinu se rozpustí v 500 ml pyridinu, přidá se 500 ml acetanhydridu a míchá se přes noc při laboratorní teplotě. Pak se reakční směs nalije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá 92 g methylesteru kyseliny 3,7,12-triacetylcholové.
MS(FAB): M+ + Li = 555.
b) Methylester kyseliny 7,12-diacetylcholové
Při teplotě 5 °C se přikape pomalu 150 ml acetanhydridu do 1,5 litru methanoiu. Po 15 minutách se přidá 92 g methylesteru kyseliny 3,7,12-triacetylcholové. Reakční směs se míchá 1 hodinu při laboratorní teplotě, pak se nalije do ledové vody a extrahuje se třikrát ethylacetátem. Organická fáze se promyje 1 N roztokem Na2CO3, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se tak 85 g surového produktu.
MS(FAB): M+ + Li = 513.
c) Methylester kyseliny 3-keto-7,12-diacetylcholové
Směs 85 g (168 mmol) methylesteru kyseliny 7,12-diacetylcholové, 183,7 g pyridiniumchlorochromátu a 175 g molekulárního síta ve 2,5 litru dichlormethanu se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě. Směs se nalije do 7 litrů díethyletheru a pevné látky se odfiltrují. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a odparek se rozpustí v ethylacetátu. Chromatografie na sloupci Florisilu poskytne 59,6 g produktu.
MS(FAB): M+ + Li = 511.
d) Methylester kyseliny 3β-3θθίγ1βη-7,12-diacetylcholové
Do 750 ml absolutního tetrahydrofuranu se při teplotě -55 °C pod argonem uvádí acetylen po dobu 25 minut. K tomuto roztoku se přikape 145 ml 15%ního roztoku n-butyllithia • · « 9
-209 9 9 9 99 9 9 9 9 ·
99···· ·· *
999·9 9 999 9 9
I 9 9 ♦ 9 9 9 · ·
999 ·· ·· ·· ·· ···· v hexanu a směs se míchá ještě deset minut. Pak se přidá 45 g (89 mmol) methylesteru kyseliny 3-keto-7,12-diacetylcholové a směs se míchá 1,5 hodiny při -40 °C. Reakce se ukončí přídavkem 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem.
Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě n-heptan-ethylacetát (1:1). Získá se 35,3 g produktu.
MS(FAB): M+ + Li = 537.
e) Kyselina 3p-acetylencholová
35,2 g (66 mmol) produktu z preparace d) se rozpustí v 1 litru methanolu, přidá se 300 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a roztok se vaří 25 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří, odparek se rozpustí ve vodě a okyselí se 2 N kyselinou solnou na pH 2. Vyloučená sraženina se odsaje a promyje se vodou do neutrální reakce. Vysušením se získá 14,6 g produktu.
MS(FAB): M+ + Li = 439.
Meziprodukt 2: 2-Methyl-3-acetyl-4-(4-brombenzyl)aminochinolin
Postup syntézy
a) 2-(l-Methyl-3-oxobut-l-enylamino)benzonitril se připraví standardními metodami ze 2-aminobenzonitrilu (Eur. Pat.
Appl., C07D 215/42; J. Med. Chem., 31 (1988), 1278); získá se ve formě žluté tuhé látky, t.t. 100 °C.
MS(CI): M+ + H = 201.
-21* » · · • · · · ··· · ·· ·· « · *· · · · · · • •••4 · · * ····· · · · · · · • W · · · · · · e · ·· * * · · ···«
b) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon se· může připravit vycházeje z 2-(l-methyl-3-oxobut-l-enylamino)benzonitrilu, a to cyklizací působením CuCl a K2CO3 (J. Med. Chem., 31 (1988), 1278) nebo působením NaOMe (Eur. Pat. Appl.
C07D 215/42) za použití známého postupu; získá se ve formě nažloutlé tuhé látky.
MS(Cl): M+ + H = 201.
c) 1-(4-(4-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Ke dvoufázovému systému ze 75 ml dichlormethanu a 55 ml 50%ního NaOH se přidá 1,8 g 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 0,15 ekvivalentu tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a směs se 30 minut intenzívně míchá za laboratorní teploty. Pak se přidá 1,1 ekvivalentu 4-brombenzylbromidu a reakční směs se 4 až 5 hodin intenzívně míchá při laboratorní teplotě. Pak se fáze od sebe oddělí, vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát dichlormethanem a spojené organické fáze se.promyjí dvakrát vodou. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo oddestiluje a odparek se podrobí chromatografií na silikagelu (300 g) v soustavě dichlormethan-methanol (98:2), čímž se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvé sklovité tuhé látky.
MS(ES+): M+ + H = 369.
Obecný postup pro provedení Pd(0)-katalyzované kondenzační reakce
Bromarylsloučenina (1 ekvivalent) a stavební jednotka, tvořená acetylenickou žlučovou kyselinou (1,5 ekvivalentu) se rozpustí ve směsi dimethylformamidu a triethylaminu (2:1) a roztok se odplyní. Po napuštění argonu se přidá 0,1 ekvivalentu Pd(PPh3)2Cl2 a 0,1 ekvivalentu Cul a roztok se zahřívá na 80 °C. Podle toho, jak reakce probíhá, může se přidat další katalyzátor nebo se může zvýšit teplota až na 100 °C. Pak se odstraní rozpouštědlo a získaný surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu v soustavě dichlormethan-methanol.
-22·· ·· « « ·
I ·· β · » · ·
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7α,12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin
Reakce se provede podle uvedeného obecného předpisu a po 21 hodinách při 100 °C poskytne žlutooranžovou tuhou látku, t.t. 178 °C (rozklad).
MS(ES+): M+ + H = 772.
Příklad 2
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l- (3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) eth-2-yl]benzyl} aminochinolin
Produkt z příkladu 1 se rozpustí ve směsi ethanol-methanol (1:1), přidá se Pd/C (10%) a směs se třepe v atmosféře vodíku až do úplného zreagování. Palladiový katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá hydrogenovaný produkt ve formě nažloutlé tuhé látky, t.t. 172 °C (rozklad).
MS(ES+): M+ + H = 726.
-23♦ · · ·· ··
Příklad 3
Ν-{2-Ο-[7α,12a-Dihydroxy-10p,13p-dimethyl-17p-(1-methoxykarbonylbut-3-yl) hexadekahydrocyklopentatajfenanthren^-ylpethylamid kyseliny 2-methyl-4-aminobenzylchinolin-3-karboxylové
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1 cholové
Methylester kyseliny 3β-0-(l-aminoeth-2-yl)-
Titulní sloučeninu je možno známým způsobem připravit z kyseliny cholové v šesti stupních (Tetrahedron Lett., 33 (1992), 195; Tetrahedron Lett., 34 (1993), 817).
Meziprodukt 2: Kyselina 4-benzylamino-2-methylchinolin-3-karboxylová
OH
-24• 44 4
9 9999 99 9 9
9 9 9 9 4 9 · 9 9 9 * • 9 9 9 9 9 4 4
9 9 9 9 9 9 99 9
Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové Připraví se podle odborníkovi známého předpisu (Tetrahedron, 51 (1995), 12277).
MS(CI): M+ + H = 217.
b) Methylester kyseliny 4-benzylamino-2-methylchinolin3-karboxylové
Připraví se stejným způsobem, jaký byl již popsán pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c), přičemž se vychází z methylesteru kyseliny 4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové a benzylbromidu.
MS(ES+): M+ + H = 307.
c) Kyselina 4-benzylamino-2-methylchinolin-3-karboxylová Připraví se zmýdelněním methylesteru hydroxidem draselným (5 ekvivalentů) v ethanolickém roztoku. Po úplném zreagování se odstraní rozpouštědlo a surový produkt se vyjme do 2 N NaOH. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, fáze se oddělí a vodná fáze se neutralizuje 2 N HCI, čímž se vyloučí titulní sloučenina, která se odsaje a vysuší. Získá se bezbarvá tuhá látka, t.t. 190 °C.
MS(Cl): M+ + H = 293; M+ - CO2 = 249.
Trifluoracetát N-{2-O-[7a, 12a-dihydroxy-10p,13p-dimethyl-17β-(l-methoxykarbonylbut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3P~yl]}ethylamidu kyseliny 2-methyl-4-aminobenzylchinolin-3-karboxylové
Meziprodukt 1 (1,0 ekvivalentu) a meziprodukt 2 (1,0 ekvivalentu) se smíchají v dimethylformamidu, přidá se 1,0 ekvivalentu HOBt a pak se při 0 °C přidá roztok 1,1 ekvivalentu CMC v dimethylformamidu. Podle potřeby se přidá ještě další množství CMC a/nebo se zvýší teplota, která může dosáhnout až 60 °C. Pak se odstraní rozpouštědlo, zbytek se vyjme ethylacetátem a promyje se dvakrát nasyceným roztokem NaHCO3.
• ·
Bikarbonátové fáze se ještě jednou extrahují ethylacetátem a spojené organické extrakty se promyjí ještě dvakrát vodou, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařováku. Získaný surový produkt se přečistí preparativní HPLC, čímž se získá titulní sloučenina ve formě nažloutlé tuhé látky, t.t. 102 °C.
MS(ES+): M+ + H = 741.
Příklad 4
N-{2-O-[7a, 12a-dihydroxy-10p,13p-dimethyl-17p~(1-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3p-yl]} ethylamid kyseliny 2-methyl-4-aminobenzylchinolin-3-karboxylové
HO
COOH
Produkt z příkladu 3 se smísí s 5,0 ekvivalenty hydroxidu draselného ve směsi methanol-voda a míchá se při teplotě mezi laboratorní teplotou a 50 °C. Je-li to nutné, přidá se další hydroxid draselný, až výchozí látka zcela zreaguje. Pak se odstraní rozpouštědlo, zbytek se rozpustí ve vodě a neutralizuje se 1 N HCI. Vyloučená sraženina se odfiltruje a vysuší se. Získá se produkt ve formě bezbarvé tuhé látky, t.t. 143 °C.
MS(ES+): M+ + H = 727.
-26♦ tt ί
···· ·· • « *
Příklad 5
Trifluoracetát N-{2-O-[7a, 12a-dihydroxy-10p,13p-dimethyl—17β—(l-sulfo-3-aza-4-oxo-okt-7-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3P~yl]}ethylamidu kyseliny 2-methyl-4-aminobenzylchinolin-3-karboxylové
mg produktu z příkladu 3 se rozpustí v 5 ml absolutního dimethylformamidu. Pak se při 0 °C přidá roztok 0,016 ml triethylaminu v 1 ml absolutního dimethylformamidu a přikape se roztok 1,0 ekvivalentu TOTU ve 2 ml absolutního dimethylformamidu. Po jedné hodině míchání při teplotě mezi laboratorní teplotou a 0 °C se získaný roztok přidá ke směsi 1,0 ekvivalentu taurinu, 1 ml triethylaminu, 2 ml vody a 2 ml dimethylformamidu a směs se dále míchá. Nakonec se reakční směs zahustí a přečistí preparativní HPLC, čímž se získá titulní sloučenina ve formě nažloutlé tuhé látky, t.t. 180 °C.
MS(ES+): M+ + H = 834.
-27• ·· ···*·· ·· ·· ·· J J · J ♦ ♦* J • 444 9 4 9 994 · *
4 9 9 9 9 4 9 4
9 4 4 9 »· ·· 9 4 99 4 4
Příklad 6
Methylester kyseliny 2-methyl-4-{ 4-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy-10β, 13p-dimethyl-17p- (l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3β-acetylencholová
Připraví se tak, jak je popsáno v příkladu 1.
Meziprodukt 2: Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové
Br
OMe • ·· ΑΦ ·♦♦· ·Α ΑΑ
AA A A AA A A A Α φ · Φ φ · φ · φφφ Α ·
A Α · · Φ Α · A Α
ΦΦΦ ΦΑ ΑΦ ΑΑ ΦΑ ΑΑΑΑ
Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové Tuto sloučeninu je možno připravit odborníkovi známým způsobem (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové
Sloučenina se připraví stejným postupem, jak již bylo popsáno pro 1-(4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c), za použití methylesteru kyseliny 4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové a 4-brombenzylbromidu jako výchozích látek. Produkt má t.t. 89 °C.
MS(ES+): 385/387.
Methylester kyseliny 2-methyl-4-{ 4-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy— 10β, 13P-dimethyl-17P~ (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Připraví se podle obecného předpisu v příkladu 1; t.t. 165 °C.
MS(FAB): 737.
Příklad 7 n-Butylester kyseliny 2-methyl-4-{4-[l-(3a, 7a, 12a-trihydroxy— 10β, 13β^ίΐΐϊ€ί}-^1~17β- (l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-
ftft ·*·· ·♦ ·« > · · · · ♦
-29» · ftft·* ·
I · · · · · · *· ·♦ ♦· ····
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3P~acetylencholová
Přípravu viz příklad 1.
Meziprodukt 2: n-Butylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino) -2-methylchinolin-3-karboxylové
Br
Postup syntézy
a) n-Butylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové
200 mg (1,0 ekvivalentu) methylesteru kyseliny 4-(4-brombenzylamino) -2-methylchinolin-3-karboxylové (viz příklad 5) se rozpustí ve směsi n-butanol-tetrahydrofuran, při laboratorní teplotě se přidá 2,5 ekvivalentu NaH (55%) a reakční směs se míchá 2 hodiny za vyloučení vlhkosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se vyjme dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a vodná fáze se extrahuje ještě jednou dichlormethanem. Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se nad síranem hořečnatým. Chromatografií na silikagelu v soustavě ethylacetát-n-heptan (1:1 —» 4:1) se získá žádaný ester jeko bezbarvá tuhá látka, t.t. 116 °C.
MS(ES+): 427/429.
-30• ♦ ·· φ φφφ· • · · · » 9 9 9 ··· 9 * · 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 999 99 99 99 99 9999 n-Butylester kyseliny 2-methyl-4-{ 4-[l-(3α, 7α, 12a-trihydroxy— 10β,13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Titulní sloučenina se připraví podle uvedeného obecného postupu (viz příklad 1); t.t. 70 °C.
MS(FAB): 779.
Příklad 8
Isopropylester kyseliny 2-methyl-4-{4-[l-(3a, 7a, 12a-trihydroxy— 10β, 13β^ίιηθ^γ1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-
H,C
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3β-acetylencholová
Příprava této sloučeniny je popsána v příkladu 1.
-3144 44 ··♦· 4« 44 «4 44 4 444 · • 4 444 44 4
444 444 4444 4
4444 444 • 44 44 44 44 44 4444
Meziprodukt 2: Isopropylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové
Postup syntézy
a) Isopropylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-karboxylové se získá reesterifikaci příslušného methylesteru směsí isopropanol-tetrahydrofuran, analogicky jak je popsáno pro n-butylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino) -2-methylchinolin-3-karboxylové (viz příklad 6). Získá se ve formě bezbarvého oleje. MS(ES+): 413/415.
Isopropylester kyseliny 2-methyl-4-{4—[1— (3a, 7a, 12a-trihydroxy— 10β, 13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové se získá obecným postupem (příklad 1); t.t. 150 °C.
MS(FAB): 765.
Příklad 9
Methylester kyseliny 2-methyl-4-benzylamino-6-{2-[3α,7a,12a-trihydroxy-10p,13p-dimethyl-17p-(1-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl]ethin-l-yl} chinolin-3-karboxylové
-3290 90 0090 99 99
99 0 090 0
990 090 9000 0 • 0 0999 099
090 99 90 ·0 99 9090
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3p-acetylencholová
Připraví se výšeuvedeným způsobem (viz příklad 1).
Meziprodukt 2: Isopropylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)~ -2-methylchinolin-3-karboxylové
Postup syntézy
a) 5-Brom-2-aminobenzonitril
Sloučeninu je možno připravit známým způsobem (Synlett,
1994, 450) .
MS(Cl): 197/199.
b) Methylester kyseliny 6-brom-4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové
Sloučeninu je možno připravit odborníku známým způsobem (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
c) Methylester kyseliny 6-brom-4-benzylamino-2-methylchinolin-3-karboxylové
Připraví se z methylesteru kyseliny 6-brom-4-amino-2-methylchinolin-3-karboxylové a 4-brombenzylbromidu stejným způsobem, jaký byl již popsán výše pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c). Produkt má t.t. 89 °C. MS(ES+): 385/387.
-33• 0 ··v ·
Methylester kyseliny 2-methyl-4-benzylamino-6-{2-[3α, 7a, 12a-trihydroxy-ΙΟβ,13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl]ethin-l-yl} chinolin-3-karboxylové
Připraví se podle výšeuvedeného obecného postupu (příklad 1); t.t. 223 °C (rozklad).
MS(ES+): 737.
Příklad 10
Methylester kyseliny 2-methyl-4-benzylamino-6-{2-[3α, 7a,12a-trihydroxy-ΙΟβ, 13β^ίιηθ11^1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl]ethylen-l-yl} chinolin-3-karboxylové
COOH o
MeO
Produkt z příkladu 8 se hydrogenuje analogicky jak je popsáno v příkladu 2. Titulní sloučenina se získá ve formě nažloutlé tuhé látky, t.t. >185 °C (rozklad).
MS(FAB): 741.
• ··· 4·· * · 9 ♦ 9 • · ♦··· 9 9 9
999 99 99 99 99 9999
Příklad 11
Methylester kyseliny 2,5-dimethyl-4-{4-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy-ΙΟβ, 13β-άϊιηΘίΗγ1-17β- (l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Příprava meziproduktů
Připraví se výšeuvedeným způsobem (viz příklad 1).
Meziprodukt 2: Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2,5-dimethylchinolin-3-karboxylové
• 0 0000 00 00 • 0 ♦ 0 0·«
-35000
0» • 0 0 0 0 0 · «· 0 0 0 0 0 • r ·· 040000
Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 4-amino-2,5-dimethylchinolin-3-karboxylové
Sloučeninu lze připravit odborníku známým způsobem, analogicky jak je popsáno pro meziprodukt 2a v příkladu 6 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2,5-dimethylchinolin-3-karboxylové
Sloučenina se připraví z methylesteru kyseliny 4-amino-2,5-dimethylchinolin-3-karboxylové a 4-brombenzylbromidu stejným postupem, jaký byl popsán pro 1-(4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c). Produkt má t.t. 150 °C. MS(CI+): 399/401.
Methylester kyseliny 2,5-dimethyl-4-{4-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy-ΙΟβ,13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Připraví se výšepopsaným obecným postupem (viz příklad 1); t.t. >155 °C. MS(ES+) = 751.
Příklad 12
Methylester kyseliny 2,5-dimethyl-4-{4-[l-(3a, 7a,12a-trihydroxy-ΙΟβ, 13β-ΰίΐΐΐβί1^1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
O
| 9 19 | 11 | 99·· | 11 | ·· | ||
| 9 9 1 | 1 | • | • | 1 | • | • 1 |
| 9 9911 | • | • | • | 9 9 | • | • |
| 1 1 | • | • | • · | 1 | • | 9 |
| 11 91 | • 9 | 11 | • · | 1111 |
Produkt z příkladu 11 v příkladu 2. Titulní tuhé látky, t.t. >180 MS(ES+): M+ + H = 756, se hydrogenuje analogicky jak je popsáno sloučenina se získá ve formě nažloutlé °C (rozklad).
Příklad 13
2-Methyl-3-acetyl-4-{ 3—[1—(3α,7a,12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17P-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl Jaminochinolin
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3P~acetylencholová
Látka se připraví jak popsáno v příkladu 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(3-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
-37* ·* ·· · · «I · · • ··· • · ··· *· • · 4 • » · • · 1 • · · I
Λ9 ·· ·· • · 9 9
8 ·
8»
8 9 *· ····
Postup syntézy
a) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučeninu je možno připravit analogicky jako meziprodukt 2a v příkladu 6, a to popsanou reakcí 2-aminobenzonitrilu s acetylacetonem v přítomnosti SnCl4 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(3-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 3-brombenzylbromidu stejným postupem, jaký byl již popsán pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c); t.t. 109 °C.
MS(ES+): 369/371.
2-Methyl-3-acetyl-4-{3-[l-(3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17P~(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1; t.t. >195 °C (rozklad).
MS(ES+): M+ + H = 721.
Příklad 14
2-Methyl-3-acetyl-4-{3-[l-(3a, 7a,12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin
Ν' ·»· · ·· • · • ·
Titulní sloučenina se získá katalytickou hydrogenací produktu z příkladu 13 způsobem, popsaným v příkladu 2; t.t. >170 °C (rozklad).
MS(FAB+): M+ = 725.
Příklad 15
2-Methyl-3-acetyl-4-{3—[1—(3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(N-glycylamid kyseliny pentanové-4-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl}aminochinolin
Postup syntézy
a) 2-Methyl-3-acetyl-4- {3-[l-(3a, 7a,12a-trihydroxy-10β,13βΑίπΐ€ί1-^1-17β-( (N-glycidylethylester) amid kyseliny pentanové-4-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl)ethylen-2-yl]benzyl}aminochinolin mg produktu, připraveného v příkladu 14, se rozpustí v 5 ml absolutního dimethylformamidu a při 0 °C se přidá 1 ml roztoku 0,1 ml triethylaminu v 10 ml absolutního dimethylformamidu. Po přidání 25 mg TOTU se směs míchá 20 minut při 0 °C a pak 30 minut při laboratorní teplotě. Takto připravený roztok se přidá k roztoku, sestávajícímu z 11 mg glycinester-hydrochloridu ve 2 ml dimethylformamidu, 2 ml • · · ·
-39vody a 1 ml triethylaminu a směs se míchá za laboratorní teploty, dokud vše nezreaguje. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu, čímž se získá 41 mg odpovídajícího ethylesteru.
b) 2-Methyl-3-acetyl-4-{3-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13p-dimethyl-17P~(N-glycylamid kyseliny pentanové-4-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin mg ethylesteru, připraveného v předchozí preparaci, se rozpustí v 5 ml methanolu, a při laboratorní teplotě se přikape roztok 28 mg hydroxidu draselného v 1,5 ml vody.
Směs se míchá 2 hodiny při laboratorní teplotě, pak se odstraní rozpouštědlo, zbytek se vyjme do 5 ml vody a nastaví se na pH 5 přídavkem zředěné kyseliny solné, čímž se vyloučí žádaný produkt. Produkt se odsaje a vysuší se na vzduchu.
MS(ES+): M+ + H: 782.
Příklad 16
2-Methyl-3-acetyl-4-{3-[l-(3α, 7a,12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17p-((N-(2-sulfoeth-l-yl)amid kyseliny pentanové)-4-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl)ethylen-2-yl]benzyl}aminochinolin
• · mg produktu, připraveného v příkladu 14, se rozpustí v 5 ml absolutního dimethylformamidu a při 0 °C se přidá 1 ml roztoku 0,1 ml triethylaminu v 10 ml absolutního dimethylformamidu. Po přidání 25 mg TOTU se směs míchá 20 minut při 0 °C a pak 30 minut při laboratorní teplotě. Takto připravený roztok se přidá k roztoku, sestávajícímu z 10 mg taurinu v 2 ml dimethylformamidu, 2 ml vody a 1 ml triethylaminu, a směs se míchá za laboratorní teploty, dokud vše nezreaguje. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se chromatografuje na silikagelu. Získá se 36 mg titulní sloučeniny ve formě nažloutlé tuhé látky.
MS(ES+): M+ + H: 832.
Příklad 17
2-Methyl-3-acety1-4-{2-[1-(3α, 7a, 12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17p-((l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin
Meziprodukt 1: Kyselina 3β-acetylencholová
COOH
Připravena jak je popsáno v příkladu 1.
• · · ·
-41Meziprodukt 2: 1-(4-(3-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl) ethanon
Postup syntézy
a) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Viz příklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(2-Brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 2-brombenzylbromidu stejným způsobem, jak bylo popsáno pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c); t.t. 134 °C.
MS(ES+): 369/371.
2-Methyl-3-acetyl-4- (2-[l- (3α, 7a, 12a-trihydroxy-10p, 13β-dimethyl-17P~((l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin Připraví se obecným postupem (viz příklad 1) z obou výšeuvedených meziproduktů. MS(ES+): M+ + H = 721.
Příklad 18
2-Methyl-3-acetyl-4-{2-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-((l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl}aminochinolin hr Q
O
COOH
-42ř · · « • * · · ····
Hydrogenace produktu z příkladu 17 způsobem, popsaným v příkladu 2, poskytne žádaný produkt ve formě slabě nažloutlé tuhé látky, t.t. >165 °C (rozklad).
MS(ES+): 725.
Příklad 19
Methylester kyseliny 4-[3β- (2-{ 4-[ (3-acetyl-2-methylchinolin-4-ylamino)methyl]benzoylamino}ethoxy) -7a, 12a-dihydroxy— 10β, 13β-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17β-yl]pentanové
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Methylester kyseliny 3β-0-(l-aminoeth-2-yl)cholové
Viz příklad 3 (Tetrahedron Lett., 33 (1992), 195; Tetrahedron
Lett., 34 (1993), 817) .
• ·
-43Meziprodukt 2: Kyselina 4-[ (3-acetyl-2-methylchinolin-4-ylamino) methyljbenzoová
Postup syntézy
a) 2-Methyl-3-acetyl-4-(4-brombenzyl)aminochinolin Sloučenina je popsána jako meziprodukt 2 v příkladu 1.
b) Kyselina 4-[(3-acetyl-2-methylchinolin-4-ylamino)methyljbenzoová
2-Methyl-3-acetyl-4-(4-brombenzyl)aminochinolin (370 mg), mg trifenylfosfinu a 78 mg kalciumformiátu se rozpustí ve 4 ml dimethylformamidu a 4 ml benzenu. Pod ochranným plynem se přidá 9 mg palladiumacetátu a roztok se zahřívá na 120 °C v atmosféře CO. Po dvou hodinách se přidá 58 mg tetrakistrifenylfosfin-palladia a směs se dále míchá při 120 °C. V míchání se pokračuje, dokud již není patrný přírůstek produktu, a popřípadě se přidá další palladiový katalyzátor. Pak se přidá 2 N NaOH a extrahuje se dichlormethanem. Organická fáze se ještě jednou extrahuje 2 N NaOH a spojené vodné fáze se extrahují dichlormethanem. Hydroxidové extrakty se nastaví na pH 6 přídavkem 6 N HCl a zahustí se ve vakuu. Zbytek se vyjme do malého množství methanolu a nerozpustné soli se odfiltrují. Filtrát se zahustí a rozpustí se v malém množství vody. Produkt vypadne jako nerozpustná žlutá tuhá látka, která se odsaje a vysuší se na vzduchu. Výtěžek 81 mg, t.t. >210 °C (rozklad).
MS(ES+): 335.
• · ♦ ·
-44Methylester kyseliny 4-[3p-(2-{4-[(3-acetyl-2-methylchinolin-4-ylamino)methyl]benzoylamino} ethoxy) -7a, 12a-dihydroxy— 10β, 13β-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17β-yl]pentanové
Meziprodukt 2 (67 mg) se rozpustí v 5 ml dimethylformamidu a k roztoku se při 0 °C přidá 1 ml roztoku 0,28 ml triethylaminu v 10 ml dimethylformamidu. Po přidání roztoku 66 mg TOTU ve 2 ml dimethylformamidu se směs míchá 30 minut při 0 °C a dalších 45 minut při laboratorní teplotě. Získaný roztok se přikape ke druhému roztoku, sestávajícímu z 93 mg meziproduktu 1 ve 2 ml dimethylformamidu a 1 ml triethylaminu, a míchá se při laboratorní teplotě až do úplného zreagování. Směs se zahustí ve vakuu a zbytek se vyjme do ethylacetátu. Sraženina se odfiltruje a filtrát se promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou. Organická fáze se oddělí, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se spolu s oddělenou sraženinou chromatografuje na silikagelu. Získá se 71 mg žlutooranžového tuhého produktu, t.t. >98 °C (rozklad).
MS(ES+): 782.
Příklad 20
Kyselina 4—[3β— (2—{4—[ (3-acetyl-2-methylchinolin-4-ylamino) methyl]benzoylamino}ethoxy) -7a, 12a-dihydroxy-10β, 13p-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17β-yl]pentanová
O • · • · ·· · ·
-45♦ · ··
Ester, získaný v příkladu 19, se zmýdelní analogickým způsobem, jak je popsáno v příkladu 4. Získaný produkt je bezbarvá tuhá látka, t.t. >145 °C (rozklad).
MS (ES+): 768.
Příklad 21
Methylester kyseliny 2-ethyl-4-{4-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy— 10β, 13β^ίιηθίϊιγ1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3β-3θθίγ1θηο1το1ονύ
Přípravu viz příklad 1.
-46Meziprodukt 2: Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-ethylchinolin-3-karboxylové ·♦ ♦· • ♦ ♦ * • · ·
Postup syntézy
a) Methylester kyseliny 4-amino-2-ethylchinolin-3-karboxylové Sloučeninu je možno připravit odborníkovi známým postupem (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) Methylester kyseliny 4-(4-brombenzylamino)-2-ethylchinolin-3-karboxylové
Sloučenina se připraví z methyiesteru kyseliny 4-amino2-ethylchinolin-3-karboxylové a 4-brombenzylbromidu stejným postupem, jaký byl již popsán pro 1-(4-(4-brombenzylamino)-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c). MS(ES+): 399/401.
Methylester kyseliny 2-ethyl-4-{4-[l-(3a, 7a, 12a-trihydroxy— 10β, 13β^ίιηβί]^1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminochinolin-3-karboxylové
Sloučenina se připraví podle obecného postupu, který je popsán v příkladu 1. T.t. >200 °C.
MS(FAB): 751.
-47·« ···· ·· ♦♦ » * · «
Příklad 22
Methylester kyseliny 2-ethyl-4-{ 4-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy—10β, 13p-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminochinolin-
Produkt z příkladu 21 se hydrogenuje analogicky, jak je popsáno v příkladu 2. Získaná sloučenina je nažloutlá tuhá látka, t.t. >190 °C (rozklad).
MS(ES+): 755.
Příklad 23
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3a, 7a,12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-3-f luorbenzyl} aminochinolin
• ·
-48• 0 ·· 0 0 0
0
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1
Kyselina 3p-acetylencholová
COOH
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(4-brom-3-fluorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Br
Postup syntézy:
a) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Viz příklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(4-Brom-3-fluorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 4-brom-3-fluorbenzylbromidu postupem, popsaným pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c).
MS(ES+): 387/389.
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7a,12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-3-fluorbenzyl} aminochinolin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1. MS(FAB): 739.
00··
Příklad 24
2-Methyl-3-acetyl-4- {4-[l- (3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]-3-f luorbenzyl }aminochinolin
COOH
Produkt z příkladu 23 se hydrogenuje analogicky, jak je popsáno v příkladu 2. Získaná sloučenina je nažloutlá tuhá látka.
MS(ES+): 744.
Příklad 25
2-Methyl-3-acetyl-4- {4-[l-(3α, 7a,12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17P~ (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-3-chlorbenzyl} aminochinolin
COOH
Cl
CH, CH.
·· ····
-50·· ·· • · * ♦ *
Φ· ····
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3p~acetylencholová
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(4-Brom-3-chlorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Postup syntézy:
a) 1- (4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Viz příklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(4-Brom-3-chlorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 4-brom-3-chlorbenzylbromidu stejným postupem, jak je popsáno pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c).
MS(ES+): 403/405.
2-Methyl-3-acetyl-4-{4 —[1—(3a, 7a,12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-((l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-3-chlorbenzyl} aminochinolin
Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1.
MS(FAB): 755.
:· :
9 • 9 • 9 9 9
-5199 0909
Příklad 26
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l- (3a, 7a, 12a-trihydroxy-10P, 13β— -dimethyl-17β-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-2-f luorbenzyl} aminochinolin
COOH
Příprava meziproduktů
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(4-Brom-3-fluorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Br 'F
NH O • ·
-52• A ····
Postup syntézy:
a) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Viz příklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
b) 1-(4-(4-Brom-2-fluorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 4-brom-2-fluorbenzylbromidu stejným postupem, jaký je popsán pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c).
MS(ES+): 387/389.
2-Methyl-3-acetyl-4-{4 — [1—(3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-2-fluorbenzyl}aminochinolin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1.
MS(FAB): 739.
Příklad 27
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13β— -dimethyl-17β-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]-2-f luorbenzyl} aminochinolin
Produkt z příkladu 26 se hydrogenuje způsobem, popsaným v příkladu 2. Získaný produkt je nažloutlá tuhá látka.
MS(ES+) : 744 .
• to ·
« · ··· to »·
-53•to ··<· to· · • to to ·· · • ·· < to· to* • · to
Příklad 28
2-Methyl-3-acety1-4-{4-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy-10P,13β-dimethyl-17P~(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-2-chlorbenzyl} aminochinolin
CH3 CH3
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 1: Kyselina 3β-3θβίγ1οηο]Ίθ1ονά
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: 1-(4-(4-Brom-2-chlorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Br
Cl
NH O • · · · * · ··
Postup syntézy:
c) 1-(4-Amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Viz příklad 13 (Tetrahedron 51 (1995), 12277).
d) 1-(4-(4-Brom-2-chlorbenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon
Sloučenina se připraví z 1-(4-amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanonu a 4-brom-2-chlorbenzylbromidu stejným postupem, jaký je popsán pro 1-(4-(4-brombenzyl)amino-2-methylchinolin-3-yl)ethanon (příklad 1, meziprodukt 2c).
MS(FAB): 403/405.
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3a, 7a,12a-trihydroxy-10p,13β^ίιηθί]·^1-17β- (l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]-2-chlorbenzyl} aminochinolin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1.
MS(FAB): 756.
Příklad 29
2-Methyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3a, 7a, 12a-trihydroxy-10β,13β^ϊπΐθί]^1-17β- ( (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]-2-chlorbenzyl} aminochinolin
Produkt v příkladu 28 se hydrogenuje postupem, popsaným v příkladu 2, čímž se získá žádaná sloučenina ve formě nažloutlé tuhé látky.
MS(ES+): 760.
• ·
-55Příklad 30
2,6-Dimethyl-3-acetyl-4-{4-[1-(3α, 7α, 12a-trihydroxy-10p,13β— -dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl}aminopyridin
COOH
Příprava meziproduktů
Viz příklad 1.
Meziprodukt 2: l-[4-(4-Brombenzylamino)-2,6-dimethylpyridin-3-yl]ethanon
Postup syntézy:
a) 3-Acetyl-2,6-dimethyl-lH-pyridin-4-on
Sloučeninu je možno připravit podle postupu, známého z literatury (Chem. Pharm. Bull., 31 (1983), 4303).
• · · · · ·
b) 1-(4-Chlor-2,6-dimethylpyridin-3-yl)ethanon Sloučenina se připraví odborníkovi známým postupem (J. Heterocyclic Chem. 18 (1981) 603).
c) l-[4- (4-Brombenzylamino) -2,6-dimethylpyridin-3-yl]ethanon 1-(4-Chlor-2,6-dimethylpyridin-3-yl)ethanon (1,0 g) se rozpustí v 10 ml dimethylacetamidu a přidá se 4-brombenzylamin (1,5 ekvivalentu). Roztok se zahřívá na 140 až 150 °C, až už nevzrůstá obsah produktu; případně je možno přidat další ekvivalent 4-brombenzylaminu. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu. Získá se titulní sloučenina ve formě žlutého oleje.
MS(ES+): 333/335.
2,6-Dimethyl-3-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13β-dimethyl-17p-(l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl) aminopyridin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1. MS(ES+): 685.
Příklad 31
2, 6-Dimethyl-3-acetyl-4-{ 4-[l- (3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p, 13β^ϊιηθ11ψ1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethylen-2-yl]benzyl} aminopyridin
• ·
-57• · · ·
Produkt, získaný v příkladu 30, se hydrogenuje způsobem, popsaným v příkladu 2, čímž se získá titulní sloučenina ve formě nažloutlé tuhé látky. MS(ES-t-): 689.
Příklad 32
2-Ethyl-6-methyl-5-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7a, 12a-trihydroxy— 10β, 13β-άίπΐθίΗγ1-17β- (l-karboxybut-3-yl)hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminopyridin
Příprava meziproduktů
Meziprodukt 2: l-[4-(4-Brombenzylamino)-2-ethyl-6-methylpyridin-5-yl]ethanon
Br
• ·
-58• ·· ·
·· ·· • · · · • · * • · · • · · • · · · « ·
Postup syntézy:
a) 2,2-Dimethyl-5-propionyl-[l, 3]dioxan-4,6-dion Sloučenina se připraví způsobem, popsaným v literatuře (J.
Org. Chem., 43 (1978) 2087).
b) 3-Acetyl-6-ethyl-2-methyl-lH-pyridin-4-on Sloučenina se připraví postupem, popsaným v příkladu 30 (meziprodukt 2a) (Chem. Pharm. Bull., 31 (1983), 4303).
d) 1-(4-Chlor-6-ethyl-2-methylpyridin-3-yl)ethanon Sloučenina se připraví analogicky jako meziprodukt 2b v příkladu 30 postupem, známým v literatuře (J. Heterocyclic Chem. 18 (1981) 603).
e) 1—[4 —(4-Brombenzylamino)-2-ethyl-6-methylpyridin-5-yl]ethanon
Sloučenina se připraví ze 4-chlor-2-ethyl-6-methylpyridinu a
4-brombenzylaminu jako výchozích látek podle postupu, popsaného v příkladu 30 (meziprodukt 2c).
MS(ES+): 347/349.
2-Ethyl-6-methyl-5-acetyl-4-{4-[l-(3α, 7a,12a-trihydroxy— 10β, 13βΑίΐϊΐ6ίΐΊ^1-17β- (l-karboxybut-3-yl) hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yl) ethin-2-yl]benzyl} aminopyridin Sloučenina se připraví podle obecného postupu v příkladu 1.
Claims (9)
1. Sloučeniny vzorce I
P - L - G (I) kde
Gje
K je skupina -OR(7), skupina -NR(7)R(8), skupina
- HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina
- NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -HN-CHR(9)CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvarterní amoniový ion;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4) -alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
-60R(9) je (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2-, skupina
HO2CCH2-, nebo skupina HO2CCH2CH2-;
R(l) až R(6) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, skupina
-OR(10), skupina -SR(10), skupina -NR(10)R(13), skupina -OCOR(IO), skupina -SCOR(IO), skupina -NHCOR(IO), skupina -OPO(OR(10))2, skupina -OSC>2OR(10) nebo skupina -R(10), nebo každá z dvojic R(l) a R(2), R(3) a R(4), R(5) a R(6) tvoří kyslíkový atom karbonylové skupiny, přičemž vždy přesně jeden ze substituentů R(l) až R(6) znamená vazbu ke zbytku L;
R(10), R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
je (C1-C15)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -NR(ll)-, skupinou -CO-, atomem -0-, skupinou -SO2- nebo atomem -S-;
R(ll) je atom vodíku, (Ci-C8)-alkylová skupina, skupina
R(12)-CO-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(12) je atom vodíku, (Ci-Cg)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
-61444·· · • 44 4 · · · kde je
A je B j e D je E j e
R(16) až atom N nebo skupina CH; atom N nebo skupina CH; atom N nebo skupina CH; atom N nebo skupina CH;
R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina CN, skupina N02, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), skupina SO2R(25), skupina SO2OR(25), skupina SO2NR (25) R (26) , přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
* · « · « · · ·
-62• · · • · · · · ·
2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že v nich
K je skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina
-HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -HN-CHR(9)CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvarterní amoniový ion;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Οχ-Οή)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(9) je (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2~, skupina HO2CCH2-, nebo skupina HO2CCH2CH2-;
R(l), R(3), R(5) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, skupina -OR(IO), skupina -NR(10)R(13), skupina -OCOR(IO), skupina -NHCOR(IO);
R(10), R(13) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem
-63R(ll)
R(12) chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
je (Ci-C8)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -CsC-, skupinou -NR(ll)-, skupinou -CO—, atomem -0-, nebo skupinou -S02-;
je atom vodíku, (C1-C4) -alkylová skupina, skupina R(12)-00-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
P je kde
A je B je
R(16) atom N nebo skupina CH; atom N nebo skupina CH;
až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina
NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že v nich G je
K je skupina -0R(7), skupina -NR(7)R(8), skupina
-HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-CO2H, skupina -N (CH3) CH2CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například kation alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo kvarterní amoniový ion;
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
-65·· ··»*
R (1)
L
R(ll)
R(12) je atom vodíku nebo skupina -OH;
je (C1-C5)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahražena skupinou -CH=CH-, skupinou -C=C-, skupinou -NR(ll)-, skupinou —CO—, atomem -0-, nebo skupinou -S02-;
je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina R(12)-C0-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
je
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučeniny vzorce I vyznačuj ící podle jednoho nebo více nároků 1 až 3, se t í m, že v nich
G je
R(l)
L je atom vodíku nebo skupina -OH;
je (C1-C5)-alkylová skupina, ve které jedna nebo více jednotek CH2 může být nahrazena skupinou -CH=CH-, skupinou -OC-, skupinou -NR(ll)-, skupinou —CO—, atomem -0-, nebo skupinou -S02~; je φφ ·φ φ φ φ « φ φ ·
-67φφ ···· *>
kde
R(16) až R(24) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina NR(25)R(26), skupina OR(25), skupina OCOR(25), skupina COR(25), skupina COOR(25), skupina CONR(25)R(26), přičemž vždy jeden ze substituentů R(16) až R(24) znamená vazbu ke zbytku L;
R(25), R(26) nezávisle na sobě jsou atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
5. Léčebné prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4.
6. Léčebné prostředky, vyznačující se tím, že obsahují jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 a jednu nebo více účinných látek, snižujících hladinu lipidů.
7. Způsob přípravy léčebného prostředku, obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se účinná látka smísí s farmaceuticky vhodným nosičem a z této směsi se připraví forma, vhodná pro podání.
8. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 pro přípravu léčiva.
-689. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 při přípravě léčiva pro profylaxi nebo terapii žlučových kamenů.
4* 4444 • 4 44 4444 44 «4 «· · · 4 4 4 4 4
44444 44 4
444 » 4 4 *444 4
14 4 4·4
10. Způsob přípravy sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že podle následujícího schématu
P-X llld
Pd(0)-katalyzátor pomocná báze sloučenina vzorce lid, kde K, R(l) a R(3) až R(6) mají význam, uvedený pro vzorec I, se podrobí reakci se sloučeninou P-X vzorce llld, přičemž P má význam, uvedený pro vzorec I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999145385 DE19945385A1 (de) | 1999-09-22 | 1999-09-22 | Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung |
| DE2000128193 DE10028193A1 (de) | 2000-06-09 | 2000-06-09 | Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002992A3 true CZ2002992A3 (cs) | 2002-06-12 |
Family
ID=26005994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002992A CZ2002992A3 (cs) | 1999-09-22 | 2000-09-06 | Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6339077B1 (cs) |
| EP (1) | EP1218401B1 (cs) |
| JP (1) | JP4833471B2 (cs) |
| KR (1) | KR20030010575A (cs) |
| CN (1) | CN1158299C (cs) |
| AT (1) | ATE269352T1 (cs) |
| AU (1) | AU779412B2 (cs) |
| BR (1) | BR0014233A (cs) |
| CA (1) | CA2385445A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2002992A3 (cs) |
| DE (1) | DE50006842D1 (cs) |
| DK (1) | DK1218401T3 (cs) |
| EE (1) | EE200200143A (cs) |
| ES (1) | ES2218222T3 (cs) |
| HK (1) | HK1049169B (cs) |
| HR (1) | HRP20020238A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0203045A3 (cs) |
| IL (1) | IL148739A0 (cs) |
| NO (1) | NO20021337L (cs) |
| NZ (1) | NZ517899A (cs) |
| PL (1) | PL353992A1 (cs) |
| PT (1) | PT1218401E (cs) |
| RU (1) | RU2247125C2 (cs) |
| SK (1) | SK3862002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001021642A1 (cs) |
| YU (1) | YU19302A (cs) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6576644B2 (en) | 2000-09-06 | 2003-06-10 | Bristol-Myers Squibb Co. | Quinoline inhibitors of cGMP phosphodiesterase |
| ITMI20021025A1 (it) * | 2002-05-14 | 2003-11-14 | Nicox Sa | Farmaci per il trattamento acuto di disfunzioni del circolo venoso epatico e portale |
| CZ301037B6 (cs) * | 2007-09-06 | 2009-10-21 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy |
| BRPI1009854A2 (pt) * | 2009-03-24 | 2015-08-25 | Abbott Lab | Processo para preparar composto antiviral |
| WO2011123693A1 (en) * | 2010-04-02 | 2011-10-06 | Senomyx, Inc. | Sweet flavor modifier |
| SG10201606309WA (en) | 2011-08-12 | 2016-09-29 | Senomyx Inc | Sweet flavor modifier |
| MX394005B (es) | 2014-11-07 | 2025-03-24 | Firmenich Incorporated | Acidos 4-amino-5- (ciclohexiloxi) quinolina-3-carboxilicos sustituidos como modificadores del sabor dulce. |
| US12186329B2 (en) | 2018-08-23 | 2025-01-07 | President And Fellows Of Harvard College | Compositions and methods related to cholic acid 7-sulfate as a treatment for diabetes |
| EP3890745A4 (en) | 2018-12-04 | 2022-09-14 | President and Fellows of Harvard College | SYNTHETIC CHOLIC ACID 7-SULPHATE DERIVATIVES AND USES THEREOF |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4789678A (en) * | 1986-08-25 | 1988-12-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Memory enhancing α-alkyl-4-amino-3-quinolinemethanols and 1-(4-aralkylamino-3-quinolinyl)alkanones and related compounds |
| JPH0667846B2 (ja) * | 1989-04-28 | 1994-08-31 | 一 滝川 | 利胆剤 |
| IT1259419B (it) * | 1991-05-24 | 1996-03-18 | Erba Carlo Spa | Steroidi 3-carbossi 17b - sostituiti insaturi utili come inibitori della testosterone 5 a reduttasi |
| TW289021B (cs) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| IT1274000B (it) * | 1994-04-06 | 1997-07-14 | Alfa Wassermann Spa | Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi |
| DE4432708A1 (de) | 1994-09-14 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | Modifizierte Gallensäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JPH09315979A (ja) * | 1996-05-24 | 1997-12-09 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 利胆剤 |
| WO1998056757A1 (fr) * | 1997-06-11 | 1998-12-17 | Sankyo Company, Limited | Derives de benzylamine |
-
2000
- 2000-09-06 ES ES00964126T patent/ES2218222T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-06 AU AU75156/00A patent/AU779412B2/en not_active Ceased
- 2000-09-06 NZ NZ517899A patent/NZ517899A/en unknown
- 2000-09-06 PL PL00353992A patent/PL353992A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-06 EE EEP200200143A patent/EE200200143A/xx unknown
- 2000-09-06 HR HR20020238A patent/HRP20020238A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-09-06 HK HK03101156.5A patent/HK1049169B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 HU HU0203045A patent/HUP0203045A3/hu unknown
- 2000-09-06 YU YU19302A patent/YU19302A/sh unknown
- 2000-09-06 CN CNB008131554A patent/CN1158299C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-06 CA CA002385445A patent/CA2385445A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-06 RU RU2002110440/04A patent/RU2247125C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 EP EP00964126A patent/EP1218401B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-06 SK SK386-2002A patent/SK3862002A3/sk unknown
- 2000-09-06 AT AT00964126T patent/ATE269352T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 KR KR1020027003757A patent/KR20030010575A/ko not_active Ceased
- 2000-09-06 DK DK00964126T patent/DK1218401T3/da active
- 2000-09-06 DE DE50006842T patent/DE50006842D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-06 JP JP2001525216A patent/JP4833471B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-06 BR BR0014233-6A patent/BR0014233A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-09-06 PT PT00964126T patent/PT1218401E/pt unknown
- 2000-09-06 IL IL14873900A patent/IL148739A0/xx unknown
- 2000-09-06 WO PCT/EP2000/008691 patent/WO2001021642A1/de not_active Application Discontinuation
- 2000-09-06 CZ CZ2002992A patent/CZ2002992A3/cs unknown
- 2000-09-22 US US09/667,668 patent/US6339077B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-18 NO NO20021337A patent/NO20021337L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4833471B2 (ja) | 2011-12-07 |
| EP1218401A1 (de) | 2002-07-03 |
| RU2247125C2 (ru) | 2005-02-27 |
| US6339077B1 (en) | 2002-01-15 |
| PT1218401E (pt) | 2004-10-29 |
| HRP20020238A2 (en) | 2004-04-30 |
| IL148739A0 (en) | 2002-09-12 |
| HK1049169B (zh) | 2005-04-22 |
| ATE269352T1 (de) | 2004-07-15 |
| JP2003510255A (ja) | 2003-03-18 |
| HK1049169A1 (en) | 2003-05-02 |
| DE50006842D1 (de) | 2004-07-22 |
| ES2218222T3 (es) | 2004-11-16 |
| CN1374968A (zh) | 2002-10-16 |
| NZ517899A (en) | 2004-03-26 |
| SK3862002A3 (en) | 2003-01-09 |
| NO20021337D0 (no) | 2002-03-18 |
| PL353992A1 (en) | 2003-12-15 |
| CN1158299C (zh) | 2004-07-21 |
| AU779412B2 (en) | 2005-01-20 |
| HUP0203045A3 (en) | 2004-06-28 |
| KR20030010575A (ko) | 2003-02-05 |
| YU19302A (sh) | 2004-11-25 |
| DK1218401T3 (da) | 2004-10-04 |
| HUP0203045A2 (hu) | 2003-01-28 |
| NO20021337L (no) | 2002-05-15 |
| CA2385445A1 (en) | 2001-03-29 |
| AU7515600A (en) | 2001-04-24 |
| EE200200143A (et) | 2003-04-15 |
| EP1218401B1 (de) | 2004-06-16 |
| BR0014233A (pt) | 2002-05-21 |
| WO2001021642A1 (de) | 2001-03-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2753562B2 (ja) | 新規な１１−ベンズアルドキシム−エストラ−ジエン誘導体とその製造方法、及びその化合物を含有する医薬製剤 | |
| JP4616479B2 (ja) | 胆汁酸で置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類、その製造方法、その薬剤または診断薬としての使用、およびそれらを含有する薬剤 | |
| CZ2002992A3 (cs) | Konjugáty 4-benzylaminochinolinů se ľlučovými kyselinami a jejich heteroanalogy, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky je obsahující, a jejich pouľití | |
| BG100098A (bg) | Кристален спиростанил гликозид монохидрат | |
| ES2251403T3 (es) | Fenil-alquenoilguanidinas sustituidas con acido biliar, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamentos o agentes de diagnostico, asi como medicamentos que las contienen. | |
| AU2005254949A1 (en) | Estrogen receptor modulators | |
| JP2007517878A (ja) | エチニルエストラジオールのジ−ステロイド型プロドラッグ | |
| JPH09510735A (ja) | スピロスタニルグリコシド性結晶 | |
| JP2007538025A (ja) | エストラジオールプロドラッグ | |
| GB2127827A (en) | Pregnane compounds | |
| WO1998028324A9 (fr) | Steroides substitues en position 11, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DE19945385A1 (de) | Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
| MXPA01004147A (en) | Bile-acid substituted phenyl alkenoyl guanidines, method for the production thereof, use thereof as medicaments or diagnostic agents and medicaments that contain them |