ES2251403T3 - Fenil-alquenoilguanidinas sustituidas con acido biliar, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamentos o agentes de diagnostico, asi como medicamentos que las contienen. - Google Patents
Fenil-alquenoilguanidinas sustituidas con acido biliar, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamentos o agentes de diagnostico, asi como medicamentos que las contienen.Info
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Abstract
Compuestos de la *fórmula** en donde significan: T1 y T2, de modo independiente entre sí, o hidrógeno, en donde T1 y T2 no pueden ser hidrógeno al mismo tiempo; Z, A un enlace, alquilo (C1-C4), alquil (C0-C4)-X; X -O-, -CO-, -CH[OH]-, -CH[OCH3]-, -SO(0-2)- o -NH-, -N (CH3)-; D fenileno, que no está sustituido o que está sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, -CF3, alquilo (C1-C4), hidroxi, metoxi, -NH2, NHCH3, N (CH3)2, CH3SO2- y H2NO2S-; R(A), R(B), R(C), R(D), R(E), R(F)de modo independiente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), NR(7)R(8), alquilo (C1-C8), O-alquilo (C1-C12), cicloalquilo (C3-C8), en donde en los radicales alquilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógenos con flúor; R(6) alquenilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo o bencilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF3, metilo, metoxi, NR(9)R(10); R(9), R(10) de modo independiente entre sí, H, alquilo (C1-C4)o perfluoroalquilo (C1-C4); R(7) y R(8), de modo independiente entre sí, alquilo (C1- C4), alquenilo (C3-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo o bencilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF3, metilo, metoxi, NR(9)R(10); así como sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales.
Description
Fenil-alquenoilguanidinas
sustituidas con ácido biliar, procedimiento para su preparación, su
uso como medicamentos o agentes de diagnóstico, así como
medicamentos que las contienen.
La invención se refiere a acilguanidinas
sustituidas y sus sales farmacéuticamente tolerables y derivados
fisiológicamente funcionales.
El documento EP 0 624 594 divulga derivados
monoméricos de ácido biliar que son apropiados como
hipolipidemiantes.
La formación de cálculos biliares es determinada,
junto a una serie de factores, esencialmente por la composición de
la bilis, en especial por la concentración y la relación del
colesterol, los fosfolípidos y las sales biliares. Condición de la
formación de cálculos biliares por colesterol es la presencia de una
bilis supersaturada de colesterol (Lit. Carey, M. C. y Small, D.M.
(1978) The physical chemistry of cholesterol solubility in bile.
Relationship to gallstone formation and dissolution in man, J.
Clin. Invest. 61: 998-1026).
Los cálculos biliares se eliminan hasta ahora
preferentemente por cirugía, de modo que hay una gran necesidad
terapéutica de una disolución medicamentosa de los cálculos
biliares y la prevención de la formación de éstos.
La invención tenía por objeto poner a disposición
compuestos que están en condiciones de impedir la formación de
cálculos biliares, evitando la sobresaturación de la bilis con
colesterol o retardando la formación de cristales de colesterol de
bilis sobresaturadas.
Por ello, la invención se refiere a compuestos de
la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
significan:
T1 y T2, de modo independiente
entre
sí,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o hidrógeno, en
donde
T1 y T2 no pueden ser hidrógeno al
mismo
tiempo;
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- un enlace, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{0}-C_{4})-X;
- X
- -O-, -CO-, -CH[OH]-, -CH[OCH_{3}]-, -SO_{(0-2)}- o -NH-, -N (CH_{3})-;
- D
- fenileno, que no está sustituido o que está sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, metoxi, -NH_{2}, NHCH_{3}, N (CH_{3})_{2}, CH_{3}SO_{2}- y H_{2}NO_{2}S-;
R(A), R(B),
R(C), R(D), R(E), R(F) de modo
independiente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, OH,
OR(6),
NR(7)R(8), alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en donde en los radicales alquilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógenos con flúor;
NR(7)R(8), alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en donde en los radicales alquilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógenos con flúor;
- R(6)
- alquenilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo o bencilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, NR(9)R(10);
R(9), R(10) de modo
independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{4})
o perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
R(7) y R(8), de modo
independiente entre sí, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquenilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), fenilo o bencilo, en donde el
núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo, metoxi,
NR(9)R(10); o
NR(9)R(10); o
R(7) y R(8) forman
juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los cuales un grupo
CH_{2} puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH,
N-CH_{3} o
N-bencilo;
- s
- cero o 1,
- x
- cero, 1 ó 2;
- y
- cero, 1 ó 2;
R(1), R(2),
R(3) de modo independiente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I,
CN, -(C=O)-N=C(NH_{2})_{2},
-SO_{(0-1)}-alquilo
(C_{1}-C_{8}), O-alquil
(C_{0}-C_{4})-fenilo, -alquil
(C_{0}-C_{4})-fenilo, en donde
el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, -alquil
(C_{0}-C_{4})-NR(21)R(22);
alquilo
(C_{1}-C_{8}), O-alquilo
(C_{1}-C_{12}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), en donde en los radicales alquilo
pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógenos con
flúor;
R(21), R(22) de modo
independiente entre sí, H, alquilo
(C_{1}-C_{4});
- L
- alquilo (C_{1}-C_{15}), en donde uno o varios grupos (CH_{2}) pueden estar reemplazados con -CH=CH-, -C\equivC-, -O-, -NR(47)-, -NR (48)-, -CO-, -SO_{2}-;
- R(47)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), R(48)-CO-, fenilo, bencilo;
- R(48)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
R(40) a R(45), de
modo independiente entre sí, H, -O R(50), -S R(50), NH
R(50), -N R(50)_{2}, -O-(CO)- R(50),
-S-(CO)- R(50), -NH-(CO)- R(50),
-O-PO-(O R(50))-O
R(50), -O-(SO_{2})-O R(50),
-R(50), un enlace con L;
o
R(40) y R(41),
R(42) y R(43), R(44) y R(45) juntos el
oxígeno de un grupo
carbonilo;
en donde siempre precisamente uno
de los radicales tiene el significado de un enlace con
L;
- R(50)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- K
- -OR(51), -NH(R51), -N(R51)_{2}, -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -N(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H, -HN-CH(R46) CO_{2}H, -OKa, en donde Ka es un catión como, por ejemplo, un ión alcalino o alcalinotérreo o un ion de amonio cuaternario;
- R(46)
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, -CH_{2}-OH, H_{3}CSCH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-;
- R(51)
- H, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el radical fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
así como sus sales
farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente
funcionales.
Se prefieren los compuestos de la fórmula I,
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno o varios radicales
tienen el siguiente
significado:
T1 y T2 de modo independiente entre
sí, son
iguales
o son hidrógeno, en
donde
T1 y T2 no pueden ser hidrógeno al
mismo
tiempo,
L-Z
- A
- un enlace -CH_{2}-, CH_{2}-X-;
- X
- -O-, -CO-, -CH[OH]-, -CH[OCH_{3}]-, -SO_{(0-2)}- o -NH-, N(CH_{3})-;
- s
- cero o 1;
- D
- fenileno, que puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, metoxi, -NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}SO_{2}-, H_{2}NO_{2}S-;
- R(E)
- F, Cl, CN, OR(12), alquilo (C_{1}-C_{4}), O-alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor;
- R(6)
- alquenilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo o bencilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, NR(9)R(10);
R(9), R(10) de modo
independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{4})
o perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
- R(F)
- hidrógeno;
R(1), R(2),
R(3) de modo independiente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I,
CN, -(C=O)- N=C(NH_{2})_{2},
-SO_{(0-1)}-alquilo
(C_{1}-C_{8}), O-alquil
(C_{0}-C_{4})-fenilo, -alquil
(C_{0}-C_{4})-fenilo, en donde
el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo,
metoxi;
- L
- alquilo (C_{1}-C_{8}), en donde uno o varios grupos (CH_{2}) pueden estar reemplazados con -CH=CH-, -C\equivC-, -O-, -NR(47)-, -NR(48)-, -CO-, -SO_{2}-;
- R(47)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), R(48)-CO-, fenilo, (CH_{2})-fenilo;
- R(48)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
R(41), R(42),
R(45) de modo independiente entre sí, H, -O R(50), -S
R(50), NH R(50), -N R(50)_{2},
-O-(CO)- R(50), -S-(CO)-R(50),
-NH-(CO)- R(50), -O-PO-(O
R(50))-O R(50),
-O-(SO2)-O R(50), -
R(50);
- R(50)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- K
- -OR(51), -NH(R51), -N(R51)_{2}, -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -N(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H, -HN-CH(R46)CO_{2}H, -OKa, en donde Ka significa un catión como, por ejemplo, un ion alcalino o alcalinotérreo o un ion de amonio cuaternario,
- R(46)
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, -CH_{2}-OH, H_{3}CSCH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-;
- R(51)
- H, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el radical fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
Se prefieren en especial compuestos de la fórmula
I
\vskip1.000000\baselineskip
en la que uno o varios radicales
tienen el siguiente
significado:
T1 y T2 de modo independiente entre
sí, son
iguales
\vskip1.000000\baselineskip
o son hidrógeno, en
donde
T1 y T2 no pueden ser hidrógeno al
mismo
tiempo,
L-Z
- A
- un enlace, -CH_{2}-, CH_{2}-X-, -X-;
- X
- -O-, -CO-, -SO_{(0-2)}- ;
- s
- cero o 1;
- D
- fenileno, que puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, metoxi, -NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}SO_{2}-, H_{2}NO_{2}S;
R(E) F, alquilo
(C_{1}-C_{4}), en donde en el radical alquilo
pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógenos por
flúor;
- R(F)
- hidrógeno;
R(1), R(2),
R(3) de modo independiente entre sí, hidrógeno, F, Cl, CN,
-SO_{2}-CH_{3}, O-alquil
(C_{0}-C_{1})-fenilo, -alquil
(C_{0}-C_{1})-fenilo, en donde
el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo,
metoxi;
- L
- alquilo (C_{1}-C_{8}), en donde uno o varios grupos (CH_{2}) pueden estar reemplazados con -CH=CH-, -C\equivC-, -O-, -NR(47)-, -NR(48)-, -CO-, -SO_{2}-;
- R(47)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), R(48)-CO-, fenilo, (CH_{2})-fenilo;
- R(48)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- R(41)
- hidrógeno, -OH;
- K
- -OR(51), -NH(R51), -N(R51)_{2}, -HN-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN- CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -N (CH_{3})CH_{2}CO_{2}H, -OKa, en donde Ka significa un catión como, por ejemplo, un ion alcalino o alcalinotérreo o un ion de amonio cuaternario;
- R(51)
- H, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el radical fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
Se prefieren muy especialmente los compuestos de
la fórmula I, en la que
en la que uno o varios radicales
tienen el siguiente
significado:
T1 y T2, de modo independiente
entre
sí,
o son hidrógeno, en
donde
T1 y T2 no pueden ser hidrógeno al
mismo
tiempo,
LZ
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- un enlace, -O-;
- s
- cero o 1;
- D
- fenileno, que puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, metoxi, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}SO_{2}-, H_{2}NO_{2}S;
- R(E)
- alquilo (C_{1}-C_{4});
- R(F)
- hidrógeno;
R(1), R(2),
R(3) de modo independiente entre sí, hidrógeno F, Cl, CN,
-SO_{2}-CH_{3}, O-alquil
(C_{0}-C_{1})-fenilo, -alquil
(C_{0}-C_{1})-fenilo, en donde
el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo,
metoxi;
- L
- alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde uno o varios grupos (CH_{2}) pueden estar reemplazados con -CH=CH-, -C\equivC-, -O-, -NR(47)-, -CO-, -SO_{2}-;
- R(47)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4});
- R(41)
- hidrógeno, -OH;
- K
- -OH, -HN-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -N(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H, -OKa, en donde Ka significa un catión como, por ejemplo, un ion alcalino o alcalinotérreo o un ion de amonio cuaternario;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
Si el compuesto de la fórmula I contiene uno o
varios centros de asimetría, éstos pueden tener tanto configuración
S como también R. Los compuestos pueden presentarse en forma de
isómeros ópticos, en forma de diastereoisómeros, en forma de
racematos o en forma de sus mezclas.
La geometría de enlaces dobles de los compuestos
de la fórmula I puede ser tanto E como Z. Los compuestos pueden
existir como isómeros de enlace doble en mezcla.
Los radicales alquilo designados pueden
presentarse tanto en forma de cadena lineal como ramificados.
La invención se refiere, además, a un
procedimiento para la preparación del compuesto I
(L-Z = derivado de acetileno-ácido biliar),
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II,
en donde T1, T2, R(1),
R(2) y R(3) tienen el significado indicado y G es una
funcionalidad intercambiable por L-Z, de una manera
conocida por el especialista con un compuesto L-Z
de la fórmula III. La funcionalidad G del compuesto con la fórmula
II puede poseer, por ejemplo, el significado de bromo o yodo, ya que
por catálisis de Pd(0) se busca, de una manera conocida por
el especialista, el enlace deseado de
C-C.
Los derivados de acetileno-ácido biliar de la
fórmula III se preparan a partir de cetonas de ácido biliar IV de
acuerdo con el Esquema I. Éstas se pueden preparar, o bien adquirir
en el comercio, de acuerdo con procedimientos conocidos en la
bibliografía, a partir de ácidos biliares V. A ello se adiciona
acetiluro de litio análogamente a los procedimientos conocidos
(documento US 5,641,767) a ácidos cetobiliares del tipo IV. Los
derivados de acetileno-ácido biliar III obtenidos de esta manera se
desprotegen según el tipo de grupos protectores utilizados en un
procedimiento único, por ejemplo, en caso de X_{3}, X_{4} =
Oacilo, o en dos etapas, por ejemplo, en caso de X_{3}, X_{4} =
THP en compuestos III b. La función de ácido carboxílico de b se
puede convertir de acuerdo con diversos procedimientos conocidos en
ésteres apropiados tales como, por ejemplo, éster bencílico,
p-metoxibencílico, trimetilsilílico o
t-butílico del tipo III c.
Esquema
1
Las alquenoilguanidinas I son, en general, bases
débiles y se pueden unir con ácidos, formando sales. Como sales por
adición de ácidos se tienen en cuenta todos los ácidos
farmacológicamente tolerables, por ejemplo halogenuros, en especial
clorhidratos, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos,
fosfatos, metilsulfonatos, p-toluenosulfonatos.
Los compuestos de la fórmula I son acilguanidinas
sustituidas.
Los compuestos de la fórmula (I) según la
invención llegan también al sistema hepatobiliar y, por ello,
actúan en estos tejidos. De esta manera, se inhibe, por ejemplo, la
absorción de agua de la vejiga biliar por inhibición del
antiportador de NHE apical del subtipo 3 del epitelio de la vejiga
biliar, lo cual tiene por consecuencia un líquido biliar
diluido.
El término "derivado fisiológicamente
funcional" utilizado en la presente designa a todo derivado
fisiológicamente tolerable de un compuesto de la fórmula I según la
invención, por ejemplo, un éster, que está en condiciones al
administrarlo en un mamífero, como por ejemplo en el ser humano de
formar (directa o indirectamente) un compuesto de la fórmula I o
uno de sus metabolitos activos.
Entre los derivados fisiológicamente funcionales
también se cuentan los profármacos de los compuestos según la
invención. Los profármacos de este tipo pueden ser metabolizados
in vivo en un compuesto según la invención. Estos
profármacos pueden ser en sí activos o no.
Los compuestos según la invención también pueden
existir en diversas formas polimorfas, por ejemplo, como formas
amorfas y polimorfas cristalinas. Todas las formas polimorfas de
los compuestos según la invención pertenecen al marco de la
invención y son otro aspecto de la invención.
A continuación, todas las referencias de
"compuesto o compuestos de acuerdo con la fórmula I" se
refieren a un compuesto o compuestos de la fórmula I, tal como se
describió con anterioridad, así como a sus sales, solvatos y
derivados fisiológicamente funcionales como se describen en la
presente.
La cantidad de un compuesto de fórmula (I),
necesaria para conseguir el efecto biológico deseado, depende de
diversos factores, por ejemplo del compuesto específico elegido,
del uso pretendido, del modo de administración, y del estado
clínico del paciente.
La dosis diaria se sitúa generalmente en el
intervalo de 0,1 mg a 100 mg (típicamente de 0,1 mg a 50 mg) por
día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo
0,1-10 mg/kg/día. Los comprimidos o las cápsulas
pueden contener, a modo de ejemplo, 0,01 a 100 mg, típicamente de
0,02 a 50 mg. En el caso de las sales farmacéuticamente aceptables,
los datos en peso antes mencionados se refieren al peso del ion de
aminopropanol del cual se deriva la sal. Para la prevención o la
terapia de los estados antes mencionados, se pueden usar los
compuestos según la fórmula (I) en sí como compuestos, pero
preferentemente están presentes con un portador tolerable en forma
de una composición farmacéutica. El soporte debe ser, por supuesto,
tolerable, en el sentido de que sea compatible con los otros
componentes de la composición y no sea perjudicial para la salud del
paciente. El portador puede ser un sólido o un líquido o ambos, y
preferentemente se formula con el compuesto como dosis individual,
por ejemplo como comprimido, que puede contener de 0,05% a 95% en
peso del principio activo. También pueden existir otras sustancias
farmacéuticamente activas, incluyendo otros compuestos según la
fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas según la invención
pueden prepararse de acuerdo con uno de los métodos farmacéuticos
conocidos que esencialmente consiste en que los componentes se
mezclan con excipientes y/o coadyuvantes farmacológicamente
tolerables.
Las composiciones farmacéuticas según la
invención son aquellas que son apropiadas para la administración
oral y peroral (por ejemplo, sublingual), aunque la forma de
administración más apropiada depende en cada caso individual del
tipo y la gravedad del estado por tratar y del tipo de compuesto
utilizado según la fórmula (I). También pertenecen al marco de la
invención las formulaciones en grageas y las formulaciones en
grageas de acción retardada. Se prefieren las formulaciones
resistentes a los ácidos y a los jugos gástricos. Los
revestimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden
acetato-ftalato de celulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros aniónicos de ácido
metacrílico y de metacrilato de metilo.
Los compuestos farmacéuticos apropiados para la
administración oral pueden existir en unidades separadas tales
como, por ejemplo, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o
comprimidos que contienen una cantidad determinada del compuesto de
acuerdo con la fórmula (I); como polvos o granulados; como
disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una
emulsión aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones
pueden prepararse, como ya se mencionó, de acuerdo con cualquier
método farmacéutico apropiado que comprende una etapa en la que se
ponen en contacto el principio activo y el portador (que puede
estar compuesto por uno o varios componentes adicionales. Por lo
general, las composiciones se preparan mediante mezcladura uniforme
y homogénea de la sustancia activa con un soporte sólido, líquido
y/o finamente dividido, después de lo cual, en caso de requerirse,
se conforma el producto. Así, por ejemplo, se puede preparar un
comprimido prensando o moldeando un polvo o granulado del
compuesto, con uno o más ingredientes adicionales cuando sea
apropiado. Se pueden preparar los comprimidos prensando en una
máquina adecuada el compuesto, que se presenta en forma suelta, por
ejemplo como un polvo o granulado, mezclado, cuando sea apropiado,
con un agente aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o uno o
varios agentes tensioactivos o dispersantes. Se pueden preparar
comprimidos moldeados moldeando en una máquina adecuada el
compuesto, que se encuentra en forma de polvo, y está humedecido
con un diluyente líquido inerte.
Las composiciones farmacéuticas que son
apropiadas para una administración peroral (sublingual) comprende
comprimidos para chupar que contienen un compuesto de acuerdo con
la fórmula (I) con un saborizante, usualmente sacarosa y goma
arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una
base inerte como gelatina y glicerina o sacarisa y goma
arábiga.
- CH_{2}Cl_{2}
- Diclorometano
- DCC
- Diciclohexil-carbodiimida
- DCI
- Ionización química por desorción
- DIP
- Éter di-i-propílico
- DME
- Dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- AE
- Acetato de etilo (EtOAc)
- El
- Impacto de electrones
- eq.
- Equivalente
- ES
- Nebulización de electrones
- FAB
- Bombardeo rápido de átomos
- HEP
- n-Heptano
- HOBT
- Benzotriazol-1-ol
- KOtBu
- 2-Metil-propan-2-olato de potasio
- MeOH
- Metanol
- mp
- Punto de fusión
- MTB
- Éster t-butilmetílico
- TA
- Temperatura ambiente
- THF
- Tetrahidrofurano
- TOTU
- O[(tetrafluoroborato de ciano(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 100 g de ácido cólico en 500 ml de
piridina y se añaden a 0ºC 23,1 ml de cloruro de mesilo durante un
período de 30 minutos. Durante 3 horas se agita a TA, luego se
vierte a 0ºC en una disolución de 400 ml de H_{2}SO_{4} en 3 l
de agua y se extrae 4 veces con 750 ml de AE. Se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío. El residuo se
cristaliza con éster diisopropílico y se obtienen 117,1 g; p. f.
121ºC (con descomposición).
| R_{f} (EE/HEP/ácido acético 5:5:1) = 0,31 | MS (FAB) : 487 (M+H)^{+} |
Se disuelven 116 g de ácido
4-(7,12-dihidroxi-3-metanesulfoniloxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico,
así como 130 ml de trietilamina en 650 ml de glicol y se agita
durante 3 horas a 100ºC, así como 7,5 horas a 115ºC. La mezcla de
reacción se vierte en una disolución de 400 ml de H_{2}SO_{4}
en 3 litros de agua a 0ºC y se extrae 7 veces con 750 ml de AE. Se
seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío. Se
obtiene el producto intermediario.
A 0ºC se vierten gota a gota 130 ml de cloruro de
acetilo en 900 ml de metanol. Luego se añade una disolución de
producto intermediario en 400 ml y se agita durante 6 horas a TA.
Se deja reposar durante 60 horas a TA, luego se vierte en 2,6 l de
agua y se extrae 8 veces con 500 ml de éter diisopropílico (DIP). La
fase orgánica se lava luego otras seis veces con 600 ml por vez de
una disolución acuosa semisaturada de NaHCO_{3} por vez. Se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío. La
cromatografía en gel de sílice con AE proporciona 32 g de un sólido
similar a la resina.
| R_{f}(EE) = 0.19 | MS (FAB): 467 (M+H)^{+} |
Se calientan 1,5 g de éster metílico del ácido
4-[7,12-dihidroxi-3-(2-hidroxi-etoxi)-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico,
950 mg de trifenilfosfina y 550 mg de ftalimida en 26 ml de THF a
45ºC y se añaden a esta temperatura 1,14 ml de éster dietílico del
ácido azodicarboxílico. Se agita durante 2 horas a 45ºC, luego se
vierte la mezcla de reacción en 200 ml de una disolución acuosa
semisaturada de NaHCO_{3} y se extrae tres veces con 200 ml de AE
por vez. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al
vacío. La cromatografía en gel de sílice con éter
t-butilmetílico (MTB) proporciona 1,76 g de un
aceite viscoso.
| R_{f}(EE) = 0,60 | MS (FAB) : 602 (M+Li)^{+} |
Se disuelven 1,7 g de éster metílico del ácido
4-{3-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-etoxi]-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico,
así como 0,52 ml de hidrato de hidrazina (80%) en 14 ml de metanol
y se hierven a reflujo durante 3 horas. Luego se enfría hasta 40ºC
y la mezcla de reacción se combina con 8,7 ml de una disolución
acuosa 2 N de HCl. Se agita durante 30 minutos a 40ºC, luego se
eliminan los componentes volátiles al vacío. La cromatografía en gel
de sílice con acetona/agua 10:1 proporciona 540 mg de un sólido
símil resina.
| R_{f}(acetona/agua 10:1) = 0,06 | MS (FAB) : 466 (M+H)^{+} |
Se disuelven 700 mg de éster metílico del ácido
4-[3-(2-amino-etoxi)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico,
230 mg de ácido 4-hidroxifenilacético y 305 mg de
HOBT en 10 ml de THF y se añade con jeringa a 0ºC una disolución de
342 mg de DCC en 10 ml de THF. Se agita durante una hora a 0ºC y
luego durante 25 horas a TA. El precipitado se filtra, el filtrado
se diluye con 150 ml de una disolución acuosa al 10% de NaHCO_{3}
y se extrae tres veces con 100 ml por vez de AE. Se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se elimina el solvente al vacío. La cromatografía
en gel de sílice con AE/MeOH 10:1 proporciona 660 mg de un aceite
in-
coloro.
coloro.
| R_{f}(EE/MeOH 10:1) = 0,38 | MS (FAB): 600 (M+H)^{+} |
Se disuelven 620 mg de ácido
4-(7,12-dihidroxi-3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-acetilamino]-etoxi}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico
en 10 ml de MeOH y se vierten a TA 3,1 ml de una disolución acuosa 1
N de NaOH. Se agita durante 25 horas a TA, se mezcla con 150 ml de
una disolución acuosa 2 N de HCl y se extrae 3 veces con 100 ml de
AE. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al
vacío. Se obtienen 630 mg de un producto impuro con pequeñas
cantidades de ácido acético que se hace reaccionar sin posterior
purifi-
cación.
cación.
| R_{f}(EE/MeOH 5:1) = 0,30 | MS (ES) : 586 (M+H)^{+} |
Se disuelven 4,3 ml de éster trietílico del ácido
2-fosfonopropiónico en 30 ml de THF anhidro y se
añaden gota a gota a 0ºC 12,5 ml de una disolución 1,6 N de
n-butil-litio en hexano. Se agita
durante 15 minutos a TA y luego se añade gota a gota una disolución
de 3,2 g de 3,4,5-trifluorobenzaldehído en 8 ml de
THF anhidro. Se agita durante una hora a TA y luego durante 16
horas a TA. La mezcla de reacción se diluye con 300 ml de agua, se
añaden 30 ml de una disolución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3}
y se extrae 3 veces con 100 ml de AE por vez. Se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío. La
cromatografía en gel de sílice con AE/HEP 1:8 proporciona 3,8 g de
cristales incoloros; p. f. 54ºC.
| R_{f}(EE/HEP 1:8) = 0,35 | MS (DCl): 245 (M+H)^{+} |
610 mg de ácido
4-(7,12-dihidroxi-3-{2-[2-(4-hidroxi-fenil)-acetilamino]-etoxi}-10,13-dimetil-hexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico,
232 mg de éster etílico del ácido
2-metil-3-(3,4,5-trifluoro-fenil)-acrílico,
así como 393 mg de K_{2}CO_{3} se suspenden en 5 ml de DMF
(anhidra) y se agita durante 160 minutos a 150ºC. Tras enfriar, la
mezcla de reacción se toma con 150 ml de una disolución acuosa 2 N
de HCl y se extrae tres veces con 100 ml de AE por vez. Se seca
sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío. La
cromatografía en gel de sílice con AE/MeOH 10:1 proporciona 480 mg
de un producto símil resina.
| R_{f}(EE/MeOH 10:1) = 0,27 | MS (ES): 810 (M+H)^{+} |
311 mg de hidrocloruro de guanidina se disuelven
en 3 ml de DMF (anhidra) y se vierte a TA una disolución de 332 mg
de KOtBu en 3 ml de DMF (anhidra). Se agita durante una hora a TA,
luego se añade una disolución de 480 mg de éster etílico del ácido
3-{4-[4-({2-[17-(3-carboxi-1-metil-propil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-iloxi]-etilcarbamoil}-metil)-fenoxi]-3,5-difluorofenil)-2-metil-acrílico
en 3 ml de DMF (anhidra). Se agita durante 65 horas a TA y luego se
diluye la mezcla de reacción con 200 ml de agua. Se regula a
pH = 7 con disolución acuosa 4 N de HCl y se extrae tres veces con 150 ml de AE por vez. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío.
pH = 7 con disolución acuosa 4 N de HCl y se extrae tres veces con 150 ml de AE por vez. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío.
La cromatografía en gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/acetona/agua/ácido acético 64:8:8:1:1
proporciona 230 mg de un sólido amorfo.
| Rf(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/acetona/agua/ácido acético 64:8:8:1:1) = 0,27 | MS (ES) : 823 (M+H)^{+} |
El compuesto del Ejemplo 2 se preparó
análogamente al Ejemplo 1 a partir de ácido
4-(3-amino-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidro-cictopenta[a]fenantren-17-il)-pentanoico:
p. f. 190ºC (con
descomposición).
| R_{f}(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/agua/ácido acético 32:8:1:1) = 0,36 | MS (ES) : 779 (M+H)^{+} |
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelven 932 mg de éster metílico del ácido
4-[3-(2-amino-etoxi)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-17-il]-pentanoico
(Ejemplo 1 d) y 402 mg de ácido 3-bromobenzoico en
20 ml de DMF anhidra y se añaden a 0ºC primero 656 mg de
tetrafluoroborato de
O-[(ciano(etoxicarbonil)metilen)amino]-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TOTU) (Proceedings of the 21st European Peptide Symposium,
Peptides 1990, Editors E. Giralt y D. Andreu, Escom, Leiden, 1991)
y luego 760 \muL de N-etilmorfolina. Se agita
durante 20,5 horas a TA y la mezcla de reacción se vierte luego en
100 ml de una disolución acuosa al 10% de NaHCO_{3}. Se extrae
tres veces con 150 ml de AE por vez. Se seca sobre Na_{2}SO_{4}
y el solvente se elimina al vacío. La cromatografía en gel de
sílice con AE proporciona 610 g de un aceite viscoso.
| R_{f}(EE) = 0,33 | MS (ES) : 649 (M+H)^{+} |
Se disuelven 600 mg de éster metílico del ácido
4-{3-[2-(3-bromo-benzoilamino)-etoxi]-7,12-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico
en 19 ml de metanol y se añaden 4,6 ml de una disolución acuosa 1 N
de NaOH. Se agita durante 6 horas a TA, se mezcla con 150 ml de una
disolución acuosa 2 N de HCl y se extrae 4 veces con 150 ml de MTB.
Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío.
Se obtienen
550 mg de un aceite viscoso que se sigue usando de esta manera.
550 mg de un aceite viscoso que se sigue usando de esta manera.
| R_{f}(EE/MeOH 5:1) = 0,46 | MS (ES): 635 (M+H)^{+} |
540 mg de ácido
4-{3-[2-(3-bromo-benzoilamino)-etoxi]-7,12-dihidroxi-10,13-dimetilhexadecahidro-ciclopenta[a]fenantren-17-il}-pentanoico,
éster etílico del ácido
4-dihidroxiboril-benzoico, 9,6 mg de
acetato de Pd(II) y
22,3 mg de trifenilfosfina se disuelven en 5,1 ml de tolueno, así como 1,4 ml de etanol y se vierten 425 \mul de una disolución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3}. Se hierve durante 3 horas a reflujo, luego se añaden otros 33,8 mg de éster etílico del ácido
4-dihidroxiboril-benzoico y se añaden 425 \mul de una disolución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3} y nuevamente se hierve a reflujo durante 1 hora y 35 minutos. A continuación se vuelven a añadir 33,8 mg de éster etílico del ácido 4-dihidroxiboril-benzoico y 425 \mul de una disolución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3} y nuevamente se hierve a reflujo durante 4 horas y
40 minutos. Tras enfriar, la mezcla de reacción se toma con 150 ml de una disolución acuosa 2 N de HCl y se extrae 4 veces con 100 ml de AE por vez. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío. La cromatografía en gel de sílice con MTB/2% ácido acético proporciona 510 mg de una espuma incolora.
22,3 mg de trifenilfosfina se disuelven en 5,1 ml de tolueno, así como 1,4 ml de etanol y se vierten 425 \mul de una disolución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3}. Se hierve durante 3 horas a reflujo, luego se añaden otros 33,8 mg de éster etílico del ácido
4-dihidroxiboril-benzoico y se añaden 425 \mul de una disolución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3} y nuevamente se hierve a reflujo durante 1 hora y 35 minutos. A continuación se vuelven a añadir 33,8 mg de éster etílico del ácido 4-dihidroxiboril-benzoico y 425 \mul de una disolución acuosa 2 N de Na_{2}CO_{3} y nuevamente se hierve a reflujo durante 4 horas y
40 minutos. Tras enfriar, la mezcla de reacción se toma con 150 ml de una disolución acuosa 2 N de HCl y se extrae 4 veces con 100 ml de AE por vez. Se seca sobre Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío. La cromatografía en gel de sílice con MTB/2% ácido acético proporciona 510 mg de una espuma incolora.
| R_{f}(MTB/2% ácido acético) = 0,21 | MS (ES) : 635 (M+H)^{+} |
115 mg de hidrocloruro de guanidina se disuelven
en 2 ml de DMF anhidra y se vierte a TA una disolución de 122 mg de
t-butilato de potasio en 2 ml de DMF anhidra. Se
agita durante una hora a TA y luego se añade una disolución de 150
mg de éster etílico del ácido
3'-{2-[17-(3-carboxi-1-metil-propil)-7,12-dihidroxi-10,13-dimetil-hexadecahidrociclopenta[a]fenantren-3-iloxi]-etilcarbamoil}-bifenil-4-carboxílico
en 3 ml de DMF anhidra. Se agita durante 4 días y 2 horas a TA,
luego se combina la mezcla de reacción con 35 ml de agua y se
regula con disolución acuosa de HCl a pH = 6,5. Se agita durante 1
hora y se produce la parte principal del producto. El filtrado se
extrae tres veces con 100 ml de AE por vez. Se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y el solvente se elimina al vacío. La
cromatografía en gel de sílice con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/acetona/agua/ácido acético 64:8:8:1:1
proporciona 60 mg de un sólido amorfo.
| Rf(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/acetona/agua/ácido acético 64:8:8:1:1) = 0,13 | MS (ES) : 635 (M+H)^{+} |
La absorción de agua de la vejiga biliar se
inhibe por inhibición del antiportador apical de NHE del subtipo 3
del epitelio de la vejiga biliar, lo cual tiene por consecuencia un
líquido biliar diluido. Este líquido biliar diluido impide la
formación de cálculos biliares y ocasiona su disolución en caso de
cálculos biliares ya existentes.
La inhibición del antiportador de NHE del subtipo
3 por los compuestos de la fórmula I según la invención se
determinó por medio del siguiente ensayo.
La mayoría de las técnicas de biología molecular
siguen protocolos de las obras "Current Protocols in Molecular
Biology (eds. Ausubel, F. M., Brent, R., Kingston, R. E., Moore, D.
D., Seidman, J. G., Smith, J. A. y Struhl, K.; John Wiley &
Sons)" o "Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Sambrock, J.,
Fritsch, E.F. y Maniatis, T.; Cold Spring Harbor Laboratory Press
(1989))".
En el marco de nuestros trabajos se generaron
líneas celulares transfectadas de manera estable, las que expresan
en cada caso uno de los siguientes subtipos de NHE: NHE1 del ser
humano (Sardet et al.; Cell 56, 271-280
(1989), NHE2 del cobayo (Tse et al.; J. Biol. Chem. 268,
11917 - 11924 (1993)) o bien NHE3 de la rata (Orlowski et
al.; J. Biol. Chem. 267, 9331 - 9339 (1992)), NHE3 del ser
humano (Braut et al.; Am. J. Physiol. 269,
198-206 (1995)).
Los clones de cADN obtenido por el Prof.
Pouisségur se clonaron después de adicionar secuencias adecuadas de
ligadores en el plásmido de expresión pMAMneo (asequible, por
ejemplo, a través de CLONTECH, Heidelberg) de modo que la secuencia
de reconocimiento para la endonucleasa de restricción Nhel del
plásmido está aproximadamente 20 - 100 pares de bases antes del
codón de inicio del correspondiente subtipo NHE y está presente
toda la secuencia codificante en la construcción.
Con el llamado "método de fosfato de calcio"
(descrito en el capítulo 9.1 de "Current Protocols in Molecular
Biology") se transfectó la línea celular LAP1 deficiente en NHE
(Franchi et al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 9388 - 9392
(1986)) con los plásmidos que contienen las correspondientes
secuencias codificantes de los subtipos NHE. Después de seleccionar
las células transfectadas por crecimiento en medio con contenido de
G418 (únicamente las células que recibieron un
neo-gen por transfección pueden sobrevivir en estas
condiciones), se seleccionó una expresión funcional de NHE. Para
ello, se utilizó la técnica "acid load" descrito por Sardet
(Sardet et al.; Cell 56, 271 - 280 (1989)). Las células que
expresan un subtipo NHE funcional, también pueden compensar en
ausencia de CO_{2} y HCO3- la acidificación efectuada en este
ensayo; por el contrario, las células LAP1 no transfectadas, no.
Después de repetir varias veces la selección de "acid load",
se sembraron las células sobrevivientes en las placas de
microtitulación de manera que hubiese estadísticamente una célula
por pocillo. Bajo el microscopio se verificó al cabo de
aproximadamente 10 días cuántas colonias crecieron por pocillo. Se
ensayó la capacidad de supervivencia de las poblaciones celulares a
partir de las distintas colonias con el kit de proliferación XTT
(Boehringer Mannheim) después de "acid load". Las líneas de
células mejores se utilizaron para los ensayos ulteriores y, para
evitar una pérdida de la secuencia transfectada, se cultivaron bajo
presión de selección constante en medio con contenido en G418. Para
determinar los valores de IC_{50} para la inhibición de cada uno
de los subtipos de NHE por sustancias específicas, se modificó
ligeramente un ensayo desarrollado por S. Faber (Faber et
al.; Physiol. Biochem. 6, 39 - 49 (1996)), que se basa en la
técnica de "acid load".
En este ensayo se determinó la recuperación del
pH intracelular (pH_{i}) después de una acidificación que, en el
caso de NHE funcional, también se inicia en condiciones libres de
bicarbonato. Para ello, se determinó el pHi con el colorante
fluorescente sensible al pH BCECF (Calbiochem, se aplica el
precursor BCECF-AM). Las células se cargan primero
con BCECF. La fluorescencia BCECF se determinó en un "Ratio
Fluorescence Spectrometer" (Photon Technology International,
South Brunswick, N.J., Estados Unidos) con longitudes de onda de
excitación de 505 y 440 nm y una longitud de onda de emisión de 535
nm y se convirtió por medio de curvas de calibración en el pHi.
Apartándose del protocolo descrito, las células se incubaron ya con
la carga de BCECF en el tampón de NH4Cl
(pH 7,4) (tampón de NH4Cl: 115 mM de NaCl, 20 mM de NH4Cl, 5 mM de KCl, 1 mM de CaCl_{2}, 1 mM de MgSO_{4}, 20 mM de Hepes, 5 mM de glucosa, 1 mg/ml de BSA; con NaOH 1 M se regula un pH de 7,4). La acidificación intracelular se indujo por adición de 975 \mul de un tampón libre de NH4Cl en alícuotas de 25 \mul de las células incubadas en tampón de NH4Cl. La siguiente velocidad de la recuperación del pH se registró durante 2 minutos para NHE1, durante 5 minutos para NHE2 y durante 3 minutos para NHE3. Para el cálculo de la potencia de inhibición de las sustancias ensayadas, se comprobaron las células primero en tampones en los que tuvo lugar una recuperación total o bien ninguna recuperación del pH. Para la recuperación total del pH (100%) se incubaron las células en tampón con contenido de Na^{+} (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl_{2}, 1,25 mM MgCl_{2}, 0,97 mM Na_{2}HPO_{4}, 0,23 mM NaH_{2}PO_{4}, 5 mM Hepes, 5 mM glucosa, con NaOH 1 M se regula un pH de 7,0). Para la determinación del valor 0% se incubaron las células en un tampón libre de Na+ (133,8 mM de cloruro de colina, 4,7 mM de KCl, 1,25 mM de CaCl_{2}, 1,25 mM de MgCl_{2},
0,97 mM de K_{2}HPO_{4}, 0,23 mM de KH_{2}PO_{4}, 5 mM de Hepes, 5 mM de glucosa, con NaOH 1 M se regula un pH
de 7,0). Las sustancias por ensayar se utilizaron en el tampón con contenido de Na^{+}. La recuperación del pH intracelular en cada una de las concentraciones ensayadas de una sustancia se expresó en porcentaje de recuperación máxima. A partir de los valores porcentuales de la recuperación del pH se calculó, por medio del programa SigmaPlot, el valor de IC_{50} de la correspondiente sustancia para los distintos subtipos de NHE.
(pH 7,4) (tampón de NH4Cl: 115 mM de NaCl, 20 mM de NH4Cl, 5 mM de KCl, 1 mM de CaCl_{2}, 1 mM de MgSO_{4}, 20 mM de Hepes, 5 mM de glucosa, 1 mg/ml de BSA; con NaOH 1 M se regula un pH de 7,4). La acidificación intracelular se indujo por adición de 975 \mul de un tampón libre de NH4Cl en alícuotas de 25 \mul de las células incubadas en tampón de NH4Cl. La siguiente velocidad de la recuperación del pH se registró durante 2 minutos para NHE1, durante 5 minutos para NHE2 y durante 3 minutos para NHE3. Para el cálculo de la potencia de inhibición de las sustancias ensayadas, se comprobaron las células primero en tampones en los que tuvo lugar una recuperación total o bien ninguna recuperación del pH. Para la recuperación total del pH (100%) se incubaron las células en tampón con contenido de Na^{+} (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KCl, 1,25 mM CaCl_{2}, 1,25 mM MgCl_{2}, 0,97 mM Na_{2}HPO_{4}, 0,23 mM NaH_{2}PO_{4}, 5 mM Hepes, 5 mM glucosa, con NaOH 1 M se regula un pH de 7,0). Para la determinación del valor 0% se incubaron las células en un tampón libre de Na+ (133,8 mM de cloruro de colina, 4,7 mM de KCl, 1,25 mM de CaCl_{2}, 1,25 mM de MgCl_{2},
0,97 mM de K_{2}HPO_{4}, 0,23 mM de KH_{2}PO_{4}, 5 mM de Hepes, 5 mM de glucosa, con NaOH 1 M se regula un pH
de 7,0). Las sustancias por ensayar se utilizaron en el tampón con contenido de Na^{+}. La recuperación del pH intracelular en cada una de las concentraciones ensayadas de una sustancia se expresó en porcentaje de recuperación máxima. A partir de los valores porcentuales de la recuperación del pH se calculó, por medio del programa SigmaPlot, el valor de IC_{50} de la correspondiente sustancia para los distintos subtipos de NHE.
Resultados para la inhibición del intercambiador
humano Na^{+}/H^{+} (subtipo 3; NHE-3):
| Ejemplo (ver parte exp.) | Actividad residual a 30 \muM |
| 1 | 17% |
| 2 | 10% |
| 3 | 65% |
De los datos medidos puede verse que los
compuestos de la fórmula I según la invención inhiben el
antiportador de NHE hasta un 65%.
Claims (8)
1. Compuestos de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
significan:
T1 y T2, de modo independiente
entre
sí,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o hidrógeno, en
donde
T1 y T2 no pueden ser hidrógeno al
mismo
tiempo;
Z
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- un enlace, alquilo (C_{1}-C_{4}), alquil (C_{0}-C_{4})-X;
- X
- -O-, -CO-, -CH[OH]-, -CH[OCH_{3}]-, -SO_{(0-2)}- o -NH-, -N (CH_{3})-;
- D
- fenileno, que no está sustituido o que está sustituido con 1 - 3 sustituyentes seleccionados del grupo compuesto por F, Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, metoxi, -NH_{2}, NHCH_{3}, N (CH_{3})_{2}, CH_{3}SO_{2}- y H_{2}NO_{2}S-;
R(A), R(B),
R(C), R(D), R(E), R(F) de modo
independiente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I, CN, OH,
OR(6),
NR(7)R(8), alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en donde en los radicales alquilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógenos con flúor;
NR(7)R(8), alquilo (C_{1}-C_{8}), O-alquilo (C_{1}-C_{12}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en donde en los radicales alquilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógenos con flúor;
- R(6)
- alquenilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo o bencilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, NR(9)R(10);
R(9), R(10) de modo
independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{4})
o perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
R(7) y R(8), de modo
independiente entre sí, alquilo (C_{1}-C_{4}),
alquenilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}), fenilo o bencilo, en donde el
núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo, metoxi,
NR(9)R(10); o
NR(9)R(10); o
R(7) y R(8) forman
juntos una cadena de 4 ó 5 grupos metileno, de los cuales un grupo
CH_{2} puede estar reemplazado por oxígeno, azufre, NH,
N-CH_{3} o
N-bencilo;
- s
- cero o 1,
- x
- cero, 1 ó 2;
- y
- cero, 1 ó 2;
R(1), R(2),
R(3) de modo independiente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I,
CN, -(C=O)-N=C(NH_{2})_{2},
-SO_{(0-1)}-alquilo
(C1-C8), O-alquil
(C_{0}-C_{4})-fenilo, -alquil
(C_{0}-C_{4})-fenilo, en donde
el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo, metoxi, -alquil
(C_{0}-C_{4})-NR(21)R(22);
alquilo (C_{1}-C_{8}),
O-alquilo (C_{1}-C_{12}),
cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), en donde en los
radicales alquilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los
hidrógenos con
flúor;
R(21), R(22) de modo
independiente entre sí, H, alquilo
(C_{1}-C_{4});
- L
- alquilo (C_{1}-C_{8}), en donde uno o varios grupos (CH_{2}) pueden estar reemplazados con -CH=CH-, -C\equivC-, -O-, -NR(47)-, -NR(48)-, -CO-, -SO_{2}-;
- R(47)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), R(48)-CO-, fenilo, bencilo;
- R(48)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{8}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
R(40) a R(45), de
modo independiente entre sí, H, -O R(50), -S R(50), NH
R(50), -N R(50)_{2}, -O-(CO)- R(50),
-S-(CO)- R(50), -NH-(CO)- R(50),
-O-PO-(O R(50))-O
R(50), -O-(SO_{2})-O R(50),
-R(50), un enlace con L;
o
R(40) y R(41),
R(42) y R(43), R(44) y R(45) juntos el
oxígeno de un grupo
carbonilo;
- \quad
- en donde siempre precisamente uno de los radicales tiene el significado de un enlace con L;
- R(50)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- K
- -OR(51), -NH(R51), -N(R51)_{2}, -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -N(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H, -HN-CH(R46) CO_{2}H, -OKa, en donde Ka es un catión como, por ejemplo, un ión alcalino o alcalinotérreo o un ion de amonio cuaternario;
- R(46)
- hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, -CH_{2}-OH, H_{3}CSCH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-;
- R(51)
- H, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el radical fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
así como sus sales
farmacéuticamente tolerables y derivados fisiológicamente
funcionales.
2. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizados porque en ella
significan:
T1 y T2, de modo independiente
entre
sí,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o hidrógeno, en
donde
L-Z
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- un enlace -CH_{2}-, CH_{2}-X-;
- X
- -O-, -CO-, -CH[OH]-, -CH[OCH_{3}]-, -SO_{(0-2)}- o -NH-, N(CH_{3})-;
- s
- cero o 1;
- D
- fenileno, que puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, metoxi, -NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}SO_{2}-, H_{2}NO_{2}S-;
- R(E)
- F, Cl, CN, OR(12), alquilo (C_{1}-C_{4}), O-alquilo (C_{1}-C_{4}), cicloalquilo (C_{3}-C_{6}), en donde en los radicales alquilo uno, varios o todos los hidrógenos pueden estar reemplazados por flúor;
- R(6)
- alquenilo (C_{3}-C_{6}), cicloalquilo (C_{3}-C_{8}), fenilo o bencilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF3, metilo, metoxi, NR(9)R(10);
R(9), R(10) de modo
independiente entre sí, H, alquilo (C_{1}-C_{4})
o perfluoroalquilo
(C_{1}-C_{4});
- R(F)
- hidrógeno;
R(1), R(2),
R(3) de modo independiente entre sí, hidrógeno, F, Cl, Br, I,
CN, -(C=O)- N=C(NH_{2})_{2},
-SO_{(0-1)}-alquilo
(C_{1}-C_{8}), O-alquil
(C_{0}-C_{4})-fenilo, -alquil
(C_{0}-C_{4})-fenilo, en donde
el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo,
metoxi;
- L
- alquilo (C_{1}-C_{8}), en donde uno o varios grupos (CH_{2}) pueden estar reemplazados con -CH=CH-, -C\equivC-, -O-, -NR(47)-, -NR(48)-, -CO-, -SO_{2}-;
- R(47)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), R(48)-CO-, fenilo, (CH_{2})-fenilo;
- R(48)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
R(41), R(42),
R(45) de modo independiente entre sí, H, -O R(50), -S
R(50), NH R(50), -N R(50)_{2},
-O-(CO)- R(50), -S-(CO)-R(50),
-NH-(CO)- R(50), -O-PO-(O
R(50))-O R(50),
-O-(SO2)-O R(50), -
R(50);
- R(50)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- K
- -OR(51), -NH(R51), -N(R51)_{2}, -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -N(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H, -HN-CH(R46)CO_{2}H, -OKa, en donde Ka significa un catión como, por ejemplo, un ion alcalino o alcalinotérreo o un ion de amonio cuaternario,
- R(46)
- H, alquilo C_{1}-C_{4}, bencilo, -CH_{2}-OH, H_{3}CSCH_{2}CH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}-, HO_{2}CCH_{2}CH_{2}-;
- R(51)
- H, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el radical fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
3. Compuestos de la fórmula I de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque en ella
significan:
T1 y T2, de modo independiente
entre
sí,
o hidrógeno, en
donde
T1 y T2 no pueden ser hidrógeno al
mismo
tiempo;
L-Z
- A
- un enlace, -CH_{2}-, CH_{2}-X-, -X-;
- X
- -O-, -CO-, ^{-}SO_{(0-2)}-;
- s
- cero o 1;
- D
- fenileno, que puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, metoxi, -NH_{2}, NHCH_{3}, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}SO_{2}-, H_{2}NO_{2}S;
- R(E)
- F, alquilo (C_{1}-C_{4}), en donde en el radical alquilo pueden estar reemplazados uno, varios o todos los hidrógenos por flúor;
- R(F)
- hidrógeno;
R(1), R(2),
R(3) de modo independiente entre sí, hidrógeno F, Cl, CN,
-SO_{2}-CH_{3}, O-alquil
(C_{0}-C_{1})-fenilo, -alquil
(C_{0}-C_{1})-fenilo, en donde
el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo,
metoxi;
- L
- alquilo (C_{1}-C_{8}), en donde uno o varios grupos (CH_{2}) pueden estar reemplazados con -CH=CH-, -C\equivC-, -O-, -NR(47)-, -NR(48)-, -CO-, -SO_{2}-;
- R(47)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), R(48)-CO-, fenilo, (CH_{2})-fenilo;
- R(48)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
- R(41)
- hidrógeno, -OH;
- K
- -OR(51), -NH(R51), -N(R51)_{2}, -HN-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN- CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -N (CH_{3})CH_{2}CO_{2}H, -OKa, en donde Ka significa un catión como, por ejemplo, un ion alcalino o alcalinotérreo o un ion de amonio cuaternario;
- R(51)
- H, alquilo (C_{1}-C_{4}), fenilo, (CH_{2})-fenilo, en donde el radical fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, CF_{3}, metilo, metoxi;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
4. Compuestos de la fórmula I, de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados
porque en ella significan
T1 y T2, de modo independiente
entre
sí,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o hidrógeno, en
donde
T1 y T2 no pueden ser hidrógeno al
mismo
tiempo;
L-Z
\vskip1.000000\baselineskip
- A
- un enlace, -O-;
- s
- cero o 1;
- D
- fenileno, que puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, -CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{4}), hidroxi, metoxi, N(CH_{3})_{2}, CH_{3}SO_{2}-, H_{2}NO_{2}S;
- R(E)
- alquilo (C_{1}-C_{4});
- R(F)
- hidrógeno;
R(1), R(2),
R(3) de modo independiente entre sí, hidrógeno F, Cl, CN,
-SO_{2}-CH_{3}, O-alquil
(C_{0}-C_{1})-fenilo, -alquil
(C_{0}-C_{1})-fenilo, en donde
el núcleo del fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con F,
Cl, CF_{3}, metilo,
metoxi;
- L
- alquilo (C_{1}-C_{6}), en donde uno o varios grupos (CH_{2}) pueden estar reemplazados con -CH=CH-, -C\equivC-, -O-, -NR(47)-, -CO-, -SO_{2}-;
- R(47)
- hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{4});
- R(41)
- hidrógeno, -OH;
- K
- -OH, -HN-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-CO_{2}H, -HN-CH_{2}-CH_{2}-SO_{3}H, -N(CH_{3})CH_{2}CO_{2}H, -OKa, en donde Ka significa un catión como, por ejemplo, un ion alcalino o alcalinotérreo o un ion de amonio cuaternario;
así como sus sales
farmacéuticamente
compatibles.
5. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a
4.
6. Medicamento que contiene uno o varios de los
compuestos de acuerdo con una o varias de las reivindicaciones 1 a
4 y uno o varios principios activos que reducen los lípidos.
7. Procedimiento para la preparación de un
medicamento que contiene uno o varios compuestos de acuerdo con una
o varias de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque
el principio activo se mezcla con un portador farmacéuticamente
apropiado, y esta mezcla se lleva a una forma apropiada para
administración.
8. Uso de los compuestos de acuerdo con una o
varias de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar un medicamento
para la prevención o el tratamiento de cálculos biliares.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19941764A DE19941764A1 (de) | 1999-09-02 | 1999-09-02 | Substituierte Acylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika sowie sie enthaltende Medikamente |
| DE19941764 | 1999-09-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2251403T3 true ES2251403T3 (es) | 2006-05-01 |
Family
ID=7920512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00958461T Expired - Lifetime ES2251403T3 (es) | 1999-09-02 | 2000-08-17 | Fenil-alquenoilguanidinas sustituidas con acido biliar, procedimiento para su preparacion, su uso como medicamentos o agentes de diagnostico, asi como medicamentos que las contienen. |
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|---|---|---|---|---|
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| WO2018129556A1 (en) * | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| US10543207B2 (en) | 2008-12-31 | 2020-01-28 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| CN104837503B (zh) * | 2012-08-21 | 2018-11-09 | 阿德利克斯公司 | 在治疗与液体潴留或盐分过载相关的疾病和胃肠道疾病中用于抑制nhe-介导的反向转运的化合物和方法 |
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-
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