JP4768941B2 - 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 - Google Patents

胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、置換アシルグアニジン並びに薬剤として許容できるそれら塩および生理的に機能を有する誘導体に関する。
【０００２】
【従来技術】
胆石の形成は、多くの因子の中にあって本質的には胆汁の組成、特にコレステロール、リン脂質および胆汁塩の濃度と割合によって決定される。コレステロール性胆石形成の前提条件はコレステロール過飽和の胆汁の存在である（M.C. Carey, & D.M. Small, The physical Chemistry of cholesterol solubility in bile. Relationship to gallstone formation and dissolution in man, J. Clin. Invest. 61：998-1026(1978))。
今日まで胆石は主に外科的に除去されている。それゆえ内科的な胆石の溶解および胆石形成の予防のための治療法の大きい必要性がある。
【０００３】
本発明の目的は、胆汁のコレステロール過飽和を防止するか、または過飽和の胆汁からコレステロール結晶が形成されるのを遅らせることによって胆石形成を防止することができる化合物を得ることである。
【０００４】
したがって本発明は下記式Ｉの化合物、並びに薬剤として許容できるそれら塩および生理的に機能を有する誘導体に関する：
【化１１】
Figure 0004768941
式中、
Ｔ１およびＴ２はそれぞれ別個に下記式または水素であるが、ただしＴ１およびＴ２は同時に水素ではなく；
【化１２】
Figure 0004768941
Ｚは下記式で；
【化１３】
Figure 0004768941
Ａは、結合手、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキル−Ｘで；
Ｘは、−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ[ＯＨ]−、−ＣＨ[ＯＣＨ3]−、−ＳＯ(0-2)−、または−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−で；
【０００５】
Ｄは、フェニレンであるが、これは置換されていないか、またはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ3ＳＯ2−、およびＨ2ＮＯ2Ｓ−から成る群から選ばれる１つから３つの置換基によって置換され；
Ｒ(Ａ)、Ｒ(Ｂ)、Ｒ(Ｃ)、Ｒ(Ｄ)、Ｒ(Ｅ)、Ｒ(Ｆ)はそれぞれ別個に水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＲ(６)、ＮＲ(７)Ｒ(８)、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルで、前記アルキルラジカルにおいて１つ、２つまたは３つ以上または全ての水素はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ(６)は(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルで、前記フェニル核は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって３つまで置換されていてもよく；
Ｒ(９)、Ｒ(10)は、それぞれ別個にＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)ペルフルオロ−アルキルで；
Ｒ(７)およびＲ(８)はそれぞれ別個に、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルで、前記フェニル核は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって３つまで置換されていてもよいか；または
Ｒ(７)およびＲ(８)は一緒になって４または５つのメチレン基の鎖を形成し、そのうちの１つのＣＨ2基は酸素、硫黄、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3またはＮ−ベンジルによって置換されていてもよく；
ｓは０または１で；
ｘは０、１または２で；
ｙは０、１または２で；
【０００６】
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)はそれぞれ別個に水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｎ＝Ｃ（ＮＨ2）2、−ＳＯ(0-1)−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキルフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ4)アルキルフェニル（前記フェニル核は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキル−ＮＲ(21)Ｒ(22)によって３つまで置換されていてもよい）、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ12)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキルで、前記アルキルラジカルにおいて１つ、２つまたは３つ以上または全ての水素はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ(21)、Ｒ(22)はそれぞれ別個にＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで；
Ｌは(Ｃ1〜Ｃ15)−アルキルで、１つまたは２つまたは３つ以上の(ＣＨ2)基が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−ＮＲ(48)−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−で置換されていてもよく；
Ｒ(47)は水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｒ(48)−ＣＯ−、フェニル、ベンジルで；
Ｒ(48)は水素、(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、フェニル、(ＣＨ2)フェニルで、ここでフェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよく；
Ｒ(40)からＲ(45)はそれぞれ別個にＨ、−ＯＲ(50)、−ＳＲ(50)、ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−Ｓ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−ＮＨ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−Ｏ−ＰＯ−(ＯＲ(50))−ＯＲ(50)、−Ｏ−(ＳＯ2)−ＯＲ(50)、−Ｒ(50)、Ｌとの結合手であるか；または
Ｒ(40)およびＲ(41)、Ｒ(42)およびＲ(43)、Ｒ(44)およびＲ(45)はそれぞれの場合に一緒になってカルボニル基の酸素で；
前記でラジカルの厳密に１つは常にＬとの結合手を意味し；
Ｒ(50)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニル、(ＣＨ2)−フェニルで、前記フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよく；
Ｋは−ＯＲ(51)、−ＮＨ(Ｒ51)、−Ｎ(Ｒ51)2、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ(Ｒ46)ＣＯ2Ｈ、−ＯＣａｔで、Ｃａｔは例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンで；
Ｒ(46)は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2ＯＨ、Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2−で；
Ｒ(51)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニル、(ＣＨ2)−フェニルで、前記フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよい。
【０００７】
好ましい化合物は下記式Ｉの化合物、および薬剤として許容できるそれらの塩である。
【化１４】
Figure 0004768941
式中、１つまたは２つ以上のラジカルは以下の意味を有する：
Ｔ１およびＴ２はそれぞれ別個に下記式または水素であるが、ただしＴ１およびＴ２は同時に水素ではなく；
【化１５】
Figure 0004768941
Ｌ−Ｚは下記式で；
【化１６】
Figure 0004768941
Ａは結合手、−ＣＨ2−、ＣＨ2−Ｘで；
Ｘは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＣＨ[ＯＨ]−、−ＣＨ[ＯＣＨ3]−、−ＳＯ(0-2)−または−ＮＨ−、−Ｎ(ＣＨ3)−で；
ｓは０または１で；
【０００８】
Ｄはフェニレンで、これはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ3ＳＯ2−、Ｈ2ＮＯ2Ｓで２つまで置換されていてもよく；
Ｒ(Ｅ)はＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲ(12)、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｏ−(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、(Ｃ3〜Ｃ6)−シクロアルキルで、前記アルキルラジカルにおいて１つ、２つまたは３つ以上または全ての水素はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ(６)は(Ｃ3〜Ｃ6)−アルケニル、(Ｃ3〜Ｃ8)−シクロアルキル、フェニルまたはベンジルで、前記フェニル核は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシ、ＮＲ(９)Ｒ(10)によって３つまで置換されていてもよく；
Ｒ(９)、Ｒ(10)は、それぞれ別個にＨ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルまたは(Ｃ1〜Ｃ4)ペルフルオロアルキルで；
Ｒ(Ｆ)は水素で；
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)はそれぞれ別個に水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、(Ｃ＝Ｏ)Ｎ＝Ｃ(ＮＨ2)2、−ＳＯ(0-1)−(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキル、Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ4)−アルキルフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ4)アルキルフェニルで、前記フェニル核は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよく；
Ｌは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルで、１つまたは２つ以上の(ＣＨ2)基が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−ＮＲ(48)−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−で置換されていてもよく；
Ｒ(47)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ(48)−ＣＯ−、フェニル、(ＣＨ2)−フェニルで；
Ｒ(48)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニル、(ＣＨ2)フェニルで、前記フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよく；
【０００９】
Ｒ(41)、Ｒ(42)、Ｒ(45)はそれぞれ別個にＨ、−ＯＲ(50)、−ＳＲ(50)、ＮＨＲ(50)、−ＮＲ(50)2、−Ｏ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−Ｓ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−ＮＨ−(ＣＯ)−Ｒ(50)、−Ｏ−ＰＯ−(ＯＲ(50))−ＯＲ(50)、−Ｏ−(ＳＯ2)−ＯＲ(50)、−Ｒ(50)で；
Ｒ(50)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニル、(ＣＨ2)−フェニルで、前記フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよく；
Ｋは−ＯＲ(51)、−ＮＨ(Ｒ51)、−Ｎ(Ｒ51)2、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ（ＣＨ3）−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ(Ｒ46)ＣＯ2Ｈ、−ＯＣａｔ、Ｃａｔは例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンで；
Ｒ(46)は水素、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、ベンジル、−ＣＨ2ＯＨ、Ｈ3ＣＳＣＨ2ＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2−、ＨＯ2ＣＣＨ2ＣＨ2−で；
Ｒ(51)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニル、(ＣＨ2)−フェニルで、前記フェニルラジカルはＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよい。
【００１０】
特に好ましい化合物は下記式の化合物および薬剤として許容できるそれらの塩である。
【化１７】
Figure 0004768941
式中、１つまたは２つ以上のラジカルは以下の意味を有する：
Ｔ１およびＴ２はそれぞれ別個に下記式または水素であるが、ただしＴ１およびＴ２は同時に水素であることはなく；
【化１８】
Figure 0004768941
Ｌ−Ｚは下記式で；
【化１９】
Figure 0004768941
Ａは結合手、−ＣＨ2−、ＣＨ2−Ｘ−、−Ｘ−で；
Ｘは−Ｏ−、−ＣＯ−、−ＳＯ(0-2)−で；
ｓは０または１で；
Ｄはフェニレンで、これはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、−ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ3ＳＯ2−、Ｈ2ＮＯ2Ｓで２つまで置換されていてもよく；
Ｒ(Ｅ)はＦ、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで、前記アルキルラジカルは１つ、２つ、または３つ以上または全ての水素はフッ素で置換されていてもよく；
Ｒ(Ｆ)は水素で；
【００１１】
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)はそれぞれ別個に水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＳＯ2−ＣＨ3、Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ1)−アルキルフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ1)−アルキルフェニルで、前記フェニル核は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよく；
Ｌは(Ｃ1〜Ｃ8)−アルキルで、１つまたは２つ以上の(ＣＨ2)基が、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−ＮＲ(48)−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−で置換されていてもよく；
Ｒ(47)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、Ｒ(48)−ＣＯ−、フェニル、(ＣＨ2)−フェニルで；
Ｒ(48)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニル、(ＣＨ2)フェニルで、前記フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよく；
Ｒ(41)はＨ、−ＯＨで；
Ｋは−ＯＲ(51)、−ＮＨ(Ｒ51)、−Ｎ(Ｒ51)2、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣａｔで、Ｃａｔは例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンで；
Ｒ(51)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、フェニル、(ＣＨ2)−フェニルで、前記フェニル核はＦ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよい。
【００１２】
極めて好ましい化合物は下記式Ｉの化合物および薬剤として許容できるそれらの塩である。
【化２０】
Figure 0004768941
式中、１つまたは２つ以上のラジカルは以下の意味を有する：
Ｔ１およびＴ２はそれぞれ別個に下記式または水素であるが、ただしＴ１およびＴ２は同時に水素ではなく；
【化２１】
Figure 0004768941
Ｌ−Ｚは下記式で；
【化２２】
Figure 0004768941
Ａは結合手、−Ｏ−で；
ｓは０または１で；
Ｄはフェニレンで、これはＦ、Ｃｌ、−ＣＦ3、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキル、ヒドロキシル、メトキシ、Ｎ(ＣＨ3)2、ＣＨ3ＳＯ2−、Ｈ2ＮＯ2Ｓで２つまで置換されていてもよく；
Ｒ(Ｅ)は(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで；
Ｒ(Ｆ)は水素で；
【００１３】
Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)はそれぞれ別個に水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＳＯ2−ＣＨ3、Ｏ−(Ｃ0〜Ｃ1)−アルキルフェニル、−(Ｃ0〜Ｃ1)−アルキルフェニルで、前記フェニル核は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3、メチル、メトキシによって３つまで置換されていてもよく；
Ｌは(Ｃ1〜Ｃ6)−アルキルで、１つまたは２つ以上の(ＣＨ2)基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−ＣＯ−、−ＳＯ2−で置換されていてもよく；
Ｒ(47)は水素、(Ｃ1〜Ｃ4)−アルキルで；
Ｒ(41)はＨ、−ＯＨで；
Ｋは−ＯＨ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｈ、−ＨＮ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＳＯ3Ｈ、−Ｎ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、−ＯＣａｔで、Ｃａｔは例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属イオンまたは第四アンモニウムイオンのような陽イオンである。
【００１４】
式Ｉの化合物が１つまたは２つ以上の不整中心を含む場合は、これらはＳまたはＲ構造をもつことができる。前記化合物は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体またはそれらの混合物として存在できる。
式Ｉの化合物の二重結合の配置はＥでもＺでもよい。前記化合物は二重結合異性体の混合物として存在する。
提示されているアルコールラジカルは直鎖でも分枝していてもよい。
【００１５】
本発明はさらに化合物Ｉ（Ｌ−Ｚ＝アセチレン−胆汁酸誘導体）の製造方法に関し、本方法は以下の特徴を有する。
下記式IIの化合物を式IIIの化合物と当業者に既知の態様で反応させる：
【化２３】
Figure 0004768941
（式中、Ｔ１、Ｔ２、Ｒ(１)、Ｒ(２)およびＲ(３)は上記の意味を有し、ＧはＬ−Ｚによって置換可能な官能基である）。式IIの化合物Ｉの官能基Ｇは、下図のように当業者に既知の態様でＰｄ(０)触媒を用いて所望のＣ−Ｃ結合が達成されるので、例えば臭素またはヨウ素であろう。
【００１６】
【化２４】
Figure 0004768941
【００１７】
式IIIのアセチレン−胆汁酸誘導体は、下記スキーム１にしたがって適当な胆汁酸ケトンIVから製造される。これらは、文献に報告された既知の方法によって胆汁酸Ｖから順に製造するか、または市販品を入手できる。この目的のために、既知の方法と同様に、ケト胆汁酸タイプIVにリチウムアセチリドを添加する（米国特許５,６４１,７６７）。このようにして得られたアセチレン胆汁酸誘導体IIIａを使用した保護基のタイプに応じて、一反応容器法（例えばＸ3、Ｘ4＝Ｏアシルの場合）で、または二工程（例えばＸ3、Ｘ4＝ＴＨＰの場合）で脱保護し、化合物IIIｂを得る。ｂのカルボン酸官能基は、別の既知の方法にしたがって適当なエステル（例えばタイプIIIｃのベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリルまたはｔ−ブチルエステル）に変換できる。
【００１８】
【化２５】
Figure 0004768941
【００１９】
一般に、アルケノイルグアニジンＩは弱塩基で、酸と結合して塩を形成する。適切な酸付加塩は薬理学的に許容できる全ての酸の塩である。例えばハロゲン化物（特に塩酸塩）、乳酸塩、硫酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、リン酸塩、メチルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩である。
【００２０】
式Ｉの化合物は置換アシルグアニジンである。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた肝胆管系に入り、したがってこれらの組織で作用する。それゆえ例えば胆嚢からの水の吸収は、胆嚢上皮のサブタイプ３の典型的なＮＨＥ交互輸送の抑制によって抑制され、胆汁が希釈される。
【００２１】
“生理的に機能を有する誘導体”という用語は、本発明の式Ｉの化合物の薬剤として許容できる任意の誘導体、例えばエステルを意味する。前記誘導体は、例えばヒトのような哺乳類に投与されたとき、（直接または間接的に）式Ｉの化合物またはその活性な代謝産物を形成することができる。
【００２２】
生理的に機能を有する誘導体にはまた本発明の化合物のプロドラッグが含まれる。そのようなプロドラッグはin vivoで代謝され、本発明の化合物を生じることができる。これらのプロドラッグはそれ自体は活性をもっていてもいなくてもよい。
【００２３】
本発明の化合物は多様な多形性形態、例えば非晶質および結晶性多形として存在することができる。本発明の化合物の多形性形態の全てが本発明の範囲内に包含され、それらは本発明のまた別の特徴である。
下記で“式（Ｉ）の化合物”という場合は全て、上記で述べた式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、本明細書で述べる硫酸塩および生理的に機能を有する誘導体を指す。
【００２４】
所望の生物学的効果を達成するために必要な式（Ｉ）の化合物の量は多数の要因、例えば選択された個々の化合物、目的とする用途、投与態様および患者の症状に左右される。
一般に、１日の投与量は、体重１キログラムにつき０.１mgから１００mg（典型的には０.１mgから５０mg）／日、例えば０.１〜１０mg／kg／日の範囲である。錠剤またはカプセルには、例えば０.０１から１００mg、典型的には０.０２から５０mg含まれるであろう。薬剤として許容できる塩の場合、上記の定量的データは前記塩に由来するアミノプロパノールイオンの重量と符合する。上記症状の予防または治療のために、式（Ｉ）の化合物を化合物そのものとして用いてもよいが、それらは、好ましくは許容できる担体とともに医薬組成物の形態で提供される。もちろんのこと、担体は、前記組成物の他の成分と適合し、患者の健康に有害ではないという意味で許容可能でなければならない。担体は固体でも液体でもまたはその両方でもよい。さらに好ましくは、担体は、個々の投与単位として、例えば錠剤として（活性化合物の重量として０.０５％から９５％を含むことができる）化合物とともに製剤化される。薬剤として活性を有するさらに別の物質も同様に含むことができる（前記物質には式（Ｉ）のさらに別の化合物が含まれる）。本発明の医薬組成物は既知の調剤方法にしたがって製造することができる。前記方法は、本質的には前記成分を薬剤として許容できる担体および／または賦形剤とともに混合することを含む。
【００２５】
本発明の医薬組成物は経口（例えば舌下）投与に適した組成物であるが、ただし各事例でもっとも適切な投与態様は、治療されるべき症状の性質および重篤度、並びに各事例で使用される式Ｉの化合物のタイプに左右される。被覆製剤および徐放性被覆製剤もまた本発明の範囲内に含まれる。耐酸性および腸溶皮製剤が好ましい。適当な腸溶皮にはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート並びにメタクリル酸およびメチルメタクリレートのイオン性ポリマーが含まれる。
【００２６】
経口投与のための適当な薬剤化合物は、別々のユニット、例えばカプセル、カシェ、ロゼンジまたは錠剤として（これらはそれぞれ式（Ｉ）の化合物の固有量を含む）；散剤または顆粒として；溶液または水性もしくは非水性液体中の分散物として；または油中水もしくは水中油乳剤として提供できる。既に述べたように、これらの組成物は、活性化合物および担体（１つまたは２つ以上のさらに別の成分を含むことができる）を接触させる工程を含む任意の調剤方法によって製造できる。一般に、本組成物は、活性化合物を液体および／または究極的に分割した固形担体と均一および均質に混合し、その後、（必要な場合には）生成物を成形することによって製造される。したがって、例えば錠剤は、適当な場合には１つまたは２つ以上のさらに別の成分とともに散剤または顆粒を圧縮するかまたは成形することによって製造できる。圧縮錠剤は、自在流動形の化合物、例えば散剤または顆粒を（適当な場合には）結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤および／または１つ（または複数の）界面活性剤／分散剤とともに適当な機械で打錠して製造できる。
【００２７】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物には、香料（通常はシュクロース）およびアラビアゴムまたはトラガカントゴムとともに式（Ｉ）の化合物を含有するロゼンジが含まれる。前記ロゼンジは不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセロールまたはシュクロースおよびアラビアゴム中に本化合物を含む。
【００２８】
実験の部
略語リスト：
ＣＨ2ＣＨ2＝ジクロロメタン
ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＩ＝脱着−化学電離
ＤＩＰ＝ジ−ｉ−プロピルエーテル
ＤＭＥ＝ジメトキシエタン
ＤＭＦ＝Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＡ＝エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）
ＥＩ＝電子衝撃
ｅｑ.＝当量
ＥＳ＝電子スプレー
ＦＡＢ＝高速原子衝撃
ＨＥＰ＝ｎ−ヘプタン
ＨＯＢＴ＝ベンゾトリアゾール−１−オール
ＫＯｔＢｕ＝カリウム２−メチルプロパン−２−オレエート
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｐ＝融点
ＭＴＢ＝ｔ−ブチルメチルエーテル
ＲＴ＝室温
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＯＴＵ＝Ｏ−［（シアノ（エトキシカルボニル）メチレン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
【００２９】
【実施例】
実施例１
４−｛３−［２−（２−｛４−［２,６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］フェニル｝アセチルアミノ）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸
【化２６】
Figure 0004768941
【００３０】
ａ) ４−（７,１２−ジヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸
１００ｇのコール酸を５００mlのピリジンに溶解し、２３.１mLのメシルクロリドを一滴ずつ３０分かけて０℃で添加する。この混合物を室温で３時間撹拌し、続いて水３Ｌ中にＨ2ＳＯ4 ４００mLの溶液に０℃で注ぎ入れ、さらに毎回７５０mLのＥＡで４回抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 残留物をジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、１１７.１ｇ（mp１２１℃（分解)）を得る。
Rf(EA／HEP／酢酸 5：5：1)＝0.31
MS(FAB)：487(M+H)+
【００３１】
ｂ) メチル４−［７,１２−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］ペンタノエート
１１６ｇの４−（７,１２−ジヒドロキシ−３−メタンスルホニルオキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカ−ヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルペンタン酸および１３０mLのトリエチルアミンを６５０mLのグリコールに溶解し、この混合物を１００℃で３時間、さらに１１５℃で７.５時間撹拌する。前記反応混合物を水３Ｌ中に４００mLのＨ2ＳＯ4の溶液に０℃で注ぎ入れ、さらに毎回７５０mLのＥＡで７回抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 中間物質ＺＷＰが得られる。
１３０mLのアセチルクロリドを９００mLのメタノールに０℃で滴下しながら加える。続いて４００mL中のＺＷＰの溶液を添加し、混合物を室温で６時間撹拌する。前記混合物を６時間室温で静置し、続いて２.６Ｌの水に注ぎ入れ、さらに毎回５００mLのジイソプロピルエーテル（ＤＩＰ）で８回抽出する。さらに有機相を６００mLのセミ飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で６回洗浄する。これをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 ＥＡを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して３２ｇの樹脂固形物を得る。
Rf(EA)＝0.19
MS(FAB)：467(M+H)+
【００３２】
ｃ) メチル４−｛３−［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝ペンタノエート
１.５ｇのメチル４−｛７,１２−ジヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエトキシ)−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］ペンタノエート、９５０mgのトリフェニルホスフィンおよび５５０mgのフタルイミドを２６mLのＴＨＦ中で４５℃に温め、さらに１.１４mLのジエチルアゾジカルボキシレートを前記温度で一滴ずつ添加する。反応混合物を４５℃で２時間撹拌し、続いて２００mLのセミ濃縮ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ入れ、さらに毎回２００mLのＥＡで３回抽出する。この抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 ｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢ）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して１.７６ｇの粘稠な油を得る。
Rf(EA)＝0.60
MS(FAB)：602(M+Li)+
【００３３】
ｄ) メチル４−｛３−（２−アミノエトキシ）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］ペンタノエート
１.７ｇのメチル４−｛３−［２−（１,３−ジオキソ−１,３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝ペンタノエートおよび０.５２mLのヒドラジン水化物（８２％）を１４mLのメタノールに溶解し、還流下で３時間沸騰させる。続いて反応混合物を４０℃に冷却し、８.７mLの塩酸水溶液（２Ｎ）で処理する。これを４０℃で３０分撹拌し、続いて揮発成分を真空中で除去する。アセトン／水 １０：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して５４０mgの樹脂状固体５４０ｇを得る。
Rf(アセトン／水 10：1)＝0.06
MS(FAB)：466(M+H)+
【００３４】
ｅ) メチル４−（７,１２−ジヒドロキシ−３−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ］−エトキシ｝−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタノエート
７００mgのメチル４−［３−（２−アミノエトキシ）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］ペンタノエート、２３０mgの４−ヒドロキシ−フェニル酢酸および３０５mgのＨＯＢＴを１０mLのＴＨＦに溶解し、さらにＴＨＦ １０mL中にＤＣＣ ３４２mgの溶液を０℃で注入する。前記混合物を０℃で１時間、続いて室温で２５時間撹拌する。沈殿物を濾過して除去し、ろ液を１５０mLの１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で希釈し、毎回１００mLのＥＡで３回抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。 ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して６６０mgの無色の油を得る。
Rf(EA／MeOH 10：1)＝0.38
MS(FAB)：600(M+H)+
【００３５】
ｆ) ４−（７,１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ］エトキシ｝−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸
６２０mgの４−（７,１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ］エトキシ｝−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸を１０mLのＭｅＯＨに溶解し、さらに３.１mLのＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を室温で添加する。この混合物を室温で２５時間撹拌し、２Ｎの塩酸水溶液１５０mLで処理し、さらに、毎回１００mLのＥＡで３回抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。 少量の酢酸が混じった生成物６３０mgが得られ、これをさらに精製することなく反応に用いる。
Rf(EA／MeOH 5：1)＝0.30
MS(ES)：586(M+H)+
【００３６】
ｇ) エチル２−メチル−３−（３,４,５−トリフルオロフェニル）アクリレート
４.３mLのトリエチル２−ホスホノプロピオネートを３０mLの無水ＴＨＦに溶解し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１.６Ｎ）１２.５mLを一滴ずつ０℃で添加する。この混合物を室温で１５分撹拌し、続いて無水ＴＨＦ ８mL中に３,４,５−トリフルオロベンズアルデヒド３.２ｇの溶液を一滴ずつ添加する。この混合物を室温で１時間撹拌し、さらに室温で１６時間静置する。前記反応混合物を３００mLの水で希釈し、３０mLの飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液を加え、さらに、毎回１００mLのＥＡで３回抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。 ＥＡ／ＨＥＰ １：８を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、無色の結晶３.８ｇを得る；mp５４℃。
Rf(EA／HEP 1：8)＝0.35
MS(DCl)：245(M+H)+
【００３７】
ｈ) エチル３−｛４−［４−(｛２−[１７−（３−カルボキシ−１−メチルプロピル）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチル−ヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ］エチルカルバモイル｝メチル）フェノキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２−メチルアクリレート
６１０mgのエチル４−（７,１２−ジヒドロキシ−３−｛２−［２−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルアミノ］−エトキシ｝−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル）ペンタン酸、２３２mgの２−メチル−３−（３,４,５−トリフルオロフェニル）アクリレートおよび３９３mgのＫ2ＣＯ3を５mLのＤＭＦ（無水物）に分散させ、前記混合物を１５０℃で１６０分撹拌する。冷却後、前記反応混合物を１５０mLのＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を用いて吸収し、さらに毎回１００mLのＥＡで３回抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。 ＥＡ／ＭｅＯＨ １０：１を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、樹脂生成物４８０mgを得る。
Rf(EA／MeOH 10：1)＝0.27
MS(ES)：810(M+H)+
【００３８】
ｉ) ４−｛３−［２−（２−｛４−［２,６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−２−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］−フェニル｝アセチルアミノ）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸
３１１mgのグアニジンヒドロクロリドを３mLのＤＭＦ（無水物）に溶解し、３mLのＤＭＦ（無水物）中にＫＯｔＢｕ ３３２mgの溶液を室温で添加する。続いて３mLのＤＭＦ（無水物）中にエチル３−｛４−［４−（｛２−［１７−（３−カルボキシ−１−メチルプロピル）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ］エチルカルバモイル｝メチル）フェノキシ］−３,５−ジフルオロフェニル｝−２−メチルアクリレート４８０mgの溶液を添加する。前記反応混合物を室温で６５時間撹拌し、続いて２００mLの水で希釈する。４ＮのＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを７に調整し、さらに毎回１５０mLのＥＡで３回抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去する。 ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／アセトン／水／酢酸 ６４：８：８：１１を用いシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、非晶質固体２３０mgを得る。
Rf(CH2Cl2／MeOH／アセトン／水／酢酸 64：8：8：11)＝0.27
MS(ES)：823(M+H)+
【００３９】
実施例２の化合物は実施例１と同様に４−（３−アミノ−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルペンタン酸から製造した：
実施例２
４−［３−（２−｛４−［２,６−ジフルオロ−４−（３−グアニジノ−１−メチル−３−オキソプロペニル）フェノキシ］−フェニル｝アセチルアミノ）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］ペンタン酸
【化２７】
Figure 0004768941
mp 190℃（分解を伴う）
Rf(CH2Cl2／MeOH／水／酢酸 32：8：1：1)＝0.36
MS(ES)：779(M+H)+
【００４０】
実施例３
４−（３−｛２−[（４′−グアニジノカルボニルビフェニル−３−カルボニル)アミノ］エトキシ｝−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸
【化２８】
Figure 0004768941
【００４１】
ａ) メチル４−｛３−［２−（３−ブロモベンゾイルアミノ）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝ペンタノエート
９３２mgのメチル４−［３−（２−アミノエトキシ）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカ−ヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル］ペンタノエート（実施例１ｄ）および２０mLの無水ＤＭＦ中の３−ブロモ安息香酸４０２mgに、最初６５６mgのＯ−［（シアノ（エトキシカルボニル）−メチレン）アミノ］−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）（Proceedings of the 21st European Peptide Symposium, Peptides 1990, Editors E. Giralt & D. Andreu, Escom, Leiden, 1991）を、続いて７６０μLのＮ−エチルモルフォリンを０℃で添加する。前記反応混合物を室温で２０.５時間撹拌し、続いて１００mLの１０％ ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ入れ、混合物を毎回１５０mLのＥＡで３回抽出する。これをＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 ＥＡを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施して６１０mgの粘稠な油を得る。
Rf(EE)＝0.33
MS(ES)：649(M+H)+
【００４２】
ｂ) ４−｛３−［２−（３−ブロモベンゾイルアミノ）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカ−ヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸
６００mgのメチル４−｛３−［２−（３−ブロモベンゾイルアミノ）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝ペンタノエートを１９mLのメタノールに溶解し、さらに４.６mLのＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を添加する。この混合物を室温で６時間撹拌し、続いて１５０mLのＨＣｌ水溶液（２Ｎ）に注ぎ入れ、毎回１５０mLのＭＴＢで４回抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 ５５０mgの粘稠な油を得、これをそのまま用いる。
Rf(EA／MeOH 5：1)＝0.46
MS(ES)：635(M+H)+
【００４３】
ｃ) エチル｛３′−［２−［１７−（３−カルボキシ−１−メチルプロピル）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサ−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ｝エチルカルバモイル｝ビフェニル−４−カルボキシレート
５４０mgの４−｛３−［２−（３−ブロモベンゾイルアミノ）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イル｝ペンタン酸、エチル４−ジヒドロキシ−ボリルベンゾエート、９.６mgのＰｄ(II)アセテートおよび２２.３mgのトリフェニルホスフィンを５.１mLのトルエンに溶解し、さらに１.４mLのエタノールおよび４２５μLのＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｎ）を添加する。前記混合物を３時間還流させ、続いて３３.８mgの４−ジヒドロキシボリルベンゾエートおよび４２５μLのＮａ2ＣＯ3水溶液（２Ｎ）を再度添加し、再び４時間４０分還流する。冷却後、前記反応混合物を１５０mLのＨＣｌ水溶液（２Ｎ）で吸収し、毎回１００mLのＥＡで４回抽出する。抽出物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 ＭＴＢ／２％酢酸を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、５１０mgの無色の泡沫を得る。
Rf(MTB／2％酢酸)＝0.21
MS(ES)：635(M+H)+
【００４４】
ｄ) ４−（３−｛２−［（４′−グアニジノカルボニルビフェニル−３−カルボニルアミノ）エトキシ］−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサ−デカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７イル｝ペンタン酸
１１５mgのグアニジンヒドロクロリドを２mLの無水ＤＭＦに溶解し、２mLの無水ＤＭＦ中の１２２mgのカリウムｔ−ブトキシドの溶液を室温で添加する。この混合物を室温で１時間撹拌し、その後、３mLの無水ＤＭＦ中にエチル｛３′−［２−［１７−（３−カルボキシ−１−メチルプロピル）−７,１２−ジヒドロキシ−１０,１３−ジメチルヘキサデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルオキシ｝エチルカルバモイル｝ビフェニル−４−カルボキシレート１５０mgの溶液を添加する。前記反応混合物を４日および２時間室温で撹拌し、続いて３５mLの水で処理し、ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ＝６.５に調整する。混合物を１時間撹拌し生成物の大半を沈殿させる。ろ液を毎回１００mLのＥＡで３回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、さらに真空中で溶媒を除去する。 ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／アセトン／水／酢酸 ６４：８：８：１を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーを実施し、６０mgの非晶質固体を得る。
Rf(CH2Cl2／MeOH／アセトン／水／酢酸 64：8：8：1：1)＝0.13
MS(ES)：635(M+H)+
【００４５】
胆嚢からの水の吸収は、胆嚢上皮のサブタイプ３の先端ＮＨＥ交互輸送を抑制することによって抑制され、その結果胆汁が希釈される。この希薄な胆汁は胆石の形成を予防し、すでに存在する胆石では、胆石の溶解がもたらされる。
本発明の式Ｉの化合物によるサブタイプ３のＮＨＥ相互輸送の抑制は以下のテストによって決定された。
【００４６】
本実験の分子生物学的技術のほとんどは以下の文献のプロトコルにしたがう：“Current Protocols in Molecular Biology（eds. F.M. Ausubel, R. Brent, R.E. Kingston, D.D. Moore, J.G. Seidman, J.A. Smith & K. Struhl, John Wiley & Sons)”および Molecular Cloning: A Laboratory Manual（J. Sambrock, E.F. Fritsch & T. Maniatis, Cold Spring Harbor Laboratory Press(1989))。
【００４７】
我々の実験では、各事例で以下のＮＨＥサブタイプの１つを発現する安定的にトランスフェクトされた細胞株が製造された：ＮＨＥ１（Sardet et al., Cell 56：271-280(1989))、 ウサギＮＨＥ２（Tse et al., J. Biol. Chem. 268：11917-11924(1993))、ラットＮＨＥ３（Orlowski et al., J. Biol. Chem. 267：9331-9339(1992))、またはヒトＮＨＥ３（Braut et al., Am. J. Physiol. 269：198-206(1995))。
【００４８】
適当なリンカー配列を添加した後、発現プラスミドｐＭＡＭｎｅｏ（例えばクロンテック（CLONTECH, Heidelberg）から入手できる）で、Prof. Pouyssegurによって作製された対応するＮＨＥサブタイプのｃＤＮＡクローンをプラスミドのＮＨＥ１認識配列がそれぞれのＮＨＥサブタイプの開始コドンの約２０から１００塩基対前にあるように、さらに完全なコード配列が前記構築物に存在するようにしてクローニングした。
【００４９】
“リン酸カルシウム法”(“Current Protocols in Molecular Biology" 第9.1章に記載）を用い、ＮＨＥ欠損細胞株ＬＡＰ１（Franchi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83：9388-9392(1986)）にＮＨＥサブタイプのそれぞれのコード配列を含むプラスミドをトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞についてＧ４１８含有培養液での増殖（トランスフェクションによってｎｅｏ遺伝子を受容した細胞だけがこのような条件下で生存できる）によって選別した後、機能的なＮＨＥ発現について選別を実施した。この目的のために、Sardetが記載した“酸負荷（acid load)”技術を用いた（Sardet et al., Cell 56：271-280(1989)) 。機能的なＮＨＥサブタイプを発現している細胞は、たとえＣＯ2およびＨＣＯ3−が存在しなくてもこのテストで発生する酸性化を代償することができるが、トランスフェクトされていない細胞は代償することができない。“酸負荷”選別を数回繰り返した後、統計的に１つのウェルに１つの細胞が存在するように生存細胞をマイクロタイタープレートに接種した。続いて、個々のコロニーの細胞集団を“酸負荷”後の生存能力についてＸＴＴ増殖キット（Boehringer Manheim）を用いて調べ、最良の細胞株を更なるテストに用いた。さらにトランスフェクトされた配列の減少を避けるために、それらをＧ４１８含有培養液で持続的な選別圧の下で培養した。個々の物質による各ＮＨＥサブタイプの抑制に対するＩＣ50値の測定のために、Faber（S. Faber et al., Cell. Physiol. Biochem. 6：39-49(1996))によって開発されたテスト（これは”酸負荷”技術を基にしている）をわずかに改変した。
【００５０】
このテストでは、酸性化後の細胞内ｐＨ（ｐＨｉ）の回復を測定した（前記回復は重炭酸塩が存在しない状態でさえ機能的なＮＨＥによって開始する）。このために、ｐＨ感受性蛍光染料ＢＣＥＣＦ（Calbiochem, 前駆体ＢＣＥＣＦ−ＡＭを使用）を用いてｐＨｉを測定した。細胞に先ず最初にＢＣＥＣＦをロードした。ＢＣＥＣＦの蛍光は、“比較蛍光分光計（ratio fluorescence spectrometer)”（Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA）で励起波長５０５および４４０nm、放射波長５３５nmで測定し、検量線によってｐＨｉに変換した。文献に記載されたプロトコルとは異なり、細胞をＢＣＥＣＦローディング時でもＮＨ4Ｃｌ緩衝液（ｐＨ７.４）中で培養した。ＮＨ4Ｃｌ緩衝液：１１５mMのＮａＣｌ、２０mMのＮＨ4Ｃｌ、５mMのＫＣｌ、１mMのＣａ2Ｃｌ2、１mMのＭｇＳＯ4、２０mMヘペス、５mMグルコース、１mg／mLのＢＳＡ（ｐＨ７.４は１ＭのＮａＯＨを用いて調整する）。
【００５１】
細胞内酸性化は、９７５μLのＮＨ4Ｃｌ非含有緩衝液をＮＨ4Ｃｌ緩衝液でインキュベートした細胞の部分標本２５μLに添加することによって誘発した。その後のｐＨ回復速度を、ＮＨＥ１については２分、ＮＨＥ２については５分、ＮＨＥ３については３分記録した。被検物質の抑制能力の算出のために、先ず最初に完全なｐＨ回復が生じるか、またはｐＨ回復は全く生じない緩衝液中で細胞を調べた。完全なｐＨ回復（１００％）のためには、細胞をＮａ+含有緩衝液（１３３.８mMのＮａＣｌ、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２５mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＫ2ＨＰＯ2、０.２３mMのＫＨ2ＰＯ4、５mMのヘペス、５mMのグルコース；ｐＨ７.０は１ＭのＮａＯＨで調整）中でインキュベートした。０％値の決定のためには、細胞をＮａ+非含有緩衝液（１３３.８mMのコリンクロリド、４.７mMのＫＣｌ、１.２５mMのＣａＣｌ2、１.２５mMのＭｇＣｌ2、０.９７mMのＫ2ＨＰＯ2、０.２３mMのＫＨ2ＰＯ4、５mMのヘペス、５mMのグルコース；ｐＨ７.０は１ＭのＮａＯＨで調整）中でインキュベートした。被検物質をＮａ+含有緩衝液で調製した。被検物質のそれぞれの検査濃度での細胞内ｐＨの回復は最大回復のパーセントで表した。個々のＮＨＥサブタイプに対するそれぞれの被検物質のＩＣ50値は、シグマプロット（SigmaPlot）プラグラムによってｐＨ回復のパーセント値から算出した。
【００５２】
Figure 0004768941
本発明の式Ｉの化合物はＮＨＥ相互輸送を６５％まで抑制することは測定結果から明らかである。

Claims (3)

  1. 下記式Ｉの化合物または薬剤として許容できるその塩。
    Figure 0004768941
     上記式中、
    Ｔ１およびＴ２はそれぞれ別個に下記式または水素であるが、ただしＴ１およびＴ２は同時に水素ではなく；
    Figure 0004768941
     Ｌ−Ｚは下記式であり、
    Figure 0004768941
     Ａは結合手、−Ｏ−であり；
    Ｄは非置換のフェニレンであり；
    Ｒ(Ｅ)は水素または(Ｃ 1 〜Ｃ 4 )−アルキルであり；
    Ｒ(Ｆ)は水素または(Ｃ 1 〜Ｃ 4 )−アルキルであり；
    ｓは０または１であり；
    Ｒ(１)、Ｒ(２)、Ｒ(３)はそれぞれ別個に水素、ＦまたはＣｌであり；
    Ｌは(Ｃ1〜Ｃ 6 )−アルキルであり、１つまたは２つ以上の（ＣＨ2）基は、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−、−ＮＲ(47)−、−ＣＯ−で置換されていてもよく；
    Ｒ(47)は水素または(Ｃ1〜Ｃ 4 )−アルキルであり；
    Ｒ(41)はＨ、−ＯＨであり；
    Ｋは−ＯＨである。
  2. 請求項１に記載の化合物の１つまたは２つ以上を含む医薬。
  3. 請求項１に記載の化合物の１つまたは２つ以上を含む医薬の製造方法であって、活性な化合物を医薬として適当な担体と混合し、この混合物を投与に適した形態にすることを特徴とする前記医薬の製造方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100941197B1 (ko) * 2001-11-29 2010-02-10 테라코스, 인코포레이티드 염증, 당뇨병 및 관련된 다른 질환의 치료 화합물
WO2018129556A1 (en) * 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
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SI2983667T1 (sl) 2013-04-12 2019-09-30 Ardelyx, Inc. Spojine za vezavo NHE3 in metode za zaviranje transporta fosfata
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US11147884B2 (en) 2017-01-09 2021-10-19 Ardelyx, Inc. Inhibitors of NHE-mediated antiport

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02286619A (ja) * 1989-04-28 1990-11-26 Hajime Takigawa 利胆剤
JPH072891A (ja) * 1993-05-08 1995-01-06 Hoechst Ag 単量体胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのこれらの化合物の使用
EP0676410A2 (en) * 1994-04-06 1995-10-11 ALFA WASSERMANN S.p.A. Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis
JPH09315979A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Tokyo Tanabe Co Ltd 利胆剤
JP2002528460A (ja) * 1998-10-28 2002-09-03 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 胆汁酸で置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類、その製造方法、その薬剤または診断薬としての使用、およびそれらを含有する薬剤

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02286619A (ja) * 1989-04-28 1990-11-26 Hajime Takigawa 利胆剤
JPH072891A (ja) * 1993-05-08 1995-01-06 Hoechst Ag 単量体胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのこれらの化合物の使用
EP0676410A2 (en) * 1994-04-06 1995-10-11 ALFA WASSERMANN S.p.A. Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis
JPH09315979A (ja) * 1996-05-24 1997-12-09 Tokyo Tanabe Co Ltd 利胆剤
JP2002528460A (ja) * 1998-10-28 2002-09-03 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 胆汁酸で置換されたフェニルアルケノイルグアニジン類、その製造方法、その薬剤または診断薬としての使用、およびそれらを含有する薬剤

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