JPH072891A - 単量体胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのこれらの化合物の使用 - Google Patents

単量体胆汁酸誘導体、その調製方法および医薬としてのこれらの化合物の使用

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JPH072891A
JPH072891A JP6094114A JP9411494A JPH072891A JP H072891 A JPH072891 A JP H072891A JP 6094114 A JP6094114 A JP 6094114A JP 9411494 A JP9411494 A JP 9411494A JP H072891 A JPH072891 A JP H072891A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 新規な単量体胆汁酸誘導体と、その調製方法
の提供と医薬としてのこれらの化合物の使用を提供す
る。 【構成】 下記式Ｉ： Ｚ−Ｘ−ＧＳ Ｉ 〔式中、ＧＳは側鎖に酸官能基を有する胆汁酸基または
その塩、Ｘは共有結合または式（ＣＨ２）ｎ〔式中、ｎ
は１〜１０〕の架橋基、ＺはＨＯ−，ＣＨ３Ｏ−，（Ｃ
６Ｈ５）２ＣＨＯ−，ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ
２−などを示す〕で表される単量体胆汁酸誘導体。これ
らの化合物は小腸での胆汁酸循環を妨害する薬剤として
有用な薬理学的特性を有し、そのため、医薬として使用
できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】胆汁酸は数段階の酵素的段階でコレステロ
ールから肝臓中で合成される。これらは胆のう中に保存
され、ここから胆汁とともに小腸に分泌される。これら
はそこで、消化過程の間、例えばコファクターまたは膵
臓リパーゼとして、そして、脂肪および脂溶性ビタミン
の吸収のための天然の洗剤として、重要な生理学的機能
を有する。胆汁酸の大部分は受動および能動の輸送過程
により門脈血液を介して小腸から肝臓に戻る。
【０００２】胆汁酸に結合する重合体は比較的長期間治
療薬として用いられてきた。これらは胆汁酸の吸収の抑
制が望ましいような疾患に対して使用されている。高い
血中コレステロール値の場合は、腸肝循環における胆汁
酸の量を低下させることにより、コレステロールからの
胆汁酸の合成の増大が肝臓内で誘導される。これにより
血液から肝臓へのＬＤＬコレステロールの取り込みが増
大し、ＬＤＬ異化が加速される。得られる効果は血中の
アテローム形成性ＬＤＬコレステロールの低下である。
【０００３】この目的のために医薬として使用される重
合体、例えば、コレスチルアミンまたはコレスチポール
は、１２〜３０ｇという極めて高用量で投与しなければ
ならない。高用量に加え、患者や医師にとって味および
臭いの許容が困難である。上記した重合体は選択性が低
すぎ、ビタミンへの結合性が高すぎるため、また、同時
に投与される薬剤との相互作用のため、副作用を示す。
更にこれらは胆汁中の胆汁酸の組成を変化させる場合が
ある。これらの性質は種々の胃腸疾患（例えば便秘、脂
肪便）ビタミン欠乏症および胆石症の原因となる。意外
にも、胆汁酸の腸肝循環を妨害し、上記した不都合な点
を有さないような新しい単量体胆汁酸誘導体が今回発見
された。
【０００４】従って本発明は下記式Ｉ： Ｚ−Ｘ−ＧＳ Ｉ 〔式中ＧＳは側鎖に酸官能基を有する胆汁酸基またはそ
の塩であり、Ｘは共有結合または式(ＣＨ2)n〔式中ｎ＝
１〜１０〕の架橋基であり、ここでアルキレン鎖は酸素
原子１〜３個、ＮＨまたはＮＨＣ(＝Ｏ)−基を有するこ
とができ、そしてここでＧＳは所望によりＸを介して結
合しており、そして
【０００５】Ｚは
【化４】 または−Ｎ+(Ｒ)3〔ただしＲは各々の場合Ｃ1〜Ｃ7アル
キルまたはＨ2−Ｎ−(ＣＨ2)6、
【０００６】
【化５】 (Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ、〔ここでア
ルキル部分は場合によりＣＯＯＨ基で置換されている〕
【０００７】
【化６】 〔ここでＡは各々の場合ＯＨまたはＮＨ(Ｃ1〜Ｃ10)ア
ルキルである〕である〕の単量体胆汁酸誘導体に関す
る。
【０００８】好ましい式Ｉの化合物は、ＧＳが３位でＸ
に結合しており、結合がα−またはβ−位で起こってい
るような化合物である。酸官能基は特にＣＯＯＨ基また
はスルホン酸基を指すものと理解されたい。アルキル基
は直鎖または分枝鎖である。本発明の式（Ｉ）の化合物
は小腸の特異的胆汁酸輸送系に対して高い親和性を有
し、濃度依存的拮抗的に胆汁酸吸収を抑制する。
【０００９】拮抗的抑制により、腸肝循環における介入
がかなり選択的になることができる。ビタミン欠乏症は
予測されず、胆汁中の胆汁酸組成の質的変化も考えられ
ない。本発明の化合物を用いることにより、知られた副
作用が観察されることなく、血清中コレステロール値の
低下が制御できる。胆汁酸輸送系に対する高い親和性の
ため、一日当りの用量が市販の重合体よりもかなり少な
くても充分であり、これにより医師や患者の許容性も高
まる。
【００１０】化合物は価値ある薬理学的性質を有し従っ
て低脂血剤として特に適している。本発明はまた式
（Ｉ）の化合物を基にした医薬に関し、そして、特に、
コレステロール値低下のための医薬としてのその化合物
の使用に関する。ウサギの回腸由来の刷子縁膜小胞中の
〔3Ｈ〕−タウロコレート取り込みの抑制を測定するこ
とにより本発明の化合物を生物学的に試験した。抑制試
験は下記のとおり実施した。
【００１１】1. ウサギ回腸からの刷子縁膜小胞の調製 刷子縁膜小胞はいわゆるＭｇ2+沈殿法により小腸の腸細
胞から調製した。雄性ニュージーランドウサギ（体重２
〜２.５kg）に塩酸テトラカイン２.５mg、１００Ｔ ６
１Rおよびヨウ化メベゾニウム２５mgの水溶液０.５mlを
静脈内注射することにより屠殺した。小腸を摘出し、氷
冷生理食塩水で洗浄した。小腸の末端７／１０（口−直
腸方向に測定、即ち、活性Ｎａ+依存性胆汁酸輸送系を
有する末端回腸）を用いて刷子縁膜小胞の調製を行なっ
た。腸は−８０℃で窒素下プラスチック袋中で凍結し
た。腸小胞を調製するために、凍結した腸を水浴中３０
℃で解凍した。粘膜を掻き取り、氷冷した１２mMトリス
／塩酸緩衝液（pH７.１）／３００mMマンニトール、５m
M ＥＧＴＡ／１０mg／リットル フェニルメチルスルホ
ニルフルオリド／１mg／リットル大豆トリプシン阻害剤
（３２Ｕ／mg）／０.５mg／リットル ウシ肺トリプシン
阻害剤（１９３Ｕ／mg）／５mg／リットル バシトラシ
ン６０ml中に懸濁した。氷冷蒸留水で３００mlに希釈し
た後、混合物を最大出力の７５％で３分間Ultraturrax
（１８ロッド，IKA Werk Staufen, FRG）でホモジナイ
ズし、その間氷冷した。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液３mlを添加
（最終濃度１０mM）した後、混合物を厳密に１分間０℃
で放置した。Ｍｇ2+を添加することにより、細胞膜が凝
集し、刷子縁膜を除いて沈殿した。１５分間３０００Ｇ
（５０００rpm，ＳＳ−３４ローター）で遠心分離した
後、沈殿を捨て、刷子縁膜を含有する上澄みを３０分間
２６７０００Ｇ（１５０００rpm，ＳＳ−３４ロータ
ー）で遠心分離した。上澄みを捨て、沈殿物を、Potter
Elvejhemホモジナイザー（Braun, Melsungen, ９００r
pm，１０ストローク）を用いて、６０mlの１２mMトリス
塩酸緩衝液（pH７.１）／６０mMマンニトール、５mM Ｅ
ＧＴＡ中で再度ホモジナイズした。１Ｍ ＭｇＣｌ2溶液
０.１mlを添加し、０℃で１５分間インキュベートした
後、混合物を再度１５分間３０００Ｇで遠心分離した。
次に上澄みを３０分間４６０００Ｇ（１５００rpm，Ｓ
Ｓ−３４ローター）で再度遠心分離した。沈殿を１０mM
トリス／Hepes緩衝液（pH７.４）／３００mMマンニトー
ル３０ml中に溶解回収し、１０００rpmでPotter Elvejh
emホモジナイザー中２０ストロークで均質に再懸濁し
た。４８０００Ｇ（２００００rpm，ＳＳ−３４ロータ
ー）で３０分間遠心分離した後、沈殿を０.５〜２mlの
トリス／Hepes緩衝液（pH７.４）／２８０mMマンニトー
ルに溶解回収（最終濃度２０mg／ml）し、そして、２７
ゲージ針の付いたツベルクリンシリンジを用いて再懸濁
させた。小胞は調製後、輸送試験にすぐに用いるか、ま
たは、−１９６℃の液体窒素中で４mgずつ保存した。
【００１２】2. 回腸の刷子縁膜小胞における〔3Ｈ〕
−タウロコレートのＮａ+依存性取り込み抑制 上記した刷子縁膜小胞中への基質の取り込みはいわゆる
メンブレンフィルター法により測定した。小胞懸濁液１
０μｌ（蛋白１００μｇ）を、相当するリガンドを有す
るインキュベーション培地（９０μｌ）の入ったポリス
チレンインキュベーション管（１１×７０mm）の壁面に
ピペットを用いて液滴として付けた。インキュベーショ
ン培地は０.７５μｌ＝０.７５μCi〔3Ｈ(Ｇ)〕−タウ
ロコレート（比放射能：２.１Ci／mmol）／１０mMタウ
ロコレート０.５μｌ／ナトリウム輸送緩衝液８.７５μ
ｌ（１０mMトリス／Hepes（pH７.４）／１００mMマンニ
トール／１００mM ＮａＣｌ）（Ｎａ−Ｔ−Ｐ）または
カリウム輸送緩衝液８.７５μｌ（１０mMトリス／Hepes
（pH７.４）／１００mMマンニトール／１００mM ＫＣ
ｌ）（Ｋ−Ｔ−Ｐ）および実験に応じてＮａ−Ｔ緩衝液
またはＫ−Ｔ緩衝液中の溶液として、対照となる抑制剤
溶液８０μｌを含有していた。インキュベーション培地
をポリフッ化ビニリデンメンブレンフィルター（SYHV L
O 4NS, 0.45μm, 4mmφ, Millipore, Eschborn, FRG）
で濾過した。輸送測定は、小胞とインキュベーション培
地を混合することにより開始した。インキュベーション
バッチ中のタウロコレートの濃度は５０μMであった。
所望のインキュベーション時間（通常は１分）の後、氷
冷停止溶液（１０mMトリス／Hepes（pH７.４）／１５０
mMＫＣｌ）１mlを添加することにより輸送を停止した。
【００１３】形成した混合物を即座に、２５〜３５mbar
の真空下、硝酸セルロースのメンブレンフィルター（ME
25, 0.45μｍ，25mm直径，Schleicher ＆ Schuell, Das
sell, FRG）上で吸引濾過した。フィルターを氷冷停止
溶液５mlで洗浄した。放射標識タウロコレートの取り込
みを測定するために、メンブレンフィルターをシンチレ
ータQuickszint 361（Zinsser Analytic GmbH, Frankfu
rt, FRG）４mlに溶解し、放射能をTriCarb ２５００測
定器（Canberra Packard GmbH, Frankfurt, FRG）中で
液体シンチレーション測定により測定した。標準物質を
用いて装置をカリブレーションし、化学ルミネンスがあ
る場合はそれを補正した後、測定値をdpm（１分当りの
分解）で求めた。
【００１４】対照値を各々の場合においてＮａ−Ｔ−Ｐ
およびＫ−Ｔ−Ｐ中で測定した、Ｎａ−Ｔ−ＰおよびＫ
−Ｔ−Ｐ中の取り込みの差はＮａ+依存性輸送分を指
す。Ｎａ+依存性輸送分が対照群を基にして５０％抑制
される抑制剤濃度をＩＣ50Ｎａ+として表示した。表は
ウサギ回腸由来の刷子縁膜小胞中の〔3Ｈ〕−タウロコ
レート取り込みの抑制の測定値を示す。各小胞調製物中
の標準物質として測定したタウロケノデスオキシコレー
ト（ＴＣＤＣ）および特定の被験物質のＩＣ50およびＩ
Ｃ50Na値の比を記載した。
【００１５】
【表１】
【００１６】本発明は更に医薬の調製のための本発明の
化合物の使用に関する。このためには、式Ｉの化合物を
薬学的に許容される有機溶媒、例えば１価または多価の
アルコール、例えばエタノールまたはグリセロール、ま
たはトリアセチン、油、例えば、ヒマワリ油、またはタ
ラ肝油、エーテル、例えばジエチレングリコールジメチ
ルエーテル、またはポリエーテル類、例えばポリエチレ
ングリコール中に、その他の薬学的に許容される重合体
担体、例えばポリビニルピロリドンまたはその他の薬学
的に許容される添加物、例えば殿粉シクロデキストリン
または多糖類の存在下、溶解または懸濁する。本発明の
化合物は更に、他の医薬と組合せて投与できる。
【００１７】式Ｉの化合物は種々の剤型で、好ましくは
錠剤、カプセルまたは液体の形態で経口投与できる。一
日当り用量は、３mg〜５０００mg、好ましくは１０〜１
０００mgであるが、患者の体重や状態に応じて変化す
る。計算される特定のモノアイソトピックな分子量は後
述する実施例に記載する。別記しない限り、質量スペク
トルＬｉＣｌおよび３−ニトロベンズアルデヒド〔３−
ＮＢＡ〕を添加してＦＢＡ法により記録した。胆汁酸構
造を有する出発化合物は場合により既に文献に記載され
ている（例えば欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０ ４１７ ７２
５号、ＥＰ−Ａ−０ ４８９ ４２３号およびＥＰ−Ａ−
０ ５４８ ７９３号）。Ｒ1は実施例６で定義する。
【００１８】実施例１
【化７】
【００１９】メチルエステルａ １ｇ（１.９６ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または１,４−ジ
オキサン１５mlに溶解し、溶液を室温で一夜２Ｎ水酸化
ナトリウム１０mlとともに激しく撹拌した。次に大量の
水で希釈し、半濃塩酸で酸性化し、その間氷冷した。そ
の後１時間撹拌することにより沈殿形成を完了させ、そ
の間、氷冷し、形成された沈殿を吸引濾過し、冷水で洗
浄した。エタノール／水から再結晶させ、真空下に乾燥
して実施例１の化合物９４０mg（９６％）を得た。C29H
50O6(494) MS：501(M+Li+) 以下に示す実施例２〜７の化合物を相当する胆汁酸エス
テルから実施例１と同様にして調製した。
【００２０】
【表２】
【００２１】実施例６
【化８】
【００２２】実施例７
【化９】
【００２３】実施例８
【化１０】 メチルエステル１００mg（０.２ミリモル）をジオキサ
ン１０mlに溶解し、溶液を６時間室温で半濃水酸化ナト
リウム溶液３mlとともに撹拌した。混合物を水で希釈
し、半濃塩酸で酸性化し、吸引濾過および洗浄の後、酸
である実施例８の化合物（５０mg，５１％）を得た。 C29H47NO5(489) MS:496(M+Li+) 以下の物質例を実施例８群として調製した。
【００２４】実施例９
【化１１】
【００２５】実施例１０
【化１２】
【００２６】実施例１１
【化１３】
【００２７】実施例１２
【化１４】
【００２８】実施例１３
【化１５】
【００２９】実施例１４
【化１６】
【００３０】実施例１５
【化１７】
【００３１】実施例１６
【化１８】 トリエチルアミン０.８４mlを乾燥塩化メチレン１００m
l中の第１アルコールａ（ｎ＝６）３.１４ｇ（６ミリモ
ル）に添加し、混合物を−１０℃に冷却した。乾燥塩化
メチレン２０ml中のクロロスルホン酸０.４ml（６ミリ
モル）をこの温度で溶液に添加した。０℃１時間および
室温１時間の後、水を添加し、有機層を分離し、水層を
酢酸エチルで数回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、濃
縮した。残存物をクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エ
チル／メタノール＝３.１）により精製した。実施例１
６の化合物１.４５ｇ（４０％）を得た。 C32H54O9S(602) MS：631(M-H++Li++Na+)；651(M-H++2L
i+)
【００３２】実施例１７
【化１９】 実施例１６ ０.５ｇ（０.８３ミリモル）を６時間室温
で半濃水酸化ナトリウム溶液７mlとともにジオキサン２
０ml中で撹拌した。次に混合物を半濃塩酸で冷却しなが
ら酸性化し、そして真空下に濃縮した。残存物をカラム
濾過（シリカ，酢酸エチル／メタノール＝３：１）で精
製した。実施例１７の化合物２５４mg（５２％）を得
た。 C30H51NaO9S(610) MS：617(M+Li+)；601(M-Na++2Li+)
【００３３】実施例１８
【化２０】 リン酸ジフェニルエステルクロリド１５mlを０〜５℃で
ピリジン２０ml中の施例２の化合物２.６ｇ（５.１２ミ
リモル）の溶液に滴加し、次に、混合物を２時間室温で
撹拌した。氷水２００ml中に注ぎ込み、濃硫酸約１５ml
を添加し、その間撹拌冷却し、そして混合物を酢酸エチ
ルで数回抽出した。有機層を乾燥し、濃縮し、残存物を
クロマトグラフィー（シリカ，塩化メチレン／メタノー
ル＝１０：１）で精製した。実施例１８の化合物１.７
８ｇ（４７％）を得た。 C42H61O9P(740) MS：747(M+Li+)
【００３４】実施例１９
【化２１】 実施例１８の化合物１ｇ（１.３５ミリモル）を撹拌容
器中、スパチュラ１杯のPt／Cとともに氷酢酸５０ml中
で水素添加した。反応終了時（約４時間）、触媒を吸引
濾過し、濾液を濃縮した。残存物をカラム濾過（シリ
カ，酢酸エチル／メタノール＝２：１）により精製し
た。実施例１９の化合物２７０mg（３４％）を得た。 C30H53O9P(588) MS：601(M-H++2Li+)；595(M+Li+)
【００３５】実施例２０
【化２２】 アミンｂ２.２４ｇ（４ミリモル）およびシアン化カリ
ウム３２４mg（４ミリモル）を水６０ml中に懸濁し、懸
濁液を沸点まで加熱した。溶液が形成され、短時間の
後、これより固体が沈殿した。混合物を３０分間沸点で
撹拌し、冷却し、水約４０mlを添加し、混合物を塩酸で
酸性化した。酢酸エチルで数回抽出し、有機層を乾燥
し、真空下に濃縮し、残存物をクロマトグラフィー（シ
リカ，酢酸エチル／メタノール＝１０：１）で精製し
た。実施例２０の化合物５２０mg（２３％）を得た。 C32H56N2O6(564) MS：571(M+Li+)
【００３６】実施例２１
【化２３】 実施例２０の化合物４５０mg（０.８ミリモル）を６時
間室温で半濃水酸化ナトリウム溶液５mlとともにジオキ
サン１０ml中で撹拌した。反応終了後、混合物を水で希
釈し、塩酸で酸性化し、次に１時間アイスバス中で撹拌
した。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、真空下に乾燥し
た後、実施例２１の化合物４３０mg（９７％）を得た。 C31H54N2O6(550) MS：557(M+Li+)
【００３７】実施例２２
【化２４】 塩化メチレン５ml中のフェニルイソシアネート２ミリモ
ルを０℃で乾燥塩化メチレン５０mlおよびトリエチルア
ミン２８ml中のアミンｂ実施例２０の化合物１.０４ｇ
（２ミリモル）に添加した。混合物を６時間室温で撹拌
し、実施例１６で記載したとおりに後処理し、水層を酸
性化した。カラム濾過（塩化メチレン／メタノール＝１
０：１）の後、実施例２２の化合物６５４０mg（５１
％）を得た。 C38H60N2O6(640) MS：647(M+Li+)
【００３８】実施例２３
【化２５】
【００３９】実施例２４
【化２６】 アミンｂ２.０８ｇ（４ミリモル）、トリイソブチルア
ミン１０mlおよびヨードメタン５mlを２時間アセトニト
リル５０ml中沸点で加熱した。全揮発成分を真空下に除
去し、残存物をクロマトグラフィー（シリカ，塩化メチ
レン／メタノール＝１０：１）で精製した。実施例２４
の化合物１.２ｇ（４３％）を得た。 C34H62INO5(691) MS(FAB,3-NBA)：564(M-I-)
【００４０】実施例２５
【化２７】 実施例２５の化合物は実施例２１と同様にして実施例２
４から調製した。粗生成物はＲＰ−８シリカゲル上の中
圧クロマトグラフィー（メタノール／水＝７：３）によ
り精製した。 C33H60ClNO5(585) MS(FAB,3-NBA)：550(M-Cl-)
【００４１】実施例２６
【化２８】 アミンｂ １.０４ｇ（２ミリモル）およびピラゾールｃ
２７６mg（２ミリモル）を１０時間乾燥アセトニトリ
ル４０ml中還流下に加熱した。冷却しエーテルを添加し
た後、沈殿が形成し、これを吸引濾過し、乾燥エーテル
で洗浄した。乾燥後、実施例２６の化合物４５０mgを得
た。 C32H58BrN3O5(643) MS：570(M-HBr+Li+)；564(M-Br-)
【００４２】実施例２７ 化合物：
【化２９】 を実施例２１と同様にして調製した。 C31H56ClN3O5(585) MS：556(M-HCl+Li+)；550(M-Cl-)
【００４３】実施例２８
【化３０】 アミンｂ １.０ｇ（１.９ミリモル）、ＮａＢＨ3ＣＮ
２６５mgおよびヘプタナール６１０mgを４８時間室温で
乾燥メタノール１０ml中で撹拌した。混合物を真空下に
濃縮し、残存物を酢酸エチルと飽和重炭酸塩溶液との間
に分配し、有機層の残存物をクロマトグラフィーで精製
した。少量のモノヘプチルアミノ誘導体の外に、実施例
２８の化合物６５０mg（４９％）を得た。 C45H83NO5(718) MS：725(M+Li+)
【００４４】実施例２９ 化合物：
【化３１】 を実施例２１と同様にして調製した。酸性化の後油性の
粗生成物から水層をデカンテーションで分離除去し、残
存物を酢酸エチルとともに撹拌して抽出し、次に吸引濾
過して乾燥した。 C44H82ClNO5(740) MS：711(M-HCl+Li+)；705(M-Cl-)
【００４５】実施例３０ 化合物：
【化３２】 を実施例２８および実施例２９と同様にして、メチル３
α−（アミノエチル）−７α,１２α−ジヒドロキシ−
２４−コラネート（ｄ）によるアントラセン−９−カル
バルデヒドの還元的アミノ化およびその後のアルカリ性
加水分解により調製した。 C41H55NO4(625) MS：632(M+Li+)
【００４６】実施例３１ 化合物：
【化３３】 を実施例３０と同様に、カルボニル成分としてシクロド
デカノンを用いて調製した。 C38H87NO4(602) MS：609(M+Li+)
【００４７】実施例３２ 化合物：
【化３４】 塩化メチレン５ml中のナフトイルクロリド０.３８ｇ
（２ミリモル）を、氷冷しながら、乾燥塩化メチレン２
０ml中のアミンｄ ０.９ｇ（２ミリモル）およびトリエ
チルアミン０.６mlに添加した。次に混合物を１時間室
温で撹拌し、一夜放置した。水を添加し、混合物を酸性
化し、塩化メチレンで数回抽出した。有機層から得られ
た残存物をクロマトグラフィー（シリカ，酢酸エチル／
シクロヘキサン＝３：１）で精製した。実施例３２の化
合物１ｇ（８３％）を得た。 C38H53NO5(603) MS：610(M+Li+)
【００４８】実施例３３ 化合物：
【化３５】 を実施例２１と同様にして調製した。 C37H51NO5(589) MS：596(M+Li+)
【００４９】実施例３４ 化合物：
【化３６】 を実施例３２および実施例３３と同様にして、アントラ
セン−９−カルボニルクロリドを用いて調製した。 C41H53NO5(639) MS：646(M+Li+)
【００５０】実施例３５ 化合物：
【化３７】 を、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびアミンｂを
用いて実施例３４と同様に調製した。 C37H59NO7S(661) MS：668(M+Li+)
【００５１】実施例３６ 化合物：
【化３８】 を実施例３５と同様にして調製した。中間体として得ら
れたメチルエステルを、水素化ナトリウムにより脱プロ
トン化の後、室温でヨードメタンを用いてジメチルホル
ムアミド中メチル化した。次に生成物を実施例３５と同
様にしてアルカリ加水分解した。 C38H61NO7S(675) MS：688(M-H++2Li+)；682(M+Li+)
【００５２】実施例３７ 化合物：
【化３９】 を無水ｏ-フタル酸およびアミンｂを用いて実施例３４
と同様にして調製した。 C38H57NO8(655) MS：668(M-H++2Li+)；662(M+Li+)
【００５３】実施例３８ 化合物：
【化４０】 をアミンｂを用いて実施例３２／実施例３３と同様にし
て調製した。 C41H59NO6(661) MS：668(M+Li+)
【００５４】実施例３９
【化４１】 ウレタン４２６mg（１ミリモル）およびアミンｂ ７８
２mg（１５ミリモル）を４時間ジオキサン５０ml中還流
下に加熱した。次に混合物を濃縮し、残存物をクロマト
グラフィー（シリカ、塩化メチレン／メタノール＝１
０：１）で精製した。実施例３９の化合物５４０ｇ（５
９％）を得た。 C48H70ClN3O10S(915) MS：922(M+Li+)
【００５５】実施例４０ 化合物：
【化４２】 を実施例２１と同様にして調製した。 C47H68ClN3O10S(901) MS(電子スプレー)：902(M+H+)
【００５６】実施例４１
【化４３】 ジシクロヘキシルカルボジイミド７５０mg（３.６４ミ
リモル）をＴＨＦ １００ml中のアミンｂ １.５６ｇ
（３ミリモル）、China酸５７６mg（３ミリモル）およ
びヒドロキシベンゾトリアゾール４９０mg（８３.６ミ
リモル）の溶液に添加した。混合物を４０時間室温で撹
拌した。形成した尿素を濾過し、溶液を濃縮し、残存物
を酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液、２Ｎクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液お
よび水で洗浄した。有機層から得られた残存物をクロマ
トグラフィー（シリカ，酢酸エチル／メタノール＝５：
１）で精製した。実施例４１の化合物１.２ｇ（５８
％）を得た。 C38H65NO10(695) MS：702(M+Li+)
【００５７】実施例４２ 化合物：
【化４４】 を実施例２１と同様にして調製した。 C37H63NO10(681) MS(FAB,3-NBA)；682(M+H+)
【００５８】実施例４３ 化合物：
【化４５】 を、グルコン酸を用いて、実施例４１／実施例４２と同
様にして調製した。 C36H63NO11(685) MS：714(M-H++Li+Na+)
【００５９】実施例４４
【化４６】 酸クロリドｅ １.０４ｇ（４ミリモル）、アミンｂ ２.
０ｇ（４ミリモル）およびスパチュラ１杯の４−ジメチ
ルアミンピリジンを、６時間室温で乾燥ピリジン４０ml
中で撹拌した。室温で一夜放置した後、混合物を真空下
に濃縮した。クロマトグラフィー（シリカ，塩化メチレ
ン／メタノール＝２０：１）による精製の後、実施例４
４の化合物を単離した。 C43H69NO9(743) MS：750(M+Li+)
【００６０】実施例４５ 化合物：
【化４７】 を実施例２１と同様にして調製した。 C42H67NO9(729) MS：742(M-H++2Li+)；736(M+Li+)
【００６１】実施例４６
【化４８】 塩化メチレン中アミンｂ ２.６ｇ（５ミリモル）を氷冷
しながら乾燥塩化メチレン５０ml中の酸クロリドｅ １.
３ｇ（５ミリモル）およびトリエチルアミン０.８mlに
添加し、混合物を１時間０℃で撹拌した。次に過剰のメ
タノールを添加し、混合物を室温に戻し、水を添加し、
そして混合物を希塩酸で酸性化した。水層を塩化メチレ
ンとともに浸透して数回抽出した。クロマトグラフィー
（シリカ，塩化メチレン／メタノール＝１０：１）によ
り有機層から残存物を精製した後、実施例４６の化合物
を得た。 C44H73NO10(775) MS：783(M+Li+)
【００６２】実施例４７ 化合物：
【化４９】 を実施例２１と同様にして調製した。 C42H69NO10(747) MS：760(M-H++2Li+)；754(M+Li+)
【００６３】実施例４８
【化５０】 アルコールａ（ｎ＝６）３.１４ｇ（６ミリモル）を８
時間ＤＭＦ ５０ml中エチルジイソプロピルアミン３ml
およびジフェニルメチルブロミド１.５ｇとともに１０
０℃で加熱した。水性後処理およびクロマトグラフィー
（シリカ，塩化メチレン／メタノール＝１０：１）によ
る精製の後、実施例４８を得た。 C44H64O6(688) MS：695(M+Li+)
【００６４】実施例４９ 化合物：
【化５１】 を実施例２１と同様にして調製した。 C43H62O6(674) MS：681(M+Li+) 以下の化合物はアルカリエステル加水分解により相当す
る胆汁酸エステルから実施例１と同様にして調製した。
【００６５】実施例５０
【化５２】
【００６６】実施例５１
【化５３】
【００６７】実施例５２
【化５４】
【００６８】実施例５３ 化合物：
【化５５】 を実施例４４およびｎ−ヘキシルアミンから、実施例４
１と同様にして、反応時間２５時間で調製した。 C49H82N2O8(827) MS：834(M+Li+)
【００６９】実施例５４
【化５６】 実施例５３ １７０mgをジオキサン５mlに溶解し、半濃
水酸化ナトリウム１.５mlおよび水２５mlを添加し、混
合物を１２時間室温で撹拌した。懸濁した固体を濾過
し、濾液を希塩酸で酸性化し、撹拌を１時間継続し、そ
して形成した沈殿を吸引濾過した。乾燥後、実施例５４
の化合物１５４mgを得た。 C48H82N2O9(831) MS：838(M+Li+)
【００７０】実施例５５ 化合物：
【化５７】 をフルオレセインおよびアミンｂから実施例５３および
実施例５４と同様にして調製した。 C50H63NO9(821) MS：828(M+Li+)
【００７１】実施例５６ 化合物：
【化５８】 をピバル酸およびアミンｂから実施例５５と同様にして
調製した。 C35H61NO6(591) MS：598(M+Li+)
【００７２】実施例５７ 化合物：
【化５９】 を２−エチルヘキサン酸およびアミンｂから実施例５５
と同様にして調製した。 C38H67NO6(633) MS：640(M+Li+)
【００７３】実施例５８ 化合物：
【化６０】 をクロフィブリック酸およびアミンｂから実施例５５と
同様にして調製した。 C40H62CINO7(703) MS：710(M+Li+)
【００７４】実施例５９ 化合物：
【化６１】 をジェムフィブロシルおよびアミンｂから実施例５５と
同様にして調製した。 C45H73NO7(740) MS：747(M+Li+)
【００７５】実施例６０ 化合物：
【化６２】 をＤＣＣ／ＨＯＢＴの存在下、ＴＨＦ中アミンｂ ５２
２mgおよびジ−ｎ−プロピルマロン酸から調製した。５
４時間後に単離した。収率は６９％であった。 C40H69NO8(690) MS：697(M+Li+)
【００７６】実施例６１
【化６３】 実施例６０ ２５０mgを２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて
ジオキサン中で加水分解した。水性後処理およびカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール１０：
１）による精製の後、化合物６１（１６０mg）を得た。 C39H67NO8(676) MS：677(M+1)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴエルナー・クラーマー ドイツ連邦共和国デー−55130マインツ. ヘンリー−モイザント−シユトラーセ19 (72)発明者 ギユンター・ヴエス ドイツ連邦共和国デー−63526エアレンゼ ー．ランゲンゼルボルダーヴエーク35

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉ： Ｚ−Ｘ−ＧＳ Ｉ 〔式中ＧＳは側鎖に酸官能器を有する胆汁酸基またはそ
    の塩であり、 Ｘは共有結合または式(ＣＨ2)n〔式中ｎ＝１〜１０〕の
    架橋基であり、ここでアルキレン鎖は酸素原子１〜３
    個、ＮＨまたはＮＨＣ(＝Ｏ)−基を有することができ、
    そしてここでＧＳは所望によりＸを介して結合してお
    り、そしてＺは 【化１】 または−Ｎ+(Ｒ)3〔ただしＲは各々の場合Ｃ1〜Ｃ7アル
    キルまたはＨ2−Ｎ−(ＣＨ2)6、 【化２】 (Ｃ1〜Ｃ10）−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ、〔ここでア
    ルキル部分は場合によりＣＯＯＨ基で置換されている〕 【化３】 〔ここでＡは各々の場合ＯＨまたはＮＨ(Ｃ1〜Ｃ10)ア
    ルキルである〕である〕の単量体胆汁酸誘導体。
  2. 【請求項２】 ＧＳが３位でＸに結合しており、結合は
    α−またはβ位で起こっている請求項１記載の式Ｉの胆
    汁酸誘導体。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の胆汁酸誘導体を含有する
    医薬。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の胆汁酸誘導体を含有する
    低脂血剤。
  5. 【請求項５】 医薬としての請求項１記載の胆汁酸誘導
    体の使用。
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