HUT67574A - Monomere bile acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Monomere bile acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HUT67574A
HUT67574A HU9401408A HU9401408A HUT67574A HU T67574 A HUT67574 A HU T67574A HU 9401408 A HU9401408 A HU 9401408A HU 9401408 A HU9401408 A HU 9401408A HU T67574 A HUT67574 A HU T67574A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
bile acid
compound
formula
mmol
acid
Prior art date
Application number
HU9401408A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9401408D0 (en
Inventor
Guenther Wess
Werner Kramer
Alfons Enhsen
Heiner Glombik
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9401408D0 publication Critical patent/HU9401408D0/hu
Publication of HUT67574A publication Critical patent/HUT67574A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Description

A találmány monomer epesav-származékokra, ezek előállítására és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik .
A találmány tárgya közelebbről (I) általános képletű monomer epesav-származék, eljárás előállítására, ezt tartalmazó gyógyszerkészítmény, valamint gyógyszerként történő alkalmazása.
Az epesavak a májban koleszterinből szintetizálódnak több enzimatikusan lépésen keresztül. Az epehólyagban tárolódnak, és onnan az epefolyadékkal együtt a vékonybélbe jutnak. Ott az emésztési folyamatban fontos fiziológiai funkciót töltenek be, például kofaktorként vagy hasnyálmirigy- lipázként és természetes detergensként szolgálnak zsírok és zsíroldódó vitaminok felszívódása során. Az epesavak nagy része a vékonybélből a bélfodrok erein keresztül aktív és passzív transzport folyamatok segítségével visszajut a májba.
Epesavakat megkötő polimereket régóta használnak gyógyszerként. Felhasználhatók olyan betegségek esetén, amelyeknél gátolni kell az epesav ismételt felszívódását. így fokozott koleszterinszintnél az enterohepatitikus körfolyamatban található epesav csökkentésével a májban kiváltható az epesavak koleszterinből történő szintézise. Ez a vérkeringésben található LDL koleszterin felvételének fokozásához vezet, ami gyorsítja az LDL katabolizmust. A kiváltott hatás végeredmény az aterogén LDL koleszterin mennyiségének vérben történő csökkentése.
A gyógyszerként szolgáló polimert, például a kolesztiramint vagy kolesztipolt, a magas dózist tovább súlyosbítja a rossz íz és szag.
Az említett polimerek csekély szelektivitásuk, vitaminokhoz történő kötődésük, és a velük egyidejűleg adagolt hatóanyagokra gyakorolt kölcsönhatásuk miatt egy sor mellékhatással rendelkeznek. Emellett megváltoztatják az epében az epesav összetételt. Ezek a tulajdonságok különböző gasztrointesztinális zavarokat, például székrekedést vagy hasmenést, valamint A vitaminózist és fokozott kolelitiázis veszélyt okoznak.
Meglepő módon új monomer epesav-származékokat találtunk, amelyek megszakítják az epesavak enterohepatitikus körfolyamatát és ezért nem rendelkeznek a fent említett hátrányokkal .
A találmány tárgyát ezért (I) általános képletű monomer epesav-származékok jelentik, a képletben
GS jelentése oldalláncában savfunkciót hordozó epesav-maradék vagy ennek sója,
X jelentése kovalens kötés vagy -(CH2)n- képletű hídelem, ahol n értéke 1-10, és ahol az alkilénlánc egy-három oxigénatomot, -NHvagy -NHCO- képletű csoportot tartalmazhat, ahol GS tetszőleges módon kapcsolódik az X hídelemhez,
Z jelentése hidroxilcsoport, metoxicsoport,
HO-CH2-CH=CH-CH2-, (C6H5)2-CH-O-, alkáli-O-S(Ο)2-Ο-,
*··· «· • ·
P(OH)2(Ο)-Ο-, P[O(C6H5)]2(Ο)Ο-, CH2=CH2-CO-NH-, h2n-co-nh-, C6H5-NH-CO-NH-, H2N-C(NH)-ΝΗ-, -N(R)2 vagy -N+(R)3 képletű csoport, ahol
R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, valamint
H2N-(CH2)g-, továbbá (a), (b) képletű csoport, alkilrészében 1-10 szénatomos alkil-CO-NH- képletű csoport, ahol az alkilrész adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint (c), (d), (e) , (f), (g), (h) , (i), (j), (k), (1), (m) , (n) vagy (o) képletű csoport, ahol
A jelentése hidroxilcsoport vagy alkilrészében 1-10 szénatomos alkil-amino-csoport.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol GS 3-pozícióban kapcsolódik az X hídelemhez, ahol ez a kapcsolat a- vagy β-állásban található.
Savfunkcióként előnyösen karboxilcsoportot vagy szulfonsav-csoportot értünk.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú.
Az (I) általános képletű vegyületek nagy affinitást mutatnak a vékonybél specifikus epesav-transzport rendszerére, és a koncentrációtól függően és kompetitív módon gátolják az epesavak újbóli felszívódását.
A kompetitív gátlás lényegesen szelektívebb beavatkozást tesz lehetővé az enterohepatitikus körfolyamatba. A vitaminózis nem várható, és nem következik be az epében található epesav-összetétel kvalitatív változása sem. Az új hatóanyagokkal szelektív módon csökkenthető a szérum koleszterin• · ·
- 5 szint anélkül, hogy az ismert mellékhatások fellépnének. Az epesav transzport rendszerrel szembeni nagy affinitás miatt sokkal kisebb napi dózisra van szükség, mint a kereskedelemben forgalmazott polimerek esetén, ami javítja az alkalmazhatóságot .
Az új hatóanyagok értékes farmakológiai tulajdonságaik alapján elsősorban hipolipidémikaként alkalmazhatók.
A találmány ezért kiterjed az (I) általános képletú vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, amelyek elsősorban a koleszterinszintet csökkentik.
Az új vegyületek biológiai hatását a 3H-taurokolát felvétel gátlásának mérésével mutatjuk be, amit a nyúl ileum kefeszegély membránhólyagon mérünk. A vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük.
1. Kefeszegély membrán hólyag preparálása nyúl ileumból
A kefeszegély membrán hólyagot a vékonybél bélsejtjeiből állítjuk elő az úgynevezett Mg2 + kicsapásos módszerrel. 2-2,5 kg testtömegű hím új-zélandi nyulakat 2,5 mg tetrakain HC1, 100 T 61 tartalmú és 25 mg mebezónium-jodid tartalmú 0,5 ml térfogatú vizes oldat intravénás befecskendezésével megölünk. A vékonybelet eltávolítjuk, és jéghideg fiziológiás konyhasó oldattal átöblítjűk. A vékonybél terminális 7/10-ed részét (az orális rektális irányból mérve), vagyis a terminális ileumnak az aktív nátriumionfüggő epesav-transzpont rendszert tartalmazó részét használjuk a kefeszegély
membrán hólyag kipreparálásához. A bélt műanyag zacskókban nitrogén atmoszférában -80 °C hőmérsékleten fagyasztva tároljuk. A membrán hólyag kipreparálásához a fagyasztott bélszakaszt 30 °C hőmérsékletű vízfürdőben felolvasztjuk. A nyálkahártyát lekaparjuk, és 60 ml jéghideg puffer elegyben (12 mmól/1 trisz-HCl, pH = 7,1, 300 mmól/1 mannit, 5 mmól/1 EGTA, 10 mg/1 fenil-metil-szulfonil-fluorid, 1 mg/1 szójabab tripszin inhibitor [32 egység/mg] , 0,5 mg/1 marhatüdő tripszin inhibitor [193 egység/mg] és 5 mg/1 bacitracin) szuszpendáljuk. 300 ml jéghideg desztillált vízzel hígítjuk, majd Ultraturrax (18-pálcás, IKA Werk Staufen, Németország) 3 percen keresztül 75 %-os teljesítménnyel jeges hűtés közben homogenizáljuk. Ezután hozzáadunk 3 ml 1 mól/1 magnézium-klorid oldatot (végső koncentráció 10 mmól/1), majd pontosan 1 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A magnéziumion hozzáadás hatására a sejtmembrán aggregálódik, és a kefeszegély membrán kivételével kicsapódik. 15 percen keresztül 3000 g értéken (5000 fordulat/perc, SS-34-rotor) centrifugáljuk, majd a csapadékot eldobjuk, és a kefeszegély membránt tartalmazó felülúszót 30 percen keresztül 267 000 g értéken (15 000 fordulat/perc SS-34-rotor) centrifugáljuk. A felülúszót eldobjuk, a csapadékot 60 ml 12 mmól/1 trisz-HCl puffer (pH =7,1), 60 mmól/1 mannit és 50 mmól/1 EGTA elegygyel hígítjuk és Potter Elvejhem homogenizátorban (Braun, Melsungen, 900 fordulat/perc, 10 löket) homogenizáljuk.
Ezután hozzáadunk 0,1 ml 1 mól/1 magnézium-klorid oldatot, 15 percen keresztül 0 °C hőmérsékleten inkubáljuk, és 15 ·’*. ···; .·· ·· . · : ......
• ·· · · . .· · · ·· ·· ..· .:.. ·..·
- 7 percen keresztül 3000 g értéken centrifugáljuk. A felülúszót további 30 percen keresztül 46000 g értéken (15000 fordulat/perc, SS-34-rotor) centrifugáljuk. A csapadékot 30 ml 10 mmól/1 trisz/hepes puffer (pH =7,4) és 300 mmól/1 mannit elegyben felvesszük, és Potter Elvejhem homogenizátorban (1000 fordulat/perc, 20 löket) homogenizáljuk. Ezután 30 percen keresztül 48000 g értéken (20000 fordulat/perc, SS-34-rotor) centrifugáljuk, a csapadékot 0,5-2 ml trisz/hepes puffer (pH = 7,4) és 280 mmól/1 mannit elegyben (végkoncentráció 20 mg/ml) felvesszük, és egy 27-es tűvel ellátott turberkulin fecskendővel szuszpendáljuk. A kapott hólyagokat vagy közvetlenül előállítás után felhasználjuk a transzport vizsgálatokhoz, vagy 4 mg-os porciókban folyékony nitrogénben -196 °C hőmérsékleten tároljuk.
2. A nátriumiontől függő 3H-taurokolát felvétel gátlása kefeszegély membrán hólyagban
A szubsztrátumnak a fent leírt kefeszegély membrán hólyagban történő felvételét az úgynevezett membrán filtrációs technikával határozzuk meg. 10 μΐ hólyag szuszpenziót (100 ^g fehérje) csepp formájában egy polisztirol inkubációs csövecske (11x70 mm) falára pipettázunk, ahol a cső a megfelelő ligandummal ellátott inkubációs közeget (90 μΐ) tartalmazza. Az inkubációs közeg összetétele 0,75 μΐ = 0,75 μθί 3H(G)-taurokolát (specifikus aktivitás 2,1 Ci/mmól), 0,5 μΐ 10 mmól/1 taurokolát, 8,75 μΐ nátrium-transzport puffer ··«« • <·«·
- 8 (10 mmól/1 trisz/hepes, pH = 7,4, 100 mmól/1 mannit és 100 mmól/1 NaCl, rövidítve Na-T-P), illetve 8,75 μΐ kálium-transzport puffer (10 mmól/1 trisz/hepes, pH = 7,4, 100 mmól/1 mannit és 100 mmól/1 KC1, rövidítve K-T-P) és 80 μΐ megfelelő inhibitor oldat, amit a kísérlettől függően Na-T pufferben vagy K-T pufferben oldunk. Az inkubációs közeget polivinilidén-fluorid membrán szűrőn (SYHV LO 4NS, 0,45 μτα, 4 mm átmérő, Millipore, Eschborn, Németország) szűrjük. A hólyagot az inkubációs eleggyel összekeverve indítjuk a transzport folyamatot. A taurokolát koncentrációja az inkubációs elegyben 50 μιηόΐ/ΐ. A kívánt inkubációs idő (általában 1 perc) után a transzportot 1 ml jéghideg leállító oldat (10 mmól/1 trisz/hepes, pH = 7,4) és 150 mmól/1 KC1 hozzáadásával megállítjuk. A kapott elegyet azonnal 25-35 mbar vákuumban cellulóz-nitrát membránszürőn (ME 25, 0,45 μτη, 25 mm átmérő, Schleicher és Schuell, Dassell, Németország) szűrjük. A szűrőt 5 ml jéghideg leállító oldattal mossuk.
A radioaktív jelölésű taurokolát felvételének méréséhez a membránszürőt 4 ml szcintillátor Quickszint 361 elegyben (Zinsser Analytik GmbH, Frankfurt, Németország) oldjuk, és a radioaktivitást folyadékszcintillációs módon TriCarb 2500 mérőeszközzel (Canberra Packard GmbH, Frankfurt, Németország) mérjük. A mért értéket a standard próbával felvett kalibrációs görbe és a kemilumineszcencia adott esetben történő korekciója után dpm értékben (dekompozició/perc) adjuk meg.
A kontroll értéket Na-T-P és K-T-P jelenlétében határozzuk meg. Az Na-T-P és K-T-P jelenlétében mért felvétel különbsége adja a nátriumiontól függő transzport részét. Az IC5Q érték azt az inhibitor koncentrációt jelöli, ami a nátriumiontól függő transzport részt a kontrolihoz viszonyítva 50 %-os mértékben gátolja.
A táblázatban megadott farmakológiai adatok a találmány szerinti vegyületek és a terminális vékonybél intesztinális epesav transzport rendszerének kölcsönhatását mutatja. A táblázatban az IC5Q és IC5Qjja értékek hányadosát adjuk meg a standardként használt taurokenodezoxikolát (TCDC) és
a vizsgált hatóanyag között.
Hatóanyag IC50-TCDC (μιηόΐ) ICsONa-T’-DC (μιηόΐ)
példaszáma IC5Q-anyag (μιηόΐ) IC50Naanya9 (μπιόΐ)
3 . 0,4 0,35
4. 0,77 0,69
18 . 0,47 0,42
21. 0,34 0,33
33 . 0,33 0,35
35 . 1,0 1,02
36. 0,19 0,20
38. 0,49 0,41
40 . 0,52 0,50
43 . 0,78 0,73
A találmány kiterjed az új vegyületek gyógyszerként történő alkalmazására. Ehhez az (I) általános képletű vegyületeket farmakológiailag alkalmazható szerves oldószerben, így egy- vagy többértékü alkoholban, például etanolban vagy glicerinben, triacetinban, olajban, így napraforgóolajban vagy csukamájolajban, éterben, így dietilén-glikol-dimetil-éterben vagy poliéterben, így polietilén-glikolban oldjuk vagy szuszpendáljuk adott esetben egyéb gyógyszerészeti segédanyag, így polimer hordozó, például polivinil-pírrólidőn, vagy keményítő, ciklodextrin vagy poliszacharid jelenlétében. Az új hatóanyagok kívánt esetben más gyógyszer hatóanyagokkal kombinálhatok.
Az (I) általános képletű vegyületek különböző formákban adagolhatok, példaként említhetők az orálisan adagolható tabletta, kapszula vagy folyadék. A napi dózis a kezelt beteg testtömegétől és általános egészségügyi állapotától függ, értéke általában 3-5000 mg, előnyösen 10-1000 mg.
A találmányt közelebbről az alábbi példákkal mutatjuk be anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. A példákban a számolt monoizotóp móltömegeket adjuk meg.
A tömegspektrum adatokat ellenkező értelmű megjelölés hiányában FAB-technikával LiCl és 3-nitrobenzaldehid (3-NBA) alkalmazásával mérjük.
Az epesav szerkezettel rendelkező kiindulási vegyületek részben ismertek (EP 0 417 725, EP 0 489 423 és EP 0 548 793 számú iratok).
R1 jelentését a 6. példában definiáljuk.
····
- 11 1. példa (1. reakcióvázlat) g (1,96 mmól) a képletű metil-észtert 15 ml tetrahidrofuránban vagy 1,4-dioxánban oldunk, és 10 ml 2n nátrium- hidroxid jelenlétében egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten intenzíven kevertetjük. Ezután sok vízzel hígítjuk, és jeges hűtés közben félig koncentrált sósavval megsavanyítjuk. A csapadékot egy órán keresztül jeges hűtés közben kevertetjük, majd leszűrjük, és hideg vízzel mossuk. Etanol/víz elegyből átkristályosítjuk, és vákuumban megszárítjuk. így 940 mg (96 %) (1) képletű vegyületet kapunk.
c29H50°6 <494> MS: 501 (M + Li+)·
Az 1. példában leírt módon a megfelelő epesav-maradékból állíthatók elő a 2-7. példa szerinti vegyületek.
Példa- (1) képletbe Összegképlet Mőltö- MS szám meg
2 . 6 c30h52°6 508 515 (M+Li+)
3 . 8 c32h56°6 536 543 (M+Li+)
4 . 9 c33h58°6 550 557 (M+Li+)
5 . 10 c34h60°6 564 571 (M+Li+)
’· ·· ··
- 12 -
6. Déldal
(6) képletű vegyület C28H48°7 (496) MS: 503 (M + Li+).
7. Délda
(7) képletű vegyület c30h52°8 (540) MS: 547 (M + Li+).
8. példa (8. reakcióvázlat)
100 mg (0,2 mmól) metil-észtert 10 ml dioxánban oldunk, és 3 ml félig koncentrált nátrium-hidroxid oldattal 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vízzel hígítjuk, félig koncentrált sósavval megsavanyítjuk, majd szűrjük és mossuk. így 50 mg (8) képletű savat kapunk (51 %) .
C29H47NO5 (489) MS: 496 (M + Li+).
A 8. példában leírt módon állíthatók elő a következő vegyületek:
- 13 ·*·
9. példa (9) képletű vegyület
C29H47NO6 (505) MS: 512 (M + Li+).
10. példa
(10) képletű vegyület
C32H53NO6 (547) MS: 554 (M + Li+).
11, példa (11) képletű vegyület
C33H55NO6 (561)
MS: 568 (M + Li+).
12. példa (12) képletű vegyület
C32H52N2O7 (576) MS: 583 (M + Li+).
13. példa
(13) képletű vegyület
C34H59NO7 <593> MS: 600 (M + Li+).
• · · · · ► · • · « · · ·
14. példa (14) képletú vegyület
C33H57NO7 (579) MS: 586 (M + Li + ) .
15. példa (15) képletű vegyület C30h51NO7 (537) MS: 544 (M + Li+)·
16. példa (16. reakciővázlat)
3,14 g (6 mmól) primer alkoholt (n = 6) 100 ml száraz diklór-metáriban 0,84 ml trietilaminnal elegyítünk, és -10 °C hőmérsékletre hütjük. Ezen a hőmérsékleten 0,4 ml (6 mmól) klór-szulfonsav 20 ml száraz diklór-metáriban felvett elegyét adjuk hozzá, majd 1 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten és 1 órán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vízzel hígítjuk, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal többször extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/metanol 3:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,45 g (40 %) (16) képletú vegyületet kapunk.
C3iH54°9S (602) MS: 631 (M-H++Li++Na+)
615 (M-H+ + 2LÍ + ) .
17. példa
0,5 g (0,83 mmól) (16) képletű vegyületet 20 ml dioxánban 7 ml félig koncentrált nátrium-hidroxid oldattal 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Ezután hűtés közben félig koncentrált sósavval megsavanyítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/metanol 3:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 254 mg (52 %) (17) képletű vegyületet kapunk.
c30H51NaO9S <610> MS: 617 + Li+)
610 (M-Na+ + 2Li+)
18. példa (18. reakcióvázlat)
2,6 g (5,12 mmól) 2. példa szerinti vegyület 20 ml piridinben felvett oldatához 0-5 °C hőmérsékleten 15 ml foszforsav-difenil-észter-kloridot csepegtetünk, és 2 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután 200 ml jeges vízre öntjük, kevertetés és hűtés közben mintegy 15 ml koncentrált kénsavval elegyítjük, és etil-acetáttal többször extraháljuk. Az egyesített fázisokat szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,78 g (47 %) (18) képletű vegyületet kapunk.
C42H61°9P (?4°) MS: 747 (M + Li+) • · · ··»·· • · · · · «
19. példa g (1,35 mmól) (18) képletú vegyületet 50 ml jégecetben spatulahegynyi szénre felvitt platinával rázólombikban hidrogénezünk. Az átalakulás befejeződése után (mintegy 4 óra) a katalizátort leszűrjük, és az elegyet bepároljuk. A maradékot szilikagélen etil-acetát/metanol 2:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 270 mg (34 %) (19) képletű vegyületet kapunk.
c30h53°9p (588) MS: 601 <M-H+ + 2Li+)
595 (M + Li+)
20. példa (20. reakcióvázlat)
2,24 g (4 mmól) b amint és 324 mg (4 mmól) kálium-cianátot 60 ml vízben szuszpendálunk, és felforraljuk. A kapott oldatból rövid idő elteltével egy szilárd anyag válik le. Az elegyet 30 percen keresztül forrásponti hőmérsékleten kevertetjük, majd lehűtés után mintegy 40 ml vízzel hígítjuk, és hígított sósavval megsavanyítjuk. Etil-acetáttal többször extraháljuk, a szerves fázisokat szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát/metanol 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 520 mg (23 %) (20) képletű vegyületet kapunk.
C32H56N2°6 (564) MS: 571 (M + Li+) • ·
21. példa
450 mg (0,8 mmól) (20) képletű vegyületet 10 ml dioxánban 5 ml félig koncentrált nátrium-hidroxid oldattal 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetünk. Az átalakulás befejeződése után vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk, és egy órán keresztül jeges fürdőn kevertetjük. Ezután szűrjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. így 430 mg (97 %) (21) képletű vegyületet kapunk.
c31h54n2°6 (550) MS: 557 + Li+>
22. példa
1,04 g (2 mmól) 20. példa szerinti b amint 50 ml száraz diklór-metánban és 28 ml trietilaminban 0 °C hőmérsékleten 2 mmól fenil-izocianát 5 ml diklór-metánban felvett oldatával elegyítünk. 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a vizes fázis megsavanyításával a 16. példában leírt módon feldolgozzuk. Szilikagélen CH2CI2/CH3OH 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 6540 mg (51 %) (22) képletű vegyületet kapunk.
C38H60N206 (640) MS: 647 (M + Li+)
23. példa (23) képletű vegyület C37H58N2°6 (626)
MS: 633 (M + Li+)
24. példa
2,08 g (4 mmól) b amin, 10 ml triizobutilamin és 5 ml jód-metán 50 ml acetonitrilben felvett elegyét 2 órán keresztül forraljuk. Az illékony részeket vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1,2 g (43 %) (24) képletű vegyületet kapunk.
C34H62INO5 <691) MS <FAB/ 3-NBA): 564 (M-I“)
25. példa
A 21. példában leírt módon a (24) képletű vegyűletből (25) képletű vegyületet kapunk. A nyersterméket közepes nyomású kromatográfiával RP-8-Kiesel-gélen CH3OH/H2O 7:3 eleggyel eluálva tisztítjuk.
C33H60CINO5 (585) MS (FAB, 3-NBA): 550 (M-Cl)
26. példa (26. reakcióvázlat)
1,04 g (2 mmól) b amint és 276 mg (2 mmól) c pirazolt 40 ml száraz acetonitrilben 10 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. Lehűtés után éterrel hígítjuk, a kapott csapadékot szűrjük, száraz éterrel mossuk, és szárítjuk. így 450 mg (26) képletű vegyületet kapunk.
• · • ·
- 19 C32H58BrN3°5 <643> MS: 570 (M-HBr + Li+)
564 (M-Br~)
27. példa
A 21. példával analóg módon állítható elő a (27) képletű vegyület.
c31h56c1n3°5 (585) MS: 556 (M-HC1 + Li+)
550 (M-C1-)
28. példa
1,0 g (1,9 mmól) b amin, 265 mg NaBH3CN és 610 mg heptanál 10 ml száraz metanolban felvett elegyét 48 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát és telített nátrium-hidrogén -karbonát oldat között megosztjuk, és a szerves fázis maradékát kromatográfiásan tisztítjuk. Csekély mennyiségű monoheptil-amino-származék mellett 650 mg (49 %) (28) képletű vegyűletet kapunk.
c45h83n05 (718) MS: 725 (M + Li+)
29. példa
A 21. példával analóg módon állítható elő a (29) képletű vegyület. Az olajos nyerstermékből savanyítás után a vizes fázist dekantáljuk, és a maradékot etil-acetáttal elkever20 jük, szúrjuk és szárítjuk.
c44h82c1N05 (740) MS: 711 (M-HC1 + Li+)
705 (M-Cl)
30. példa
A 28. és 29. példában leírt módon antracén-9-karbaldehid 3a-amino-etil-7a, 12a-dihidroxi-24-kolánsav-metil-észter (d) reduktív aminálásával és ezt követő lúgos elszappanosítással kapjuk a (30) képletű vegyületet.
c41h55n04 <625> MS: 632 (M + Li+)
31. példa
A 30. példában leírt módon karbonil komponensként ciklododekanon alkalmazásával kapjuk a (31) képletű vegyületet. C38H87NO4 (602) MS: 609 (M + Li+)
32. példa
0,9 g (2 mmól) d amin és 0,6 ml trietilamin 20 ml száraz CH2Cl2-ben felvett elegyét jeges hűtés mellett 0,38 g (2 mmól) natoil-klorid 5 ml CH2C12~ben felvett elegyével keverjük. Egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd egy éjszakán keresztül állni hagyjuk. Ezután vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk, és CH2C12 segítségével többször extraháljuk. A szerves fázis maradékát szilikagélen etil• · · · • * « · • ·
-acetát/ciklohexán 3:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 1 g (83 (32) képletű vegyületet kapunk.
C38H53NO5 (603) MS: 610 (M + Li+)
33. példa
A 21. példában leírt módon állítható elő a (33) képletű vegyület.
C37 h5ino5 (589) MS: 596 (M + Li+).
34. példa
A 32. és 33. példában leírt módon antracén-9-karbonsav-klorid alkalmazásával állítható elő a (34) képletű vegyület.
c41h53no5 (639) MS: 646 (M + Lí+).
35. példa
A 34. példában leírt módon p-toluol-szulfonsav-klorid és b amin alkalmazásával állítható elő a (35) képletű vegyület. C37H59NO7S (661) MS: 668 (M + Li+)
36. példa
A 35. példában leírt módon állítható elő a (36) képletű vegyület. A köztitermékként kapott metil-észtert dimetil22
-formamidban nátrium-hidriddel végzett deprotonálás után jód-metánnal metilezzük szobahőmérsékleten. Ezután a 35. példában leírt módon lúgosán elszappanosítjuk.
C38H6iNO7S (675) MS: 638 (M-H+ + 2Li+)
682 (M + Li+)
37. példa
A 34. példában leírt módon o-ftálsav-anhidrid és b amin alkalmazásával állítható elő a (37) képletú vegyület. C38H57NO8 (655) MS: 668 (M-H+ + 2Li+)
662 (M + Li+)
38. példa
A 32. és 33. példában leírt módon b amin alkalmazásával állítható elő a (38) képletű vegyület.
C41H59NO6 (661) MS: 668 (M + Li+)
39. példa (39. reakcióvázlat)
426 mg (1 mmól) uretán és 782 mg (15 mmól) b amin 50 ml dioxánban felvett elegyét 4 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután bepároljuk, és a maradékot szilikagélen CH2CI2/CH3OH 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 540 mg (59 %) (39) képletű vegyületet kapunk.
• · · · • ·
- 23 C48h70c1n3°10S ^915) MS: 922 + Li+)
40. példa
A 21. példában leírt módon állítható elő a (40) képletú vegyület.
c47H68clN3°10s Ο01) MS (elektrospray) : 902 (M + H+)
41. példa
1,56 g (3 mmól) b amin, 576 mg (3 mmól) kinasav és 490 mg (83,6 mmól) hidroxi-benzo-triazol 100 ml THF-ben felvett oldatához 750 mg (3,6 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet 40 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kapott karbamidot kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, 2n citromsavval, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk. A szerves fázis maradékát szilikagélen etil-acetát/metanol 5:1 eleggyel eluálva kromatográfáljuk. így 1,2 g (58 %) (41) képletú vegyületet kapunk.
C38H65NO10 (695) MS: 702 (M + Li+)
42. példa
A 21. példában leírt módon állítható elő a (42) képletű vegyület.
• · ··
- 24 C37H63NO10 (681) MS <FAB- 3-NBA): 682 (M + H+)
43. példa
A 41. és 42. példában leírt módon glükonsav alkalmazásával állítható elő a (43) képletű vegyület.
c36h63NO11 (685> MS: 714 (M-H+ + Li+ + Na+)
44. példa (44. reakcióvázlat)
1,04 g (4 mmól) e savklorid, 2,1 mg (4 mmól) b amin és spatulahegynyi 4-dimetil-amino-piridin 40 ml száraz piridinben felvett elegyét 6 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen CH2C12/CH3OH 20:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így (44) képletű vegyületet kapunk.
c43h69no9 (743> MS: 750 + Li+)
45. példa
A 21. példában leírt módon állítható elő a (45) képletű vegyület.
C42H67NO9 (729> MS: 742 (M-H+ + 2Li+)
736 (M + Li+) * ·
46. példa
1,3 g (5 mmól) e savkloridot és 0,8 ml trietilamint 50 ml száraz CH2Cl2-ben jeges hűtés közben 2,6 g (5 mmól) b amin CH2CH2-ben felvett oldatával elegyítünk, és egy órán keresztül 0 °C hőmérsékleten kevertetjük. Ezután felesleges mennyiségű metanollal hígítjuk, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, vízzel hígítjuk, hígított sósavval megsavanyítjuk, és a vizes fázist CH2Cl2-vel többször kirázzuk. A szerves fázis maradékát szilikagélen CH2C12/CH3OH 10:1 eleggyel kromatografáljuk. így (46) képletű vegyületet kapunk. C44H73NO10 (775) MS: 783 (M + Li+)
47. példa
A 21. példában leírt módon állítható előü a (47) képletű vegyület.
c42h69no10 (747> MS: 760 (M-H+ + 2Li + )
754 (M + Li+)
48. példa
3,14 g (6 mmól) a alkoholt (n = 6) 3 ml etil-diizopropilaminnal és 1,5 g difenil-metil-bromiddal 50 ml DMF-ben 8 órán keresztül 100 °C hőmérsékletre melegítünk. Vizes feldolgozás után a maradékot szilikagélen CH2C12/CH3OH 10:1 eleggyel eluálva kromatográfáljuk. így (48) képletű vegyüle- 26 -
tét kapunk.
C44H64O6 (688)
49. példa
MS: 695 (M + Li+)
A 21.
példában leírt módon állítható elő a (49) képletű vegyület.
C43H62°6 (674)
MS: 681 (M + Li+).
Az 1.
példában leírt módon a megfelelő epesav-észter lúgos elszappanosításával állíthatók elő az 50-52. példa szerinti vegyületek.
50. példa (50) képletű vegyület
C28H46O6 (478)
485 (M
Li + )
51. példa vegyület C28H46°5 <462>
469 (M
Li + ) . példa (52) képletű vegyület C30H53N04 <491>
498 (M • · · · « · *· · » ♦ · «·* · · ♦ 4 »
53. példa
A (44) képletű vegyületből és n-hexilaminból a 41. példában leírt módon 25 óra reakcióidővel állítható elő az (53) képletű vegyület.
C49H82N2°8 (82?) MS: 834 (M + Li+)
54. példa
170 mg (53) képletű vegyület 5 ml dioxánban felvett oldatát 1,5 ml félig koncentrált nátrium-hidroxid oldattal és 25 ml vízzel hígítjuk, és 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. A zavaros elegyet szűrjük, a szürletet hígított sósavval savanyítjuk, egy órán keresztül kevertetjük, és a kapott csapadékot szűrjük. Szárítás után 154 mg (54) képletű vegyületet kapunk.
C48 h82n2°9 (831) MS: 838 (M + Li+)
55. példa
Az 53. és 54. példában leírt módon fluoreszceinből és b aminból (55) képletű vegyületet kapunk.
c50H63NO9 (821> MS: 828 (M + Li+)
56. példa
Az 55. példában leírt módon pivalinsavból és b aminból ··«· ·< ··*· ·· τ· «·· · · · 4 · « * · · » · · • ·· 4 · ·· · ·
598 (M + Li+) (56) képletű vegyületet kapunk.
C35H61NO6 (591)MS
57.példa
Az 55. példában leírt módon aminból (57) képletű vegyületet
C3eHg7NOg (633)MS
58.példa
Az 55. példában leírt módon (58) képletű vegyületet kapunk.
C40Hg2ClNO7 (7θ3)MS
59.példa
Az 55. példában leírt módon (59) képletű vegyületet kapunk.
C45H73NO7 (740)MS
60. példa
522 mg b amin és 94,1 mg di
2-etil-hexánsavból és b kapunk.
640 (M + Li+) klofibrinsavból és b aminból
710 (M + Li+) gemfibrocilból és b aminból
747 (M + Li+).
n-propil-malonsav tetrahidrof uránban felvett elegyéből DCC/HOBT jelenlétében (60) képletű vegyületet kapunk. Az izolálást 54 óra után végezzük, a kitermelés 69 %.
·«·· ·· ···« ·· ·· ·· · I* · ·« • · · 9 · ·· • · · 4* 9 9 9· • · ·· ·· · ·»· · ·
- 29 c40H69NO8 (690) MS: 697 (M + Li+).
61, példa
250 mg (60) képletű vegyületet dioxánban 2n nátrium-hidroxid oldattal elszappanosítunk. Vizes feldolgozás után Kiesel-gélen etil-acetát/metanol 10:1 eleggyel eluálva kromatografáljuk. így 160 mg (61) képletű vegyületet kapunk. C39H67NO8 (676) MS: 677 (M+l).

Claims (5)

1. (I) általános képletű monomer epesav-származék, a képletben
GS jelentése oldalláncában savfunkciót hordozó epesav-maradék vagy ennek sója,
X jelentése kovalens kötés vagy -(CH2)n _ képletű hídelem, ahol n értéke 1-10, és ahol az alkilénlánc egy-három oxigénatomot, -NHvagy -NHCO- képletú csoportot tartalmazhat, ahol GS tetszőleges módon kapcsolódik az X hídelemhez, Z jelentése hidroxilcsoport, metoxicsoport,
HO-CH2-CH=CH-CH2-, (C6H5)2-CH-O-, alkáli-O-S(0)2~O-, P(OH)2(0)-0-, P[0(C6H5)]2(0)-0-, CH2=CH2-CO-NH-, H2N-C0-NH-, C6H5-NH-CO-NH-, H2N-C(NH)-NH-, -N(R)2 vagy -N+(R)3 képletú csoport, ahol
R jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, valamint H2N-(CH2)g-, továbbá (a), (b) képletű csoport, alkilrészében 1-10 szénatomos alkil-C0-NH- képletű csoport, ahol az alkilrész adott esetben karboxilcsoporttal szubsztituálva lehet, valamint (c), (d), (e) , (f) , (g) , (h) , (i) , (j), (k) , (1), (m) , (n) vagy (o) képletú csoport, ahol
A jelentése hidroxilcsoport vagy alkilrészében 1-10 szénatomos alkil-amino-csoport.
···· ·· ·*·4 ·· ·· • · · · · · · · • * · · · » 9 ·«··«.«· ·· ·· ·· ·· ···· ··
2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű epesav-származék, azzal jellemezve, hogy GS 3-helyzetben kapcsolódik az X hídelemhez, ahol az összekötés a- vagy £állásban áll.
3. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti epesav-származékot tartalmaz.
4. Hipolipidémikum, azzal jellemezve, hogy 1. igénypont szerinti epesav-származékot tartalmaz.
5. Az 1. igénypont szerinti epesav-származék alkalmazása gyógyszerkészítményként.
HU9401408A 1993-05-08 1994-05-06 Monomere bile acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HUT67574A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4315439 1993-05-08

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9401408D0 HU9401408D0 (en) 1994-08-29
HUT67574A true HUT67574A (en) 1995-04-28

Family

ID=6487634

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401408A HUT67574A (en) 1993-05-08 1994-05-06 Monomere bile acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5610151A (hu)
EP (1) EP0624594B1 (hu)
JP (1) JP3424978B2 (hu)
KR (1) KR100333151B1 (hu)
AT (1) ATE183191T1 (hu)
AU (1) AU673419B2 (hu)
CA (1) CA2123052C (hu)
CZ (1) CZ289209B6 (hu)
DE (1) DE59408602D1 (hu)
DK (1) DK0624594T3 (hu)
ES (1) ES2136677T3 (hu)
FI (1) FI942077A (hu)
GR (1) GR3031541T3 (hu)
HU (1) HUT67574A (hu)
IL (1) IL109580A (hu)
NO (1) NO304794B1 (hu)
NZ (1) NZ260471A (hu)
TW (1) TW289021B (hu)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2111092T3 (es) * 1992-06-12 1998-03-01 Hoechst Ag Derivados de acidos biliares, procedimiento para su preparacion y utilizacion de estos compuestos como medicamentos.
TW289020B (hu) * 1993-05-08 1996-10-21 Hoechst Sktiengesellschaft
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6262277B1 (en) 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6107494A (en) * 1994-09-13 2000-08-22 G.D. Searle And Company Substituted 5-aryl-benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US5994391A (en) * 1994-09-13 1999-11-30 G.D. Searle And Company Benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
DE19845403B4 (de) * 1998-10-02 2005-02-10 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Mit Gallensäuren verknüpfte Propanolaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE19849722A1 (de) * 1998-10-28 2000-05-04 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Phenyl-alkenoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
IL143949A0 (en) 1998-12-23 2002-04-21 Searle Llc Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and fibric acid derivatives for cardiovascular indications
US6562860B1 (en) 1998-12-23 2003-05-13 G. D. Searle & Co. Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications
DE69908644T2 (de) 1998-12-23 2004-05-13 G.D. Searle Llc, Chicago Kombnationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und gallensäure sequestriermitteln für kardiovaskuläre indikationen
AU779264B2 (en) * 1998-12-23 2005-01-13 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
DK1140189T3 (da) * 1998-12-23 2003-09-15 Searle Llc Kombinationer af ileal galdesyre-transportinhibitorer og fibrinsyrederivater til cardiovaskulære indikationer
PT1140184E (pt) * 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com derivados de acido nicotinico para indicacoes cardiovasculares
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
EA005815B1 (ru) 1998-12-23 2005-06-30 Джи.Ди.Сирл Ллс Комбинация ингибиторов транспорта желчных кислот в подвздошной кишке и ингибиторов белка, переносящего эфиры холестерина, для сердечно-сосудистых показаний
DE19941764A1 (de) * 1999-09-02 2001-03-15 Aventis Pharma Gmbh Substituierte Acylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika sowie sie enthaltende Medikamente
DE50006842D1 (de) * 1999-09-22 2004-07-22 Aventis Pharma Gmbh 4-benzylaminochinoline konjugate mit gallensaeure und ihre heteroanalogen, verfahren zu ihrer herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren anwendung
WO2001068637A2 (en) 2000-03-10 2001-09-20 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
US20020061888A1 (en) * 2000-03-10 2002-05-23 Keller Bradley T. Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US6624155B2 (en) * 2001-05-01 2003-09-23 Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Hybrid cholinergic agents and compositions
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
MXPA04003524A (es) * 2001-11-02 2004-07-23 Searle Llc Compuestos de benzotiepina monofluorados y difluorados novedosos como inhibidores de transporte de acido biliar co-dependiente de sodio apical (asbt) y captacion de taurocolato.
WO2003061604A2 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Pharmacia Corporation Novel alkyl/aryl hydroxy or keto thiepines.
DE10259374A1 (de) * 2002-12-18 2004-07-08 Atto-Tec Gmbh Carboxamid-substituierte Farbstoffe für analytische Anwendungen
GB0307918D0 (en) 2003-04-05 2003-05-14 Astrazeneca Ab Therapeutic use
US7344701B2 (en) * 2004-02-03 2008-03-18 Biosearch Technologies, Inc. Xanthene dyes
EP1750776A2 (en) 2004-04-30 2007-02-14 Alnylam Pharmaceuticals Inc. Oligonucleotides comprising a c5-modified pyrimidine
US8391785B2 (en) * 2005-04-29 2013-03-05 Impinj, Inc. Interference rejection in RFID tags
JP4913561B2 (ja) * 2006-11-17 2012-04-11 株式会社リコー コロナ帯電装置及び画像形成装置
WO2011150286A2 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals,Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
MX338535B (es) 2010-11-08 2016-04-21 Albireo Ab Inhibidores de ibat para el tratamiento de enfermeades hepaticas.
CN103228270B (zh) 2010-11-08 2016-02-10 阿尔比里奥公司 含ibat抑制剂和胆汁酸结合剂的药物组合
EP3266457A1 (en) 2011-10-28 2018-01-10 Lumena Pharmaceuticals LLC Bile acid recycling inhibitors for treatment of pediatric cholestatic liver diseases
EP3278796A1 (en) 2011-10-28 2018-02-07 Lumena Pharmaceuticals LLC Bile acid recycling inhibitors for treatment of hypercholemia and cholestatic liver disease
BR112015023646A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Lumena Pharmaceuticals Inc inibidores de ácidos biliares de reciclagem para tratamento de colangite esclerosante primária e doença inflamatória do intestino
CN105228615A (zh) 2013-03-15 2016-01-06 鲁美纳医药公司 用于治疗巴雷特食管和胃食管返流疾病的胆汁酸再循环抑制剂
JO3301B1 (ar) 2013-04-26 2018-09-16 Albireo Ab تعديلات بلورية على إيلوبيكسيبات
KR20220082931A (ko) 2014-06-25 2022-06-17 이에이 파마 가부시키가이샤 고형 제제 및 그의 착색 방지 또는 착색 감소 방법
EP3012252A1 (en) 2014-10-24 2016-04-27 Ferring BV Crystal modifications of elobixibat
US10441605B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10441604B2 (en) 2016-02-09 2019-10-15 Albireo Ab Cholestyramine pellets and methods for preparation thereof
US10786529B2 (en) 2016-02-09 2020-09-29 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
JP6954926B2 (ja) 2016-02-09 2021-10-27 アルビレオ・アクチボラグ 経口コレスチラミン製剤及びその使用
CN108601745B (zh) 2016-02-09 2021-12-07 阿尔比里奥公司 口服考来烯胺制剂及其用途
JP2018199648A (ja) * 2017-05-29 2018-12-20 五稜化薬株式会社 新規トランスポーター機能解析用蛍光物質
JP7328207B2 (ja) 2017-08-09 2023-08-16 アルビレオ・アクチボラグ コレスチラミンペレット、経口コレスチラミン製剤、及びそれらの使用
CA3071285A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Albireo Ab Cholestyramine granules, oral cholestyramine formulations and use thereof
US10793534B2 (en) 2018-06-05 2020-10-06 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2019234077A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AU2019290337B2 (en) 2018-06-20 2023-01-12 Albireo Ab Crystal modifications of odevixibat
US11801226B2 (en) 2018-06-20 2023-10-31 Albireo Ab Pharmaceutical formulation of odevixibat
US11549878B2 (en) 2018-08-09 2023-01-10 Albireo Ab In vitro method for determining the adsorbing capacity of an insoluble adsorbant
US11007142B2 (en) 2018-08-09 2021-05-18 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10722457B2 (en) 2018-08-09 2020-07-28 Albireo Ab Oral cholestyramine formulation and use thereof
US10941127B2 (en) 2019-02-06 2021-03-09 Albireo Ab Benzothiadiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN113453753A (zh) 2019-02-06 2021-09-28 阿尔比里奥公司 苯并硫氮杂环庚三烯化合物及其用作胆汁酸调节剂的用途
PL3921028T3 (pl) 2019-02-06 2023-02-13 Albireo Ab Związki benzotiadiazepinowe i ich zastosowanie jako modulatory kwasów żółciowych
US10975045B2 (en) 2019-02-06 2021-04-13 Aibireo AB Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
CN114072153A (zh) 2019-02-12 2022-02-18 米鲁姆制药公司 用于治疗胆汁淤积的方法
AR120679A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores ácido biliar
CN114761018A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 阿尔比里奥公司 苯并硫杂二氮杂环庚三烯化合物及其作为胆汁酸调节剂的用途
EP4069361B1 (en) 2019-12-04 2024-01-03 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134221A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻二氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US11014898B1 (en) 2020-12-04 2021-05-25 Albireo Ab Benzothiazepine compounds and their use as bile acid modulators
TW202134220A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CA3158276A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Per-Goran Gillberg Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
AR120674A1 (es) 2019-12-04 2022-03-09 Albireo Ab Compuestos de benzotiazepina y su uso como ácido biliar
TW202134222A (zh) 2019-12-04 2021-09-16 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯化合物及其作為膽酸調節劑之用途
CR20220315A (es) 2019-12-04 2022-10-26 Albireo Ab Compuestos de benzoti(di)azepina y su uso como moduladores del ácido biliar
EP4188541A1 (en) 2020-08-03 2023-06-07 Albireo AB Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
WO2022029101A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators
JP7078687B2 (ja) 2020-10-09 2022-05-31 ポリプラスチックス株式会社 ポリアセタール樹脂組成物及び自動車部品
US20230331977A1 (en) 2020-10-09 2023-10-19 Polyplastics Co., Ltd. Polyacetal resin composition and automobile part
JP2023549226A (ja) 2020-11-12 2023-11-22 アルビレオ エービー 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット
BR112023010799A2 (pt) 2020-12-04 2023-10-03 Albireo Ab Compostos de benzotia(di)azepina e seus usos como moduladores de ácidos biliares
TW202313579A (zh) 2021-06-03 2023-04-01 瑞典商艾爾比瑞歐公司 苯并噻(二)氮呯(benzothia(di)azepine)化合物及其作為膽酸調節劑之用途
US20230338392A1 (en) 2022-04-22 2023-10-26 Albireo Ab Subcutaneous administration of an asbt inhibitor
US20230398125A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Albireo Ab Treating hepatitis
WO2024008766A1 (en) 2022-07-05 2024-01-11 Albireo Ab Benzothia(di)azepine compounds and their use as bile acid modulators

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US417725A (en) * 1889-12-24 Coffin
US489423A (en) * 1893-01-03 Electric time-alarm
DE1119263B (de) * 1959-07-09 1961-12-14 Riedel De Haeen Ag Verfahren zur Herstellung neuer Sulfonylurethane
US3859437A (en) * 1972-06-02 1975-01-07 Intellectual Property Dev Corp Reducing cholesterol levels
US4217279A (en) * 1978-12-18 1980-08-12 Kaiser Emil T Synthesis of steroids
US4848349A (en) * 1987-04-29 1989-07-18 Sherman Igor A Substance and method for measuring hepatic blood flow
DE3930696A1 (de) * 1989-09-14 1991-03-28 Hoechst Ag Gallensaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung als arzneimittel
DK0489423T3 (da) * 1990-12-06 1997-04-14 Hoechst Ag Galdesyrederivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og anvendelsen af disse forbindelser som lægemidler
NZ245504A (en) * 1991-12-20 1995-08-28 Hoechst Ag Bile acid derivatives containing an ethylenically unsaturated grouping

Also Published As

Publication number Publication date
AU673419B2 (en) 1996-11-07
DE59408602D1 (de) 1999-09-16
EP0624594A2 (de) 1994-11-17
JP3424978B2 (ja) 2003-07-07
NO304794B1 (no) 1999-02-15
IL109580A0 (en) 1994-08-26
CZ113794A3 (en) 1994-11-16
CA2123052C (en) 2005-04-26
DK0624594T3 (da) 1999-12-13
NO941680L (no) 1994-11-09
NZ260471A (en) 1995-04-27
ES2136677T3 (es) 1999-12-01
NO941680D0 (no) 1994-05-06
FI942077A0 (fi) 1994-05-05
GR3031541T3 (en) 2000-01-31
ATE183191T1 (de) 1999-08-15
TW289021B (hu) 1996-10-21
KR100333151B1 (ko) 2002-09-04
CA2123052A1 (en) 1994-11-09
FI942077A (fi) 1994-11-09
IL109580A (en) 1999-03-12
JPH072891A (ja) 1995-01-06
HU9401408D0 (en) 1994-08-29
AU6194994A (en) 1994-11-10
CZ289209B6 (cs) 2001-12-12
EP0624594B1 (de) 1999-08-11
US5610151A (en) 1997-03-11
EP0624594A3 (de) 1996-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67574A (en) Monomere bile acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK58593A3 (en) Pr bile acid derivativescess for their preparation and use of this compounds as medicaments
HUT67522A (en) Bile acid derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU217439B (hu) Tetrazolil-epesav-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CZ113494A3 (en) Derivatives of nor-bile acids, process of their preparation and use of said compounds as medicaments
WO1998027106A1 (en) Aminosterol ester compounds
MXPA01010213A (es) Compuestos farmaceuticos.
CN101300265A (zh) 糖皮质激素硝酰氧基衍生物
JPH01135795A (ja) 胆汁酸誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物
WO2004037843A2 (en) Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
JPH02292299A (ja) 胆汁酸誘導体、その製造方法ならびにそれらを含有する製薬組成物
CA1159821A (en) Methylated prostaglandin derivatives
DE102004025966A1 (de) Estradiol-Prodrugs
CZ20021589A3 (cs) Deriváty ß-D-5-thioxylózy, způsob jejich přípravy a jejich terapeutické pouľití
JPH01193295A (ja) １７−ハロゲンメチレン−エストラトリエン、その製造方法および該化合物を含有する、エストロゲン欠乏症候群の治療用医薬
EP0444424B1 (en) Bile acid unsaturated derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
WO2007062876A1 (de) Prodrugs er-beta-selektiver substanzen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
HU182517B (en) Process for preparing new prostaglandin-steroid analogues