JP2023549226A

JP2023549226A - 進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ｐｆｉｃ）を処置するためのオデビキシバット

Info

Publication number: JP2023549226A
Application number: JP2023528445A
Authority: JP
Inventors: ギルバーグ，パー－ゴーラン; マットソン，ジャン; ホーン，パット; ソニ，パレーシュ
Original assignee: アルビレオエービー
Priority date: 2020-11-12
Filing date: 2021-11-12
Publication date: 2023-11-22
Also published as: US20220143043A1; US11583539B2; KR20230106651A; EP4243831A1; CA3196488A1; US20230302012A1; AU2021379076A1

Abstract

本明細書において、回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害剤、たとえばオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩によって進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法が提供される。このような方法は、平均そう痒スコア、平均血清中胆汁酸濃度を低下させること、身長を増加させること、体重を正常化すること、睡眠を改善すること、および肝臓パラメータを改善することを含み得る。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０２０年１２月１２日に出願された米国特許仮出願番号第６３／１１３，１７０号および２０２１年２月２２日に出願された同第６３／１５２，３０７号、２０２１年５月７日に出願された同第６３／１８５，８７６号、２０２１年６月１日に出願された同第６３／１９５，５１２号、および２０２１年１０月１４日に出願された同第６３／２５５，７１９号に対する優先権を主張する。これら開示全体は、参照により本明細書に組み込まれている。

技術分野
本明細書において、回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害剤、たとえばオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩によって進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法が提供される。このような方法は、平均そう痒スコア、平均血清中胆汁酸濃度を低下させること、身長を増加させること、体重を正常化すること、睡眠を改善すること、および肝臓パラメータを改善することを含み得る。

化合物１，１－ジオキソ－３，３－ジブチル－５－フェニル－７－メチルチオ－８－（Ｎ－｛（Ｒ）－α－［Ｎ－（（Ｓ）－１－カルボキシプロピル）カルバモイル］－４－ヒドロキシベンジル｝カルバモイルメトキシ）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，５－ベンゾチアゼピン（オデビキシバット；Ａ４２５０としても知られている）：

は、回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）機構の阻害剤である。特に、オデビキシバットは、回腸から肝門脈循環内への胆汁酸の自然な再吸収を阻害する。回腸から再吸収されない胆汁酸は、代わりに便へと排泄される。腸肝循環からの胆汁酸の全体的な除去は、血清および肝臓における胆汁酸のレベルの減少をもたらす。よって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩は、高い胆汁酸レベルに関連する肝疾患の処置、特に進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を含む希少な小児胆汁うっ滞性肝疾患の処置に有用である。

本明細書において、それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）またはアラジール症候群（ＡＬＧＳ）などの他の遺伝性胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、上記医薬製剤の投与後、対象が毎月の平均そう痒スコアの低下を呈する、方法が提供される。

また本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣまたは他の遺伝性胆汁うっ滞性肝疾患に関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、上記医薬製剤の投与後、対象が毎月の平均そう痒スコアの低下を呈する、方法が提供される。

さらに本明細書において、ＰＦＩＣまたは遺伝性胆汁うっ滞性肝疾患を有する対象の毎月の平均そう痒スコアを低下させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含む、方法が提供される。

一部の実施形態では、本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣを処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、上記医薬製剤の投与後、対象が平均血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、方法が提供される。

また本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣまたは他の遺伝性胆汁うっ滞性肝疾患に関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、上記医薬製剤の投与後、対象が平均血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、方法が提供される。

さらに本明細書において、ＰＦＩＣを有する対象において平均血清中胆汁酸濃度を低下させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含む、方法が提供される。

本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣを処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、医薬製剤の少なくとも２４週間の投与後、対象が７０μｍｏｌ／Ｌ未満の血清中胆汁酸濃度を呈する、方法が提供される。

また本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣに関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、医薬製剤の少なくとも２４週間の投与後、対象が７０μｍｏｌ／Ｌ未満の血清中胆汁酸濃度を呈する、方法が提供される。

さらに本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣを処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、医薬製剤の少なくとも２４週間の投与後、対象がベースラインと比較して少なくとも５０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、方法が提供される。

一部の実施形態では、本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣを処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、医薬製剤の少なくとも２４週間の投与後、対象がベースラインと比較して少なくとも５０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、方法が提供される。

また本明細書において、ＰＦＩＣを有する対象においてベースラインと比較して血清中胆汁酸濃度を少なくとも５０％低下させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に少なくとも２４週間経口投与するステップを含む方法が提供される。

さらに本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣを処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、医薬製剤の投与後、対象がベースラインと比較して平均身長Ｚスコアの増加を呈する、方法が提供される。

本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣに関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、医薬製剤の投与後、対象がベースラインと比較して平均身長Ｚスコアの増加を呈する、方法が提供される。

また本明細書において、ＰＦＩＣを有する対象においてベースラインと比較して平均身長Ｚスコアを増加させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含む、方法が提供される。

さらに本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣを処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、医薬製剤の投与後、対象が平均体重Ｚスコアの増加を呈する、方法が提供される。

一部の実施形態では、本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣに関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、医薬製剤の投与後、対象が平均体重Ｚスコアの増加を呈する、方法が提供される。

また本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣを有する対象の平均体重Ｚスコアを増加させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含む、方法が提供される。

さらに本明細書において、それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２（ＰＦＩＣ２）を処置する方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に経口投与するステップを含み、少なくとも４８週間の医薬製剤の投与後、対象がＰＦＩＣ２疾患修飾の閾値未満の血清中胆汁酸濃度を呈する、方法が提供される。

本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付の図面および以下の説明に記載されている。本発明の他の特性、対象、および利点は、この説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかとなるであろう。

図１は、ＰＥＤＦＩＣ１に関する試験の設計および適格性の概略図を提供する。２４週間にわたるそう痒の変化の主要評価項目は、患者の正のそう痒評価の割合（観察者報告評価尺度上での１以下の引っかき傷スコアまたはベースラインからの少なくとも１ポイントの低下として定義される）に基づくものであった。２４週目での血清中胆汁酸（ｓＢａ）の主要評価項目は、プラセボと比較して絶食時ｓＢａのベースラインからの≧７０％の低下またはｓＢＡ≦７０μｍｏｌ／Ｌとして定義した。図２は、ＰＥＤＦＩＣ１における患者の素因および処置プロトコルを示す。「完了（Ｃｏｍｐｌｅｔｅｄ）」および「中止（Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｅｄ）」は、処置期間を指す。ＰＥＤＦＩＣ２非盲検継続投与試験に早期にロールオーバーした患者は１１人、１２週目にロールオーバーした患者は７人、１４週目にロールオーバーした患者は１人、および１８週目にロールオーバーした患者は１人であった。図３は、この試験における患者のベースラインの特徴を提供する。図４Ａは、オデビキシバットによる２４週間の処置後の患者レベルでの正のそう痒評価（ＰＰＡ）の割合を示す棒グラフである。ＰＰＡは、観察者報告評価尺度上での１以下の引っかき傷スコアまたはベースラインからの１ポイント以上の低下として定義される。ＬＳは、最小二乗を指す。図４Ｂは、オデビキシバットによる２４週間の処置後の患者レベルでの血清中胆汁酸応答の比率を示す棒グラフである。血清中胆汁酸応答は、２４週目での血清中胆汁酸が≦７０μｍｏｌ／Ｌであることまたはベースラインから２４週目までの低下が≧７０％であることとして定義した。図５Ａは、ベースラインから処置の終了時までの平均そう痒スコアの変化を示す折れ線グラフである。そう痒スコアの臨床上意味のある変化は、ＯｂｓＲＯ引っかき傷スコアの１ポイント以上の減少として定義される。緑色および青色の値はそれぞれ、評価した最後の時点でのオデビキシバットグループおよびプラセボグループのベースラインからの平均変化を表す。ＯｂｓＲＯ、観察者により報告されるアウトカム。図５Ｂは、処置の終了時の毎月のそう痒スコアの臨床上意味のある変化を有する患者の割合を示す棒グラフである。そう痒スコアの臨床上意味のある変化は、ＯｂｓＲＯ引っかき傷スコアの１ポイント以上の減少として定義される。図６は、オデビキシバットによる２４週間の処置後の血清中胆汁酸（ｓＢＡ）応答を示す棒グラフである。ｓＢＡ応答は、２４週目のｓＢＡ≦７０μｍｏｌ／Ｌまたはベースラインから２４週目までの低下≧７０％として定義される。図７は、経時的な平均絶食時血清中胆汁酸（ｓＢＡ）濃度（μｍｏｌ／Ｌ）の折れ線グラフである。緑色および青色の値はそれぞれ、評価した最後の時点でのオデビキシバットグループおよびプラセボグループのそれぞれのベースラインからの平均変化を表す。ＯｂｓＲＯ、観察者により報告されるアウトカム。図８は、ＰＦＩＣサブタイプに対する処置効果（Ａ：そう痒）およびＢ（血清中胆汁酸）の大きさを示す。正のそう痒評価（ＰＰＡ）は、ＯｂｓＲＯ評価尺度上での１以下の引っかき傷スコアまたはベースラインからの１ポイント以上の低下として定義した。血清中胆汁酸応答は、２４週目での血清中胆汁酸≦７０μｍｏｌ／Ｌまたはベースラインから２４週目までの低下≧７０％として定義した。図９は、ＰＥＤＦＩＣ２に関する試験設計の概略図である。^ａ患者数は、中間解析における患者の数を指す。ＢＳＥＰ、胆汁酸塩排出ポンプ；ＰＦＩＣ，進行性家族性肝内胆汁うっ滞症；ｓＢＡ、血清中胆汁酸。図１０は、ＰＥＤＦＩＣ１の間およびＰＥＤＦＩＣ２の２４週目の間の血清中胆汁酸の変化を示す折れ線グラフである。^ａＰＥＤＦＩＣ１の時点で示される値は、ＰＥＤＦＩＣ１の全患者（ＰＥＤＦＩＣ１においてオデビキシバットによって処置、ｎ＝４２；ＰＥＤＦＩＣ１においてプラセボによって処置、ｎ＝２０）を表し；ＰＥＤＦＩＣ２の時点で示される値は、ＰＥＤＦＩＣ２における患者（Ｐ１Ｏ、ｎ＝３４；Ｐ１Ｐ、ｎ＝１９；コホート２、ｎ＝１６）のみを表す。^ｂｎ≦１０のデータは示されない。コホート２、ＰＥＤＦＩＣ２に新規に登録された患者；Ｐ１Ｏ、先行するＰＥＤＦＩＣ１試験においてオデビキシバットを投与されたＰＥＤＦＩＣ２患者（１２０および４０μｇ／ｋｇ／日の用量のグループの組み合わせ）；Ｐ１Ｐ、先行するＰＥＤＦＩＣ１試験においてプラセボを投与したＰＥＤＦＩＣ２患者。図１１は、ＰＥＤＦＩＣ１の間およびＰＥＤＦＩＣ２の２４週目の間のそう痒スコアの変化を示す折れ線グラフである。^ａＰＥＤＦＩＣ１の時点で示される値は、ＰＥＤＦＩＣ１の全患者（ＰＥＤＦＩＣ１においてオデビキシバットによって処置、ｎ＝４２；ＰＥＤＦＩＣ１においてプラセボによって処置、ｎ＝２０）を表し；ＰＥＤＦＩＣ２の時点で示される値は、ＰＥＤＦＩＣ２における患者（Ｐ１Ｏ，ｎ＝３４；Ｐ１Ｐ，ｎ＝１９；コホート２，ｎ＝１６）のみを表す。^ｂｎ≦１０のデータは示されない。コホート２、ＰＥＤＦＩＣ２で新規に登録された患者；Ｐ１Ｏ、先行するＰＥＤＦＩＣ１試験においてオデビキシバットを投与されたＰＥＤＦＩＣ２患者（１２０および４０μｇ／ｋｇ／日の用量のグループの組み合わせ）；Ｐ１Ｐ、先行するＰＥＤＦＩＣ１試験においてプラセボを投与したＰＥＤＦＩＣ２患者。図１２は、ＰＥＤＦＩＣ１の間およびＰＥＤＦＩＣ２の２４週目の間の発育パラメータ（１２Ａ：平均身長Ｚスコア；Ｂ：平均体重Ｚスコア）に及ぼすオデビキシバットの効果を示す。ＰＥＤＦＩＣ１のベースラインで示される値は、ＰＥＤＦＩＣ１由来の全患者（ＰＥＤＦＩＣ１においてオデビキシバットによって処置、ｎ＝４２；ＰＥＤＦＩＣ１においてプラセボによって処置、ｎ＝２０）を表し；ＰＥＤＦＩＣ２の時点で示される値は、ＰＥＤＦＩＣ２における患者（Ｐ１Ｏ、ｎ＝３４；Ｐ１Ｐ，ｎ＝１９；コホート２、ｎ＝１６）のみを表す。コホート２、ＰＥＤＦＩＣ２に新規に登録された患者；Ｐ１Ｏ、先行するＰＥＤＦＩＣ１試験においてオデビキシバットを投与されたＰＥＤＦＩＣ２患者（１２０および４０μｇ／ｋｇ／日の用量のグループの組み合わせ）；Ｐ１Ｐ、先行するＰＥＤＦＩＣ１試験においてプラセボを投与したＰＥＤＦＩＣ２患者。図１３Ａは、異なるＰＦＩＣサブグループにおける血清中胆汁酸応答を有する患者の割合（９５％ＣＩ）を示す。図１３Ｂは、異なるＰＦＩＣサブグループにおける患者レベルでの正のそう痒評価の平均値（ＳＥ）を示す。図１４Ａ～１４Ｄは、オデビキシバットによる処置が、ｓＢＡ、そう痒、オートタキシン、およびｐ－Ｃ４のレベルのそれぞれの迅速な改善に関連したことを示す。図１５は、プラセボ（ｎ＝１０）およびオデビキシバット（ｎ－２２）に関するＰｅｄｓＱＬの総スコアおよびドメインスコア（身体的機能、情緒的機能、社会的機能、および学校機能）のベースラインから２４週目までの平均変化（ＳＥ）のグラフである。学習機能に関して、全ての用量についてプラセボではｎ＝６およびオデビキシバットではｎ＝１５であった。ｎ、評価が利用可能である患者の数；ＰｅｄｓＱＬ，小児のクオリティオブライフの目録（ＰｅｄｉａｔｒｉｃＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＩｎｖｅｎｔｏｒｙ）；ＳＥ、標準誤差。図１６は、プラセボ（ｎ＝１７）およびオデビキシバット（Ｏｃｅｖｉｘｉｂａｔ）（ｎ＝３２）に関するＰｅｄｓＱＬＰｅｄｓＱＬｆａｍｉｌｙｉｍｐａｃｔｍｏｄｕｌｅの総スコアおよびドメインスコア（身体的機能、情緒的機能、社会的機能、認知機能、コミュニケーション、心配、日常活動、家族関係）におけるベースラインから２４週目までの平均変化（ＳＥ）のグラフである。ｎ、評価が利用可能である患者の数；ＰｅｄｓＱＬ、小児のクオリティオブライフの目録（ＰｅｄｉａｔｒｉｃＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＩｎｖｅｎｔｏｒｙ）；ＳＥ、標準誤差。図１７Ａは、処置のレスポンダーおよびノンレスポンダー、ならびにオデビキシバットによって処置した全ての患者における経時的な血清中胆汁酸レベルのベースラインからの変化のグラフである。図１７Ｂは、処置のレスポンダーおよびノンレスポンダー、ならびにオデビキシバットによって処置した全ての患者における経時的なそう痒スコアのベースラインからの変化のグラフである。図１８Ａは、オートタキシンの変化を血清中胆汁酸の変化のパーセンテージと比較するグラフである。図１８Ｂは、オートタキシンの変化のパーセンテージを血清中胆汁酸の変化のパーセンテージと比較するグラフである。図１９Ａは、オートタキシンの変化を血清中胆汁酸の変化と比較するグラフである。図１９Ｂは、そう痒の変化を血清中胆汁酸の変化と比較するグラフである。図１９Ｃは、そう痒の変化を血清中胆汁酸の変化のパーセンテージと比較するグラフである。図１９Ｄは、オートタキシンの変化をそう痒の変化と比較するグラフである。図１９Ｅは、オートタキシンの変化をそう痒の変化と比較するグラフである。

詳細な説明
定義
特段他の意味が定義されない限り、本明細書中使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本発明での使用のための方法および材料は、本明細書中記載されているが、当該分野で公知である他の適切な方法および材料もまた使用され得る。材料、方法、および実施例は、単なる例であり、限定されることを意図してはいない。本明細書中言及される全ての刊行物、特許出願、特許、配列、データベース入力、および他の参照文献の全体は、参照文献により組み込まれている。矛盾する場合、定義を含み本明細書が優先する。

本明細書中使用される場合、用語「処置」、「～を処置する」、および「～を処置すること」は、本明細書中記載される疾患または障害、またはそれらの１つ以上の症状を反転、軽減、発症を遅延、または進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つ以上の症状が発症した後に行われ得る。他の実施形態では、処置は、症状が存在しない状況で行われ得る。たとえば、処置は、（たとえば症状の病歴の観点および／または遺伝的もしくは他の易罹患性の要因の観点から）症状の発症の前に易罹患性の個体に投与され得る。

また処置は、たとえばそれらの再発を防止または遅延するために、症状が回復した後にも継続され得る。

本明細書中使用される場合、互換可能に使用される用語「対象」、「個体」、または「患者」は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、およびヒトなどの哺乳類を含むいずれかの動物を指す。一部の実施形態では、対象はヒトである。

用語「小児」は、本明細書中使用される場合、診断または処置時に２１歳未満の対象を指す。用語「小児」は、新生児（出生～生後１か月まで）；幼児（１カ月から２歳まで）；小児（２歳から１２歳まで）；および青年（１２歳から２１歳まで）（最大で、２２歳の誕生日を含まない））を含む様々な下位集団にさらに分割され得る。ＢｅｒｈｍａｎＲＥ，ＫｌｉｅｇｍａｎＲ，ＡｒｖｉｎＡＭ，ＮｅｌｓｏｎＷＥ，ＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１５ｔｈＥｄ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｗ．Ｂ．ＳａｕｎｄｅｒｓＣｏｍｐａｎｙ，１９９６；ＲｕｄｏｌｐｈＡＭ，ｅｔａｌ．，Ｒｕｄｏｌｐｈ’ｓＰｅｄｉａｔｒｉｃｓ，２１ｓｔＥｄ．ＮｅｗＹｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，２００２；ａｎｄＡｖｅｒｙＭＤ，ＦｉｒｓｔＬＲ，ＰｅｄｉａｔｒｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，２ｎｄＥｄ．Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ：Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ；１９９４。一部の実施形態では、小児対象は、出生から生後２８日目まで、生後２９日目～２歳未満まで、２歳から１２歳未満まで、または１２歳から２１歳まで（最大で、２２歳の誕生日を含まない）である。一部の実施形態では、小児対象は、出生から生後２８日目まで、生後２９日から１歳未満まで、生後１か月から生後４か月未満まで、生後３か月から生後７か月未満まで、生後６か月から１歳未満まで、１歳から２歳未満まで、２歳から３歳未満まで、２歳から７歳未満まで、３歳から５歳未満まで、５歳から１０歳未満まで、６歳から１３歳未満まで、１０歳から１５歳未満まで、または１５歳から２２歳未満までである。

本明細書中使用される場合、用語「ベースライン」は、目的の薬物または介入の初回投与の前（たとえば試験の開始時）に得られる情報、または後のデータとの比較のために使用される最初の既知の値を指す。ベースラインの値は、「ゼロ」の時点（すなわち、試験の対象が目的の薬物もしくは介入またはプラセボを投与される前）で得られ利。

本明細書中使用される場合、用語「正常化された」は、健常な個体に対応する範囲内にある年齢特異的な値（すなわち正常または正常化された値）を指す。

本明細書中使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、ヒトでの薬学的な使用に適しており、全般的に安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の意味でも望ましくないものではない化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。

本明細書中使用される場合、用語「約」は、その値またはパラメータ自体に向けられる実施形態を含む（および記載する）本明細書中の値またはパラメータを指す。たとえば、「約２０」と称される記載は、「２０」の記載を含む。数字の範囲は、その範囲を定義する数を包有する。一般的に、用語「約」は、変数の表示の値および表示の値の実験誤差の範囲内（たとえば平均値の場合９５％信頼区間の範囲内）にあるかまたは表示の値の１０％の範囲内にある、いずれか大きい方の変数の全ての値を指す。

用語「結晶変態」は、有機化合物の結晶性の固相を指す。結晶変態は、溶媒和物または非溶媒和物（ａｎｓｏｌｖａｔｅ）のいずれかであり得る。

用語「溶媒和物」は、その結晶構造へ組み込まれる溶媒（すなわち溶媒分子）を有する、有機化合物の結晶性固相を指す。「水和物」は、溶媒が水である溶媒和物である。

用語「セスキ水和物」は、有機化合物１モルあたり約１．５モルの結晶に会合した水を含む水和物（すなわち１．５水和物）を指す。本明細書中使用される場合、セスキ水和物は、結晶において約１．２～約１．８、たとえば約１．３～約１．７、約１．４～約１．６、または約１．４５～約１．５５モルの、結晶において各モルのオデビキシバットに会合した水を含む。本明細書中記載された水の量は、結晶の表面に吸収された水を除く。

用語「混合溶媒和物」は、その結晶構造に組み込まれた２つ以上の異なる溶媒分子を有する、有機化合物の結晶性固相を指す。

用語「スラリー」は、過剰な固体が添加されることにより、固体および飽和溶液の混合物を形成する、飽和溶液を指す。

本明細書中使用される場合、用語「空隙率」は、結晶構造におけるチャネル、層、または他の多少の分離された空隙を指す。

オデビキシバットの結晶性サンプルの結晶化度は、たとえばＸ線粉体回折（ＸＲＰＤ）法または示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、たとえば実験の節で開示される方法により、測定され得る。結晶性化合物に対して言及する場合、ＤＳＣ法により測定される結晶化度は、約７０％超、たとえば約８０％超、特に約９０％超、より具体的には約９５％超である。一部の実施形態では、ＤＳＣ法により測定される結晶化度の度合いは、約９８％超である。一部の実施形態では、ＤＳＣ法により測定される結晶化度の度合いは、約９９％超である。％結晶化度は、結晶性である総サンプル質量の重量パーセンテージを指す。

ＰＦＩＣを処置する方法
ＰＦＩＣは、世界中で生まれた５０，０００～１００，０００人の小児あたり１人が罹患すると推定されており、進行性であり、命に関わる肝疾患を引き起こす希少な遺伝性障害である。

ＰＦＩＣの１つの徴候はそう痒であり、多くの場合、クオリティオブライフを大幅に低下させる。場合により、ＰＦＩＣは、肝硬変および肝不全をもたらす。現在の治療として、部分的胆汁外瘻術（Ｐａｒｔｉａｌｅｘｔｅｒｎａｌｂｉｌｉａｒｙｄｉｖｅｒｓｉｏｎ、ＰＥＢＤ）および肝臓移植が挙げられるが、これら選択肢は、外科手術後の合併症の実質的に高いリスク、ならびに心理学的および社会的問題を有し得る。

１型、２型、および３型として知られている３つの別々のＰＦＩＣサブタイプと相関する３つの別の遺伝子欠損が同定されている。
ＰＦＩＣ１型は、場合により「バイラー病」とも呼ばれており、胆管の細胞膜中のリン脂質として知られている脂肪の適切な均衡の維持を助けるタンパク質をコードするＡＴＰ８Ｂ１遺伝子の変異による胆汁分泌不全により引き起こされる。これらリン脂質の不均衡は、肝臓における胆汁うっ滞および多量の胆汁酸に関連している。ＰＦＩＣ１型に罹患した対象は、生後１か月以内に胆汁うっ滞を発症し、外科処置をしない場合、１０歳までに肝硬変および末期肝疾患へと進行する。
ＰＦＩＣ２型は、場合により「バイラー症候群」とも呼ばれており、肝臓から胆汁酸を排出する、胆汁酸塩排出ポンプとして知られているタンパク質をコードするＡＢＣＢ１１遺伝子の変異による胆汁塩分泌不全により引き起こされる。ＰＦＩＣ２型を有する対象は、多くの場合、生後数年以内に肝不全を発症し、肝細胞癌として知られている肝臓がんの１種を発症するリスクが高い。
ＰＦＩＣ３型は、通常、小児期の最初の数年以内に進行性胆汁うっ滞を発症し、細胞膜を通してリン脂質を移動させる輸送体をコードする、ＡＢＣＢ４遺伝子の変異により引き起こされる。
ＰＦＩＣ６型は、ミオシン５Ｂをコードする遺伝子（ＭＹＯ５Ｂ）の変異からもたらされる。

さらに、ＴＪＰ２遺伝子およびＮＲ１Ｈ４遺伝子の変異は、ＰＦＩＣの原因であることが提唱されている。しかしながら、ＰＦＩＣを有する一部の対象は、ＡＴＰ８Ｂ１、ＡＢＣＢ１１、ＡＢＣＢ４、ＴＪＰ２、ＮＲ１Ｈ４、またはＭＹＯ５Ｂの遺伝子のいずれの変異をも呈さない。これらの場合、この病態の原因は不明である。

小児に影響する別の進行性遺伝性胆汁うっ滞性肝疾患として、アラジール症候群（ＡＬＧＳ）が挙げられ、これは、通常、生後３か月以内に発症する希少な遺伝性胆汁うっ滞肝疾患である。ＡＬＧＳの臨床的な特徴は、軽度～末期の肝疾患およびそう痒を含み得、患者の最大８８％がそう痒を呈し、最大４５％が重度のそう痒を有する。ＰＦＩＣと同様に、現在の治療として、外科手術（ＰＥＢＤ）および肝臓移植が挙げられる。ＡＬＧＳの処置のために現在利用可能な内科的治療はない。

本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣまたは他の遺伝性胆汁うっ滞性肝疾患を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を上記対象に経口投与するステップを含む方法が提供される。また本明細書において、それを必要とする対象のＰＦＩＣに関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を上記対象に経口投与するステップを含む、方法が提供される。

また本明細書において、ＰＦＩＣまたは他の遺伝性胆汁うっ滞性肝疾患の処置に使用するため、およびＰＦＩＣに関連するそう痒の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤が提供される。

また本明細書において、ＰＦＩＣまたは他の遺伝性胆汁うっ滞性肝疾患の処置のためおよびＰＦＩＣに関連するそう痒の処置のための医薬の製造に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の使用が提供される。

オデビキシバットは、本明細書中言及される場合、その溶媒和物および水和物を含む。たとえば、オデビキシバットは、水和物（たとえばセスキ水和物）として存在し得る。

一部の実施形態では、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後に、対象は、毎月の平均そう痒スコアの低下を呈する。

一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１．０、少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、または少なくとも２．０である。たとえば、毎月の平均そう痒スコアの低下は、約０．５～約２．０（たとえば約０．５～約１．５；約０．５～約１．２；約０．８～約１．４；約０．９～約１．２；約１．２～約２．０、約１．２～約１．５；約１．２～約１．８；約１．４～約２．０、約１．６～約２．０、約１．５～約２．０、約１．３～約１．６；および約１．４～約１．８）である。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、約１．１である。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、約１．６である。

一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に起こる。たとえば、毎月の平均そう痒スコアの低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、４８週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、７２週間の投与後に起こる。

一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の２４週間の投与後、約０．５～約１．５である。たとえば、毎月の平均そう痒スコアの低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の２４週間の投与後、約０．９～約１．３である。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の２４週間の投与後、約１．１である。

一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約１．２～約２．０である。たとえば、毎月の平均そう痒スコアの低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約１．４～約１．８である。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約１．６である。

一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後に正常化する。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後に正常化する。

一部の実施形態では、対象は、平均血清中胆汁酸濃度の低下を呈する。

一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ベースラインと比較して少なくとも５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７５μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２５μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１７５μｍｏｌ／Ｌである。たとえば、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ベースラインと比較して約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌ（たとえば約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１００μｍｏｌ／Ｌ；約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１２０μｍｏｌ／Ｌ；約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１５０μｍｏｌ／Ｌ；約６５μｍｏｌ／Ｌ～約１２０μｍｏｌ／Ｌ；約５０μｍｏｌ／Ｌ～約９０μｍｏｌ／Ｌ；約６５μｍｏｌ／Ｌ～約８５μｍｏｌ／Ｌ；約１００μｍｏｌ／Ｌ～約１３０μｍｏｌ／Ｌ；約１００μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌ；および約１５０μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌ）である。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ベースラインと比較して約７０μｍｏｌ／Ｌ～約１２０μｍｏｌ／Ｌである。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、約１５０μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌである。

一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に起こる。たとえば、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、１２週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、４８週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、７２週間の投与後に起こる。

一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の１２週間の投与後、約５０μｍｏｌ／Ｌ～約９０μｍｏｌ／Ｌである。たとえば、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の１２週間の投与後、約６５μｍｏｌ／Ｌ～約８５μｍｏｌ／Ｌである。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の１２週間の投与後、約７０（たとえば約７３）である。

一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の２４週間の投与後、約１００μｍｏｌ／Ｌ～約１３０μｍｏｌ／Ｌである。たとえば、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の２４週間の投与後、約１１０μｍｏｌ／Ｌ～約１２０μｍｏｌ／Ｌである。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の２４週間の投与後、約１１５である。

一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約１５０μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌである。たとえば、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約１５５μｍｏｌ／Ｌ～約１７０μｍｏｌ／Ｌである。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約１６５（たとえば約１６６）である。

一部の実施形態では、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも２４週間の投与後、対象は、７０μｍｏｌ／Ｌ未満（たとえば６０μｍｏｌ／Ｌ未満；５０μｍｏｌ／Ｌ未満）の血清中胆汁酸濃度を呈する。

一部の実施形態では、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも２４週間の投与後、対象は、ベースラインと比較して少なくとも５０％（たとえば少なくとも５５％；少なくとも６０；少なくとも６５％；少なくとも７０％；少なくとも７５％；少なくとも８０％；少なくとも８５％；少なくとも９０％；少なくとも９５％）の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する。一部の実施形態では、対象は、ベースラインと比較して少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する。

一部の実施形態では、血清中胆汁酸濃度は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後に正常化する。一部の実施形態では、血清中胆汁酸濃度は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後に正常化する。

一部の実施形態では、対象がＰＦＩＣ２でありそれを必要とする対象である場合、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４８週間の投与後に、対象は、ＰＦＩＣ２疾患修飾の閾値未満の血清中胆汁酸濃度を呈する。たとえば、ｖａｎＷｅｓｓｅｌＤＢＥ，ｅｔａｌ．ＪＨｅｐａｔｏｌ．２０２０；７３：８４－９３を参照されたい。

一部の実施形態では、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後、発育が、プラセボと比較して改善される。一部の実施形態では、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後、対象は、ベースラインと比較して平均身長Ｚスコアの増加を呈する。

一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、ベースラインと比較して少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．５、少なくとも０．７５、少なくとも１、少なくとも１．２５、または少なくとも１．５である。たとえば、平均身長Ｚスコアは、約０．５～約２．０（たとえば約０．５～約０．８；約０．５～約１．２；約０．５～約１．５；約０．７～約１．５；約０．８～約１．４；約０．９～約１．３；および約１．０～約１．２）増加した。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアは、約１．１増加した。

一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に起こる。たとえば、平均身長Ｚスコアの増加は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、１２週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、４８週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、７２週間の投与後に起こる。

一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後に約０．９～約１．３増加する。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後に約１．０～約１．２増加する。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後に約１．１増加する。

一部の実施形態では、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後、対象は、平均体重Ｚスコアの増加を呈する。

一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、少なくとも０．２、少なくとも０．４、少なくとも０．６、少なくとも０．８、少なくとも１、少なくとも１．２、または少なくとも１．４である。たとえば、平均体重Ｚスコアは、約０．２～約１．５（たとえば約０．５～約０．８；約０．５～約１．２；約０．５～約１．５；約０．７～約１．５；約０．８～約１．４；約０．９～約１．３；および約１．０～約１．２）増加した。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアは、約１．１増加した。

一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に起こる。たとえば、平均体重Ｚスコアの増加は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、１２週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、４８週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、７２週間の投与後に起こる。

一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後に約０．９～約１．３増加する。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与の後投与後に約１．０～約１．２増加する。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後に約１．１増加する。

一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後に正常化する。

一部の実施形態では、対象は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後に睡眠パラメータの改善を呈する。睡眠パラメータの改善は、たとえば、介護者により報告される出血に関連する引っかき傷を認めた日数、入眠の支援を必要とする日数、鎮静を必要とする日数、または介護者と一緒に眠る日数のパーセンテージの平均減少を含み得る。実施例に記載されるように、４８週目で、臨床医および介護者は、オデビキシバットに応答（ｓＢＡ応答、ＰＦＩＣ１患者およびＰＦＩＣ２患者に関してそれぞれｓＢＡ＜６５もしくは＜１０２μｍｏｌ／Ｌ、またはそう痒応答、そう痒スコアのベースラインからの１ポイント以上の低下）した患者のうちの８８％以上が、オデビキシバットを開始してから中程度または非常に良好な睡眠をとっていたと報告した。

一部の実施形態では、介護者により報告される出血に関連する引っかき傷を認めた日数のパーセンテージの平均減少は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後、約１４％～約４５％（たとえば約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、または約４５％の平均減少）である。一部の実施形態では、介護者により報告される出血に関連する引っかき傷を認めた日数のパーセンテージの平均減少は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約１４％～約４５％である。

一部の実施形態では、介護者により報告される入眠の支援を必要とする日数のパーセンテージの平均減少は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後、約２０％～約７５％（たとえば約２２％、約２５％、約３０％、約３５％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％の平均減少）である。一部の実施形態では、介護者により報告される入眠の支援を必要とする日数のパーセンテージの平均減少は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約２０％～約７５％である。

一部の実施形態では、介護者により報告される鎮静を必要とする日数のパーセンテージの平均減少は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後、約２０％～約７５％（たとえば約２２％、約２５％、約３０％、約３５％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％の平均減少）である。一部の実施形態では、介護者により報告される鎮静を必要とする日数のパーセンテージの平均減少は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約２０％～約７５％である。

一部の実施形態では、介護者により報告される介護者と一緒に眠る必要がある日数のパーセンテージの平均減少は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後、約２０％～約７５％（たとえば約２２％、約２５％、約３０％、約３５％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、または約７５％の平均減少）である。一部の実施形態では、介護者により報告される介護者と一緒に眠る必要がある日数のパーセンテージの平均減少は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の４８週間の投与後、約２０％～約７５％である。

一部の実施形態では、対象は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後、肝臓パラメータの改善を呈する。たとえば、一部の実施形態では、胆汁うっ滞性そう痒強度に関連するオートタキシンレベルおよび／または胆汁酸合成のマーカーである血漿中７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（ｐ－Ｃ４）は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に改善される。

一部の実施形態では、オートタキシンレベルは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後に減少する。一部の実施形態では、オートタキシンレベルは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後、５００～１０００ｎｇ／ｍＬ、７５０～１５００ｎｇ／ｍＬ、１０００～２０００ｎｇ／ｍＬ、または１５００～２５００ｎｇ／ｍＬ減少し得る。たとえば、オートタキシンレベルは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも２４週間の投与後に約５０％低下し得る。

一部の実施形態では、血漿中Ｃ４レベルは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後に増加する。たとえば、血漿中Ｃ４レベル（ｎｇ／ｍＬ）は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも２４週間、または少なくとも４８週間の投与後に７．５～１５ｎｇ／ｍＬ、１０～２０ｎｇ／ｍＬ、１５～２５ｎｇ／ｍＬ、２０～３０ｎｇ／ｍＬ、または２５～３５ｎｇ／ｍＬ増加し得る。

一部の実施形態では、血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベルは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後に改善される。

一部の実施形態では、ＰＦＩＣはＰＦＩＣ１である。一部の実施形態では、ＰＦＩＣはＰＦＩＣ２である。一部の実施形態では、ＰＦＩＣはＰＦＩＣ３である。

一部の実施形態では、対象は小児対象である。

一部の実施形態では、対象は、１２０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を投与される。一部の実施形態では、対象は、４０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を投与される。

一部の実施形態では、対象は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の初回投与より前では、オデビキシバットにナイーブであった。

ＩＢＡＴ阻害剤
本明細書において、回腸胆汁酸輸送（ＩＢＡＴ）阻害剤（頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体ＡＳＢＴＩとも呼ばれている）によってＰＦＩＣを処置するための方法が提供される。一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤は、

、またはそれらの薬学的に許容される塩である。本明細書中提供されるＩＢＡＴ阻害剤は、それらの溶媒和物および水和物を含む。たとえば、オデビキシバットは、水和物（たとえばセスキ水和物）として存在し得る。一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤は、マラリキシバットまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤は、ボリキシバットまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤は、エロビキシバットまたはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤は、オデビキシバット、マラリキシバット、ボリキシバット、およびエロビキシバット、またはそれらの薬学的に許容される塩のうちの２つ以上の組み合わせを含む。

ＩＢＡＴ阻害剤は、たとえば米国特許第５，９９４，３９１号；同第６，０２０，３３０号；同第６，９０６，０５８号；同第７，１９２，９４５号；同第７，１３２，４１６号；同第７，２３８，６８４号、および国際特許公開公報第９６／０５１８８号に記載される方法を使用して調製され得る。ＩＢＡＴ阻害剤は、アモルファスまたは結晶形態で存在し得る。たとえば米国特許第９，４０９，８７５号、同第１０，１８３，９２０号、および国際特許公開公報第２０１９／２４５４４８号を参照されたい。

本明細書において、それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法であって、ＩＢＡＴ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に（たとえば経口的に）投与するステップを含む、方法が提供される。また、それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒を処置するための方法であって、ＩＢＡＴ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を対象に（たとえば経口的に）投与するステップを含む、方法が提供される。

一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤の投与後、対象は、毎月の平均そう痒スコアの低下を呈する。

一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１．０、少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、または少なくとも２．０である。たとえば、毎月の平均そう痒スコアの低下は、約０．５～約２．０（たとえば約０．５～約１．５；約０．５～約１．２；約０．８～約１．４；約０．９～約１．２；約１．２～約２．０；約１．２～約１．５；約１．２～約１．８；約１．４～約２．０；約１．６～約２．０；約１．５～約２．０；約１．３～約１．６；および約１．４～約１．８）である。

一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に起こる。たとえば、毎月の平均そう痒スコアの低下は、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、４８週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、７２週間の投与後に起こる。

一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、ＩＢＡＴ阻害剤の２４週間の投与後、約０．５～約１．５である。一部の実施形態では、毎月の平均そう痒スコアの低下は、ＩＢＡＴ阻害剤の４８週間の投与後、約１．２～約２．０である。

一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ベースラインと比較して少なくとも５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７５μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２５μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１７５μｍｏｌ／Ｌである。たとえば、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ベースラインと比較して約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌ（たとえば約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１００μｍｏｌ／Ｌ；約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１２０μｍｏｌ／Ｌ；約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１５０μｍｏｌ／Ｌ；約６５μｍｏｌ／Ｌ～約１２０μｍｏｌ／Ｌ；約５０μｍｏｌ／Ｌ～約９０μｍｏｌ／Ｌ；約６５μｍｏｌ／Ｌ～約８５μｍｏｌ／Ｌ；約１００μｍｏｌ／Ｌ～約１３０μｍｏｌ／Ｌ；約１００μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌ；および約１５０μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌ）である。

一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に起こる。たとえば、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、１２週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、４８週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、７２週間の投与後に起こる。

一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ＩＢＡＴ阻害剤の１２週間の投与後、約５０μｍｏｌ／Ｌ～約９０μｍｏｌ／Ｌである。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ＩＢＡＴ阻害剤の２４週間の投与後、約１００μｍｏｌ／Ｌ～約１３０μｍｏｌ／Ｌである。一部の実施形態では、平均血清中胆汁酸濃度の低下は、ＩＢＡＴ阻害剤の４８週間の投与後、約１５０μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌである。

一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも２４週間の投与後、対象は、７０μｍｏｌ／Ｌ未満（たとえば６０μｍｏｌ／Ｌ未満；５０μｍｏｌ／Ｌ未満など）の血清中胆汁酸濃度を呈する。

一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも２４週間の投与後、対象は、ベースラインと比較して少なくとも５０％（たとえば少なくとも５５％；少なくとも６０、少なくとも６５％；少なくとも７０％；少なくとも７５％；少なくとも８０％；少なくとも８５％；少なくとも９０％；少なくとも９５％）の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する。一部の実施形態では、対象は、ベースラインと比較して少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する。

一部の実施形態では、対象が、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２（ＰＦＩＣ２）を有し、それを必要とする対象である場合、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも４８週間の投与後、対象は、ＰＦＩＣ疾患修飾の閾値未満の血清中胆汁酸濃度を呈する。たとえばｖａｎＷｅｓｓｅｌＤＢＥ，ｅｔａｌ．ＪＨｅｐａｔｏｌ．２０２０；７３：８４－９３を参照されたい。

一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤の投与後、対象は、ベースラインと比較して平均身長Ｚスコアの増加を呈する。

一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、ベースラインと比較して少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．５、少なくとも０．７５、少なくとも１、少なくとも１．２５、または少なくとも１．５である。たとえば、平均身長Ｚスコアは、約０．５～約２．０（たとえば約０．５～約０．８；約０．５～約１．２；約０．５～約１．５；約０．７～約１．５；約０．８～約１．４；約０．９～約１．３；および約１．０～約１．２）増加した。

一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に起こる。たとえば平均身長Ｚスコアの増加は、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、１２週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、４８週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアの増加は、７２週間の投与後に起こる。

一部の実施形態では、平均身長Ｚスコアは、ＩＢＡＴ阻害剤の４８週間の投与後約０．９～約１．３増加する。

一部の実施形態では、ＩＢＡＴ阻害剤の投与後、対象は、平均体重Ｚスコアの増加を呈する。

一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、少なくとも０．２、少なくとも０．４、少なくとも０．６、少なくとも０．８、少なくとも１、少なくとも１．２、または少なくとも１．４である。たとえば、平均体重Ｚスコアは、約０．２～約１．５（たとえば約０．５～約０．８；約０．５～約１．２；約０．５～約１．５；約０．７～約１．５；約０．８～約１．４；約０．９～約１．３；および約１．０～約１．２）増加した。

一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に起こる。たとえば、平均体重Ｚスコアの増加は、ＩＢＡＴ阻害剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、１２週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、２４週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、４８週間の投与後に起こる。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアの増加は、７２週間の投与後に起こる。

一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアは、ＩＢＡＴ阻害剤の４８週間の投与後約０．９～約１．３増加する。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアは、ＩＢＡＴ阻害剤の４８週間の投与後約１．０～約１．２増加する。一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアは、医薬製剤の４８週間の投与後約１．１増加する。

一部の実施形態では、平均体重Ｚスコアは、ＩＢＡＴ阻害剤の４８週間の投与後に正常化する。

一部の実施形態では、対象は、ＩＢＡＴ阻害剤の投与後、睡眠パラメータの改善を呈する。睡眠パラメータの改善は、たとえば、介護者により報告される出血に関連する引っかき傷を認める日数、入眠の支援を必要とする日数、鎮静を必要とする日数、または介護者と一緒に眠る日数のパーセンテージ平均減少を含み得る。実施例に記載されるように、４８週目で、臨床医および介護者は、オデビキシバットに応答（ｓＢＡ応答、ＰＦＩＣ１患者およびＰＦＩＣ２患者に関してそれぞれｓＢＡ＜６５もしくは＜１０２μｍｏｌ／Ｌ、またはそう痒応答、そう痒スコアのベースラインからの１ポイント以上の低下）した患者の８８％以上が、オデビキシバットを開始してから中程度または非常に良好な睡眠をとっていたことを報告した。

一部の実施形態では、対象は、ＩＢＡＴ阻害剤の投与後に肝臓パラメータの改善を呈する。たとえば、一部の実施形態では、胆汁うっ滞性そう痒強度に関連するオートタキシンレベルおよび／または胆汁酸合成のマーカーである血漿中７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（ｐ－Ｃ４）は、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、少なくとも４４週間、少なくとも４８週間などの投与後に改善される。一部の実施形態では、血清中ＡＬＴレベルは、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の投与後に改善される。

一部の実施形態では、対象は、小児対象である。

一部の実施形態では、対象は、ＩＢＡＴ阻害剤を含む医薬製剤の初回投与より前で、ＩＢＡＴ阻害剤にナイーブであった。

製剤
本明細書中提供されるＩＢＡＴ阻害剤は、以前に記載されるように製剤化され得る。たとえば、国際特許公開公報第２０１９／２４５４４９号；同第２０２０／０１６７９８１号；同第２０２０／０１６７９８５号；同第２０２０／０１６７９６４号；米国特許第１０，７０９，７５５号；および米国特許出願番号２０１７／０１４３７３８号を参照されたい。

たとえば、オデビキシバットは、高い有効性を呈し、低用量、たとえば約４０～約１２０μｇ／ｋｇの範囲で投与されなければならない。これは、約５～２０ｋｇの体重を有する小児患者（たとえば乳児および幼児）の処置の場合、２００～８００μｇものの低用量に対応する。オデビキシバットの製剤は、小型の剤形で若年患者に投与され得ることが望ましい。さらに、当該製剤は良好な嗜好性を有し、ざらざら感が知覚されず、乳児および小児により良好に許容されることが望ましい。

マルチパーティクルは、これらが液体と共に投与される場合、出生時から乳児まで投与され得る。およそ生後６カ月以上（すなわち離乳後）の小児では、マルチパーティクルを、固体の形態で直接口へと投与することができるか、または半固体の食品と混合することができる。粒径、形状、食感、硬さ、味、および用量（ｄｏｓｅｖｏｌｕｍｅ）（すなわち粒子の数）は、乳児および小児によるマルチパーティクルの受容性（ａｃｃｅｔａｂｉｌｉｔｙ）に重要であることが報告されている（Ｋｏｚａｒｅｗｉｃｚ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０１４，ｖｏｌ．４６９，ｐｐ２４５－２４８）。小児患者および年上の成年患者での異なる経口剤形の受容性に関して様々な文献のレビューが行われている（たとえばＬｉｕ，ｅｔａｌ．，Ｄｒｕｇｓ２０１４，ｖｏｌ．７４，ｐｐ．１８７１－１８８９；Ｄｒｕｍｏｎｄｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０１７，ｖｏｌ．５２１，ｐｐ．２９４－３０５；Ｍｉｓｔｒｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７，ｖｏｌ．６９，ｐｐ．３６１－３７６；Ｗａｌｓｈｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０１７，ｖｏｌ．５３６，ｐｐ．５４７－５６２を参照されたい）が、調査されたマルチパーティクルの大きさおよび／または用量（量）が、必ずしもこれらレビューで報告されているわけではない。

ざらざら感の知覚は、粒径、量、および投与ビヒクル（Ｍｉｓｈｒａｅｔａｌ．，ＹａｋｕｇａｋｕＺａｓｓｈｉ２００９，ｖｏｌ．１２９，ｐｐ．１５３７－１５４４；Ｌｏｐｅｚｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１６，ｖｏｌ．９２，ｐｐ．１５６－１６２参照されたい）ならびに粒子の硬さおよび形状（Ｔｙｌｅ，ＡｃｔａＰｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａ１９９３，ｖｏｌ．８４，ｐｐ．１１１－１１８）を含むある範囲の要因により影響を受けることがあり、不規則な粒子は、同じ大きさの丸い（球状）の粒子よりも大きいと知覚される（Ｅｎｇｅｌｅｎｅｔａｌ．，Ｊ．Ｔｅｘｔ．Ｓｔｕｄｉｅｓ２００５，ｖｏｌ．３６，ｐｐ．３７３－３８６）。ざらざら感の知覚試験は、ざらざら感のスコアが、マルチパーティクルの大きさおよび用量が増加すると増加し得ること、およびざらざら感のスコアがビヒクルの粘度が増加すると減少し得ることを示している（Ｌｏｐｅｚｅｔａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１６，ｖｏｌ．９２，ｐｐ．１５６－１６２）。

カプセルは、小児では約６歳から受容され得る。カプセルの嚥下能（ｓｗａｌｌｏｗａｂｉｌｉｔｙ）は、剤形の寸法（すなわち大きさ）および小児の能力に依存し得る。大きさ、形状、味、および後味は、患者の認容性に影響し得る重要なカプセルの特質である（Ｋｏｚａｒｅｗｉｃｚ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２０１４，ｖｏｌ．４６９，ｐｐ２４５－２４８）。一部の実施形態では、カプセルの大きさは、可能な限り小さく維持され、投与あたり必要とされるカプセルの数は、たとえば１～３個以下のカプセルといった最小数に維持される。

本明細書において、低用量のオデビキシバットを含むマルチパーティクル製剤が提供される。一部の実施形態では、本製剤は、小児用製剤である。一部の実施形態では、本製剤は、体重ベースの投与を可能にし、食品に散布することができる。本製剤は、粒径と投与量との間に最適な均衡を有し、良好な嗜好性を有するように設計され得る。

本明細書において、複数の粒子を含むオデビキシバットの医薬製剤であって、各粒子が粒子の総重量に基づき約０．１（ｗ／ｗ）％～約５．０（ｗ／ｗ）％の量でオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、医薬製剤が提供される。

投与されるオデビキシバットが低用量であるため、およびさらにはマルチパーティクルの適用形態のため、本製剤の各粒子は、非常に少ない量の有効成分のみを含む。たとえば、各粒子におけるオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の量は、粒子の総重量に基づき約０．２（ｗ／ｗ）％～約３．５（ｗ／ｗ）％、たとえば約０．３（ｗ／ｗ）％～約３．０（ｗ／ｗ）％、約０．４（ｗ／ｗ）％～約２．５（ｗ／ｗ）％、または約０．５（ｗ／ｗ）％～約２．０（ｗ／ｗ）％である。一部の実施形態では、各粒子は、粒子の総重量に基づき約０．５ｗ／ｗ％の量のオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、各粒子は、粒子の総重量に基づき約１．０ｗ／ｗ％の量のオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む。さらなる別の実施形態では、各粒子は、粒子の総重量に基づき約１．５ｗ／ｗ％の量のオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む。

本明細書中使用される場合、用語「粒子」は、約０．１～約１．５ｍｍの大きさの範囲の小さい粒子を指す。このような粒子は、本質的に球状であるが、長いまたは楕円形の粒子も同様に使用され得る。粒子は、たとえば、ペレット、ビーズ、マイクロ粒子、マイクロスフィア、顆粒、またはミニタブレットであってもよく、任意選択で当該ペレット、ビーズ、マイクロ粒子、マイクロスフィア、顆粒、またはミニタブレットの全てを囲む１つ以上のコーティング層でコーティングされてもよい。

一部の実施形態では、本製剤の粒子は、十分に小さく、食品上に散布でき、容易に飲み込むことができる。一部の実施形態では、粒子は、ざらざら感の知覚を引き起すことなく飲み込むことができる。一部の実施形態では、粒子は、患者に粒子を咬ませないようにする。よって、粒子は、約０．１～約１．５ｍｍの大きさ、たとえば約０．１～約１．０ｍｍ、または約０．１～０．８ｍｍ、たとえば約０．２ｍｍ、約０．３ｍｍ、約０．４ｍｍ、約０．５ｍｍ、約０．６ｍｍ、または約０．７ｍｍである。一部の実施形態では、粒子は、約０．４～約０．８ｍｍ、たとえば約０．５ｍｍ、またはたとえば約０．６ｍｍ、またはたとえば約０．７ｍｍである。一部の実施形態では、粒子は、約０．７ｍｍである。

一部の実施形態では、本明細書において、各粒子がコアおよび前記コアを囲むコーティング層を含む、オデビキシバットの製剤が提供される。各粒子のコアは、ペレット、顆粒、ミニタブレット、ビーズ（ｂｅａｄ）、マイクロ粒子、またはマイクロスフィアであり得る。

一部の実施形態では、各粒子のコアは、薬学的活性成分（オデビキシバット）を含み、各粒子のコーティング層は、この薬学的活性成分を含まない。一部の実施形態では、各粒子のコアは、粒子の総重量に基づき約０．１～約５（ｗ／ｗ）％の薬学的活性成分、たとえば粒子の総重量に基づき約０．１～約２（ｗ／ｗ）％、たとえば約０．１～約１（ｗ／ｗ）％、またはたとえば約０．１～約０．５（ｗ／ｗ）％の薬学的活性成分を含む。

一部の実施形態では、各粒子のコーティング層は、薬学的活性成分（オデビキシバット）を含み、各粒子のコアは、この薬学的活性成分を含まない。一部の実施形態では、各粒子のコーティング層は、粒子の総重量に基づき約０．１～約５（ｗ／ｗ）％の薬学的活性成分、たとえば粒子の総重量に基づき約０．１～約２（ｗ／ｗ）％、たとえば約０．１～約１（ｗ／ｗ）％、またはたとえば約０．１～約０．５（ｗ／ｗ）％の薬学的活性成分を含む。

コアは、口腔内で分散可能で、可溶性成分、たとえば糖（たとえばスクロース）または可溶性ポリマー（たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース）を含んでもよく、または口腔内で分散不能で、不溶性成分、たとえば不溶性ポリマー（たとえば結晶セルロース）を含んでもよい。一部の実施形態では、コアは、結晶セルロースを含む。一部の実施形態では、コアは、結晶セルロース球体である。

コーティング層は、フィルム形成ポリマー、たとえばセルロースベースのポリマー、多糖ベースのポリマー、Ｎ－ビニルピロリドンベースのポリマー、アクリレート、アクリルアミド、またはそれらのコポリマーをさらに含み得る。適切なフィルム形成ポリマーの例として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルアセタートフタレート（ＰＶＡＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、メタクリル酸コポリマー、スターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、キトサン、シェラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ；またはヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタラート（ＣＡＰ）、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ならびにそれらの組み合わせ、たとえばメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースの混合物（メトローズ）が挙げられる。一部の実施形態では、コーティング層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、スターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）からなる群から選択されるフィルム形成ポリマーを含む。たとえば、コーティング層は、フィルム形成ポリマーとしてヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。

コーティング層は、任意選択で、可塑剤（たとえばポリエチレングリコール、トリアセチン、またはクエン酸トリエチル）、粘着防止剤（たとえばタルクまたはステアリン酸マグネシウム）または着色剤（たとえば二酸化チタン、酸化鉄、リボフラビン、またはウコン）などの１種以上さらなるの成分を含み得る。

一部の実施形態では、本製剤は、結晶形態のオデビキシバットを含む。一部の実施形態では、本製剤は、オデビキシバットの結晶性水和物を含む。一部の実施形態では、本製剤は、オデビキシバットの結晶変態１を含む。この安定な結晶変態は、水およびエタノールなどの有機溶媒の混合物におけるオデビキシバットのスラリーから得ることができる。これら条件下では、１モルのオデビキシバットあたり約２モルの水および約１～約３、たとえば約２～約３モルのエタノールを含む混合溶媒和物（たとえば二水和物－ジエタノラートまたは二水和物－トリエタノラート）が最初に形成される。この混合溶媒和物は、本明細書中結晶変態２と呼ばれる。結晶変態２を、たとえば真空（たとえば５ｍｂａｒ未満）下または窒素流下で乾燥させると、これはその有機溶媒分子を失い、結晶変態１となる。一部の実施形態では、結晶変態２から結晶変態１への変換は、結晶性の中間体を介して進行する。この結晶性中間体は脱水形態であり、空気から水を急速に取り込むと考えられる。理論により拘束されることを望むものではないが、溶媒分子は、結晶を分解および再結晶化することなく除去され得ると考えられている。

オデビキシバットの結晶変態１は、上述のように、水およびエタノールの混合物から得ることができるのみならず、水ならびにメタノール、２－プロパノール、アセトン、アセトニトリル、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、およびＤＭＳＯからなる群から選択される有機溶媒の混合物中のオデビキシバットのスラリーからも得ることができる。これら条件下で得た異なる混合溶媒和物（結晶変態２）の乾燥の後、同じオデビキシバットの結晶性水和物、すなわち結晶変態１が得られる。

結晶変態１は、相対湿度に応じて、オデビキシバット１モルあたり最大約２モルの結晶に結合した水を含むことができる空隙率を含む。よって、この形態は、形式上チャネル型水和物である。しかしながら、約３０％の相対湿度では、結晶変態１は、有機化合物１モルあたり実質的に化学量論量の約１．５モルの水を含み、よってセスキ水和物である。実質的に化学量論量の水は、結晶の水含有量は約３０％～約７０％のＲＨの正常な相対湿度の範囲内で湿度が変化する場合であっても実質的に一定のままであるため、好適である。実際に、約３０％～約７０％のＲＨなどの正常な湿度では、結晶変態１は、比較的低い吸湿性を呈する。

一実施形態では、本製剤は、２θ位５．６±０．２、６．７±０．２、および／または１２．１±０．２で少なくとも特定のピークを有するＣｕＫα１照射によって得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、オデビキシバットの結晶変態１を含む。

特定の実施形態では、本製剤は、２θ位５．６±０．２、６．７±０．２、および１２．１±０．２で特定のピーク、ならびに特徴的なピーク：４．１±０．２、４．６±０．２、９．３±０．２、９．４±０．２および１０．７±０．２のうちの１つ以上を有するＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有する結晶変態１を含む。

より具体的な実施形態では、本製剤は、２θ位４．６±０．２、５．６±０．２、６．７±０．２、９．３±０．２、９．４±０．２および１２．１±０．２で少なくとも特定のピークを有するＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有する結晶変態１を含む。

より具体的な実施形態では、本製剤は、２θ位４．１±０．２、４．６±０．２、５．６±０．２、６．７±０．２、９．３±０．２、９．４±０．２、１０．７±０．２および１２．１±０．２、ならびに８．１±０．２、８．６±０．２、１３．４±０．２、１３．８±０．２、１３．９±０．２、１６．６±０．２、１７．３±０．２、１７．７±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２、１．６±０．２、２３．２±０．２、２４．３±０．２、２９．８±０．２、および３０．６±０．２のうちの１つ以上で特徴的なピークを有するＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有する結晶変態１を含む。

さらにより具体的な実施形態では、本製剤は、２θ位４．１±０．２、４．６±０．２、５．６±０．２、６．７±０．２、８．１±０．２、８．６±０．２、９．３±０．２、９．４±０．２、１０．７±０．２、１２．１±０．２、１３．４±０．２、１３．８±０．２、１３．９±０．２、１６．６±０．２、１７．３±０．２、１７．７±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、１９．４±０．２、１９．７±０．２、２０．５±０．２、２０．８±０．２、２１．６±０．２、２３．２±０．２、２４．３±０．２、２９．８±０．２、および３０．６±０．２で特徴的なピークを有するＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有する結晶変態１を含む。

別の実施形態では、本製剤は、図１に実質的に示される、ＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有する結晶変態１を含む。

結晶変態１は、（総結晶重量に基づき）約３０％の相対湿度で約３．５（ｗ／ｗ）％の水を含むセスキ水和物であり、この結晶は、湿度が最大９５％のＲＨまで上昇した際にさらに１．５（ｗ／ｗ）％の水を取り込み得ることが観察されている。このさらなる水の吸収および脱離は、完全に可逆性である。さらなる水は、表面上に吸収されてもよく、構造のチャネルをさらに満たしてもよい。一部の実施形態では、用語「水分過剰な（ｏｖｅｒｈｙｄｒａｔｅｄ）」は、オデビキシバット１モルあたり約１．５～約４モルの水、たとえばオデビキシバット１モルあたり約１．５～約３．５、またはたとえば約１．５～３、またはたとえば約１．５～約２、５、またはたとえば約１．５～約２モルの水を含む結晶変態１を指す。一部の実施形態では、「水分過剰な」は、オデビキシバット１モルあたり約２～約４モルの水、たとえばオデビキシバット１モルあたり約２～約３．５、またはたとえば約２～約３、またはたとえば約２～２、５モルの水を含む結晶変態１を指す。

水分過剰な結晶変態１のＸＲＰＤパターンは、たとえば真空において５０℃で乾燥させた場合、わずかに変化することが観察されている。ピークの小さなシフトは、それぞれ図３および４に示されるように、２θの範囲５～１３°および１８～２５°で最も明確に認められる。乾燥した変態を最大９５％のＲＨなどの高い相対湿度に曝露することにより、水分過剰な変態のＸＲＰＤパターンが再度出現する。ピークシフトは、単位細胞の体積変化の結果であり、水分子が結晶構造の中および外へ出入りする際に起こる。

よって、別の実施形態では、本製剤は、２θ位５．７±０．２、６．７±０．２および／または１２．０±０．２で少なくとも特定のピークを有するＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有する水分過剰な結晶変態１を含む。

特定の実施形態では、本製剤は、２θ位５．７±０．２、６．７±０．２および１２．０±０．２で特定のピークならびに特徴的なピーク：４．０±０．２、９．４±０．２、９．６±０．２および１０．８±０．２のうちの１つ以上を有するＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有する水分過剰な結晶変態１を含む。

より具体的な実施形態では、本製剤は、２θ位４．０±０．２、５．７±０．２、６．７±０．２、９．４±０．２、９．６±０．２、１０．８±０．２および１２．１±０．２で特定のピークを有するＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有する水分過剰な結晶変態１を含む。

より具体的な実施形態では、本製剤は、２θ位４．０±０．２、５．７±０．２、６．７±０．２、９．４±０．２、９．６±０．２、１０．８±０．２および１２．１±０．２、ならびに４．７±０．２、８．０±０．２、８．６±０．２、１３．３±０．２、１４．１±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１７．３±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．１±０．２、２０．８±０．２、２１．７±０．２、２３．６±０．２、２６．２±０．２、２６．５±０．２、２８．３±０．２、および３０．９±０．２のうちの１つ以上で特徴的なピークを有するＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有する水分過剰な結晶変態１を含む。

さらにより具体的な実施形態では、本製剤は、２θ位４．０±０．２、４．７±０．２、５．７±０．２、６．７±０．２、８．０±０．２、８．６±０．２、９．４±０．２、９．６±０．２、１０．８±０．２、１２．１±０．２、１３．３±０．２、１４．１±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１７．３±０．２、１９．３±０．２、１９．７±０．２、１９．９±０．２、２０．１±０．２、２０．８±０．２、２１．７±０．２、２３．６±０．２、２６．２±０．２、２６．５±０．２、２８．３±０．２、および３０．９±０．２で特徴的なピークを有するＣｕＫα１照射でによって得られるＸＲＰＤパターンを有する水分過剰な結晶変態１を含む。

別の実施形態では、本製剤は、図２で実質的に示される、ＣｕＫα１照射によって得られるＸＲＰＤパターンを有するオデビキシバットの水分過剰な結晶変態１を含む。

本製剤の調製における有機溶媒の使用は回避することが望ましい。一部の実施形態では、水が、本製剤の調製のための溶媒として使用される。オデビキシバットは、水のみへの溶解が非常に不十分であり、ｐＨ７および３７℃での溶解度は、約３０μｇ／ｍＬもの低さであることが決定されている。この水中での低い溶解度のため、オデビキシバットの水性懸濁液は、オデビキシバットの大きい凝集体を含むことがあり、コア上での薬学的活性成分の不均一な分布をもたらすことがあり、すなわち、このコアは、異なる量のオデビキシバットを含むことがあり、よって用量の均一性に影響する。よって、一部の実施形態では、オデビキシバットの水性懸濁液は、均一である。一部の実施形態では、オデビキシバットの均一な水性懸濁液が、コア上に散布される。

オデビキシバットは、高い有効性を呈し、特に約５～２０ｋｇの体重の小児患者の処置において、低用量で投与しなければならない。本明細書中開示されるマルチパーティクル製剤に関する高用量の均一性を達成するためには、本製剤の各粒子が、実質的に同じ量のオデビキシバットを含むことが重要であり、すなわち、本製剤の粒子のオデビキシバット含有量の偏差は可能な限り低くなければならない。

本明細書中使用される場合、用語「均一な」は、約２００μｍより大きいオデビキシバットの凝集体を含まない懸濁液、たとえば約１００μｍより大きい凝集体がないかまたは約５０μｍより大きい凝集体がない懸濁液を指す。コーティング懸濁液におけるオデビキシバットの凝集体の大きさは、ＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ９．０，ｍｏｎｏｇｒａｐｈ２、９．３７に基づく方法を使用し、実験のセクションに記載されるように、光学顕微鏡により決定され得る。あるいは、コーティング懸濁液におけるオデビキシバット凝集体の大きさは、低角レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）などの光散乱技術により決定され得る。一部の実施形態では、コーティング懸濁液の粒径分布のｄ_９０値は、１５μｍ未満、たとえば１４μｍ未満、たとえば１３μｍ未満、たとえば１２μｍ未満、たとえば１１μｍ未満、またはたとえば１０μｍ未満である。

一部の実施形態では、オデビキシバットの均一な懸濁液は、湿潤製粉により水に化合物を分散させることにより調製され得る。湿潤製粉は、固体の物質を、剪断、粉砕、または摩耗により分散させるプロセスである。湿潤製粉装置の例として、コロイドミル、コニカルミル、ボールミル、ディスクミル、および高せん断分散機が挙げられる。本明細書中提供される製剤に使用するための湿潤製粉機の具体的な例は、コロイドミルである。

一部の実施形態では、オデビキシバットの結晶化度は、湿潤製粉の間に増加する。

一部の実施形態では、オデビキシバットは、まずホモジナイザーを使用して少量の水で湿潤され、その後コロイドミルを使用してみずに分散される。コア上へのホモジナイズした分散物を散布は、薬学的活性成分の均一な分布を可能にする。

本製剤は、界面活性剤などの本製剤に厳密には必要ではない成分を全く含まないことが望ましい。よって、一部の実施形態では、コーティング懸濁液は、界面活性剤を含まない。同様に、一部の実施形態では、本製剤のコーティング層は、界面活性剤を含まない。

一実施形態では、粒子は、サシェの中に含まれている。別の実施形態では、粒子は、カプセルの中に含まれている。このようなカプセルは、ゼラチン、セルロースベースのポリマー、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、または多糖ベースのポリマー、たとえばプルランから作製され得る。カプセルは、そのまま飲み込んでもよく、または、たとえば中身（すなわち粒子）を投与のために食品ビヒクル上に散布することができるように開封されるように設計されてもよい。後者の場合、１つのカプセル中の粒子数は、テーブルスプーン１杯の食品上に適合する。一部の実施形態では、カプセルは、約２０～約１００ｍｇの粒子、たとえば約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、または約９０ｍｇの粒子を含む。

より若年の小児患者、たとえば乳児、幼児、および最大約５歳の小児では、粒子は、容易に飲み込むことができ、噛むことを必要としない食品、たとえばヨーグルト、アップルソース、果物のピューレ、またはオートミール上に散布され得る。より年長の小児患者、たとえば約６歳超の小児、青年、および若年の成年では、粒子を含むカプセルを、そのまま、すなわち開封することなく飲み込むことができる。まだ乳離れしていないかまたは半固体の食品を摂取することができない最大で生後約６カ月の新生児患者では、本製剤は、母乳、乳児用粉ミルク、または水などの適切な液体ビヒクルに粒子を分散させることにより、投与され得る。粒子が液体ビヒクルに分散されている場合、これらは、活性成分の喪失または分解の兆候を伴うことなく、分散から３０分以内に患者に投与され得る。一部の実施形態では、すすぎを含むオデビキシバット粒子の投与のために使用される液体ビヒクルの体積は、約２０ｍＬ未満、たとえば約１５ｍＬ未満、たとえば約１０ｍＬ未満、たとえば約５ｍＬ未満であり得る。一部の実施形態では、分散された粒子は、経口シリンジを使用して口に直接投与される。

本発明の多くの実施形態が記載されている。にもかかわらず、様々な修正が本発明の趣旨および範囲から逸脱することなくなされ得ることが理解されるであろう。よって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

実施例
実施例１
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症１型および２型を有する小児における、回腸胆汁酸輸送体阻害剤のオデビキシバットの有効性および安全性：ＰＥＤＦＩＣ１の無作為化二重盲検プラセボ対照第３相臨床試験
ＰＦＩＣは、胆汁形成障害を伴う共通する基礎となる病因を伴う肝細胞起源の希少な遺伝性疾患の一群である。ＰＦＩＣは、ＡＴＰ８Ｂ１およびＡＢＣＢ１１の変異（それぞれ指定されたＰＦＩＣ１型および２型）を含む、多くの遺伝子の遺伝子変異体から生じる。重度のそう痒は、ＰＦＩＣと診断された小児に共通しており、そう痒が著しくクオリティオブライフに影響し、肝臓移植の適応をもたらすことを考慮すると、何らかの形態の救済の必要が重要である。肝臓内での胆汁酸の保持は、ＰＦＩＣにおける胆汁うっ滞の病因の主要な構成要素である。胆汁酸の末梢循環への二次的な溢流が容易に測定され、疾患重症度の臨床上有用なマーカーを形成する。

ＰＦＩＣ患者の現在の処置選択肢は、胆汁および腸肝循環の外科的遮断、ならびに／または適応外対症療法に限定される。これら治療は適切な軽減を提供しない場合があるか、または末期肝疾患への進行を防止しない場合があるため、多くの場合患者は肝臓移植を必要とする。

ＩＢＡＴは、頂端側ナトリウム依存性胆汁酸輸送体（ＳＬＣ１０Ａ２）とも呼ばれており、回腸末端の腸細胞の管腔表面に位置し；この輸送体は、肝臓へ戻る再循環のために抱合型胆汁酸の再吸収を媒介する。ＩＢＡＴの阻害は、腸肝循環を妨害し、腸肝循環の外科的遮断と類似する胆汁酸の糞便中排出をもたらす。

オデビキシバットは、胆汁うっ滞性肝疾患を処置するために発症時に経口的に投与される強力な管腔限定性の選択的ＩＢＡＴ阻害剤である。この第３相無作為化２４週間試験（ＰＥＤＦＩＣ１）では、オデビキシバットの有効性および安全性をプラセボと比較して、ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２を有する小児において評価した。ＰＦＩＣ患者におけるオデビキシバットの有効性を、ＰＦＩＣ１型または２型の確定診断を有する６２人の患者について行った２４週間無作為化二重盲検プラセボ対照試験で評価した（ＮＣＴ０３５６６２３８；ＥｕｒｏｐｅａｎＵｎｉｏｎ（ＥＵ），２０１７－００２３３８－２、１；ＰＥＤＦＩＣ１；図１）。患者を、プラセボまたは４０もしくは１２０μｇ／ｋｇのオデビキシバットに１：１：１に無作為化し、ＰＦＩＣの型（１または２）および年齢（６カ月～５歳、６～１２歳、および１３～１８歳）により層別化した。胆汁酸塩排出ポンプ（ＢＳＥＰ）タンパク質の完全な非存在を予測するＡＢＣＢ１１遺伝子の病理的な変異を有する患者およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞１０×ＵＬＮまたはビリルビン＞５×ＵＬＮを有する患者を、この試験から除外した。

方法
この多施設試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３５６６２３８）は、米国、カナダ、ヨーロッパ、オーストラリア、および中東の３３の場所で行った。ヘルシンキ宣言およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｎｆｅｒｅｎｃｅｏｎＨａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＧｏｏｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃｔｉｃｅを遵守したこの試験は、各場所の関連する施設内治験審査委員会および倫理委員会により承認された。患者または患者の介護者は、試験に入る前に書面でのインフォームドコンセントを提供した。

試験設計および処置
この試験は、スクリーニング段階および並行設計処置期間からなるものであった（図１）。２回のスクリーニング訪問が行われた：初回は、試験薬の初回投与前の－５６～－２５日目に行われ；２回目は、－２８～－７日目に行われた。０日目に、全ての適格患者を、経口投与の１日１回のプラセボ、４０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバット、または１２０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバットに１：１：１で無作為化した。書面でのインフォームドコンセントを得た後、８桁の患者の識別番号を、ＩＷＲＳ（ＩｎｔｅｒａｃｔｉｖｅＷｅｂＲｅｓｐｏｎｓｅＳｙｓｔｅｍ）により割り当てた。最初の２桁は国を示し、次の３桁は場所の番号を示し、次の３桁は患者の一連番号を示した。無作為化コードは、ＩＣＯＮＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈＬｔｄ（Ｄｕｂｌｉｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）にて生物統計学者により作製されたコンピュータであり、プロジェクトチームとは無関係なＦｉｒｍａＣｌｉｎｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ，ＵＳＡ）にて非盲検の統計学者により保存された。無作為化に適格であるとみなされた患者は、どの処置を患者に割り当てたかを識別するＩＷＲＳによる固有の４桁の無作為化番号を割り当てられた。無作為化は、ブロックサイズ６で行われ、用量スキーム間に適切な均衡を確保するためＰＦＩＣ１型または２型および年齢のグループ（６カ月～５歳、６～１２歳、および１３～１８歳）（１：１：１）により層別化した。別の無作為化リストを、層別化とは無関係に、試験Ａ４２５０－００３に参加した患者のために準備した。無作為化コードは、患者が無作為化に適格となった場合に順次割り当てた。ＩＷＲＳシステムは、各処方訪問時に無作為化アームに対応する試験薬番号を割り当てた。５桁の試験薬番号は、試験薬パックを識別し、試験薬ラベルに詳述された。

処置の割り当ての盲検を確保するために、試験薬およびマッチングプラセボは、同じ形状および大きさであり、試験薬容器に無作為化した処置割り当てを識別しないラベルが付されていた。試験薬の処方は、ＩＷＲＳによりコーディネートされた。

処置は、施設内での診療訪問の間に処方され、患者または介護者は、自宅で毎朝、試験薬をカプセル（複数可）のまま（グラス一杯の水および食品と共に飲み込む）または柔らかい室温の食品（たとえばアップルソース、次いで水）上に分散して摂取または投与するように指示された。二重盲検のＰＥＤＦＩＣ１の処置期間は、２４週間続いた。

処置期間を完了した患者は、試験薬の最後の投与から２８日後に経過観察訪問に出席したか、または全ての患者にオデビキシバットを投与する任意選択の７２週間の非盲検継続投与試験（ＰＥＤＦＩＣ２；ClinicalTrials.gov identifier: NCT03659916)を継続することができた。当初、患者は、１２週間以上の処置後に認容できない症状によりＰＥＤＦＩＣ１を中止することができ、ＰＥＤＦＩＣ２へと早期にロールオーバーすることができたが；この規定は、最後のＰＥＤＦＩＣ１プロトコル補正により除外された。スクリーニング、処置、および経過観察のための訪問を含む最大１０回の計画された診療訪問があり、この中に無作為化の間の２週目での１回の電話呼び出しおよび４週目での訪問が含まれていた。

患者
選択基準
ＡＴＰ８Ｂ１遺伝子（すなわちＰＦＩＣ１）またはＡＢＣＢ１１遺伝子（すなわちＰＦＩＣ２）における両アレル性の病原性変異が遺伝的に確認され、血清中胆汁酸の上昇（≧１００μｍｏｌ／Ｌ）、有意なそう痒の病歴、および無作為化前の１４日間に２以上の介護者により報告され観察された引っかきスコア（毎日の電子手帳［ｅＤｉａｒｙ］エントリから計算）を有する小児（０．５～１８歳）が、参加に適格であった。さらに、介護者または年齢が適切な患者（８歳以上）は、症状を記録するためｅＤｉａｒｙデバイスを使用することに同意した。機能的な胆汁酸塩排出ポンプタンパク質の完全な非存在を予測するＡＢＣＢ１１の２つの変異を有する患者は除外された。

さらなる除外基準は、以下：他の種類の肝疾患（たとえば胆道閉鎖症、良性再発性肝内胆汁うっ滞、肝臓がん、胆汁うっ滞の非進行性家族性肝内胆汁うっ滞［ＰＦＩＣ］の病因の病理組織学的なエビデンス）；胆汁酸の代謝に干渉することが知られている疾患もしくは病態（たとえば炎症性腸疾患）；慢性（３カ月超の）下痢；処置開始４週間以内の、入院もしくは非経口的抗感染処置を必要とする活性な、臨床上有意な、急性もしくは慢性の感染症；または慢性腎疾患の病歴または進行中の存在を含んでいた。患者は、スクリーニング期間前の６カ月以内に胆道分流手術を受けていた場合；肝臓移植を受けたかまたは肝臓移植が無作為化の６カ月以内に計画されていた場合；非代償性肝疾患（腹水貯留）の兆候、または慢性胆汁うっ滞以外のいずれかの病態（たとえば治療抵抗性アトピー性皮膚炎、他の原発性そう痒性皮膚疾患）により引き起こされるそう痒を有していた場合、試験から除外された。消化管の運動能を遅らせる樹脂または薬物療法の使用は許可されなかった。以下の閾値：国際標準化比（ＩＮＲ）＞１．４、血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞スクリーニング時の正常上限（ＵＬＮ）の１０倍、血清中ＡＬＴ＞最後の６カ月間でＵＬＮの１５倍、および総ビリルビン＞スクリーニング時にＵＬＮの１０倍、を超える実験パラメータを有する患者は除外された。

評価
２つの異なる主要評価項目を評価した。この試験における最初の主要評価項目は、観察者報告アウトカム（ＯｂｓＲＯ）評価尺度に基づく２４週間の処置期間にわたる患者レベルでの正のそう痒評価の割合であった。正のそう痒評価は、１以下のスコアまたはベースラインからの少なくとも１ポイントの改善であった。そう痒評価は、５ポイントの尺度（０～４）を使用して午前中および午後に行われ、高いスコアは悪化した引っかき傷および／または睡眠障害を表していた。そう痒スコアの１ポイント以上の改善であるベースラインからの変化は、データベースのロックの前の盲検解析を介して臨床上意味があると決定された。

試験はまた、第２の主要評価項目、絶食時血清中胆汁酸レベルが少なくとも７０％低下した患者の割合、または処置（すなわち２４週間のオデビキシバットの投与）の終了時に７０μｍｏｌ／Ｌ（２８．６μｇ／ｍＬ）以下のレベルを達成した患者の割合によっても強化された。さらなる副次評価項目は、発育、睡眠パラメータ（ＯｂｓＲＯあたり）、およびＡＬＴのベースラインから処置の終了までの変化を含んでいた。処置および経過観察期間の間の全ての血清中胆汁酸の結果は、盲検であった。

有効性は、ｓＢＡを測定するための盲検血液サンプルの回収を介して、およびそう痒を記録するためのｅＤｉａｒｙ応答（そう痒応答は、０～４に等級付けされており、高いスコアは悪化した症状を表す）により評価した。絶食時血清中胆汁酸を測定するための血液サンプルは、全ての訪問時に採取され、検証された商業的なアッセイを使用して中央研究所により処理された（ＤｉａｚｙｍｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；Ｐｏｗａｙ，ＣＡ，ＵＳＡ）。患者は、サンプルを収集する前、４時間以上の絶食するように要請された。安全性の評価は、有害事象（ＡＥ）、臨床検査によるモニタリング、および身体検査を含んでいた。

有効性の副次評価項目は、血清中胆汁酸、血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、および発育のベースラインから２４週目までの変化；２４週目でそう痒応答（すなわちＯｂｓＲＯそう痒測定での１ポイント以上の低下）を有する患者の割合；腸肝循環の外科的遮断または肝臓移植を受けた患者の数；ならびにＯｂｓＲＯ評価に基づく睡眠パラメータの変化を含んだ。発育は、身長および体重のＺスコアに基づくものであり、発育の変化は標準的な発育曲線との比較により評価した。

探索的評価項目は、総ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、およびγグルタミル－トランスフェラーゼのベースラインから２４週目までの変化；胆汁酸合成の選択マーカー（すなわちオートタキシン、血漿中７αヒドロキシ－４－コレステン－３－オン［Ｃ４］）の変化；ならびに肝病理学スコア（すなわちＡＳＴ対血小板比指数（ＡＰＲＩ）、Ｆｉｂｒｏｓｉｓ－４（ＦＩＢ－４）、および小児末期肝疾患／末期肝疾患のモデル［ＰＥＬＤ／ＭＥＬＤ］）の変化を含んでいた。

オートタキシンおよび血漿中Ｃ４レベルのための血液サンプルは、体重が１０ｋｇ超である小児から採取した。ＡＰＲＩスコアを使用して、肝臓の線維症を測定した。ＡＰＲＩスコアが低い（＜０．５）と、陰性的中率（および肝硬変を除外する特性）が高く、値が高い（＞１．５）と、陽性的中率（および肝硬変と診断（ｒｕｌｅｉｎ）する特性）が高い。ＦＩＢ－４スコアは、肝臓における瘢痕の量を推定する。ＦＩＢ－４スコア＜１．４５は、進行性線維症に関して９０％の陰性的中率を有し、スコア＞３．２５は、進行性線維症に関して６５％の陰性的中率を有する。５ＰＥＬＤ／ＭＥＬＤスコアを使用して、肝臓移植を待機している患者の相対的な肝疾患の重症度および予測生存率を推定した。１２歳未満の患者のＰＥＬＤスコアは、負～正の値（たとえば－１０～５０）の範囲にあり、以下の試験結果：アルブミン、ビリルビン、ＩＮＲ、発育、および年齢を考慮する。ＭＥＬＤスコアは、１２歳以上の患者では、６～４０の範囲にあり、以下の試験結果：血清中クレアチニン、ビリルビン、ＩＮＲ、および血清中ナトリウムを考慮する。それぞれに関して低いスコアは、重度でない肝疾患を表す。

安全性
ＰＥＤＦＩＣ１の安全性の主要評価項目は、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度に基づくものであった。ＴＥＡＥは、オデビキシバットおよびプラセボの因果関係、重症度、および重篤度より分類された。他の安全性の評価は、身体検査、バイタルサイン、臨床検査、および腹部超音波検査（肝臓および脾臓）を含んでいた。

統計解析
サンプルサイズの計算ならびにどのように推定に関する指標および記述統計量が適用されるかを含む統計解析の説明。計画されたサンプルサイズは、処置アームあたり２０人以上の評価可能な患者を得るために６０～７０人の患者であり；主要評価項目では、アームあたり２０人の患者を使用した５０００回の繰り返しを行うシミュレーションを行い、多重度の調整後に検出力を推定し、各推定検出力に関して０．７％未満の標準誤差をもたらした。

有効性および安全性のアウトカムの解析
２４週間の処置期間にわたる患者レベルでの正のそう痒評価の割合の主要有効性変数（ｐｒｉｍａｒｙｅｆｆｉｃａｃｙｖａｒｉａｂｌｅ）に関して、処置アームを含み、共変数としての概算のＡＭおよびＰＭのベースラインそう痒スコア、ならびに固定効果としての処置グループおよび統計因子（すなわちＰＦＩＣ型および年齢のカテゴリ（０．５～５歳；６～１２歳；１３～１８歳）を含む共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）モデルを使用した。ＡＭベースラインスコアは、試験薬の初回投与前の１４日間の平均ＡＭスコアであり、同じ手法を、ＰＭベースラインスコアの導出に使用した。２４週間の処置期間にわたり各個体に関して合計３３６の可能性のあるＡＭスコアおよびＰＭスコアが存在した。ＰＥＤＦＩＣ２継続投与試験に早期にロールオーバーした患者では、早期のロールオーバーの時点の後の全てのそう痒評価は、陰性とみなされた。該当する場合、処置アームによる最小二乗（ＬＳ）平均（ＳＥ）、９５％ＣＩ、およびＰ値を計算した。

絶食時血清中胆汁酸応答の主要有効性変数に関して、ＰＦＩＣの型および年齢のカテゴリ（０．５～５歳；６～１２歳；１３～１８歳）により層別化したＣｏｃｈｒａｎ－Ｍａｎｔｅｌ－Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を、試験の終了時に行い、２つのオデビキシバットグループをプラセボと比較した（次の段落でさらなる詳細を参照されたい）。絶食時血清中胆汁酸のベースラインを、試験薬の初回投与前の最後の２つの値の平均値として計算し；最後の値は、２２週目および２４週目の値を平均することにより計算した。ＰＥＤＦＩＣ２継続投与試験に早期にロールオーバーし、この時点での欠測データを有する全ての患者は、血清中胆汁酸の有効性主要評価項目のノンレスポンダーとみなされた。該当する場合、応答した患者の割合、Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎの９５％ＣＩ、およびＰ値を計算した。

各主要評価項目で、閉検定手順を使用して以下のように第一種過誤を制御した：低用量および高用量のグループをプールし、まずプラセボと比較した；片側Ｐ値が０．０２、５以下であった場合、低用量とプラセボの比較および高用量とプラセボの比較に関する片側Ｐ値をそれぞれ計算した。ここで提示されたＰ値は、片側Ｐ値に２を乗算することにより両側Ｐ値に変換されている。

副次評価項目、探索的評価項目、サブグループ解析、および安全性データを、記述統計により要約した。有害事象（ＡＥ）を、ＭｅｄｉｃａｌＤｉｃｔｉｏｎａｒｙｆｏｒＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＡｃｔｉｖｉｔｉｅｓｖｅｒｓｉｏｎ２３．０を使用してコード化した。

結果
患者
患者の内訳
試験の内訳およびベースラインの特徴を、図２および３、ならびに表１Ａに提供する。合計６２人の患者を、プラセボ、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ／日、およびオデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日にそれぞれ２０、２３、１９に無作為化した。全体として、４９人（７９％）が、２４週間の処置期間を完了した（図２）。１１人の患者（プラセボ、Ｎ＝５；オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ／日、Ｎ＝４；オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日、Ｎ＝２）は、改善なしまたは認容できない症状との患者または介護者の判断（すなわち患者および臨床医は、最後の患者が試験を完了するまでに試験のアウトカムを知らされていないため、有効性がないという認識）により処置を中止し、２４週間の処置を完了する前に継続投与試験にロールオーバーした。さらに、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ／日によって処置した１人の患者が、服薬不遵守およびクリニックへ行くことができなくなったため中止し、オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日によって処置した１人の患者が、下痢のＴＥＡＥにより早期に中止した。

患者の人口統計学およびベースラインでの特徴を、表１Ａに表す。試験１の患者の年齢の中央値（範囲）は、３．２歳（０．５～１５．９歳；７６％が５歳以下であった）であり；５０％が男性であり、８４％が白人であった。患者の２７％がＰＦＩＣ１型を有しており、７３％がＰＦＩＣ２型を有しており、診断からの全期間の中央値は１．５年であった。ベースライン（試験へのエントリ）時に、患者の８１％はウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）によって処置されており、６６％がリファンピシンによって処置されており、８９％がＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンによって処置されていた。Ｃｈｉｌｄ－Ｐｕｇｈ分類あたりのベースラインでの肝障害は、患者の６６％で軽度であり、患者の６４％で中程度であった。ｅＧＦＲのベースラインの平均値（ＳＤ）は、１６４（３０．６）ｍＬ／分／１．７３ｍ^２であった。ＡＬＴ、ＡＳＴ、およびビリルビンのレベルのベースラインの平均値（ＳＤ）は、それぞれ１００（１１６．８）Ｕ／Ｌ、１０１（６９．８）Ｕ／Ｌ、および３．２（３．５７）ｍｇ／ｄＬであった。図３を参照されたい。そう痒スコア（範囲０～４）および血清中胆汁酸レベルのベースラインの平均値は、オデビキシバットによって処置した患者（それぞれ（２、９［０．０９］および１０３［８．２］μｇ／ｍＬ）ならびにプラセボによって処置した患者（それぞれ（３．０［０．１４］および１０１［９．２］μｇ／ｍＬ）で類似していた。図３を参照されたい。

ＰＦＩＣ患者が発育障害を経験する可能性と一致して、年齢に対する身長および年齢に対する体重のＺスコアの中央値は、それぞれベースラインで－１．７および－１．０であり、患者が発育に関して年齢が一致する同等者を下回ることを表していた。ベースラインでは、血清中胆汁酸、血清中ＡＬＴ、および総ビリルビンレベルの中央値は、正常範囲を超えてかなり高く（表１Ａ）、胆汁うっ滞を表していた。プラセボグループとオデビキシバットグループの間のベースラインでの特定の特徴（たとえばＡＬＴレベル、ＵＤＣＡまたはリファンピシンの使用）にいくつかの差異が存在したが、これらは、無作為化のために使用した層別因子ではなかった。

有効性
主要評価項目
この試験は、両主要評価項目を満たした。そう痒の有意な改善が、オデビキシバットグループ対プラセボで観察された（図４および５）。オデビキシバットによる処置は、４０μｇ／ｋｇ／日および１２０μｇ／ｋｇ／日の用量で、全体的におよび別々に、ＯｂｓＲｏ評価尺度に基づき２４週間の処置期間にわたりプラセボと比較してそう痒の統計学的に有意な改善をもたらした：患者レベルでの正のそう痒評価の割合の最小二乗平均は、プラセボでの３０％と比較して全てのオデビキシバットグループで５５％であった（Ｐ＝０．００４；オデビキシバット４０および１２０μｇ／ｋｇ／日のグループにおいてそれぞれ５８％および５２％）。特に、図４Ａに示されるように、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ／日とプラセボとの間の２４週間にわたる正のそう痒評価の割合の処置の差異の最小二乗平均は２８．２％（９５％ＣＩ９．２、４６．６；片側Ｐ＝０．００１９）であり、オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日とプラセボとの間では２１．７％（９５％ＣＩ１．９，４１．５；片側Ｐ＝０．０１６３）であった。ベースラインから処置の終了時までの平均そう痒スコアの変化は、オデビキシバットで－１．１３であり、プラセボで－０．２５であった。

２４週間の処置後、血清中胆汁酸応答の比率もまた、プラセボと比較して全てのオデビキシバットのグループで有意に高かった（Ｐ＝０．００３；図４Ｂ）。血清中胆汁酸応答を達成した患者の割合の平均値は、オデビキシバットを投与された全ての患者で３３％であり（オデビキシバット４０および１２０μｇ／ｋｇ／日のグループの患者のそれぞれの４４％および２１％を含む）、プラセボを投与した患者は、この応答の閾値を満たさなかった。

他の有効性評価項目
毎月のＯｂｓＲＯ引っかき傷スコアの平均値に基づくオデビキシバットによって処置した患者のそう痒の改善は、４週目の処置までに改善され；ＯｂｓＲＯそう痒スコアのベースラインから２１～２４週目までの平均変化（ＳＥ）は、オデビキシバットでは－１．１１（０．２）であり、プラセボでは－０．２５（０．２）であった（図５Ａ）。さらに、オデビキシバットによって処置した患者の高い割合が、プラセボによって処置した患者よりも、毎月の平均スコアに基づく２４週目でのそう痒の臨床上意味のある変化を有していた（それぞれ４３％対１１％、図５Ｂ）。

血清中胆汁酸に関して、患者の有意に高いパーセンテージが、プラセボと比較してオデビキシバットによりｓＢＡ応答を達成した（図６および７）。また、血清中胆汁酸のベースラインからの変化も、オデビキシバットによる処置の４週目もの早期に観察され；２２～２４週目では、平均血清中胆汁酸レベルは、全てのオデビキシバットグループで１１４．３μｍｏｌ／Ｌ減少し、プラセボでは１３．１μｍｏｌ／Ｌ増加した（図７）。オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ／日とプラセボとの間の血清中胆汁酸低下の評価項目を満たす患者のパーセンテージの差異の平均は、４４．１％（９５％ＣＩ２３．６、６４．６；片側Ｐ＝０．００１５）であり、オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日とプラセボとの間では２１．６％（片側Ｐ＝０．０１７４）であった。平均ｓＢＡは、処置の終了時に、オデビキシバットでは減少し（－１１４．３μｍｏｌ／Ｌ）、プラセボでは増加した（１３．１μｍｏｌ／Ｌ）。

ＰＦＩＣ１患者またはＰＦＩＣ２患者における処置の応答を評価するために、サブグループ解析を行った。そう痒およびｓＢＡの両方に関して、処置効果の大きさは、ＰＦＩＣ１患者またはＰＦＩＣ２患者において類似していた（図８）。オデビキシバットによって処置したＰＦＩＣ１患者の２４週間の処置の間の正のそう痒評価の割合の平均は、プラセボによって処置したＰＦＩＣ１患者よりも高く；プラセボによって処置したＰＦＩＣ２患者と比較すると、オデビキシバットによって処置したＰＦＩＣ２患者では同様の効果が観察された（図８Ａ）。２４週目で血清中胆汁酸応答基準を満たしたオデビキシバットによって処置したＰＦＩＣ１患者およびＰＦＩＣ２患者の割合は、それぞれ１７％および４０％であり、いずれのサブグループにおいてもプラセボによって処置した患者は血清中胆汁酸応答を達成しなかった（図８Ｂ）。

オデビキシバットによる処置は、標準的な肝臓に関連する試験においてベースラインからの低下をもたらした：２４週目で、血清中ＡＬＴの変化の平均（ＳＥ）は、オデビキシバットでは－２６．７（１４．０）Ｕ／Ｌであり、プラセボでは３．７（５．０）Ｕ／Ｌであった；さらなる肝臓パラメータ、胆汁酸合成の生化学的なマーカー、および肝臓病態の測定値の変化を、図１Ｂに提示する。試験の間、６２人の患者の中で、腸肝循環の外科的遮断および肝臓移植を受けた患者はいなかった。

表１Ｃは、オデビキシバットとプラセボとの間のこの試験における重要な有効性結果比較の結果を提示する。

身長Ｚスコアのベースラインから処置の終了時までの変化の平均（ＳＥ）は、オデビキシバット４０および１２０μｇ／ｋｇ／日のグループにおいてそれぞれ０．２９（０．１０６）および０．１５（０．１２、４）であり、プラセボグループで０．１０（０．１０２）であった。２４週間にわたるオデビキシバットによる処置は、プラセボと比較して発育を改善した。身長Ｚスコアのベースラインから２４週目までの変化の平均（ＳＥ）は、オデビキシバットによって処置した患者では０．０（０．１）であり、プラセボを投与した患者では－０．２（０．１）であった。体重Ｚスコアのベースラインから２４週目までの変化の平均（ＳＥ）は、オデビキシバットによって処置した患者では０．２（０．１）であり、プラセボを投与した患者では０．１（０．１）であった。

そう痒に関して観察された改善と一致して、オデビキシバットによる処置は、介護者が報告した情報に基づき患者の睡眠パラメータを改善した。オデビキシバットは、患者が鎮静を必要した日数のパーセンテージを低下させ、多くの場合患者は、睡眠への支援の必要性が少なくなり、介護者と一緒に眠る必要がある日数が少なくなった（入眠の支援を伴う日数のパーセンテージのベースラインから処置の終了までの変化の平均（ＳＥ）は、４０μｇ／ｋｇ／日、１２０μｇ／ｋｇ／日、およびプラセボでそれぞれ－５１．８［９．８６］、－３２．６［１４．５７］、および－３．２［２．８９］であり、鎮静を必要とする日数のパーセンテージでは、それぞれ５１．５％［１０．３２］、３４．９％［１３．３７］、および－７．６％［６．１８］であり、介護者と一緒に眠る日数のパーセンテージでは、それぞれ４９．４％［１０．４７］、－３３．１％［１１．８０］、および５．５％［４．８４］であった）。

ベースラインでは、患者は典型的に、介護者の報告に基づき、入眠の支援を必要とし（日数のパーセンテージ：オデビキシバット全体、８２％；プラセボ７４％）、鎮静を必要とし（８４％；７３％）、または介護者と一緒に眠った（７３％；５８％）。処置期間の間、これら睡眠パラメータのベースラインからの平均減少は、プラセボと比較してオデビキシバットではより大きく（すなわちより改善され）；プラセボでのベースラインからの変化は最小限であった。たとえば、処置の２１～２４週目までに、オデビキシバットをプラセボと比較するベースラインからの変化の平均は、入眠の支援を必要とする日数のパーセンテージでは－４３％対－３％であり；鎮静を必要とする日数のパーセンテージでは－４４％対－８％であり；介護者と一緒に眠る日数のパーセンテージでは－４２％対－６％であった。

さらに、介護者は、０（「全く疲れない」）から４（「非常に疲れる」）までの範囲の５ポイントの尺度を使用して患者の日中の疲労度を等級付けした。ベースラインでは、全ての患者は、中程度の日中の疲労度（平均スコア：オデビキシバット全体、２．３；プラセボ２．７）を有していた。ベースラインから２１～２４週目までにより大きな減少（改善）の平均が、プラセボと比較してオデビキシバットで観察された（それぞれ－０．９９対－０．４９）。引っかき傷による出血を認めた日数のパーセンテージ、夜中に起きる回数、または睡眠導入剤を摂取する日数のパーセンテージという睡眠のアウトカムに関して、処置グループ間で明確な差異は認められなかった。これらパラメータでは、ベースラインおよび処置終了時の値の両方において幅広いばらつきが存在した。

ＡＬＴにおけるベースラインから処置の終了までの変化の平均（ＳＥ）は、オデビキシバット４０および１２０μｇ／ｋｇ／日によって－２７．９（１７．９７）Ｕ／Ｌおよび－２５．３（２２．４７）Ｕ／Ｌであり、プラセボによって３．７（４．９５）Ｕ／Ｌであった。

安全性
全体的に、オデビキシバットを投与した４２人の患者のうち３５人（８３％）が、少なくとも１つの処置終了時有害事象（ＴＥＡＥ）を経験しており；同様の比率が、プラセボを投与した患者で観察された（１７／２０；８５％；表２）。ＴＥＡＥの全体的な比率は、オデビキシバットを用量グループ間で類似していた。大部分のＴＥＡＥは、重症度が軽度または中程度であった。最も一般的に報告されたＴＥＡＥ（患者全体の１０％以上で起こった）は、下痢／高頻度の腸管運動（オデビキシバットとプラセボとの比較：３１％対１０％），発熱（２９％対２５％）、上気道感染症（１９％対１５％）、嘔吐（１７％対０％）、ＡＬＴの増加（１４％対５％）、および血清中ビリルビンの増加（１２％対１０％）であった。

全体で、オデビキシバットによるＴＥＡＥの３３．３％およびプラセボによる１５．０％が、研究者により試験薬に関連するとみなされた。下痢または高頻度の腸管運動の、処置に関連するＡＥは、オデビキシバットによって処置した患者の９．５％およびプラセボによって処置した患者の５．０％で起こった。死亡、処置に関連する重篤なＡＥ、または肝臓の代償不全に関連するＴＥＡＥは起こらなかった。オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日数のアームにおける１人の患者が、下痢のＡＥにより中止した。表２を参照されたい。

結論
４０および１２０μｇ／ｋｇ／日の用量のオデビキシバットによる処置は、ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２を有する小児において、プラセボと比較して２４週間にわたりそう痒の症状およびｓＢＡの統計学的に有意な減少をもたらした。これら改善は速やかに起こり、継続処置の間持続した。４０および１２０μｇ／ｋｇ／日の用量でのオデビキシバットは、２４週間にわたり良好に認容され、大部分のＴＥＡＥは、重症度が軽度～中程度であり、用量は限定されなかった。オデビキシバットの安全性のプロファイルは、４０および１２０μｇ／ｋｇ／日の用量グループにおいて同等であった。全体的に、この第３相臨床試験は、オデビキシバットが、アンメットメディカルニーズが高い疾患において有意な処置の利点を提供する可能性を有することを示唆している。

ＰＦＩＣの２つの潜在的に重篤な特性は、進行性の肝臓損傷をもたらす胆汁うっ滞および絶え間ないそう痒である。過剰に保持された肝内胆汁酸（高い血清中胆汁酸を反映）は、これら小児で見られる進行性の肝臓損傷に関連しており、これに寄与すると考えられている。腸肝循環の外科的遮断は、血清中胆汁酸およびそう痒を低減することができ、ならびに他の臨床上のアウトカムを改善することができる；重要なことに、このような分流手術により低い血清中胆汁酸を達成した患者は、自身のネイティブな肝臓と共に生存期間を延長した。しかしながら、胆汁分流に対する応答は経時的に減弱し得、多くの患者は、手術後に胆汁うっ滞またはそう痒の再発を経験する。肝臓移植は、ＰＦＩＣ患者が末期肝疾患、肝細胞癌、または適応外内科的治療もしくは胆汁分流に応答しないそう痒を有する場合に、検討される。しかしながら、肝臓移植は、全ての患者を治癒しない可能性がある。

本試験において、オデビキシバットに関連するそう痒の低減が、臨床的に意味のあるものであった。興味深いことに、オデビキシバットはまた、２４週間の処置で、提案される起痒物質のオートタキシンレベルをほぼ半減させた。さらに、胆汁酸の蓄積が進行中の肝臓損傷に寄与する限り、オデビキシバットによる胆汁酸レベルの低下はまた、肝臓の健康の改善および肝臓移植の遅延をもたらすことができ；この可能性はまた、オデビキシバットを投与した患者で観察される肝臓の生化学的パラメータの改善によっても裏付けられている。よって、オデビキシバットは、この患者集団において肝臓移植を遅延、またはさらには防ぐ可能性を有し得る。

そう痒に関する知見は、主観的な測定に関連する一般的な限定の観点から考慮すべきである；しかしながら、これら試験結果は、いくつかの要因、すなわち：プラセボ対照の包含および２つの主要評価項目（１つは症状の主観的な測定に基づき、もう一方は、生物的パラメータに基づく）に関する正の知見により裏付けられている。さらに、試験の適格性の基準（すなわち、肝臓パラメータが過剰に異常値を示す患者の除外）により、これら試験の知見は、これら特徴を有する全てのＰＦＩＣ患者に対し完全に一般化することはできない。

この試験の一部はＣＯＶＩＤ－１９のパンデミックの間に行われたが、この期間の間経過観察できなかった患者はいなかった。全体的に、大部分の患者（７９％）は、処置期間を完了し、１８％が早期に進行中の継続投与試験、ＰＥＤＦＩＣ２にロールオーバーした。ＰＥＤＦＩＣ２は、ＰＥＤＦＩＣ１からの患者およびいずれかの型のＰＦＩＣを有する新規の患者を含む；計画された中間のデータカットで、６９人の患者がオデビキシバットによる非盲検の処置を受け（曝露の中央値；３６週間）、これは、全般的に良好に認容され、臨床的な利点の持続が観察された。

１日１回の経口カプセルとして投与されたオデビキシバットは、ＰＦＩＣ患者において腸肝循環を遮断するための非外科的な薬理学的選択肢を表す。ＰＥＤＦＩＣ１試験では、有効性主要評価項目の両方が満たされ、オデビキシバット４０または１２０μｇ／ｋｇ／日は、プラセボと比較してそう痒を改善し、血清中胆汁酸を低減した。さらに、オデビキシバットによる処置効果は、ＰＦＩＣ１患者またはＰＦＩＣ２患者において観察された。予想外のＴＥＡＥは観察されず、オデビキシバットによる処置は全般的に良好に認容された。全体として、これらデータは、オデビキシバットが、ＰＦＩＣ患者の標準治療を改善し、ンメットメディカルニーズが高い疾患グループに有意な処置の利点を提供する可能性を有することを示唆している。

実施例２－進行性家族性肝内胆汁うっ滞症を有する小児における回腸胆汁酸輸送体阻害剤のオデビキシバットの長期間の有効性および安全性：ＰＥＤＦＩＣ２、非盲検第３相臨床試験からの中間結果
最初の試験（実施例１）での処置後、患者は、第２の試験の、７２週間の非盲検継続投与試験への登録に適格であった。この進行中の７２週間の非盲検継続投与試験では、ＰＦＩＣ患者は、オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日によって処置された。最大４８週間の間１２０μｇ／ｋｇ／日によって処置された６９人の患者（ＰＦＩＣ１（２６％）、ＰＦＩＣ２（６５％）、またはＰＦＩＣ３（７％））は、身長、体重、およびＢＭＩに関するＺスコアのレビュー、ならびにＡＬＴ、ＡＳＴ、および総ビリルビンの改善に基づき、血清中胆汁酸の低減および発育速度の改善に関する持続可能な効果を経験した。これら効果は、処置された患者において１８カ月以上維持された。この実施例は、２４週間の処置を通しての中間解析を詳述している。

試験集団
コホート
適格患者を、以下の基準に基づき、２つのコホートのうちの１つに登録した：
コホート１：ＰＥＤＦＩＣ１において２４週間の処置を完了した患者（またはＰＥＤＦＩＣ１において最小１２週間の処置後に認容できない症状によりＰＥＤＦＩＣ１を早期に中止した患者）。
これら患者は、以前に、ＰＥＤＦＩＣ１においてオデビキシバット（４０もしくは１２０μｇ／ｋｇ／日）またはプラセボによって処置されており、それぞれ「ＰＩＯ」および「ＰＩＰ」と命名された。
コホート２：ＰＥＤＦＩＣ１の適格基準を満たさなかったか、または試験の参加が終了した後にＰＥＤＦＩＣ１に登録するために適格であった患者；これらは新規に登録された患者であった。
ＰＩＰグループおよびコホート２の両グループの患者は、この試験の開始時にオデビキシバットに対する処置にナイーブであった。

選択基準
両コホートにおいて、適格患者は、遺伝的にＰＦＩＣが確認されており、高い血清中胆汁酸（ｓＢＡ；≧１００μｍｏｌ／Ｌ）、および有意なそう痒の病歴（すなわちＰＲＵＣＩＳＩＯＮ（登録商標）評価尺度を使用した患者／介護者の報告あたり２以上のかゆみまたは引っかき傷スコア）を有する患者であった。
機能的なＡＢＣＢ１１タンパク質（すなわち胆汁酸塩排出ポンプ）を有さない患者は除外された。
さらに、ＰＥＤＦＩＣ１からロールオーバーした患者（すなわちコホート１）は、ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２の診断を有していなければならず、ＰＥＤＦＩＣ１の開始時に０．５～１８歳でなければならず；ＰＥＤＦＩＣ２に新規に登録された患者（すなわちコホート２）では、年齢またはＰＦＩＣのサブタイプは限定されなかった。

試験設計
この第３相臨床試験は、スクリーニング期間（新規に登録された患者（すなわちコホート２）でのみ）および７２週間の処置期間（図９）（ここで全ての患者は、経口的に１日１回オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇを投与された）を含んだ。
患者は、オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇの初回投与の４および１２週間後、ならびにその後は約１０～１２週間ごとに、診療所に来院した。
７２週間の処置期間の後、患者は、処置の継続のため任意選択の継続投与に登録されるか、または試験薬の終了から４週間後に経過観察訪問のため来院した。

アウトカム、評価、および統計解析
主要有効性アウトカムは、変化および応答基準を満たす患者の割合の平均値を含む、ｓＢＡおよびそう痒に及ぼすオデビキシバットの効果を評価することであった。
ｓＢＡレスポンダーは、ｓＢＡの正常化または７０％以上の低減を達成した患者として定義した。
そう痒レスポンダーは、１ポイント以上のそう痒評価の低下を達成した患者として定義した。
副次アウトカムは、オデビキシバットの長期間の安全性および認容性を特徴づけること、ならびに発育、胆汁分流、および／または肝臓移植、および胆汁うっ滞および肝疾患のマーカーに及ぼすオデビキシバットの効果を特徴づけることを含む。

ＰＩＯグループおよびＰＩＰグループでは、２つのベースライン（ＰＥＤＦＩＣ１のベースラインおよびＰＥＤＦＩＣ２のベースライン）が存在し、コホート２の患者では、ベースラインは、ＰＥＤＦＩＣ２におけるオデビキシバットの開始前の値を指す。

中間解析は、ＰＥＤＦＩＣ２における２４週間の処置後に収集したデータに焦点を当てている。

Ｔ検定を使用して、ＰＩＯグループおいてのみ主要アウトカムのＰ値を計算した；他のアウトカムを記述統計により要約した。

結果
内訳
ＰＥＤＦＩＣ１からロールオーバーした５３人の患者および１６人の新規登録患者を含む合計６９人の患者が、データカットオフ日の時点でＰＥＤＦＩＣ２の処置を受けた（すなわちコホート２）。
全体として、この試験に入った３５人の患者は、処置にナイーブであった（Ｐ１Ｐで１９人；コホート２で１６人）。
大部分の患者は、処置を継続していた（６５／６９、９２％）。
４人の患者がデータカットオフ日の時点で処置を中止した：Ｐ１Ｏにおいて３人の患者（同意の撤回により１人、胆汁うっ滞の有害事象（ＡＥ）およびその後の外科的な胆汁分流により１人、肝臓移植により１人）、ならびにコホート２において１人の患者（同意の撤回および急性膵炎により）。

人口統計学＆ベースラインの特徴
表３は、ＰＥＤＦＩＣ１のベースライン（コホート１）およびＰＥＤＦＩＣ２でのベースライン（コホート１および２の両方）での患者の人口統計学および特徴を提示する。

ＰＥＤＦＩＣ２でのベースラインでは、全６９人の患者の年齢の中央値は、４．１歳（１～１９．５歳の範囲）であり、半数を超える患者がＰＦＩＣ２（ｎ＝４５、６５％）を有し；さらに、１８人の患者（１６％）がＰＦＩＣ１を有しており、５人の患者（７％）がＰＦＩＣ３を有しており、１人の患者が、ＭＹＯ５ＢＰＦＩＣ変異体を有していた。

有効性
血清中胆汁酸
ＰＥＤＦＩＣ１でのベースラインからＰＥＤＦＩＣ２の２４週目までの期間にわたりＰ１Ｏグループでは、これら患者の大部分において約４８週間の累積的なオデビキシバットへの曝露を表し、平均ｓＢＡは、２５１．８μｍｏｌ／Ｌから８５．１μｍｏｌ／Ｌへと低下した（Ｐ＜０．０００１；図１０）。
ＰＥＤＦＩＣ２の過程にわたり、ｓＢＡの低下はまた、Ｐ１Ｐグループでも観察された（２７０．８μｍｏｌ／Ｌから１５５．６μｍｏｌ／Ｌ；図１０）。
コホート２の患者では、平均ｓＢＡは、ＰＥＤＦＩＣ２の１２週目に２２１．５のベースラインの値から１５７．０へと変化し（データは、１０人以上の患者で入手可能であった）、これは－７３．１μｍｏｌ／Ｌの変化であった（図１０）。

そう痒
ＰＥＤＦＩＣ１でのベースラインからＰＥＤＦＩＣ２の２４週目までの期間にわたり、毎月の平均そう痒スコアは、Ｐ１Ｏグループで３．０から１．４に低下した（Ｐ＜０．０００１）。

図１１は、そう痒スコアが全てのグループにおいてオデビキシバットへの曝露で改善したことを示す。

ＰＥＤＦＩＣ２の２４週目までに、ほぼ全てのＰ１ＯｓＢＡレスポンダーは、そう痒レスポンダーでもあった（表４）。

発育
平均身長Ｚスコアは、Ｐ１Ｏで、ＰＥＤＦＩＣ１のベースラインからＰＥＤＦＩＣ２の２４週目までに、－１．６から－０．５へと改善し；同様に、ＰＥＤＦＩＣ２のベースラインでオデビキシバットにナイーブであった患者もまた、ＰＥＤＦＩＣ２におけるオデビキシバットで身長Ｚスコアの改善を経験した（図１２（Ａ））。

Ｐ１Ｏの平均体重Ｚスコアは４８週間にわたり正常化した（－０．９～０．２）；また体重改善も、オデビキシバットの開始後経時的にＰ１Ｐおよびコホート２のグループの患者で観察された（図１２（Ｂ））。

サブグループ解析
同様の変化が、ＰＦＩＣのサブタイプで観察された。
ＰＥＤＦＩＣ２のベースラインでオデビキシバットにナイーブであった患者は、ＰＦＩＣの診断に関わらずＰＥＤＦＩＣ２の１２週目までにｓＢＥが平均的に低下した（ベースラインからの平均変化：ＰＦＩＣ１、２、および３のそれぞれで－３１．７［ｎ＝５］、－１２０．８［ｎ＝１７］、および－１０７．５［ｎ＝３］）。

さらなるアウトカム
ＰＥＤＦＩＣ１のベースラインに及ぶ期間からＰＥＤＦＩＣ２の２４週目までに外科的な胆汁分流を受けたかまたは肝臓移植をした２人の患者（３％）が存在し両方ともＰ１Ｐグループに存在した。
患者は、試験過程にわたりいくつかの睡眠パラメータの改善を経験した（データは示していない）。
胆汁うっ滞および肝疾患のマーカーに及ぼす他の効果を、表５に記載する。

ＡＬＴ，アラニンアミノトランスフェラーゼ；ＡＰＲＩ，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ血小板比指数；ＡＳＴ，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ；コホート２，ＰＥＤＦＩＣ２に新規に登録した患者；Ｐ１Ｏ，先行するＰＥＤＦＩＣ１試験においてオデビキシバットを投与したＰＥＤＦＩＣ２参加者（１２０および４０μｇ／ｋｇ／日の用量のグループの組み合わせ）；ＮＡ；１０人以上の患者で入手付加；Ｐ１Ｐ，先行するＰＥＤＦＩＣ１試験においてプラセボを投与したＰＥＤＦＩＣ２参加者；ＰＥＬＤ／ＭＥＬＤ，小児末期肝疾患／末期肝疾患のモデル

安全性
オデビキシバットは、全般的に、ＰＥＤＦＩＣ２の２４週目まで良好に認容された（表６）。
下痢の頻度は低かった（全体で７人の患者［１０．１％］で発症）。
治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、大部分は軽度または中程度であり、全体で何らかのＴＥＡＥを有する５０人の患者のうち、４５人が軽度／中程度のＴＥＡＥを報告した。
ＴＥＡＥによる中止の比率は低かった（＜３％）。
さらに、死亡または薬物に関連する重篤なＴＥＡＥは起こらなかった。

臨床的に有意な変化または安全性シグナルは、臨床評価に基づき血清化学、血液学、尿検査、または国際標準比の平均値において記載されなかった。

臨床的に推奨されるビタミン補給に抵抗性である脂溶性ビタミン欠乏症の新規発生または悪化は存在しなかった。

結論
この進行中の長期試験からのデータは、ｓＢＡ、そう痒、発育、および肝臓パラメータに及ぼす最大４８週間にわたるオデビキシバットによる処置の継続的な効果を実証する。
長期のオデビキシバットによる処置は、ＰＦＩＣ患者の胆汁うっ滞の態様を改善した（たとえばｓＢＡ、血清中ＡＬＴ、および総ビリルビンを低下させた）。

重要なことに、４８週間処置した患者における平均ｓＢＡは、ＰＦＩＣ２疾患修飾の公開された閾値（ｖａｎＷｅｓｓｅｌＤＢＥ，ｅｔａｌ．ＪＨｅｐａｔｏｌ．２０２０；７３：８４－９３）未満に低下した。

さらに、試験した全てのＰＦＩＣのサブタイプを通して有効性が観察され、オデビキシバットは、好ましい安全性プロファイルを有していた。

全体的に、オデビキシバットは、ＰＦＩＣ患者において長期の処置の利点を提供する可能性を有する。

参照文献
１．ＢｕｌｌＬＮ，ＴｈｏｍｐｓｏｎＲＪ．ＣｌｉｎＬｉｖｅｒＤｉｓ．２０１８；２２：６５７－６９．
２．ＢａｋｅｒＡ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎＲｅｓＨｅｐａｔｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１９；４３：２０－３６．
３．ＥｕｒｏｐｅａｎＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｆｏｒｔｈｅＳｔｕｄｙｏｆｔｈｅＬｉｖｅｒ．ＪＨｅｐａｔｏｌ．２００９；５１：２３７－６７．
４．ＫａｍａｔｈＢＭ，ｅｔａｌ．ＬｉｖｅｒＩｎｔ．２０２０；４０：１８１２－２２．
５．ＧｉｌｌｂｅｒｇＰＧ，ｅｔａｌ．ＪＰｅｄｉａｔｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＮｕｔｒ．２０１９；６９（ｓｕｐｐｌ２）：Ｓ１１３．
６．Ｓｔｕｒｍｅｔａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．６６（ｓｕｐｐｌ１）：６４６Ａ－７Ａ．
７．ｖａｎＷｅｓｓｅｌＤＢＥ，ｅｔａｌ．ＪＨｅｐａｔｏｌ．２０２０；７３：８４－９３．

実施例３－本製剤の調製（小スケール）
結晶セルロース球体を、以下の表７に記載されるように２つの異なるオデビキシバットのコーティング懸濁液のうちの１つでコーティングして、０．５（ｗ／ｗ）％または１．５（ｗ／ｗ）％のオデビキシバットを含む粒子を得た。

結晶性オデビキシバットを使用した。結晶性物質の粒径分布の通常の値は、ｄ_１０＝０．９μｍ、ｄ_５０＝４μｍ、およびｄ_９０＝２０μｍであった（ここでｄ_１０、ｄ_５０、およびｄ_９０は、粒子集団の１０％、５０％、および９０％がそれぞれこれら値を下回る直径として定義される）。

コーティング懸濁液
オデビキシバット薬物物質を含むコーティング懸濁液を、３つのステップで調製した：
ａ）オデビキシバットの懸濁：オデビキシバット原薬を、０．５ｍｍのふるいを介してふるいにかけたのち、ホモジナイザー（ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘＴ２５；約６６００～７０００ｒｐｍで１５分間）を使用して少量の水で湿潤させた。次に、得られた湿潤オデビキシバット原薬を、コロイドミル（ＩＫＡＭａｇｉｃＬａｂＭＫＯまたはＭＫモジュール，１４６００ｒｐｍで２０分間、ギャップの大きさ１．５回転）により、凝集体のレベルがプロセス段階の制御許容限界と一致するまで水に分散させた。
ｂ）ヒプロメロースの分散：ヒプロメロース（３ｍＰａ．ｓ）を、熱水に混合して分散させ、得られた分散物を室温に冷却した。
ｃ）オデビキシバットのコーティング懸濁：ヒプロメロースの分散物を、コロイドミルにおいてオデビキシバット懸濁液に添加し、懸濁液を１００００ｒｐｍで４分間混合した。最終的な混合は、磁性攪拌子を使用して低速で継続した。オデビキシバットコーティング懸濁液を０．５ｍｍのふるいを介してろ過した後、コーティングプロセスに使用した。

コーティング懸濁液におけるオデビキシバットの分散は、オデビキシバットコーティング懸濁液に関して適用可能であるように調整したＥｕｒｏｐｅａｎＰｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ９．０，ｍｏｎｏｇｒａｐｈ２．９．３７に基づく方法を使用して、光学顕微鏡によりモニタリングした。ＬｅｉｃａＤＭＣ２９００デジタルカメラを搭載したＬｅｉｃａＤＭＬＢ顕微鏡を使用し、対物レンズは１０倍の倍率であった。

サンプルを、４×４の試験視野のグリッド計測チャンバーの上部のブランクの対物レンズ上に、コーティング懸濁液の小さな液滴を（パスツールピペットを使用して）載置することにより調製した。カバーガラス（約１８×１８ｍｍ、グリッドと同じ大きさ）を液滴の上に置き、中心をわずかに押圧して薄い均一なサンプルを得た。サンプルの直径は、カバーガラスの大きさに相当した。

対物レンズを倍率×１０で設定し、スケールバーを１００μｍに調節した。５つのレプリケートをスキャンした。全ての凝集体の大きさを、各レプリケートでこれらを４つの試験視野のスケールバーと比較することにより確認した。凝集体の総数は、５つのレプリケート×４つの試験視野、すなわち合計２０の試験視野から計算した。コーティング懸濁液は、２０の試験視野が５０μｍ以上の５超の凝集体を含まず、凝集体≧２００μｍではない場合、許容された。

コーティングプロセス
結晶セルロース（ＭＣＣ）球体を、ウルスター・インサート（Ｗｕｒｓｔｅｒｉｎｓｅｒｔ）を備えた流動床コーティング機において、オデビキシバットコーティング懸濁液を使用してコーティングした。ＭＣＣ球体におけるコーティング懸濁液の量は、重量により決定される。コーティングされる粒子は、０．５ｍｍおよび１．５ｍｍのふるいそれぞれを介してふるいにかけ、微小な粒子および対となる物質（ｔｗｉｎｓ）を除去した。次に、これら粒子をバルク容器に移し、製剤中間体として扱った。

カプセル充填
各単位用量に必要とされる計算された量の粒子を、自動式のカプセル充填機を使用してヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）硬カプセル（サイズ０またはサイズ３）の中に充填し、４つの異なる濃度（ｓ：２００、４００、６００、および１２００μｇを提供した。

２００μｇおよび６００μｇの濃度は、それぞれ０．５（ｗ／ｗ）％および１．５（ｗ／ｗ）％のオデビキシバット濃度を有する４０ｍｇの粒子を含むサイズ０の白色のカプセルである。これら濃度は、第３相臨床臨床試験の低用量（４０μｇ／ｋｇ）および高用量（１２０μｇ／ｋｇ）のグループにおいて、５．０ｋｇから１９．５ｋｇ未満の範囲の体重を有する患者に使用される。サイズ０のカプセルは、中身を投与のため食品ビヒクル上に散布することができるように開封するように設計されている。これらは、そのまま飲み込まれるようには意図されてはいない。

４００μｇおよび１２００μｇの濃度は、それぞれ０．５（ｗ／ｗ）％および１．５（ｗ／ｗ）％のオデビキシバット濃度を有する８０ｍｇの粒子を含むサイズ３の白色のカプセルである。これら濃度は、第３相臨床臨床試験の低用量（４０μｇ／ｋｇ）および高用量（１２０μｇ／ｋｇ）のグループにおいて、１９．５ｋｇから５５.５ｋｇ未満の体重範囲を有する患者で使用される。サイズ３のカプセルは、そのまま飲み込まれるように意図されている。

異なるカプセル濃度でのオデビキシバットおよび他の成分の充填重量、量、ならびにカプセルの大きさを、以下の表８に示す。

実施例４－本製剤の調製（大きなスケール）
結晶セルロース球体を、以下の表９に記載されるようにオデビキシバットの２つの異なるコーティング懸濁液のうちの１つでコーティングして、０．５（ｗ／ｗ）％または１．５（ｗ／ｗ）％のオデビキシバットを含む粒子を得た。

結晶性オデビキシバットを使用した。結晶性物質の粒径分布の通常の値は、ｄ_１０＝０．９μｍ、ｄ_５０＝４μｍ、およびｄ_９０＝２０μｍであった（ここでｄ_１０、ｄ_５０、およびｄ_９０は、粒子集団の１０％、５０％、および９０％のそれぞれがこれら値を下回る直径として定義される）。

コーティング懸濁液
オデビキシバット原薬を含むコーティング懸濁液を、３つのステップで調製した：
ａ）オデビキシバットの懸濁：オデビキシバット原薬を、ホモジナイザー（ＵｌｔｒａＴｕｒｒａｘＴ２５；約６６００～７０００ｒｐｍで１５分間）を使用して少量の水で湿潤させた。次に、得られた湿潤オデビキシバット原薬を、コロイドミル（ＩＫＡＭａｇｉｃＬａｂＭＫＯまたはＭＫモジュール，１４６００ｒｐｍで２０分間、ギャップの大きさ１．５回転）により、凝集体のレベルがプロセス段階の制御許容限界と一致するまで、すなわちｄ_９０＜１２μｍ（低角レーザー光散乱（ＬＡＬＬＳ）により決定）となるまで水に分散させた。
ｂ）ヒプロメロースの分散：ヒプロメロース（３ｍＰａ．ｓ）を、熱水に混合して分散させ、得られた分散物を室温に冷却した。
ｃ）オデビキシバットのコーティング懸濁：ヒプロメロースの分散物を、オデビキシバット懸濁液に添加し、懸濁液を混合した。最終的な混合は、撹拌機を使用して低速で続行した。オデビキシバットコーティング懸濁液を、０．５ｍｍのふるいを介してろ過した後、コーティングプロセスに使用した。

コーティングプロセス
得られたオデビキシバットコーティング懸濁液を、実施例１に記載のコーティングプロセスにしたがい、結晶セルロース（ＭＣＣ）球体のコーティングに使用した。

カプセル充填
カプセルは、実施例１に従って調製した。異なるカプセル濃度での、オデビキシバットおよび他の成分の充填重量、量、ならびにカプセルの大きさを、上記の表５に提示した。

実施例５－結晶変態１の調製
無水アルコール（１００．４２ｋｇ）および粗製オデビキシバット（１８．１６ｋｇ）を、窒素雰囲気下で撹拌しながら２５０－ＬＧＬＲに変換した。精製水（１２．７１ｋｇ）を添加し、反応質量を、窒素雰囲気下で２５±５℃にて１５分間撹拌した。撹拌は、２５±５℃で３～６０分間、明瞭な溶液が形成するまで続行した。この溶液を、５．０μＳＳカートリッジフィルター、次いで０．２μＰＰカートリッジフィルターを介してろ過した後、きれいな反応器に移した。精製水（６３．５６ｋｇ）を２５±５℃で２～３時間の期間にわたりゆっくりと添加し、溶液を、オデビキシバットの結晶変態１に散布した。この溶液を、２５±５℃で１２時間撹拌した。この時間の間、溶液は不透明に変化した。沈殿した固体を、遠心分離機を介してろ過し、この物質を３０分間脱水した。その後、この物質を、Ｎｕｔｓｃｈｅフィルターにて１２時間真空乾燥した。次に、この物質を、真空トレイ乾燥機にて真空下（５５０ｍｍＨｇ）下で２５±５℃にて１０時間、次に真空下（５５０ｍｍＨｇ）下で３０±５℃にて１６時間、乾燥させた。この物質を、灰白色の結晶性固体として単離した。この単離した結晶性物質を粉砕し、ＬＤＰＥバッグに保存した。

水分過剰なサンプルを、ＸＲＰＤで分析し、ディフラクトグラムは国際特許公開公報第２０１９／２４５４４９号の図２に示されている。別のサンプルを、真空にて５０℃で乾燥させ、その後ＸＲＰＤで分析した。乾燥したサンプルのディフラクトグラムは、ｖの図１に示されている。

サンプルの乾燥に関するディフラクトグラムを、それぞれ２θの範囲５－１３°および１８－２５°で国際特許公開公報第２０１９／２４５４４９号の図３および４に示す（下部に水分過剰なサンプルおよび上部に乾燥サンプル）。

実施例６－エタノールおよび水からの結晶変態２の調製
１０５．９ｍｇのオデビキシバットを、１ｍＬのＣｈｒｏｍａｃｏｌ容器にて秤量した。磁性撹拌子および１．０ｍＬのエタノール：水７０：３０（ｖ／ｖ）％の混合物を添加し、容器をクリンプキャップで密封した。次に、得られたスラリーを、２５℃で１週間撹拌し続けた。

湿潤したサンプルを、ＸＲＰＤで分析し、ディフラクトグラムは、国際特許公開公報第２０１９／２４５４４９号の図５に示されている。サンプルを乾燥させた後、これは、結晶変態１に変換した。

略語
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥｔＯＨエタノール
ＭｅＯＨメタノール
ＲＨ相対湿度
２－ＰｒＯＨ２－プロパノール

実験方法
Ｘ線粉体回折（ＸＲＰＤ）分析
分析は、ＣｕｌｏｎｇｆｉｎｅｆｏｃｕｓＸ線管およびＰＩＸｃｅｌ検出器を搭載したＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ´ＰｅｒｔＰｒｏ回折計にて２２℃で行った。自走発散スリットおよび抗散乱スリットを、０．０２ｒａｄＳｏｌｌｅｒｓｌｉｔおよびＮｉフィルターと共に使用した。乾燥サンプルを、ｃｕｔＳｉｌｉｃｏｎＺｅｒｏＢａｃｋｇｒｏｕｎｄＨｏｌｄｅｒｓ（ＺＢＨ）上に塗抹し、１７分間の分析時間にて２θで２～４０°にて分析した。全てのスラリーサンプルを、調節された多孔性アルミナフィルター基板上に注入し、乾燥後２回分析し、最初は１分１６秒のスキャン（２θで２～３０°）、次に７分のスキャン（２θで２～３０°）にて分析した。最後の１７分間のスキャンは、サンプルを数時間乾燥させた後に行った。

サンプルの無作為性を増大させるために、分析の間サンプルを回転させた。以下の実験設定を使用した：
管の張力および電流：４０ｋＶ、５０ｍＡ
波長α１（ＣｕＫα１）：１．５４０６Å
波長α２（ＣｕＫα２）：１．５４４４Å
波長α１およびα２の平均値（ＣｕＫα）：１．５４１８Å

測定条件（使用される器具、サンプル調製、または機械など）に応じて１つ以上の測定誤差を有するＸ線粉体回折パターンが得られ得ることは、当技術分野で公知である。特に、一般的に、ＸＲＰＤパターンの強度は、測定条件およびサンプル調製に応じて変動し得ることが知られている。たとえば、ＸＲＰＤの当業者は、ピークの相対強度が、試験中サンプルの方向ならびに使用される器具の種類および状況により変動し得ることを認識している。また当業者は、反射の位置が、サンプルが回折計に位置する正確な高さおよび回折計のゼロ較正により影響され得ることを認識している。サンプルの表面の平面性もまた、小さな効果を有し得る。よって当業者は、本明細書中提示される回折パターンは絶対的であると解釈されるべきでなく、本明細書中開示されるものと実質的に同一な粉末回折パターンを提供する全ての結晶形態が本開示の範囲内にあることを理解するものである（さらなる情報に関しては、Ｒ．ＪｅｎｋｉｎｓａｎｄＲ．Ｌ．Ｓｎｙｄｅｒ， “ＩｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎｔｏＸ－ｒａｙｐｏｗｄｅｒｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，” ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９６を参照されたい）。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
実験は、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓＱ２０００ＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌＳｃａｎｎｉｎｇＣａｌｏｒｉｍｅｔｅｒを使用して行った。使用したＤＳＣるつぼは、ふたにピンホール（直径≧０．２ｍｍ）を有するＴＺｅｒｏアルミニウムパンであった。測定の間、５０ｍＬ／分の一定の流速での乾燥窒素パージを、ＤＳＣセルで維持した。

実施例７－第３相ＰＥＤＦＩＣ１（Ｐ１；ＮＣＴ０３５６６２３８）およびＰＥＤＦＩＣ２（Ｐ２；ＮＣＴ０３６５９９１６）臨床試験からのデータのプール分析
この実施例は、第３相ＰＥＤＦＩＣ１（Ｐ１；ＮＣＴ０３５６６２３８）およびＰＥＤＦＩＣ２（Ｐ２；ＮＣＴ０３６５９９１６）臨床試験からのデータのプール分析に基づき、ＰＦＩＣ１（家族性肝内胆汁うっ滞１［ＦＩＣ１］欠乏症）またはＰＦＩＣ２（胆汁酸塩排出ポンプ［ＢＳＥＰ］欠乏症）を有する小児におけるオデビキシバットによる重要なアウトカムを記載する。このプール分析は、Ｐ１から計画されたＰ２の中間のデータカットまでの最大４８週間のオデビキシバット処置を含む。以下のアウトカムを記載する：血清中胆汁酸（ｓＢＡ）の変化、そう痒スコア（ＰＲＵＣＩＳＩＯＮスケールを使用して測定：範囲：０～４）の変化、発育および睡眠パラメータの評価、ならびに安全性のモニタリング。また、オートタキシン（胆汁うっ滞性そう痒強度に関連）および血漿中７α－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（ｐ－Ｃ４；胆汁酸合成のマーカー）の平均変化も要約した。

Ｐ１およびＰ２の試験を通して、７２人の患者にオデビキシバットを投与した。これは、Ｐ１において経口プラセボを投与され、Ｐ２にロールオーバーした１９人、Ｐ１においてオデビキシバットを投与された４２人（このうち３４人がＰ２にロールオーバーした）、およびＰ２において新規に登録された１６人を含んでいた。ベースラインでは、ｓＢＡおよびそう痒スコアの平均値は、それぞれ２５０μｍｏｌ／Ｌ（ｎ＝７７）および２．９（ｎ＝７６）であった。オデビキシバットを開始してから４週間後に、ｓＢＡの平均減少は－８８μｍｏｌ／Ｌ（ｎ＝６８）であり；最初の４週間の期間にわたり、そう痒スコアの変化の平均は－０．７（ｎ＝７５）であった。分析期間の終了時に、ｓＢＡのベースラインからの平均変化は、入手可能なデータを有する患者（ｎ＝２４）で－２１３μｍｏｌ／Ｌであり、そう痒スコアの平均変化は、－１．４（ｎ＝３２）であった。平均身長Ｚスコアは、ベースラインでの－１．９（ｎ＝７５）から４８週目での－０．８（ｎ＝２０）まで改善し、平均変化は０．５であった。同様の改善が平均体重Ｚスコアで観察された（ベースライン：－１．１［ｎ＝７５］；４８週目：－０．０［ｎ＝２１］）。オデビキシバットによって処置された患者は、ベースラインから３７～４８週目までに、引っかき傷による出血を認めた日数（－２５％）、入眠の支援を必要とする日数（－５２％）、鎮静を必要とする日数（－５１％）、および介護者と一緒に眠る日数（－４０％）の観察者により報告されるパーセンテージの平均変化を有していた。総合的に、薬物に関連する治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、７７人の患者のうち３２人（４２％）で報告されたが、薬物に関連する重篤なＴＥＡＥは報告されなかった。４人の患者が、処置の中止に至るＴＥＡＥを有した。

オデビキシバットを投与した７７人の患者のうち、２２人は、ＰＦＩＣ１を有し（２６％）、５１人（６６％）はＰＦＩＣ２を有し、５人はＰＦＩＣ３を有し（７％）、１人はＭＹＯ５Ｂを有していた（１％）。ＢＳＥＰサブタイプ１または２は、それぞれ１３人（２６％）および３６人（７１％）のＰＦＩＣ２患者に存在していた（２人のＢＳＥＰサブタイプ３を有するさらなる患者は、この分析に含まれていなかった）。分析期間の間、患者の５０％以上が、遺伝子型に関わらず、ｓＢＡ応答基準を満たした（図１３Ａ）。平均ＰＰＡは、ＰＦＩＣ２患者（ＢＳＥＰサブタイプ１および２を含む）では６０％超であり；ＰＦＩＣ１患者での平均ＰＰＡは４８％であった（図１３Ｂ）。プールした集団におけるＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２（それぞれ８０％）ならびにＢＳＥＰサブタイプ１および２（それぞれ７７％および８６％）を有するオデビキシバット処置患者のＴＥＡＥの頻度は、Ｐ１におけるプラセボ処置患者での頻度（８５％）と同等であった。大部分のＴＥＡＥは、軽度または中程度であり、自己限定性であり、研究者により試験薬に関連しないとみなされた。ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２を有する患者は、ｓＢＡの低減およびそう痒症状の改善を含む、オデビキシバット処置による実質的な利点を有していた。オデビキシバットによる長期間の処置は、ＰＦＩＣの分類またはＢＳＥＰのサブタイプに関わらず、良好に認容された。

図１４Ａ～１４Ｄは、オデビキシバットによる処置が、ｓＢＡ、そう痒、オートタキシン、およびｐ－Ｃ４レベルの迅速な（すなわち１～４週目までの）改善に関連しており、４８週間の処置にわたり臨床上の利益が持続したことを示している。全体として、７７人の患者のうち６１人（７９％）が、何らかのＴＥＡＥを経験しており、これはＰ１においてプラセボによって処置した患者の頻度（１７／２０（８５％））と同等の頻度であった。８人の患者が重篤なＴＥＡＥを報告し、処置に関連すると思われる重篤な有害事象を有した者はいなかった。

患者の睡眠は、ＰＲＵＣＩＳＩＯＮスケールを使用し、臨床医または介護者により報告される全体的な印象の変化（ｃｌｉｎｉｃｉａｎ－ｏｒｃａｒｅｇｉｖｅｒ－ｒｅｐｏｒｔｅｄＧｌｏｂａｌＩｍｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＣｈａｎｇｅ：それぞれＣＧＩＣまたはＣａＧＩＣ）の睡眠のスケールを介した介護者の報告に基づき評価した。処置応答は、ｓＢＡ応答（ＰＦＩＣ１患者およびＰＦＩＣ２患者でそれぞれｓＢＡ＜６５または＜１０２μｍｏｌ／Ｌ）またはそう痒応答（そう痒スコアでのベースラインからの１ポイント以上の低下）として定義した。介護者により報告される出血に関連する引っかき傷を認める日数、入眠の支援を必要とする日数、および鎮静を必要とする日数のパーセンテージの平均減少が、ＮＲと比較してＲにおいて高かった（表１０）。４８週目に、臨床医および介護者は、Ｒの８８％以上がオデビキシバットの開始より中程度にまたは非常に良好に眠れたことを報告した（表１０）。

これら試験からのプールしたデータを使用すると、オデビキシバットによる処置に応答した患者（Ｒ）と、処置ノンレスポンダー（ＮＲ）を比較すると胆汁うっ滞、そう痒、および肝臓実験マーカーのパラメータが変化する。２つのレスポンダーの定義を試験した：１）ｓＢＡ応答（すなわちそれぞれＰＦＩＣ１およびＰＦＩＣ２でｓＢＡ＜６５または＜１０２μｍｏｌ／Ｌ）、ならびに２）ｓＢＡ応答またはそう痒応答（すなわちＰＲＵＣＩＳＩＯＮスコアのベースラインからの１ポイント以上の低下）。

ｓＢＡのＲおよびｓＢＡまたはそう痒のＲの比率は、それぞれ０～２４週目で３１％および５７％、２５～３６週目で４８％および６０％、３７～４８週目で５９％および６５％であった。オデビキシバットによって処置した全ての患者のうち、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）および総ビリルビンのベースラインから４８週目までの平均変化（ＣＦＢ）は、それぞれ－８２Ｕ／Ｌおよび－１８μｍｏｌ／Ｌであった。全般的に、Ｒは、長期間のオデビキシバット処置によるこれら肝臓実験パラメータにおいてＮＲと比較して高い平均ＣＦＢ（すなわち改善）を有し、これらは４週目もの早期に始まり、時間と共に増加した。

ＰＦＩＣを有する小児では、最大４８週間のオデビキシバット処置は、良好に認容され、ｓＢＡ、そう痒、発育、および睡眠パラメータに関して臨床的に意味のある効果に関連していた。処置は、肝汁うっ滞の生化学的マーカーおよび臨床マーカーの迅速な制御、経時的な持続可能な効果に関連していた。オデビキシバットによる処置に応答した患者は、ＰＦＩＣに関連する重要な臨床兆候および肝臓実験パラメータの改善が持続し、これは処置のノンレスポンダーでは同じ度合いまで観察されなかった。ＰＦＩＣを有しオデビキシバットによる処置に応答した患者は、介護者および臨床医により報告される睡眠が改善した。これら効果は、速やかに起こり、経時的に持続した。睡眠の改善は、オデビキシバットに応答した患者において観察されたそう痒の改善に関連している可能性がある。

実施例８－ＰＦＩＣを有する小児における、処置前の血清中胆汁酸パラメータおよびオデビキシバット（回腸胆汁酸輸送体阻害剤）に対する応答の予測性
この分析は、ＰＥＤＦＩＣ１においてオデビキシバット４０μｇ／ｋｇ／日（ｎ＝２３）または１２０μｇ／ｋｇ／日（ｎ＝１９）によって処置した、ｓＢＡが高く有意なそう痒の病歴を有する０．５～１８歳のＰＦＩＣを有する小児を含んでいた。処置前のｓＢＡの組成を、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析を使用し、総ＢＡならびに一次（コール酸塩、ケノデオキシコール酸塩）ＢＡおよび二次（デオキシコール酸塩、リトコール酸塩）ＢＡの血清中濃度を定量化して分析した。ウルソデオキシコール酸塩（ＵＤＣＡ）からの寄与を含むｓＢＡの濃度およびウルソデオキシコール酸塩（ＵＤＣＡ）の関与を除外したｓＢＡ濃度を、以下に提示する。また、７ａ－ヒドロキシ－４－コレステン－３－オン（Ｃ４）の処置前血清中濃度も定量化した。処置前パラメータは、処置レスポンダー（Ｒ；すなわちｓＢＡ≦７０μｍｏｌ／Ｌ、もしくは７０％以上の低下、および／またはベースラインから処置の終了までの観察者により報告されるそう痒スコアの１ポイント以上の減少を伴う患者）とノンレスポンダー（ＮＲ）との比較において分析した。

Ｒの割合は、４０および１２０μｇ／ｋｇ／日の用量グループにおいて、それぞれ１６／２３および８／１９であった；グループを、分析のため組み合わせた（総Ｒ、２４／４２［５７％］）。オデビキシバットを開始する前に、ＲおよびＮＲは、ＵＤＣＡの関与を考慮して、同等の、総ＢＡ（それぞれ２６７．４および２７５．４μｍｏｌ／Ｌ）、一次ＢＡ（２０３．０および２１３．６μｍｏｌ／Ｌ）、および二次ＢＡ（６４．５および６１．８μｍｏｌ／Ｌ）の平均血清中濃度を有していた。ＵＤＣＡを除外した場合、ＲおよびＮＲの結果は同様であった。（総ＢＡ、２０３．６および２１４．２μｍｏｌ／Ｌ；一次ＢＡ、２０３．０および２１３．６μｍｏｌ／Ｌ；二次ＢＡ、０．６および０．５μｍｏｌ／Ｌ）。処置前の平均血清中Ｃ４濃度は、Ｒでは４．８ｎｇ／ｍＬであり、ＮＲでは４．５ｎｇ／ｍＬであった。

ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２患者におけるオデビキシバット処置に対する応答は、総ＢＡ、一次ＢＡ、もしくは二次ＢＡ、またはＢＡ合成速度のマーカーであるＣ４の処置前血清中濃度に関連しなかった。興味深いことに、二次ＢＡ（腸での代謝および再吸収の指標）の一次ＢＡと比較して低い処置前濃度は、これら患者におけるオデビキシバットに対するその後の応答を明らかに妨害しなかった。

別の分析では、血清中胆汁酸およびそう痒の処置前の変動を、処置の間に認知される効果または実際の効果による何らかの潜在的な交絡を回避するために評価した。試験薬の第１の投与より前の血清中胆汁酸レベルおよびそう痒スコアに関する各患者の標準偏差（ＳＤ）（すなわち個人内変動）がまとめられており、ＳＤは要約統計の計算の前に患者レベルでの全ての投与前の値を通して最初に計算された。血清中胆汁酸のＳＤ値は、２回のスクリーニング訪問、ベースラインでの訪問、および無作為化前の他のいずれかの予定外の評価に由来するものである。ＰＥＤＦＩＣ１開始時の患者の年齢の中央値（範囲）は、３．２（０．５～１６）歳であり、患者の半分は女性であった。全体として、１７人の患者（２７％）がＰＦＩＣ１を有しており、４５人（７３％）がＰＦＩＣ２を有していた。全ての患者は、ＰＥＤＦＩＣ１試験登録基準を満たし、ベースラインで血清中胆汁酸が高く、有意なそう痒を有していた。

全般的に、ＰＦＩＣ１患者は、ＰＦＩＣ２患者よりもいくらか低い処置前血清中胆汁酸レベルの個人内変動を有していた。ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２を有する患者は、処置前そう痒スコアにおいて、同様の度合いの個人内変動を呈していた。

全集団において試験を開始する前の、全ての処置前測定値にわたる患者ごとのＳＤの中央値（範囲）は、血清中胆汁酸で４２（５－１８３）μｍｏｌ／Ｌおよびそう痒スコアで０．６（０－１．２）であった（表１１Ｂ）。これら概要データはまた、血清中胆汁酸における処置前の個人内変動の中央値が、ＰＦＩＣ２患者と比較してＰＦＩＣ１患者において低く、対してそう痒スコアにおける処置前の個人内の変動の中央値が、ＰＦＩＣ１患者またはＰＦＩＣ２患者において類似していたことを示している。

ＰＥＤＦＩＣ１の開始前に、ＰＦＩＣ１患者およびＰＦＩＣ２患者は、血清中胆汁酸においてかなりの変動を有し、またそう痒スコアにおいても変動を有していた。

実施例９－２４週間のオデビキシバットによる処置後のＰＦＩＣを有する小児におけるクオリティオブライフの改善：第３相ＰＥＤＦＩＣ１臨床試験からの結果
本明細書中記載されるように、無作為化プラセボ対照第３相ＰＥＤＦＩＣ１臨床試験において、オデビキシバットは、ＰＦＩＣ１を有する小児およびＰＦＩＣ２を有する小児において血清中胆汁酸を低減し、そう痒およびいくつかの睡眠パラメータを改善した。第３相臨床試験において、ＰＥＤＦＩＣ１の主要評価項目は両方とも満たされており、正のそう痒評価（ＰＰＡ）の割合の最小二乗平均は、全てのオデビキシバット用量で５５．１％であり、対してプラセボでは３０。１％であり（ｐ＝０．００４）、血清中胆汁酸レスポンダーのパーセンテージは、全てのオデビキシバット用量で３３．３％であり、対してプラセボでは０％であった（Ｐ＝０．００３）。この実施例では、クオリティオブライフ（ＱｏＬ）に及ぼすオデビキシバットの効果を、ＰＥＤＦＩＣ１試験の探索的アウトカムとして評価した。

試験の設計および適格性は、以下の通りであった。ＰＥＤＦＩＣ１において、患者を、１：１：１に無作為化し、プラセボ、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ／日、またはオデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日を１日１回２４週間経口投与した；２４週間の処置を完了した患者は、非盲検継続投与試験に登録できた。ＰＦＩＣまたはＰＦＩＣ２と診断された生後６か月～１８歳の患者は、高い血清中胆汁酸レベル（無作為化前に、７日間以上空けて採取された２つのサンプルの平均が１００μｍｏｌ／Ｌ以上と定義）および介護者により報告される有意なそう痒（観察者により報告されるアウトカム評価尺度を使用した、無作為化前２週間以内での０～４の尺度での平均スコア≧２）を有する場合、試験に適格であった。

アウトカムおよび評価では、２つの異なる主要評価項目：２４週間にわたるＰＰＡの割合（観察者により報告されるアウトカム評価尺度を使用した、引っかき傷スコア≦１またはベースラインからの少なくとも１ポイントの低下）および２４週目で血清中胆汁酸応答（絶食時血清中胆汁酸のベースラインからの７０％以上の低下または血清中胆汁酸レベル≦７０μｍｏｌ／Ｌとして定義）を有する患者の割合を、ＰＥＤＦＩＣ１で評価した。

ＰｅｄｓＱＬ（ＰｅｄｉａｔｒｉｃＱｏＬＩｎｖｅｎｔｏｒｙ）のアンケートに関するベースラインから２４週目までの変化を、探索的評価項目として評価した。２歳以上の患者の介護者は、ＰｅｄｓＱＬのアンケートに記入し、身体、情緒、社会、および学校の分野での患者の機能を評価し；出力は０～１００のスコアであり、高いスコアは良好な機能を表し、ベースラインからの高い変化は、ＱｏＬの改善を表す。さらに、介護者は、ＰｅｄｓＱＬＦａｍｉｌｙＩｍｐａｃｔＭｏｄｕｌに記入し、これは、同様に０～１００の尺度で身体、情緒、社会、および認知の機能、ならびにコミュニケーション、心配、日常活動、および家族関係を評価している。全ての処置グループでのベースラインおよび２４週目での総スコア、ならびにベースラインから２４週目までのスコアの平均変化が、両オデビキシバットの用量の組み合わせとプラセボとの比較において提示されており；これらを記述統計により要約する。

ＰＥＤＦＩＣ１の安全性の主要評価項目は、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の頻度に基づくものであった。

結果
合計６２人の患者wo、ＰＥＤＦＩＣ１で無作為化si、４９人（７９％）が、２４週間の処置期間を完了し；１１人の患者が、改善なしまたは認容できない症状との患者または介護者の判断により処置を中止し、２４週間の処置を完了する前に長期間の継続投与試験にロールオーバーした。さらに、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ／日によって処置した１人の患者が、服薬不遵守およびクリニックへ行くことができなくなったため中止し、オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日によって処置した１人の患者が、下痢のＴＥＡＥにより早期に中止した。ベースラインでの人口統計学および特徴を、表１２に表す。

クオリティオブライフ
ＰｅｄｓＱＬの総スコアは、オデビキシバットとプラセボとの比較においてＱｏＬの改善を示した（ベースラインから２４週目までの平均変化、それぞれ７．８対０．５）（図１５および表１３）。ＰｅｄｓＱＬドメインの中で、ベースラインから２４週目までの平均変化の改善がオデビキシバットで観察され、対してプラセボでは、４つのドメインのうち３つが悪化を示した（身体：オデビキシバット７．８対プラセボで－５．９；情緒：１４．１対１３．５；社会３．６対－１．０；および機能：２．３対－５．３）

ＦａｍｉｌｙＩｍｐａｃｔＭｏｄｕｌｅの総スコアおよび他の重要なドメインスコアにおいて、プラセボと比較して大きいベースラインから２４週目までの平均変化の改善が、オデビキシバットで観察された（図１６および表２４）。総スコア：オデビキシバットで１４．５対プラセボで５．６、身体；１８．９対８．１、情緒：１３．４対７．９；社会：１３．５対８．５；認知：１６．４対３．２；コミュニケーション：８．３対－４．４；心配：１２．８対７．９；日常活動：２１．１対９．３；および家族関係：１０．９対２．１。

安全性
全体として、大部分のＴＥＡＥは重症度が軽度～中程度であり、試験処置に関連しないと評価された。死亡または処置に関連する有害事象はこの試験において存在しなかった。オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日を投与された１人の患者が、下痢のＴＥＡＥにより処置を中止した。

結論として、オデビキシバットは、ＰＥＤＦＩＣ１試験での基礎となる疾患の臨床兆候および症状の改善と並行して、患者および家族のＱｏＬを改善した。オデビキシバットによるＱｏＬの総合的な改善に加えて、この試験は、腸肝循環の外科的遮断の後のＰＦＩＣを有する小児から以前に公開された知見（たとえばＹａｎｇ，ｅｔａｌ．，Ｊ．ＰｅｄｉａｔｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＮｕｔｒ．，２００９，４９：２１６－２１を参照されたい）と一致する、学校での機能の改善を同定した。全体的に、オデビキシバットは、肝臓から腸肝循環を迂回するための薬理的手法であり、ＰＦＩＣ患者にとって非侵襲的な処置の選択肢である。

実施例１０－ＡＳＳＥＲＴ試験：アラジール症候群を有する患者におけるオデビキシバットの安全性および有効性に関する第３相二重盲検無作為化プラセボ対照試験
アラジール症候群（ＡＬＧＳ）は、通常生後３か月以内に発症する、希少な遺伝性胆汁うっ滞性肝疾患である。ＡＬＧＳの臨床的な特性は、軽度～末期の肝疾患およびそう痒を含み得、患者の最大８８％がそう痒を有し、最大４５％が重篤なそう痒を有する。ＡＬＧＳの処置で現在利用可能な内科的治療は承認されていない。オデビキシバットは、ＡＬＧＳ患者において全身の胆汁酸を低減し、肝機能を改善し、そう痒を減少させるために使用され得る。ＡＳＳＥＲＴ試験は、ＡＬＧＳのそう痒に関し見込みのある処置としてオデビキシバットを評価する。

この二重盲検無作為化プラセボ対照多施設第３相臨床試験（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０４６７４７６１）は、１８歳未満の約４５人の患者および１８歳以上の最大１８人の探索的コホートを含む約６３人の患者を登録する。参加するために、患者は、ＡＬＧＳの遺伝子診断の確定、有意なそう痒の病歴、および２回のスクリーニング訪問での高い血清中胆汁酸レベルを有していなければならない。除外基準は、他の種類の肝疾患、炎症性腸疾患、および慢性腎疾患の存在もしくは病歴；スクリーニング時での血清中胆汁酸アラニンアミノトランスフェラーゼレベル＞正常上限（ＵＬＮ）の１０倍またはビリルビンレベル＞ＵＬＮの１５倍；ならびに試験開始前の６カ月以内の胆汁分流手術または無作為化後６カ月以内に計画された肝臓移植を含む。適格患者を２：１に無作為化し、１２０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバットまたはプラセボカプセルを、１日１回経口投与で２４週間投与した。有効性主要評価項目は、観察者により報告されるアウトカムそう痒評価尺度により測定される、６カ月目（２１～２４週目）までのひっかき傷スコアのベースラインからの変化である。重要な副次評価項目は、２０週目および２４週目の平均までのベースラインからの血清中胆汁酸レベルの変化である。さらに副次評価項目は、肝機能のモニタリングに加え、患者および観察者により報告されるそう痒の変化、ならびに黄色腫症、睡眠パラメータ、およびクオリティオブライフを含む。安全性および認容性は、治療下で発現した有害事象、ならびに身体検査、バイタルサイン、臨床検査、肝臓の超音波、および肝臓のエラストグラフィーを分析することにより評価される。試験の完了後、患者は、非盲検継続投与試験を通してオデビキシバットの投与を受ける資格が与えられる。

胆汁酸充填を低減するために、オデビキシバットは、そう痒を低減し、肝臓のアウトカムを低減するためＡＬＦＳ患者に新規の医学的介入を提供し得る。

実施例１１－以前に部分的胆汁外瘻術を行った進行性家族性肝内胆汁うっ滞症を有する小児におけるオデビキシバットの有効性および安全性
ＰＦＩＣ患者のための外科的な処置選択肢の１つは部分的胆汁外瘻術（ＰＥＢＤ）であり、これは、医学的に難治性のそう痒を有する患者の胆汁酸レベルを低減するために使用され得る。しかしながら、ＰＥＢＤは、全ての患者で成功するわけではない。本明細書中記載されるように、オデビキシバットによる処置は、ＰＦＩＣ患者において血清中胆汁酸（ｓＢＡ）を低減し、そう痒を改善した。このサブグループの事後解析は、試験の参加前にＰＥＢＤ手術を行った、ＰＥＤＦＩＣ試験に登録した患者におけるオデビキシバットの安全性および有効性を評価した。

二重盲検のＰＥＤＦＩＣ１において、ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２を有する小児を、２４週間のプラセボまたは４０もしくは１２０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバットに無作為化した。進行中の非盲検継続投与試験のＰＥＤＦＩＣ２では、ＰＥＤＦＩC １からの患者またはいずれかのＰＦＩＣサブタイプを有する新規登録患者に、オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日を投与した。ＰＥＤＦＩＣ１およびＰＥＤＦＩＣ２の両方において、適格患者は、スクリーニング時に高いｓＢＡおよび有意なそう痒を有していた。ｓＢＡレベルおよび観察者により報告されるそう痒（範囲：０～４；高いスコアは悪い症状を表す）、睡眠パラメータ、およびクオリティオブライフ（ＱｏＬ；小児のクオリティオブライフの目録（ＰｅｄｉａｔｒｉｃＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅＩｎｖｅｎｔｏｒｙ）［ＰｅｄｓＱＬ］による評価）の経時的な変化を、試験登録前に行われたＰＥＢＤ手術の治療歴を有するＰＥＤＦＩＣ１および／またはＰＥＤＦＩＣ２由来の患者のサブグループにおいて評価した。

以前にＰＥＢＤ施術を行った合計１０人の患者（年齢の中央値（範囲）、８（３．５～１２歳）を登録した（表１５）。全ての患者は、オデビキシバットの初回投与前に高いｓＢＡおよびそう痒スコアを有しており、以前のＰＥＢＤ手術が成功していないかまたは部分的にのみ成功したことが表されている。９人の患者において、ＰＦＩＣ診断から外科手術までの時間のおおよその平均は１年であり；他の患者は、診断を受ける約２年前にこの外科手術を経験していた。これら１０人の患者のうち、８人がＰＥＤＦＩＣ１に登録され、ＰＥＤＦＩＣ２を継続し、２人のさらなる患者がＰＥＤＦＩＣ２に新規に登録された。オデビキシバットによる処置で、７人の患者のそう痒が低下し、４人の患者がそう痒応答の基準（すなわちそう痒スコアの１ポイント以上の低下）を満たした。全体として、５人の患者のｓＢＡレベルが低下し、１人の患者は、そう痒応答の基準をも満たしながら、最後の評価でｓＢＡ応答の基準を満たした（すなわちｓＢＡが７０％以上低下したかまたはレベル≦７０μｍｏｌ／Ｌ）（表１５）。ベースライン後のＱｏＬの評価を行った９人の患者のうち、４人の全てのそう痒および／またはｓＢＡレスポンダーを含む６人が、観察者により報告されるＰｅｄｓＱＬの総スコアを改善した。また、４人のそう痒および／またはｓＢＡレスポンダーは、引っかき傷に関連する出血を認める日数、鎮静を必要とする日数、または入眠の支援を必要とする日数、および介護者と一緒に眠る日数のパーセンテージがベースラインから最後の評価までで低下した。治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）は、以前にＰＥＢＤを行った患者のサブグループにおいて９人（９０％）の患者で観察された；全てのＴＥＡＥは、重症度が軽度～中程度であり、ＴＥＡＥにより中止した患者はいなかった。データカットオフの時点で、１０人のうち９人が試験を継続しており：１人の患者が「他の」（処置効果の欠如による）理由で中止した。

以前にＰＥＢＤ手術を行ったＰＥＤＦＩＣ１およびＰＥＤＦＩＣ２の試験に登録した一部の患者において、ｓＢＡレベル、そう痒、ＱｏＬ、および睡眠パラメータの改善が観察された。これら改善は、ベースラインでのこれら患者の高いｓＢＡおよびそう痒にも関わらず観察され、ＰＥＢＤに対する応答が不十分であった一部の患者が、オデビキシバットによる処置に有望に応答し得ることが示唆される。オデビキシバットは、全般的に、これら患者において良好に認容された。

実施例１２－進行性家族性肝内胆汁うっ滞症を有する小児におけるＵＤＣＡまたはリファンピシン（Ｒｉｆａｍｉｃｉｎ）と併用したオデビキシバット療法の有効性および安全性：ＰＥＤＦＩＣ１試験およびＰＥＦＩＣ２試験からのデータ
ＰＦＩＣの現在の薬理的処置の選択肢は、ウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）およびリファンピシンを含むが、これらは、ＰＦＩＣ患者における長期間の利点を証明してはいない。第３相ＰＥＤＦＩＣ１臨床試験およびＰＥＦＩＣ２試験は、ＰＦＩＣを有する小児患者においてオデビキシバットの安全性および有効性を評価した；両試験において、オデビキシバットによる処置は、血清中胆汁酸を低減し、そう痒を改善し、全般的に良好に認容された。ＰＥＤＦＩＣ１およびＰＥＤＦＩＣ２からのプールしたデータの分析では、有効性および安全性に関して観察された効果が、ＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンとの併用処置に関連したかどうかを評価した。

方法：二重盲検のＰＥＤＦＩＣ１試験では、ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２を有する小児を、２４週間のプラセボまたはオデビキシバット４０または１２０μｇ／ｋｇ／日に無作為化した。進行中の非盲検継続投与試験のＰＥＤＦＩＣ２では、ＰＥＤＦＩＣ１からの患者またはいずれかのＰＦＩＣサブタイプを有する新規患者にオデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日を投与した。ＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンの併用は、患者が安定用量で維持された場合に許容された。このプール分析は、ＰＥＤＦＩＣ１からＰＥＤＦＩＣ２の中間のデータカット（３７週；範囲：１～１０８週間）までの最大４８週間のオデビキシバットによる処置を含む。予め特定されたサブグループ解析は、ＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンの使用に基づき以下のアウトカムを評価した：血清中胆汁酸応答（すなわちベースラインからの≧７０％の低下または４８週間後の血清中胆汁酸レベルが≦７０μｍｏｌ／Ｌ）、４８週間の処置期間にわたる患者レベルでの正のそう痒評価（ＰＰＡ）の割合（すなわち引っかき傷スコア≦１またはバリデートしたＰＲＵＣＩＳＩＯＮ評価尺度でのベースラインからの≧１ポイントの低下）、および治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）。

結果：オデビキシバットを投与した７７人の患者のうち、６７人（８７％）は、ベースラインでＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンを投与されており、このうち６２人（８１％）がＵＤＣＡを使用し、４８人（６２％）がリファンピシンを使用した。４８週間のオデビキシバットによる処置後、血清中胆汁酸応答の基準を満たした患者のパーセンテージは、ＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンを使用した患者と使用しなかった患者とを比較すると類似していた（両方とも６７％）；これらの割合は、ＵＤＣＡを使用した患者とＵＤＣＡを使用しなかった患者との比較において、それぞれ７４％および４０％であり、リファンピシンを使用した患者とリファンピシンを使用しなかった患者との比較では５４％および８２％であった。ＰＰＡの割合の平均は、ＵＤＣＡを使用した患者とＵＤＣＡを使用しなかった患者との比較（それぞれ６５％対７２％）、ＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンを使用した患者とＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンを使用しなった患者との比較（６６％対６９％）では類似していたが、ＰＰ使用した患者の割合の平均は、リファンピシンを使用しなかった患者（８１）％と比較すると、リファンピシンを使用した患者ではいくらか低かった（５６％）。ＴＥＡＥの頻度は、ＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンを使用した患者とＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンを使用しなった患者との比較（それぞれ７８％対９０％）、ならびにＵＤＣＡを使用した患者とＵＤＣＡを使用しなかった患者との比較（７７％対８７％）、およびリファンピシンを使用した患者とリファンピシンを使用しなかった患者との比較（７５％対８６％）では類似していた。

結論：ＰＥＤＦＩＣ１試験およびＰＥＦＩＣ２試験において、オデビキシバット処置を行ったＰＦＩＣを有する小児は、ＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンと併用する場合および併用しない場合に、血清中胆汁酸の低減およびそう痒の改善を経験した。安全性および認容性は、オデビキシバットと共にＵＤＣＡおよび／またはリファンピシンを使用した患者と使用しなかった患者との比較では、同等であった。

実施例１３－進行性家族性肝内胆汁うっ滞症を有する小児におけるＵＤＣＡまたはリファマイシン（Ｒｉｆａｍｉｃｉｎ）と併用したオデビキシバット療法の有効性および安全性：ＰＥＤＦＩＣ１試験およびＰＥＦＩＣ２試験からのデータ
ＰＦＩＣ患者は、頻繁に、血清中胆汁酸の上昇、脂溶性ビタミン欠乏症、かなりの睡眠障害をもたらし得る衰弱性そう痒、および進行性肝損傷を有する。十分に理解されてはいないが、高いレベルの血清中胆汁酸は、そう痒の症状の悪化と相関する。ＰＥＤＦＩＣ１およびＰＥＤＦＩＣ２は、ＰＦＩＣ患者における、第３相オデビキシバット介入試験である。血清中胆汁酸レベル、そう痒、および睡眠パラメータの間の関係の理解を改善するために、これら疾患の態様を、ＰＥＤＦＩＣ試験から集めたデータを使用して調査した。

方法：ＰＥＤＦＩＣ１は、ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２を有する小児での無作為化二重盲検試験であった：患者に、２４週間にわたり、プラセボ、オデビキシバット４０μｇ／ｋｇ、またはオデビキシバット１２０μｇ／ｋｇを１日１回投与した。ＰＥＤＦＩＣ２は、進行中の、いずれかの種類のＰＦＩＣを有する患者での７２週間の継続投与試験であり、ここでは全ての患者にオデビキシバット１２０μｇ／ｋｇ／日を投与した。ＰＥＤＦＩＣ１およびＰＥＤＦＩＣ２の両方において、適格患者は、スクリーニング時に高い血清中胆汁酸および有意なそう痒を有していた。本明細書では、患者のそう痒および睡眠に関連するデータ（日中の疲労を含む）を含み、これは、検証されたＰＲＵＣＩＳＩＯＮスケールを使用し介護者により電子手帳を介して１日２回評価された。そう痒および疲労の応答は、０～４の範囲にあり、高いスコアは悪い症状を表し；他の睡眠評価は、応答のあり／なしを伴う質問を含んでいる。血清中胆汁酸におけるベースラインからの変化のパーセンテージと観察者により報告される手帳のデータにおけるベースラインからの変化（そう痒、睡眠の特徴）との間の相関は、ポストホック解析として評価され、ピアソン係数（ｒ）と共にまとめられている。

結果：処置を開始する前の、この解析に含まれる８４人の患者の年齢の中央値は、３．６歳であった。全体で、２２人の患者（２６％）がＰＦＩＣ１を有し、５６人（６７％）がＰＦＩＣ２を有し、５人（６％）がＰＦＩＣ３（ＭＤＲ３欠乏症）を有し、１人（１％）がＰＦＩＣ６（ＭＹＯ５Ｂ欠乏症）を有していた。患者は、オデビキシバットの初回投与より前に、２４６（１４）μｍｏｌ／Ｌの平均（ＳＥ）血清中胆汁酸レベル、２．８（０．１）の平均（ＳＥ）そう痒スコア、９２Ｕ／Ｌ（１０４）のＡＬＴレベル、９７Ｕ／Ｌ（６７）の平均（ＳＤ）ＡＳＴレベル、および２．９ｍｇ／ｄＬ（３．５）の平均（ＳＤ）総ビリルビンレベルを有していた（以下にまとめられたこれらおよび他のデータに関しては表１６Ａおよび表１６Ｂを参照されたい）。データのカットオフ日の時点で、オデビキシバットへの曝露の中央値は５３週間であり、患者のほぼ１／３（３１％）が、７６週間以上オデビキシバットを投与されていた。大部分の患者（６６／８４）は、データカットオフ日では依然として処置中であった。オデビキシバットによる処置期間では、患者は、血清中胆汁酸レベルの平均値が減少し、そう痒スコアおよびいくつかの睡眠パラメータの改善を経験した。ベースラインから４９～７２週目までの血清中胆汁酸のパーセンテージの変化の平均は、この期間でのそう痒スコアの変化の平均と有意に相関していた（ｒ＝０．５８；Ｐ＜０．００１）。また、中程度の相関が、ベースラインから４９～７２週目までの血清中胆汁酸のパーセンテージの変化と、患者が引っかき傷に関連する出血を認める日数、鎮静または入眠の支援を必要とする日数、介護者と一緒に眠る日数の介護者により報告されるパーセンテージの当該期間での変化との間で観察された（全てｒ≧０．４４；Ｐ＜０．０５）。７１人の患者（８５％）は治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）を報告したが、大多数（９０％）は重症度が軽度または中程度であった。重篤な薬物に関連するＴＥＡＥまたは死亡は起こらなかった。下痢の全発症率は、２１％（１８／８４人の患者で発症）であり；全ての例は、重症度が軽度～中程度であり回復し、大部分は介入を伴わなかった。

結論：最大７２週間のオデビキシバットによる処置により、有意な相関が、血清中胆汁酸の低下ならびにそう痒および大部分の睡眠障害スコアの低下の間で観察された。さらに、オデビキシバットは全般的に良好に認容された。

さらに、患者の約４０％がオデビキシバットによる処置の間血清中胆汁酸応答の基準を満たした。処置応答が血清中胆汁酸および／またはそう痒の基準により定義される場合、オデビキシバットによって処置した患者の約６０％が処置応答を達成した。オデビキシバットによる処置の開始から評価期間の終了まで、レスポンダーは、ノンレスポンダーよりも大きな、血清中胆汁酸レベルおよびそう痒スコアのベースラインからの平均変化を有していた。図１７Ａおよび１７Ｂを参照されたい。ベースラインから７２週目まで、オデビキシバットによって処置した患者の全集団およびオデビキシバットのレスポンダーは両方とも、トランスアミナーゼおよび総ビリルビンのレベルの平均値の改善（すなわち低下）を有した。ノンレスポンダーであった患者は、ベースラインでより顕著な発育障害を有した；しかしながら、処置により、平均身長および体重のＺスコアは、オデビキシバットによって処置した患者の全集団、ならびにレスポンダーおよびノンレスポンダーの両方において、増加した。レスポンダーおよびノンレスポンダーは、ベースラインで類似する睡眠の特徴を有していた。７２週間の処置後、オデビキシバットによって処置した患者の全集団およびオデビキシバットのレスポンダーは、いくつかの介護者により報告される睡眠パラメータを大きく減少（すなわち改善）し；ノンレスポンダーでは増加またはより小さな変化が観察された。全患者のうち、８５％が何らかのＴＥＡＥを有しており、これは、レスポンダーおよびノンレスポンダーを通して類似していた（８３％～８７％）。大部分のＴＥＡＥは、処置応答にかかわらず重症度が軽度～中程度であった。オデビキシバットによって処置した患者で最も一般的なＴＥＡＥは、発熱、上気道感染症、および下痢であった。全ての重篤なＴＥＡＥは、処置応答に関わらず、処置薬物に関連しないと評価された。

ＰＦＩＣ患者での最大７２週間のオデビキシバットによる処置は、肝臓の健康、睡眠の質、および発育の改善に関連しており、ノンレスポンダーと比較してレスポンダーでは高い改善が観察された。オデビキシバットに応答したＰＦＩＣ患者は、血清中胆汁酸およびそう痒スコアの平均が顕著に低下し、改善は経時的に持続した。血清中胆汁酸レスポンダーは、血清中胆汁酸ノンレスポンダーよりも大きくそう痒が改善した。オデビキシバットは、全般的に、レスポンダーおよびノンレスポンダーの両方において良好に認容された。

実施例１４－ＰＦＩＣ患者をオデビキシバットによって処置した後のオートタキシン、そう痒、および血清中胆汁酸の変化の間の関係：プール分析からのデータ
この実施例は、第３相ＰＥＤＦＩＣ１およびＰＥＤＦＩＣ２臨床試験においてオデビキシバットによって処置したＰＦＩＣ患者におけるオートタキシン、そう痒、および血清中胆汁酸のレベルの変化の間の関係を評価した。本明細書中記載されるように、ＰＦＩＣは、慢性胆汁うっ滞（高い血清中胆汁酸、重篤なそう痒）、および進行性肝疾患を特徴とする。オートタキシンは、リゾホスファチジン酸の産生に関与しており、これらは両方とも潜在的なそう痒媒介因子である。たとえば、Ｔｈｅｂａｕｔ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎＲｅｓＨｅｐａｔｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．２０１８；４２：１０３－１０９を参照されたい。いくつかの研究は、胆汁うっ滞性そう痒および末梢血中オートタキシンレベルの間の相関を示しているが３，４、他では示されていない。５たとえば、Ｋｒｅｍｅｒ，ｅｔａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．２０１２；５６：１３９１－４００；Ｋｒｅｍｅｒ，ｅｔａｌ．，ＪＰｅｄｉａｔｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＮｕｔｒ．２０１６；６２：５３０－５；ａｎｄＦｕｊｉｎｏ，ｅｔａｌ．，ＢＭＣＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１９；１９：１６９を参照されたい。

オデビキシバット（ｏｄｅｖｉｓｉｂａｔ）によって処置した７７人の患者の第３相臨床試験データを、ＰＥＤＦＩＣ１試験およびＰＥＤＦＩＣ２試験からプールした。ＰＥＤＦＩＣ１では、患者に、２４週間、プラセボ、またはオデビキシバット４０または１２０μｇ／ｋｇ／日を投与し、ＰＥＦＦＩＣ２では、患者を進行中の継続投与試験に登録し、全患者に１２０μｇ／ｋｇ／日を投与した。データカットオフの時点で、７７人の患者がオデビキシバットを投与されていた。オデビキシバットによる処置の期間の中央値は３７週間であり、範囲は１～１０８週間であった。大部分の患者（８８％）は処置を継続した。現在の解析に含まれている２５～４８週目で入手可能なデータを有する患者の特徴は、全般的に、全試験集団と類似していた。表１７を参照されたい。

オートタキシンを、処置前ならびにＰＥＤＦＩＣ１およびＰＥＤＦＩＣ２の間評価した。介護者は、検証されたＰＲＵＣＩＳＩＯＮスケール（ここでスコアは０～４の範囲にあり、高いスコアは悪い症状を表す）を使用して患者のそう痒を評価した。血清中胆汁酸の測定を、全試験訪問で行った。

オートタキシン、そう痒、および血清中胆汁酸レベルにおけるベースラインから２５～４８週目までの変化の間の関係を、ポストホック解析として評価した。ベースラインからの変化は、記述統計により要約した。相関のためピアソン係数およびＰ値を計算した。レスポンダーは、血清中胆汁酸におけるベースラインからの７０％以上の低下または４８週目までの最後の評価での血清中胆汁酸≦７０μｍｏｌ／Ｌ、および／または４８週目までの最後の入手可能な毎月もしくは１２週間間隔のスコアに基づくベースラインからの１ポイント以上のそう痒スコアの低下として定義した。

オデビキシバットによる処置の間、ベースラインからの平均減少が、オートタキシンまたは血清中胆汁酸レベルおよびそう痒スコアで観察された。表１８を参照されたい。値は、４８週目までの最後の評価に基づく、血清中胆汁酸では、これは、利用可能な場合４６週目および４８週目からの平均値であった；他の場合では、区間での最後の利用可能な評価を使用した。そう痒では、利用可能な場合、最後の毎月のスコアが使用され；他の場合では、最後の１２週間からのスコアが使用された。オートタキシンでは、区間の中の最後の評価を使用した。

２５～４８週目で、中程度～強い相関が、血清中胆汁酸のベースラインからの変化のパーセンテージと、オートタキシンにおけるベースラインからの変化の絶対値またはパーセンテージとの間で観察された。図１８Ａおよび１８Ｂを参照されたい（ｎ＝３３、ｒ、ピアソン係数）。２５～４８週目に、血清中胆汁酸およびオートタキシンにおけるベースラインからの変化の間では中程度の相関があり（図１９Ａ、ｎ＝３３、ピアソン係数）、血清中胆汁酸のベースラインからの変化の絶対値またはパーセンテージとそう痒スコアのベースラインの変化との間に中程度の相関があった（図１９Ｂおよび１９Ｃ、ｎ＝４４、ｒ、ピアソン係数）。また、中程度の相関が、そう痒スコアのベースラインからの変化と、オートタキシンにおけるベースラインからの変化の絶対値またはパーセンテージとの間で観察された。図１９Ｄおよび１９Ｅを参照されたい、ｎ＝３３、ｒ、ピアソン係数）。

まとめると、オデビキシバットによる処置は、ＰＦＩＣ患者のオートタキシン、そう痒、および血清中胆汁酸を低減し、有意な相関が、これらパラメータの各対の低減の間で観察された。

実施例１５－多剤耐性タンパク質３の欠乏症（ＰＦＩＣ３型）またはミオシン５Ｂ欠乏症（ＰＦＩＣ６型）によるＰＦＩＣを有する小児におけるオデビキシバットによる有効性および安全性のアウトカム
第３相無作為化プラセボ対照ＰＥＤＦＩＣ１試験では、オデビキシバットによる処置は、ＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２を有する患者において、血清中胆汁酸を低減し、そう痒を改善し、全般的に良好に認容された。進行中の非盲検の第３相臨床のＰＥＤＦＩＣ２試験は、いずれかの型のＰＦＩＣを有する患者におけるオデビキシバットの効果を評価している。この実施例では、ＰＦＩＣ１およびＰＦＩＣ２以外のＰＦＩＣ型を有する６人の患者での有効性および安全性のアウトカムを記載する。この患者のサブセットは、ＰＦＩＣ３を有する５人の患者およびＰＦＩＣ６型（ＰＦＩＣ６、ミオシン５Ｂをコードする遺伝子［ＭＹＯ５Ｂ］の変異からもたらされる）を有する１人の患者を含む。

ＰＥＤＦＩＣ２では、適格患者を、以下の基準に基づき、２つのコホートのうちの１つに登録する：コホート１は、ＰＥＤＦＩＣ１からのＰＦＩＣ１またはＰＦＩＣ２を有する小児患者を含み、コホート２は、いずれかのＰＦＩＣ型を有する任意の年齢の患者を含む；これらは新規に登録された患者である。両方のコホートにおいて、適格患者は、ＰＦＩＣと遺伝的に確認されており、血清中胆汁酸が高く（≧１００μｍｏｌ／Ｌ）、有意なそう痒（すなわちかゆみまたは引っかき傷スコア≧２／ＰＲＵＣＩＳＩＯＮ評価尺度を使用した患者／介護者の報告）を有している患者である。ＰＥＤＦＩＣ２は、７２週間の処置期間を含み、ここで全患者に、オデビキシバット１２０μｇ／ｋｇを１日１回経口投与した。実施例２を同様に参照されたい。

以下のアウトカムを、ＰＦＩＣ３またはＰＦＩＣ６を有する患者で評価した：
血清中胆汁酸、そう痒、肝臓の生化学的パラメータ、発育、および睡眠のベースラインからの変化；血清中胆汁酸応答（すなわち、≧７０％の血清中胆汁酸の低下またはレベル≦７０μｍｏｌ／Ｌ）；患者レベルでの正のそう痒評価（ＰＰＡ）の割合（すなわちそう痒スコア≦１またはベースラインからの≧１ポイントの低下）；および治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）。患者のそう痒および睡眠は、検証されたＰＲＵＣＩＳＩＯＮスケールを使用して介護者により１日２回評価され；そう痒応答は０～４の範囲にあり、高いスコアは悪い症状を表す。表１９は、患者の人口統計学、ベースラインでの特徴、およびオデビキシバットへの曝露の長さを提供する。ＰＦＩＣ３を有する合計５人の患者（年齢の範囲、３．７－１３．３歳）およびＰＦＩＣ６を有する１人の患者（１２．８歳）を登録した（表１９）。曝露の平均値（範囲）は、５人のＰＦＩＣ３患者では４１（３４～５４）週間、１人のＰＦＩＣ６患者では５４週間であった。

ベースラインから３６週目のオデビキシバットによる処置に関して、血清中胆汁酸、そう痒スコア、身長および体重のＺスコア、ならびに大部分の睡眠パラメータの平均値の改善が、ＰＤＩＣ３患者およびＰＦＩＣ６患者で観察された；アラニンアミノトランスフェラーゼおよび総ビリルビンの平均変化は、ある程度よりばらつきがあった（表２０を参照されたい）。

ベースラインから最後の評価まで、ＰＦＩＣ３またはＰＦＩＣ６を有する全ての患者は、血清中胆汁酸が低下し、１人の患者（ＰＦＩＣ３）を除く全てのそう痒スコアが低下した。２人のＰＦＩＣ３患者および１人のＰＦＩＣ６患者を含む３人の患者が、最後の評価で血清中胆汁酸応答の基準を満たした。０～３６週目からの区間にわたり、入手可能なデータを有する５人の患者（４人のＰＦＩＣ３患者、１人のＰＦＩＣ６患者）のＰＰＡは８５％以上であり；０～２２週目からの区間にわたるデータを伴う１人のさらなるＰＦＩＣ３患者では、ＰＰＡは９９％であった。

オデビキシバットは、全般的に、ＰＦＩＣ３患者またはＰＦＩＣ６患者においてＰＥＤＦＩＣ２のデータカットオフまで良好に認容された。全体で、ＰＦＩＣ３またはＰＦＩＣ６を有する６人の患者のうち５人が、何らかのＴＥＡＥを経験した（表２１）。大部分のＴＥＡＥは重症度が軽度または中程度であった。重篤なＴＥＡＥ、中止に至るＴＥＡＥ、または死亡はなかった。

まとめると、ＰＦＩＣ３患者およびＰＦＩＣ６患者は、最大５４週間のオデビキシバットによる処置の間、血清中胆汁酸の低減、ならびにそう痒の症状、発育、および睡眠パラメータの改善を含む臨床的な利点を経験した。オデビキシバットによる処置は、ＰＦＩＣ３患者およびＰＦＩＣ６患者において全般的に良好に認容された。

Claims

進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）の処置に使用するためのオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への経口投与後、前記対象が毎月の平均そう痒スコアの低下を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への経口投与後、前記対象が毎月の平均そう痒スコアの低下を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象の毎月の平均そう痒スコアの低下に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
前記毎月の平均そう痒スコアの低下が、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１．０、少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、または少なくとも２．０である、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記毎月の平均そう痒スコアの低下が、約１．２～約２．０である、請求項１～４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記毎月の平均そう痒スコアの低下が、約１．６である、請求項１～５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記毎月の平均そう痒スコアの低下が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる、請求項１～６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への経口投与後、前記対象が平均血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への経口投与後、前記対象が平均血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象の平均血清中胆汁酸濃度の低下に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
前記平均血清中胆汁酸濃度の低下が、ベースラインと比較して少なくとも５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７５μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２、５μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１７５μｍｏｌ／Ｌである、請求項８～１０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記平均血清中胆汁酸濃度の低下が、ベースラインと比較して約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌである、請求項８～１０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記平均血清中胆汁酸濃度の低下が、ベースラインと比較して約７０μｍｏｌ／Ｌ～約１２０μｍｏｌ／Ｌである、請求項８～１０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記平均血清中胆汁酸濃度の低下が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる、請求項８～１３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への少なくとも２４週間の経口投与後、前記対象が７０μｍｏｌ／Ｌ未満の血清中胆汁酸濃度を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への少なくとも２４週間の経口投与後、前記対象が７０μｍｏｌ／Ｌ未満の血清中胆汁酸濃度を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への少なくとも２４週間の経口投与後、前記対象がベースラインと比較して少なくとも５０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への少なくとも２４週間の経口投与後、前記対象がベースラインと比較して少なくとも５０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象への前記医薬製剤の少なくとも２４週間の経口投与により、ベースラインと比較して少なくとも５０％の血清中胆汁酸濃度の低下に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
前記対象が、ベースラインと比較して少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記対象がベースラインと比較して平均身長Ｚスコアの増加を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記対象がベースラインと比較して平均身長Ｚスコアの増加を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象においてベースラインと比較して平均身長Ｚスコアを増加させる際に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
前記平均身長Ｚスコアの増加が、ベースラインと比較して少なくとも０．５、少なくとも０．７５、少なくとも１、少なくとも１．２５、または少なくとも１．５である、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記平均身長Ｚスコアの増加が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）の処置に使用するためのオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への経口投与後に、前記対象が、平均体重Ｚスコアの増加を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤であって、前記医薬製剤の対象への経口投与後に、前記対象が平均体重Ｚスコアの増加を呈する、医薬製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象において平均体重Ｚスコアを増加させる際に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
前記平均体重Ｚスコアの増加が、少なくとも０．２、少なくとも０．４、少なくとも０．６、少なくとも０．８、少なくとも１、少なくとも１．２、または少なくとも１．４である、請求項２６～２８のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記増加が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる、請求項２６～２９のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
ＰＦＩＣを有する対象の睡眠パラメータの改善に使用するための、その薬学的に許容される塩。
前記睡眠パラメータが、出血に関連する引っかき傷を認める日数のパーセンテージ、入眠の支援を必要とする日数のパーセンテージ、鎮静を必要とする日数のパーセンテージ、および介護者と一緒に眠る必要がある日数のパーセンテージからなる群から選択される、請求項３１に記載の使用のための製剤。
前記睡眠パラメータの改善が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、または少なくとも４８週間の投与後に起こる、請求項３１または３２に記載の使用のための製剤。
ＰＦＩＣを有する対象の肝臓パラメータの改善に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤。
前記肝臓パラメータが、オートタキシンレベル、血漿中Ｃ４レベル、総ビリルビンレベル、血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、および血清中アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベルからなる群から選択される、請求項３４に記載の使用のための製剤。
前記肝臓パラメータの改善が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、または少なくとも４８週間の投与後に起こる、請求項３４または３５に記載の使用のための製剤。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症２（ＰＦＩＣ２）の処置に使用するための、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む製剤であって、前記医薬製剤の対象への少なくとも４８週間の経口投与後、前記対象が、ＰＦＩＣ２の疾患修飾の閾値未満の血清中胆汁酸濃度を呈する、医薬製剤。
ＰＦＩＣがＰＦＩＣ１である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
ＰＦＩＣがＰＦＩＣ２である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
ＰＦＩＣがＰＦＩＣ３である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
ＰＦＩＣがＰＦＩＣ６である、請求項１～３６のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記対象が小児対象である、請求項１～４１のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記対象が、１２０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記対象が、４０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項１～４２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記対象が、前記オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の初回投与より前で、オデビキシバットにナイーブであった、請求項１～４４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の医薬製剤が、複数の粒子を含み、各粒子が約０．１～約１．５ｎｍの大きさであり、前記粒子の総重量に基づき約０．１（ｗ／ｗ）％～約５．０（ｗ／ｗ）％の量でオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１～４５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
各粒子が、前記粒子の総重量に基づき約０．５（ｗ／ｗ）％～約２．０（ｗ／ｗ）％の量でオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項４６に記載の使用のための製剤。
各粒子が、前記粒子の総重量に基づき約０．５（ｗ／ｗ）％の量でオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項４６または４７に記載の使用のための製剤。
各粒子が、前記粒子の総重量に基づき約１．５（ｗ／ｗ）％の量でオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項４６～４８のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
各粒子が、コアおよび前記コアを囲むコーティング層を含む、請求項４６～４９のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記コアが、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含まない、請求項４６～５０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記コアが、結晶セルロースを含む、請求項４６～５１のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記コーティング層が、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５０～５２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記コーティング層が、フィルム形成ポリマーを含む、請求項５０～５３のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記コーティング層が、オデビキシバットの均一な水性懸濁液として前記粒子上に噴霧されている、請求項５０～５４のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記均一な懸濁液が、湿潤製粉により、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を水に分散させることにより調製されている、請求項５５に記載の使用のための製剤。
前記均一な懸濁液が、２００μｍ超のオデビキシバットの凝集体を含まない、請求項５５または５６に記載の使用のための製剤。
前記コーティング層が、界面活性剤を含まない、請求項５０～５７のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
前記粒子が、約０．１～約１．０ｍｍの大きさである、請求項４６～５８のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
オデビキシバットが、オデビキシバットの結晶性水和物として存在する、請求項４６～５９のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
オデビキシバットが、オデビキシバットの結晶変態１として存在する、請求項４６～６０のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
オデビキシバットの結晶変態１が、２θ位５．６±０．２、６．７±０．２、および／または１２．１±０．２で少なくとも特定のピークを有するＣｕＫα１照射によって得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項６１に記載の使用のための製剤。
前記粒子が、サシェまたはカプセルの中に含まれている、請求項４６～６２のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
オデビキシバットが、オデビキシバットの水和物として存在する、請求項１～４５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
オデビキシバットが、セスキ水和物として存在する、請求項６４に記載の使用のための製剤。
オデビキシバットが、オデビキシバットの結晶性水和物として存在する、請求項１～４５および６４～６５のいずれか１項に記載の使用のための製剤。
オデビキシバットが、オデビキシバットの結晶変態１として存在する、請求項６６に記載の使用のための製剤。
オデビキシバットの結晶変態１が、２θ位５．６±０．２、６．７±０．２、および／または１２．１±０．２で少なくとも特定のピークを有するＣｕＫα１照射によって得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項６７に記載の使用のための製剤。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の投与後、前記対象が毎月の平均そう痒スコアの低下を呈する、方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の投与後、前記対象が毎月の平均そう痒スコアの低下を呈する、方法。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象の毎月の平均そう痒スコアを低下させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含む、方法。
毎月の平均そう痒スコアの低下が、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１．０、少なくとも１．１、少なくとも１．２、少なくとも１．３、少なくとも１．４、少なくとも１．５、少なくとも１．６、少なくとも１．７、少なくとも１．８、少なくとも１．９、または少なくとも２．０である、請求項６９～７１のいずれか１項に記載の方法。
毎月の平均そう痒スコアの低下が、約１．２～約２．０である、請求項６９～７２のいずれか１項に記載の方法。
毎月の平均そう痒スコアの低下が、約１．６である、請求項６９～７３のいずれか１項に記載の方法。
毎月の平均そう痒スコアの低下が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる、請求項６９～７４のいずれか１項に記載の方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の投与後、前記対象が平均血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の投与後、前記対象が平均血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、方法。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象の平均血清中胆汁酸濃度を低下させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含む、方法。
前記平均血清中胆汁酸濃度の低下が、ベースラインと比較して少なくとも５０μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも７５μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１００μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１２、５μｍｏｌ／Ｌ、少なくとも１５０μｍｏｌ／Ｌ、または少なくとも１７５μｍｏｌ／Ｌである、請求項７６～７８のいずれか１項に記載の方法。
前記平均血清中胆汁酸濃度の低下が、ベースラインと比較して約５０μｍｏｌ／Ｌ～約１８０μｍｏｌ／Ｌである、請求項７６～７８のいずれか１項に記載の方法。
前記平均血清中胆汁酸濃度の低下が、ベースラインと比較して約７０μｍｏｌ／Ｌ～約１２０μｍｏｌ／Ｌである、請求項７６～７８のいずれか１項に記載の方法。
前記平均血清中胆汁酸濃度の低下が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる、請求項７６～８１のいずれか１項に記載の方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の少なくとも２４週間の投与後、前記対象が７０μｍｏｌ／Ｌ未満の血清中胆汁酸濃度を呈する、方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の少なくとも２４週間の投与後、前記対象が７０μｍｏｌ／Ｌ未満の血清中胆汁酸濃度を呈する、方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の少なくとも２４週間の投与後、前記対象がベースラインと比較して少なくとも５０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の少なくとも２４週間の投与後、前記対象がベースラインと比較して少なくとも５０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、方法。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象においてベースラインと比較して少なくとも５０％血清中胆汁酸濃度を低下させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に少なくとも２４週間経口投与するステップを含む、方法。
前記対象が、ベースラインと比較して少なくとも６０％、少なくとも７０％、または少なくとも８０％の血清中胆汁酸濃度の低下を呈する、請求項８５～８７のいずれか１項に記載の方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の投与後、前記対象がベースラインと比較して平均身長Ｚスコアの増加を呈する、方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の投与後、前記対象がベースラインと比較して平均身長Ｚスコアの増加を呈する、方法。
進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象においてベースラインと比較して平均身長Ｚスコアを増加させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含む、方法。
前記平均身長Ｚスコアの増加が、ベースラインと比較して少なくとも０．５、少なくとも０．７５、少なくとも１、少なくとも１．２５、または少なくとも１．５である、請求項８９～９１のいずれか１項に記載の方法。
前記平均身長Ｚスコアの増加が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる、請求項８９～９１のいずれか１項に記載の方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の投与後、前記対象が平均体重Ｚスコアの増加を呈する、方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）に関連するそう痒を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の投与後、前記対象が平均体重Ｚスコアの増加を呈する、方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を有する対象において平均体重Ｚスコアを増加させるための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含む、方法。
前記平均体重Ｚスコアの増加が、少なくとも０．２、少なくとも０．４、少なくとも０．６、少なくとも０．８、少なくとも１、少なくとも１．２、または少なくとも１．４である、請求項９４～９６のいずれか１項に記載の方法。
前記増加が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の投与後に起こる、請求項９４～９７のいずれか１項に記載の方法。
ＰＦＩＣを有する対象の睡眠パラメータを改善するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含む、方法。
前記睡眠パラメータが、出血に関連する引っかき傷を認める日数のパーセンテージ、入眠の支援を必要とする日数のパーセンテージ、鎮静を必要とする日数のパーセンテージ、および介護者と一緒に眠る必要がある日数のパーセンテージからなる群から選択される、請求項９９に記載の方法。
前記睡眠パラメータの改善が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、または少なくとも４８週間の投与後に起こる、請求項９９または１００に記載の方法。
ＰＦＩＣを有する対象の肝臓パラメータを改善するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含む、方法。
前記肝臓パラメータが、オートタキシンレベル、血漿中Ｃ４レベル、総ビリルビンレベル、血清中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、および血清中アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）レベルからなる群から選択される、請求項１０２に記載の方法。
前記肝臓パラメータの改善が、前記医薬製剤の少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、少なくとも２４週間、少なくとも２８週間、少なくとも３２週間、少なくとも３６週間、少なくとも４０週間、または少なくとも４８週間の投与後に起こる、請求項１０２または１０３に記載の方法。
それを必要とする対象の進行性家族性肝内胆汁うっ滞症（ＰＦＩＣ）を処置するための方法であって、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の治療上有効量を前記対象に経口投与するステップを含み、前記医薬製剤の少なくとも４８週間の投与後、前記対象がＰＦＩＣ２疾患修飾の閾値未満の血清中胆汁酸濃度を呈する、方法。
ＰＦＩＣがＰＦＩＣ１である、請求項６９～１０４のいずれか１項に記載の方法。
ＰＦＩＣがＰＦＩＣ２である、請求項６９～１０４のいずれか１項に記載の方法。
ＰＦＩＣがＰＦＩＣ３である、請求項６９～１０４のいずれか１項に記載の方法。
ＰＦＩＣがＰＦＩＣ６である、請求項６９～１０４のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が小児対象である、請求項６９～１０９のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が、１２０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項６９～１１０のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が、４０μｇ／ｋｇ／日のオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を投与される、請求項６９～１１０のいずれか１項に記載の方法。
前記対象が、前記オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬製剤の初回投与より前で、オデビキシバットにナイーブであった、請求項６９～１１２のいずれか１項に記載の方法。
前記オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩の医薬製剤が、複数の粒子を含み、各粒子が、約０．１～約１．５ｍｍの大きさであり、前記粒子の総重量に基づき約０．１（ｗ／ｗ）％～約５．０（ｗ／ｗ）％の量でオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項６９～１１３のいずれか１項に記載の方法。
各粒子が、前記粒子の総重量に基づき約０．５（ｗ／ｗ）％～約２．０（ｗ／ｗ）％の量でオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１１４に記載の方法。
各粒子が、前記粒子の総重量に基づき約０．５（ｗ／ｗ）％の量でオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１１４または１１５に記載の方法。
各粒子が、前記粒子の総重量に基づき約１．５（ｗ／ｗ）％の量でオデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１１４～１１６のいずれか１項に記載の方法。
各粒子が、コアおよび前記コアを囲むコーティング層を含む、請求項１１４～１１７のいずれか１項に記載の方法。
前記コアが、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含まない、請求項１１４～１１８のいずれか１項に記載の方法。
前記コアが、結晶セルロースを含む、請求項１１４～１１９のいずれか１項に記載の方法。
前記コーティング層が、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項１１８～１２０のいずれか１項に記載の方法。
前記コーティング層が、フィルム形成ポリマーを含む、請求項１１８～１２１のいずれか１項に記載の方法。
前記コーティング層が、オデビキシバットの均一な水性懸濁液として前記粒子上に噴霧されている、請求項１１８～１２２のいずれか１項に記載の方法。
前記均一な懸濁液が、湿潤製粉により、オデビキシバットまたはその薬学的に許容される塩を水に分散させることにより調製されている、請求項１２３に記載の方法。
前記均一な懸濁液が、２００μｍ超のオデビキシバットの凝集体を含まない、請求項１２３または１２４に記載の方法。
前記コーティング層が、界面活性剤を含まない、請求項１１８～１２５のいずれか１項に記載の方法。
前記粒子が、約０．１～約１．０ｍｍの大きさである、請求項１１４～１２６のいずれか１項に記載の方法。
オデビキシバットが、オデビキシバットの結晶性水和物として存在する、請求項１１４～１２７のいずれか１項に記載の方法。
オデビキシバットが、オデビキシバットの結晶変態１として存在する、請求項１１４～１２、８のいずれか１項に記載の方法。
オデビキシバットの結晶変態１が、２θ位５．６±０．２、６．７±０．２、および／または１２．１±０．２で少なくとも特定のピークを有するＣｕＫα１照射によって得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１２９に記載の方法。
前記粒子が、サシェまたはカプセルに含まれている、請求項１１４～１３０のいずれか１項に記載の方法。
オデビキシバットが、オデビキシバットの水和物として存在する、請求項６９～１１３のいずれか１項に記載の方法。
オデビキシバットが、セスキ水和物として存在する、請求項１３２に記載の方法。
オデビキシバットが、オデビキシバットの結晶性水和物として存在する、請求項６９～１１３および１３２～１３３のいずれか１項に記載の方法。
オデビキシバットが、オデビキシバットの結晶変態１として存在する、請求項１３４に記載の方法。
オデビキシバットの結晶変態１が、２θ位５．６±０．２、６．７±０．２、および／または１２．１±０．２で少なくとも特定のピークを有するＣｕＫα１照射によって得られる粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、請求項１３５に記載の方法。