CN1195748C - 具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸摄取抑制剂活性的新的1,2－苯并硫氮杂 - Google Patents

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Abstract

新的1，2-苯并硫氮杂、它们的衍生物和类似物、包含它们的药用组合物和它们在医学特别是在预防和/或治疗在哺乳动物中的高脂血疾病、症状和/或紊乱，例如那些与动脉粥样硬化和/或高胆固醇血症有关的疾病中的用途。

Description

具有作为回肠胆汁酸转运和牛磺胆酸摄取 抑制剂活性的新的1，2-苯并硫氮杂
发明领域
本发明涉及新的1，2-苯并硫氮杂(benzothiazepine)、它们的衍生物和类似物、包含它们的药用组合物和它们在医学，特别是在预防和/或治疗哺乳动物的高脂血疾病、症状和/或紊乱，例如那些与动脉粥样硬化和/或高胆固醇血症有关的疾病中的用途。
相关领域的描述
已经确定与总胆固醇和低密度脂蛋白(“LDL”)胆固醇升高的浓度有关的高脂血症为冠心病且特别是动脉粥样硬化的主要风险因素。已发现干扰肠道回肠内胆汁酸循环与减少血浆胆固醇的水平呈因果关系。已累积的流行病学数据表明这样的减少导致动脉粥样硬化的疾病状态改善。Stedronsky，“胆汁酸和胆固醇与具有降低胆固醇血性质的非系统药物的相互作用”，Biochimica et Biophysica Acta，1210(1994)255-287讨论与胆汁酸和胆固醇有关的生物化学、生理学和已知的活性药物。
在Heubi，J.E.等，“主要胆汁酸吸收障碍：体外回肠活性胆汁酸转运的缺乏”，Gastroenterology，1982：83：804-11中显示与人胆汁酸肠肝循环的阻断相一致的病理生理学改变。
事实上，胆甾酪胺结合肠道中的胆汁酸，由此干扰它们的正常肠肝循环。Reihnér，E.等在“人的肝胆固醇代谢的调节：胆甾酪胺对胆结石患者的HMG-CoA还原酶活性和低密度脂蛋白受体表达的刺激作用”，Journal of Lipid Research，第31卷，1990，2219-2226中。这导致因肝利用胆固醇以及向上调节的肝LDL受体的肝胆汁酸合成的增加，LDL受体增强胆固醇的清除和血浆LDL胆固醇水平的减少。Suckling等在“用胆甾酪胺治疗仓鼠以降低胆固醇和排泄胆汁酸”，Atherosclerosis，89(1991)183-190)中，也公开了用胆甾酪胺治疗以降低血浆胆固醇水平的结果。
在减少胆汁酸再循环的另一个方法中，回肠胆汁酸转运系统为基于用特异性转运抑制剂阻断肠肝循环来治疗高胆固醇血症的假定的药物靶的。Kramer等，“肠胆汁酸吸收”，The Journal of BiologicalChemistry，第268卷，第24期，8月25日出版，18035-18046，1993。
在一系列专利申请书中，Hoechst Aktiengesellschaft公开多种天然来源的肠肝循环系统成分的聚合物和它们的衍生物，其中包括胆汁酸，它们抑制生理胆汁酸转运，随之将LDL胆固醇水平减少至足以为有效药物的水平，且特别用作降低胆固醇血症的药物。参见例如，加拿大专利申请2,025,294号、2,078,588号、2,085,782号和2,085,830号，和EP申请0 379 161号、0 549 967号、0 559 064号和0 563 731号。
在Wellcome Foundation Limited的世界专利申请号WO 93/16055的“降低血脂的苯并塞平化合物”中公开的体外抑制胆汁酸转运显示降低血脂的活性。
在世界专利申请号WO 93/21146中公开选择的用于多种用途包括脂肪酸代谢和冠心病的选择的苯并塞平。
在WO 97/33882和U.S.专利5,994,391中公开另外的用作降低血脂药物的苯并塞平。
已知其它的选择的苯并塞平用作降低血脂和降低胆固醇血症的药物，特别是如由申请号EP 508425、FR 2661676和WO 92/18462公开的那样，用于治疗或预防动脉粥样硬化，它们每一个由连接于邻近稠合的双环苯并硫氮杂环(benzothiepine)的苯环的碳上的酰胺键限制。
1996年5月30日公开的WO 96/16051描述某些用于治疗高脂血疾病的1，5-苯并硫氮杂。
1996年2月22日公开的WO 96/05188描述某些用于治疗高脂血疾病的1，4-苯并硫氮杂。
在以下阐述的参考文献中讨论另外的苯并硫氮杂。这些参考文献不公开具体用途或公开不同于本发明的用途。
Orahovats等，“来自7-至10-元环磺酰胺衍生物的扩环”，Helv.Chim.Acta.，第79卷(4)，第1121-1128页(1996)描述4，5-二氢-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。
Katrizky等，“经ω-苯基烷基氨磺酰氯的Friedel-Crafts环合制备6-，7-和8-元磺内酰胺”，Org.Prep.Proced.Int.，第24卷(4)，第463-467页(1992)描述可能用作抗惊厥药、利尿药或镇静药的2，3，4，5-四氢-1，2-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物和2，3，4，5-四氢-2-丁基-1，2-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物。
Beckwith等，“伴随芳基环闭合的芳烃重氮盐的碘代除重氮化反应”，J.Org.Chem.，第52卷，第1922-1930页(1987)描述2，3，4，5-四氢-2-烯丙基-1，2-苯并硫氮杂-1，1-二氧化物。
Stassinopolou等，“苯并硫氮杂、苯并噻唑酮和苯并磺酰胺基N-取代衍生物的13C NMR谱”，Org.Magn.Reson.，第21卷(3)，第187-189页(1983)描述某些N-取代的4，5-二氢-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。
Tamura等，“借助Sulphimide中间体使苯并[b]噻吩-3(2H)-酮转化为1，2-苯并异噻唑和四氢-1，2-苯并硫氮杂-5-酮系统中的新方法”，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，第12卷，第2830-2834页(1980)描述2，3，4，5-四氢-2-甲苯磺酰基-4-甲基-1，2-苯并硫氮杂-5-酮-1，1-二氧化物。
Catsoulacos等，“某些N-取代的4，5-二氢-7，8-二甲氧基苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物的合成”，J.Hetero.Chem.，第13卷(6)，第1309-1314页(1976)描述具有抗炎和中枢神经系统活性的4，5-二氢-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物和某些4，5-二氢-2-(苯基、取代的苯基或吡啶基)-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。
Pangiotopoulos等，“N(对溴苯基)-4，5-二氢-7，8-二甲氧基苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物C17H16BrNO5S”，Cryst.Struct.Comm，第9卷(3)，第313-320页(1980)描述4，5-二氢-2-(4-溴-苯基)-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。
Catsoulacos等，“噻唑化合物.4，5-二氢-7，8-二甲氧基苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物的衍生物”，J.Chem.Eng.Data，第22卷(3)，第353-354页(1977)描述4，5-二氢-2-(乙基、正丙基或异丙基)-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。
Camoutsis等，“N-取代的4，5-二氢-1，2-苯并硫氮杂-3-酮1，1-二氧化物”，J.Hetero.Chem.，第17卷(5)，第1135-1136页(1980)描述某些4，5-二氢-2-(3-或5-吡啶基)-7，8-二甲氧基-1，2-苯并硫氮杂-3-酮-1，1-二氧化物。
U.S.专利5,350,761号描述羟胺衍生物，其通常包括某些苯并硫氮杂化合物。这些衍生物被描述为用于治疗炎症和变应性疾病的脂氧酶抑制剂。
1998年1月22日公布的WO 98/02432描述某些用作控制排尿的5-(芳基-(含N-杂环基)烷基)苯并硫氮杂和芳烷基-(芳基-(含N-杂环基)烷基)苯并硫氮杂。
1997年2月6日公布的WO 97/03953描述某些作为环加氧酶II抑制剂磺酰氨基取代的苯并硫氮杂。
1995年8月17日公开的WO 95/21843描述用氮杂环缩合哌嗪取代的某些苯并硫氮杂。这些化合物被鉴定为用作治疗脑局部缺血的镇痛和利尿药物的卡巴受体激动剂。
1989年10月25日公开的EP 338331描述用作肌肉松弛剂的某些2-苯并硫氮杂-5-酮。
发明概述
本发明第一方面包括新的1，2-苯并硫氮杂，它们为用于预防和/或治疗高脂血疾病、症状和/或紊乱的有效药物。
本发明第二方面包括含有新的1，2-苯并硫氮杂的药用组合物，它们适宜于预防和/或治疗高脂血疾病、症状和/或紊乱。
本发明第三方面包括预防和/或治疗高脂血疾病、症状和/或紊乱的方法，方法包括给予受治疗者预防或治疗有效量的新的1，2-苯并硫氮杂类中的一种。
本发明第四方面包括制备本发明新的1，2-苯并硫氮杂的方法。
本申请的说明书还讨论本发明的其它方面。
发明详述
提供以下详细描述用以帮助实践本发明的本领域技术人员。然而，该详细描述不应构成对本发明不适当的限制，如本领域技术人员在不违背本发明发现的精神或范围内，能够做的在此讨论的实施方案中的改进和变化。在此引用的每一个参考文献的内容，包括在这些主要的参考文献中引用的参考文献的内容，在此通过引用将它们的整体结合到本文中。
因此，本发明提供与式(I)结构相应的化合物或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
其中：
q为1至4的整数；
R1和R2独立选自氢和烃基，其中所述烃基可由一或多个包含一或多个杂原子的基团任选取代，且其中所述烃基可任选具有一或多个由一或多个独立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；
R3和R4独立选自氢、烃基、-OR9、-NR9R10、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9和-SO3R9；或
R3和R4一起形成＝O、＝NOR9、＝S、＝NNR9R10、＝NR9或＝CR11R12；
其中R9和R10独立选自氢、烃基、氨基和烃基氨基，其中所述烃基部分可由一或多个包含一或多个杂原子的基团任选取代，且其中所述烃基部分可任选具有一或多个由一或多个独立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；和
其中R11和R12独立选自氢、-CN、卤素、氧代、烃基、-OR9、-NR9R10、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9和-SO3R9；其中所述烃基可由一或多个包含一或多个杂原子的基团任选取代，且其中所述烃基可任选具有一或多个由一或多个独立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；或者
R11和R12与它们连接的碳原子一起形成环；和
R5和R6独立选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9和-SO3R9；
其中R5和R6基团可由一或多个独立选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-NO2、-CN、氧代、烃基、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-NR13CO2R14、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13SOR14、-NR13SO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、-PR13R14、-P(O)R13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-和-N+R13R14R15A-，其中所述烃基可由一或多个包含一或多个杂原子的基团任选取代，且其中所述烃基可任选具有一或多个由一或多个独立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；和
其中R13、R14和R15独立选自氢和烃基，其中所述烃基可由一或多个包含一或多个杂原子的基团任选取代，且其中所述烃基可任选具有一或多个由一或多个独立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；或者
其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成单-或多环杂环，其由一或多个选自氧代、羧基和季铵盐的基团任选取代；或者
其中R14和R15与它们连接的氮原子一起形成环；和
其中A-为药学上可接受的阴离子，且M为药学上可接受的阳离子；和
其中R9如上定义；或者
R4和R6一起表示键；和
RN选自氢和烃基，其中所述烃基可由一或多个包含一或多个杂原子的基团任选取代，且其中所述烃基可任选具有一或多个由一或多个独立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；
一或多个Rx基团独立选自氢、卤素、-CN、-NO2、烃基、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-SO3R13、-S+R13R14A-、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-NR14C(O)R13、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-S(O)nNR13R14、-N+R13R14R15A-、-PR13R14、-P(O)R13R14、-P+R13R14R15A-、氨基酸残基、肽残基、多肽残基和碳水化合物残基，其中所述烃基可由一或多个包含一或多个杂原子的基团任选取代，且其中所述烃基可任选具有一或多个由一或多个独立选自氧、氮、硫和磷的杂原子取代的碳原子；和
其中n为0、1或2；和
其中R13、R14、R15、A-和M如上定义；和
条件是R1、R2、R3、R4、R5和R6中至少一个为非氢或烷基的基团；和
条件是当R5或R6为芳基时，那么R5和R6中的另一个为非杂环基烷基的基团。
优选的一类化合物包括式I的这些化合物或它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
q为1至4的整数；
R1和R2独立选自氢、烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷氧基链烯基、烷氧基炔基、芳氧基烷基、芳氧基链烯基、芳氧基炔基、杂环氧基烷基、杂环氧基链烯基、杂环氧基炔基、烷基芳基和(聚烷基)芳基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起形成C3-C10环烷基或C3-C10环烯基；
其中R1和R2烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷氧基链烯基、烷氧基炔基、芳氧基烷基、芳氧基链烯基、芳氧基炔基、杂环氧基烷基、杂环氧基链烯基、杂环氧基炔基、烷基芳基和(聚烷基)芳基可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：-CN、卤素、氧代、-OR9、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR9、-S+R9R10A-、-PR9R10、-P+R9R10RwA-、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R9、-CO2R9和-CONR9R10；和
其中R1和R2烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、烷氧基烷基、烷氧基链烯基、烷氧基炔基、芳氧基烷基、芳氧基链烯基、芳氧基炔基、杂环氧基烷基、杂环氧基链烯基、杂环氧基炔基、烷基芳基和(聚烷基)芳基可任选含有一或多个由选自以下的基团取代的碳，包括：-O-、-NR9-、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P(O)R9-、-P+R9R10A--或亚苯基；和
其中R9、R10和Rw独立选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷基铵烷基、芳基烷基、杂环基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基烷基、羧基芳基、羧基杂环基、氨基、烷基氨基、羧基烷基氨基、烷氧基烷基氨基和酰基；或者
其中A-为药学上可接受的阴离子；和
R3和R4独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、-OR9、-NR9R10、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9和-SO3R9；或者
R3和R4一起形成＝O、＝NOR9、＝S、＝NNR9R10、＝NR9或＝CR11R12；
其中R11和R12独立选自氢、-CN、卤素、氧代、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、羧基烷基、烷氧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、环烯基、卤代烷基、羟基烷基、氰基烷基、-OR9、-NR9R10、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R9、-CO2R9和-CONR9R10；或者
R11和R12与它们连接的碳原子一起形成环；和
其中R9和R10如上定义；和
R5和R6独立选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9和-SO3R9；
其中R5和R6烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和季铵化杂环基可由一或多个独立选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、-NO2、氧代、烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-NR13CO2R14、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13SOR14、-NR13SO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、-PR13R14、-P(O)R13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-和-N+R13R14R15A-；和
其中R5和R6基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可另外由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：-CN、卤素、羟基、氧代、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基、-OR7、-NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO3R7、-CO2R7、-CONR7R8、-N+R7R8R9A-、-P(O)R7R8、-PR7R8、-P+R7R8R9A-和-P(O)(OR7)OR8；和
其中R5和R6基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR7、-N+R7R8A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R7A--、-PR7-、-P(O)R7-、-P+R7R8A--或亚苯基；和
其中R7和R8独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环基；和
其中R13、R14和R15独立选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚；或者
其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成单-或多环杂环基，它们由一或多个选自氧代、羧基和季铵盐的基团任选取代；或者
其中R14和R15与它们连接的氮原子一起形成环；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可任选由一或多个选自以下的基团取代，包括：卤素、-CN、磺基、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、磺烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、季铵化杂环基烷基、羧基、羧基烷基、胍基、-OR16、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR16、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R16、-CO2R16、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-PO(OR16)OR17、-P9R10、-P+R9R10R11A-、-S+R9R10A-和碳水化合物残基；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P+R9R10A--、-P(O)R9-、亚苯基、碳水化合物残基、氨基酸残基、肽残基或多肽残基；和
其中R16和R17独立选自R9和M；和
其中M为药学上可接受的阳离子；和
其中R9、R10、R11、R12、Rw和A-如上定义；和
RN选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳烷基和杂环基烷基；和
一或多个Rx基团独立选自氢、卤素、-CN、-NO2、烷基、环烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、酰氧基、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-SO3R13、-S+R13R14A-、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-NR14C(O)R13、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-OR18、-S(O)nNR13R14、-NR13R18、-NR18OR14、-N+R13R14R15A-、-PR13R14、-P(O)R13R14、-P+R13R14R15A-、氨基酸残基、肽残基、多肽残基和碳水化合物残基；
其中Rx烷基、环烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、酰氧基基团可另外由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、氧代、-OR16、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR16、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R16、-CO2R16、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-PO(OR16)OR17、-P9R10、-P+R9R11R12A-、-S+R9R10A-和碳水化合物残基；和
其中Rx季铵化杂环基可任选由一或多个选自以下的基团取代，包括：卤素、-CN、-NO2、氧代、烷基、环烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-P(O)R13R14、-P13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-、-N+R13R14R15A-和碳水化合物残基；和
其中包含碳的Rx基团可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR13、-N+R13R14A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R13A--、-PR13-、-P(O)R13-、-PR13R14、-P+R13R14A--、亚苯基、氨基酸残基、肽残基、多肽残基、碳水化合物残基、聚醚或聚烷基，其中所述亚苯基、氨基酸残基、肽残基、多肽残基、碳水化合物残基和聚烷基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P+R9R10A--或-P(O)R9-；和
其中R18选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基和杂环基烷氧基羰基；和
其中R18烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基和杂环基烷氧基羰基可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、NO2、氧代、-OR9、-NR9R10、-N+R9R11R12A-、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R9、-CO2R9、-CONR9R10、-SO2OM、-SO2NR9R10、-PR9R10、-P(OR13)OR14、-PO(OR16)OR17和-C(O)OM；和
其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rw、A-和M如上定义。
在本发明多种实施方案中，R5和R6优选独立选自H、芳基、杂环基和季铵化杂环基；
其中R5和R6芳基、杂环基和季铵化杂环基基团可由一或多个独立选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、-NO2、氧代、烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-NR13CO2R14、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13SOR14、-NR13SO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、-PR13R14、-P(O)R13R14、-PR13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-和-N+R13R14R15A-；和
其中R5和R6基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可另外由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：-CN、卤素、羟基、氧代、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基、-OR7、-NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO3R7、-CO2R7、-CONR7R8、-N+R7R8R9A-、-P(O)R7R8、-PR7R8、-P+R7R8R9A-和-P(O)(OR7)OR8；和
其中R5和R6基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR7、-N+R7R8A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R7A--、-PR7-、-P(O)R7-、-P+R7R8A--或亚苯基；和
其中R7和R8独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环基；和
其中R13、R14和R15独立选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚；或
其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成单-或多环杂环基，其由一或多个选自氧代、羧基和季铵盐的基团任选取代；或者
其中R14和R15与它们连接的氮原子一起形成环；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、磺基、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、磺烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、季铵化杂环基烷基、羧基、羧基烷基、胍基、-OR16、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR16、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R16、-CO2R16、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-PO(OR16)OR17、-PR9R10、-P+R9R10R11A-、-S+R9R10A-和碳水化合物残基；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9-、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P+R9R10A--、-P(O)R9-、亚苯基、碳水化合物残基、氨基酸残基、肽残基或多肽残基；和
其中R16和R17独立选自R9和M；和
其中M为药学上可接受的阳离子；和
其中R9、R10、R11、R12、RW和A-如先前对以上式I化合物阐述的那样。
R5或R6更优选具有式-Ar-(Ry)t
其中
t为0至5的整数；
Ar选自苯基、苯硫基、吡啶基、哌嗪基、胡椒基、吡咯基、萘基、呋喃基、蒽基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、噻唑基、三唑基、异噻唑基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基和苯并异噻唑基；和
一或多个Ry独立选自卤素、-CN、-NO2、氧代、烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-NR13CO2R14、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13SOR14、-NR13SO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、- P(O)R13R14、-PR13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-和-N+R13R14R15A-；和
其中Ry基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可另外由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：-CN、卤素、羟基、氧代、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基、-OR7、-NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO3R7、-CO2R7、-CONR7R8、-N+R7R8R9A-、-P(O)R7R8、-PR7R8、-P+R7R8R9A-和-P(O)(OR7)OR8；和
其中Ry基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR7、-N+R7R8A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R7A--、-PR7-、-P(O)R7-、-P+R7R8A-或亚苯基；和
其中R7和R8独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环基；和
其中R13、R14和R15独立选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚；或者
其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成单-或多环杂环基，其由一或多个选自氧代、羧基和季铵盐的基团任选取代；或者
其中R14和R15与它们连接的氮原子一起形成环；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、磺基、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、磺基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、季铵化杂环基烷基、羧基、羧基烷基、胍基、-OR16、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR16、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R16、-CO2R16、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-PO(OR16)OR17、-PR9R10、-P+R9R10R11A-、-S+R9R10A-和碳水化合物残基；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9-、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P+R9R10A--、-P(O)R9-、亚苯基、碳水化合物残基、氨基酸残基、肽残基或多肽残基；和
其中R16和R17独立选自R9和M；和
其中M为药学上可接受的阳离子；和
其中R9、R10、R11、R12、RW和A-如先前对以上式I化合物阐述的那样。
更优选地，R5或R6中至少一个具有式(II)
Figure C0080602800251
其中Ry和t如上定义。
在本发明各种实施方案中，式I化合物优选满足至少一或多种以下另外的条件：
(1)R1和R2独立选自氢、烷基和(C3-10)环烷基。R1和R2优选独立选自氢和(C1-10)烷基。R1和R2更优选独立选自(C1-10)烷基。R1和R2更优选独立选自(C1-7)烷基。R1和R2更优选独立选自(C2-4)烷基。R1和R2更优选为相同的(C2-4)烷基。R1和R2更优选每一个为正丁基；和/或
(2)R3和R4独立选自氢和-OR9，其中R9如对以上式I化合物先前阐述的那样定义。更优选R3为氢且R4为-OR9。更优选的是R3为氢且R4为羟基。更优选的是对式II的结构，羟基以顺式关系存在；和/或
(3)R5为由选自以下基团取代的苯基，包括：-OR13、-NR13R14、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-NR13CO2R14、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13SOR14、-NR13SO2R14、-NR13SONR14R15和-NR13SO2NR14R15，其中R13、R14和R15如对以上式I化合物先前阐述的那样定义。R5更优选为由-OR13或-NR13C(O)R14取代的苯基。R5更优选为在对或间位用-OR13取代的苯基，其中R13包括季铵化杂环基、季铵化杂环基烷基或烷基铵烷基，或R5为在对或间位用-NR13C(O)R14取代的苯基，其中R13为氢且R14包括季铵化杂环基、季铵化杂环基烷基或烷基铵烷基；和/或
(4)R6为氢；和/或
(5)RN选自氢、烷基和芳烷基。RN优选选自氢、(C1-10)烷基和芳基(C1-10)烷基。RN更优选选自氢、甲基、乙基和苄基。RN更优选为氢；和/或
(6)Rx独立选自-OR13、-NR13R14、-N+R13R14R15A-和聚烷基。Rx更优选选自-OR13和-NR13R14。Rx更优选选自烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基。Rx更优选选自甲氧基和二甲基氨基；和/或
(7)一或多个Rx存在于式I结构的苯并环的7-、8-或9-位上。所述Rx优选存在于式I结构的苯并环的7-和9-位上。Rx更优选存在于式I结构的苯并环的7-位上；和/或
(8)q为1、2或3。q优选为1或2，并且q更优选为1；和/或
(9)t为1或2。
在本发明另一实施方案中，式I化合物满足至少一或多种上述的条件且R5包括碳水化合物残基。
更优选的一类化合物包括那些式I化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
q为1至4的整数；
R1和R2独立选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基链烯基、烷氧基炔基、烷基芳基和(聚烷基)芳基；或
R1和R2与它们连接的碳一起形成C3-C10环烷基或C3-C10环烯基；和
其中R1和R2烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基链烯基、烷氧基炔基、烷基芳基和(聚烷基)芳基基团可任选由一或多个选自以下的基团取代，包括：-CN、卤素、氧代、-OR9、-NR9R10、-N+R9R10RWA-、-SR9、-S+R9R10A-、-PR9R10、-P+R9R10RWA-、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R9、-CO2R9和-CONR9R10；和
其中R1和R2烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基烷基、烷氧基烷基、烷氧基链烯基、烷氧基炔基、烷基芳基和(聚烷基)芳基基团可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9-、-N+R9R10A-、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P(O)R9-、-P+R9R10A--或亚苯基；和
其中R9、R10和RW独立选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、烷基铵烷基、芳基烷基、杂环基烷基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、羧基杂环基、羧基烷基氨基和酰基；和
其中A-为药学上可接受的阴离子；和
R3和R4独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、-OR9、-NR9R10、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9和-SO3R9；或者
R3和R4一起形成＝O、＝NOR9、＝S、＝NNR9R10、＝NR9或＝CR11R12；
其中R11和R12独立选自氢、-CN、卤素、氧代、烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、羧基烷基、羰基烷氧基烷基、环烷基、氰基烷基、-OR9、-NR9R10、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R9、-CO2R9和-CONR9R10；或者
R11和R12与它们连接的碳原子形成环；和
其中R9和R10如上定义；和
R5和R6独立选自氢、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9和-SO3R9；
其中R5和R6烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基和季铵化杂环基可由一或多个独立选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、-NO2、氧代、烷基、聚烷基、卤代烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-NR13CO2R14、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13SOR14、-NR13SO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、-PR13R14、-P(O)R13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-和-N+R13R14R15A-；和
其中R5和R6基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可另外由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：-CN、卤素、羟基、氧代、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基、-OR7、-NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO3R7、-CO2R7、-CONR7R8、-N+R7R8R9A-、-P(O)R7R8、-PR7R8、-P+R7R8R9A-和-P(O)(OR7)OR8；和
其中R5和R6基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR7、-N+R7R8A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R7A--、-PR7-、-P(O)R7-、-P+R7R8A--或亚苯基；和
其中R7和R8独立选自氢和烷基；和
其中R13、R14和R15独立选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚；或
其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成单-或多环杂环基，其由一或多个选自氧代、羧基和季铵盐的基团任选取代；或者
其中R14和R15与它们连接的氮原子一起形成环；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、磺基、氧代、烷基、磺基烷基、杂环基、季铵化杂环基、季铵化杂环基烷基、羧基、羧基烷基、胍基、-OR16、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR16、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R16、-CO2R16、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-PO(OR16)OR17、-PR9R10、-p+R9R10R11A-、-S+R9R10A-和碳水化合物残基；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9-、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P+R9R10A--、-P(O)R9-、亚苯基、碳水化合物残基、氨基酸残基、肽残基或多肽残基；和
其中R16和R17独立选自R9和M；和
其中M为药学上可接受的阳离子；和
其中R9、R10、R11、R12、RW和A-如上定义；和。
RN选自氢、烷基、链烯基、炔基和芳烷基；和
一或多个Rx基团独立选自氢、卤素、-CN、-NO2、烷基、环烷基、聚烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、聚烷基、酰氧基、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-SO3R13、-S+R13R14A-、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-NR14C(O)R13、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-OR18、-S(O)nNR13R14、-NR13R18、-NR18OR14、-N+R13R14R15A-、-PR13R14、-P(O)R13R14、-P+R13R14R15A-、氨基酸残基、肽酸残基、多肽酸残基和碳水化合物酸残基；
其中Rx烷基、环烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、酰氧基基团可另外由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、氧代、-OR16、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR16、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R16、-CO2R16、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-PO(OR16)OR17、-PR9R10、-P+R9R11R12A-、-S+R9R10A-和碳水化合物酸残基；和
其中Rx季铵化杂环基可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、-NO2、氧代、烷基、环烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-P(O)R13R14、-PR13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-、-N+R13R14R15A-和碳水化合物残基；和
其中包含碳的Rx基团可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR13、-N+R13R14A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R13A--、-PR13-、-P(O)R13-、-PR13、-P+R13R14A--、亚苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物、聚醚或聚烷基，其中所述亚苯基、氨基酸、肽、多肽、碳水化合物和聚烷基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9-、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P+R9R10A--或-P(O)R9-；和
其中R18选自烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基和杂环基烷氧基羰基；和
其中R18烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、酰基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基和杂环基烷氧基羰基可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、氧代、-OR9、-NR9R10、-N+R9R11R12A-、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R9、-CO2R9、-CONR9R10、-SO2OM、-SO2NR9R10、-PR9R10、-P(OR13)OR14、-PO(OR16)OR17和-C(O)OM；和
其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rw、A-和M如上定义。
一类重要的化合物包括那些式I化合物、它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
q为1至4的整数；
R1和R2独立选自氢、(C1-10)烷基、(C3-10)环烷基、(C2-10）链烯基、(C2-10)炔基、芳基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C1-10)烷基、(C1-10)烷氧基(C2-10)链烯基、(C1-10)烷氧基(C2-10)炔基、(C1-10)烷基芳基和(聚烷基)芳基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起形成(C3-10)环烷基；和
其中R1和R2(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C2-C10)链烯基、(C1-C10)烷氧基(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基芳基和(聚烷基)芳基可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：-CN、卤素、氧代、-OR9、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR9、-S+R9R10A-、-PR9R10、-P+R9R10RWA-、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R9、-CO2R9和-CONR9R10；和
其中R1和R2(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基(C2-C10)链烯基、(C1-C10)烷氧基(C2-C10)炔基、(C1-C10)烷基芳基和(聚烷基)芳基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9-、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9、-P(O)R9-、-P+R9R10A--或亚苯基；和
其中R9、R10和RW独立选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、铵(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基铵(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、羧基(C1-C10)烷基、羰(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、羧基杂环基、羧基(C1-C10)烷基氨基和酰基；和
其中A-为药学上可接受的阴离子；和
R3和R4独立选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、-OR9、-NR9R10、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9和-SO3R9；或者
R3和R4一起形成＝O、＝NOR9、＝S、＝NNR9R10、＝NR9或＝CR11R12；
其中R11和R12独立选自氢、-CN、卤素、氧代、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、芳基(C1-C10)烷基、羧基(C1-C10)烷基、羰(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、氰基(C1-C10)烷基、-OR9、-NR9R10、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R9、-CO2R9和-CONR9R10；或者
R11和R12与它们连接的碳原子一起形成环；和
其中R9和R10如上定义；和
R5和R6独立选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9和-SO3R9；
其中R5和R6(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基和季铵化杂环基可任选由一或多个独立选自以下的基团取代，包括：卤素、-CN、-NO2、氧代、(C1-C10)烷基、聚烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-NR13CO2R14、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13SOR14、-NR13SO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、-P(O)R13R14、-PR13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-和-N+R13R14R15A-；和
其中R5和R6基团的(C1-C10)烷基、聚烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基和聚醚取代基可另外由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：-CN、卤素、羟基、氧代、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、季铵化杂环基、-OR7、-NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO3R7、-CO2R7、-CONR7R8、-N+R7R8R9A-、-P(O)R7R8、-PR7R8、-P+R7R8R9A-和-P(O)(OR7)OR8；和
其中R5和R6基团的(C1-C10)烷基、聚烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基和聚醚取代基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR7-、-N+R7R8A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R7A--、-PR7-、-P(O)R7-、-P+R7R8A--或亚苯基；和
其中R7和R8独立选自氢和(C1-C10)烷基；和
其中R13、R14和R15独立选自氢、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、聚烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、季铵化杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基芳基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基铵(C1-C10)烷基、羧基(C1-C10)烷基氨基羰基(C1-C10)烷基和聚醚；或者
其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成单-或多环杂环基，其由一或多个选自氧代、羧基和季铵盐的基团任选取代；或者
其中R14和R15与它们连接的氮原子一起形成环；和
其中R13、R14和R15(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、聚烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、季铵化杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基芳基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基铵(C1-C10)烷基、氨基羰基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基氨基羰基(C1-C10)烷基、羧基(C1-C10)烷基氨基羰基(C1-C10)烷基和聚醚基团可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、磺基、氧代、(C1-C10)烷基、磺基(C1-C10)烷基、杂环基、季铵化杂环基、季铵化杂环基(C1-C10)烷基、羧基、羧基(C1-C10)烷基、胍基、-OR16、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR16、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R16、-CO2R16、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-PO(OR16)OR17、-PR9R10、-P+R9R10R11A-、-S+R9R10A-和碳水化合物残基；和
其中R13、R14和R15(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、聚烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、季铵化杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基芳基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基铵(C1-C10)烷基、氨基羰基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基氨基羰基(C1-C10)烷基、羧基(C1-C10)烷基氨基羰基(C1-C10)烷基和聚醚基团可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P+R9R10A--、-P(O)R9-、亚苯基、碳水化合物残基、氨基酸残基、肽残基或多肽残基；和
其中R16和R17独立选自R9和M；和
其中M为药学上可接受的阳离子；和
其中R9、R10、R11、R12、RW和A-如以上定义；和。
RN选自氢、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基和芳基(C1-C10)烷基；和
一或多个Rx基团独立选自氢、卤素、-CN、-NO2、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、聚烷基、卤代(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、聚醚、酰氧基、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-S(O)2R13、-SO3R13、-S+R13R14A-、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-NR14C(O)R13、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-OR18、-S(O)nNR13R14、-NR13R18、-NR18OR14、-N+R13R14R15A-、-PR13R14、-P(O)R13R14、-P+R13R14R15A-、氨基酸残基、肽酸残基、多肽酸残基和碳水酸化合物残基；
其中Rx(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、聚烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、聚醚、酰氧基可另外由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、氧代、-OR16、-NR9R10、-N+R9R11R12A-、-SR16、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R16、-CO2R16、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-PO(OR16)OR17、-PR9R10、-P+R9R11R12A-或-S+R9R10A-；和
其中Rx季铵化杂环基可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：  卤素、-CN、-NO2、氧代、(C1-C10)烷基、(C3-C10)环烷基、聚烷基、卤代(C1-C10)烷基、羟基(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、芳基、杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-P(O)R13R14、-PR13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-和-N+R13R14R15A-；和
其中包含碳的Rx基团可具有一或多个由以下基团任选取代的碳，包括：-O-、-NR13-、-N+R13R14A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R13A--、-PR13-、-P(O)R13-、-PR13-、-P+R13R14A--、亚苯基、氨基酸残基、肽残基、多肽残基、碳水化合物残基、聚醚或聚烷基；其中所述亚苯基、氨基酸残基、肽残基、多肽残基、碳水化合物残基和聚烷基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9-、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P+R9R10A--或-P(O)R9-；和
其中R18选自(C1-C10)烷基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、酰基和芳基(C1-C10)烷氧基羰基；和
其中R18(C1-C10)烷基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、酰基和芳基(C1-C10)烷氧基羰基可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、氧代、-OR9、-NR9R10、-N+R9R11R12A-、-SR9、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R9、-CO2R9、-CONR9R10、-SO2OM、-SO2NR9R10、-PR9R10、-P(OR13)OR14、-PO(OR16)OR17和-C(O)OM；和
其中R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、Rw、A-和M如上定义；并且
条件是芳基选自任选取代的苯基、联苯基和萘基；和
条件是杂环基选自包含5至10元环并包含一或多个选自氧、氮、硫和磷的杂原子的环原子的任选取代的杂环基。
一类特别重要的化合物包括那些式I化合物、它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
q为1至4的整数；
R1和R2独立选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、苯氧基亚甲基、苯氧基亚乙基、苯氧基亚丙基、吡啶基氧基亚甲基、吡啶基氧基亚乙基、甲基吡啶基氧基亚甲基、甲基吡啶基氧基亚乙基、嘧啶基氧基亚甲基和嘧啶基氧基亚乙基；或
R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；和
R3和R4独立选自氢、羟基、甲基、乙基、苯基、吡啶基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基；和
R5和R6独立选自氢、苯基、氯代苯基、氟代苯基、溴代苯基、碘代苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、甲氧基(氯代苯基)、甲氧基(氟代苯基)、甲氧基(溴代苯基)、甲氧基(碘代苯基)、乙氧基(氯代苯基)、乙氧基(氟代苯基)、乙氧基(溴代苯基)、乙氧基(碘代苯基)、硝基苯基、氨基苯基、甲基氨基苯基、二甲基氨基苯基、乙基氨基苯基、二乙基氨基苯基、三甲基铵苯基、三乙基铵苯基、三甲基铵甲基羰基氨基苯基、三乙基铵甲基羰基氨基苯基、三甲基铵乙基羰基氨基苯基、三乙基铵乙基羰基氨基苯基、三甲基铵丙基羰基氨基苯基、三乙基铵丙基羰基氨基苯基、三甲基铵丁基羰基氨基苯基、三乙基铵丁基羰基氨基苯基、甲基羰基氨基苯基、氯代甲基羰基氨基苯基、氟代甲基羰基氨基苯基、溴代甲基羰基氨基苯基、碘代甲基羰基氨基苯基、乙基羰基氨基苯基、氯代乙基羰基氨基苯基、氟代乙基羰基氨基苯基、溴代乙基羰基氨基苯基、碘代乙基羰基氨基苯基、丙基羰基氨基苯基、氯代丙基羰基氨基苯基、氟代丙基羰基氨基苯基、溴代丙基羰基氨基苯基、碘代丙基羰基氨基苯基、丁基羰基氨基苯基、氯代丁基羰基氨基苯基、氟代丁基羰基氨基苯基、溴代丁基羰基氨基苯基、碘代丁基羰基氨基苯基、3，4-亚甲二氧基苯基、吡啶基、甲基吡啶基、吡啶鎓、甲基吡啶鎓、噻吩基、氯代噻吩基、氟代噻吩基、溴代噻吩基、碘代噻吩基、甲氧基羰基苯基、乙氧基羰基苯基、三甲基铵乙氧基乙氧基乙氧基苯基、三乙基铵乙氧基乙氧基乙氧基苯基、氯代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、氟代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、溴代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、碘代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、吡啶鎓乙氧基乙氧基乙氧基苯基、哌嗪基氧基甲氧基乙氧基乙氧基苯基、甲基哌嗪基氧基甲氧基乙氧基乙氧基苯基、二甲基哌嗪基氧基甲氧基乙氧基乙氧基苯基、哌啶基氧基甲氧基乙氧基乙氧基苯基、甲基哌啶基氧基甲氧基乙氧基乙氧基苯基和二甲基哌啶基氧基甲氧基乙氧基乙氧基苯基；和
RN选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和苄基；和
一或多个Rx基团独立选自羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、乙硫基、乙基亚硫酰基、乙基磺酰基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、三甲基铵、三乙基铵、N-甲基-N-羧基甲基-氨基、N，N-二甲基-N-羧基甲基-铵、甲基羰基氨基、氯代甲基羰基氨基、氟代甲基羰基氨基、溴代甲基羰基氨基、碘代甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、正丙基羰基氨基、正丁基羰基氨基、正戊基羰基氨基、正己基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、氨基亚氨羰基氨基、吗啉基、N-甲基-吗啉鎓、氮杂环丁烷鎓、N-甲基-氮杂环丁烷基、吡咯烷、N-甲基-吡咯烷鎓、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N，N’-二甲基-哌嗪鎓、哌啶基、甲基哌啶基、N-甲基-哌啶鎓和噻吩基。
一类特别重要的化合物包括那些式I化合物、它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
q为1至4的整数；
R1和R2独立选自氢和(C1-C10)烷基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起形成(C3-C10)环烷基；和
R3和R4独立选自氢和羟基；和
R5为苯基，其中所述苯基由一或多个独立选自以下的基团任选取代，包括：卤素、羟基、-NO2、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14和-NR13C(O)R14；和
其中R13、R14和R15独立选自氢、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、季铵化杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基铵(C1-C10)烷基和聚醚；或者
其中R13、R14和R15(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、杂环基、季铵化杂环基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、季铵化杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基杂环基(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基铵(C1-C10)烷基和聚醚基团可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、(C1-C10)烷基、杂环基、季铵化杂环基、季铵化杂环基(C1-C10)烷基、羧基、羧基(C1-C10)烷基、-OR16-、-NR9R10-、-N+R9R10RWA-和-CONR9R10；和
其中R9和R10独立选自氢、(C1-C10)烷基、杂环基、铵(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷基铵(C1-C10)烷基、芳基(C1-C10)烷基、杂环基(C1-C10)烷基、羧基(C1-C10)烷基、羰(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基、羧基杂环基、羧基(C1-C10)烷基氨基和酰基；或者
其中A-为药学上可接受的阴离子；和
其中R11和R12独立选自氢、(C1-C10)烷基、杂环基、芳基(C1-C10)烷基、羧基(C1-C10)烷基和羰(C1-C10)烷氧基(C1-C10)烷基；或者
R11和R12与它们连接的碳原子一起形成环；和
其中RW和R16如对以上式I化合物所先前阐述的那样；和
R6为氢；和
RN选自氢、(C1-C10)烷基和芳基(C1-C10)烷基；和
一或多个RX基团独立选自氢、-NO2、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C10)烷基、-OR13、-NR13R14；
其中R13和R14如上定义；和
条件是芳基选自任选取代的苯基、联苯基和萘基；和
条件是杂环基选自包含5至10元环并包含一或多个选自氧、氮、硫和磷的杂原子的环原子的任选取代的杂环基。
一类非常重要的化合物包括那些式I化合物、它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
q为1至4的整数；
R1和R2独立选自乙基和正丁基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起形成环戊基；和
R3和R4中的一个为氢且R3和R4中的另一个为羟基；和
R5选自苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、硝基苯基、氨基苯基、甲基氨基苯基、二甲基氨基苯基、乙基氨基苯基、二乙基氨基苯基、三甲基铵苯基、三乙基铵苯基、三甲基铵甲基羰基氨基苯基、三乙基铵甲基羰基氨基苯基、三甲基铵乙基羰基氨基苯基、三乙基铵乙基羰基氨基苯基、三甲基铵丙基羰基氨基苯基、三乙基铵丙基羰基氨基苯基、三甲基铵丁基羰基氨基苯基、三乙基铵丁基羰基氨基苯基、甲基羰基氨基苯基、氯代甲基羰基氨基苯基、氟代甲基羰基氨基苯基、溴代甲基羰基氨基苯基、碘代甲基羰基氨基苯基、乙基羰基氨基苯基、氯代乙基羰基氨基苯基、氟代乙基羰基氨基苯基、溴代乙基羰基氨基苯基、碘代乙基羰基氨基苯基、丙基羰基氨基苯基、氯代丙基羰基氨基苯基、氟代丙基羰基氨基苯基、溴代丙基羰基氨基苯基、碘代丙基羰基氨基苯基、丁基羰基氨基苯基、氯代丁基羰基氨基苯基、氟代丁基羰基氨基苯基、溴代丁基羰基氨基苯基、碘代丁基羰基氨基苯基、三甲基铵乙氧基乙氧基乙氧基苯基、三乙基铵乙氧基乙氧基乙氧基苯基、氯代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、氟代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、溴代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、碘代乙氧基乙氧基乙氧基苯基和吡啶鎓乙氧基乙氧基乙氧基苯基；和
R6为氢；
RN选自氢、甲基、乙基和苄基；和
一或多个Rx基团独立选自羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氨基、羟基氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、三甲基铵、三乙基铵、N-甲基-N-羧基甲基-氨基、N，N-二甲基-N-羧基甲基-铵、甲基羰基氨基、氯代甲基羰基氨基、氟代甲基羰基氨基、溴代甲基羰基氨基、碘代甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、苄氧基羰基氨基和氨基亚氨羰基氨基。
非常重要的一个亚类化合物包括那些式I化合物、它们的药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，其中：
q为1或2；
R1和R2每一个独立为烷基；
R3为羟基；
R4和R6为氢；
R5具有式(II)：
Figure C0080602800401
其中t为0至5的整数；
一或多个Ry独立选自氢、卤素、-CN、-NO2、氧代、烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、聚醚、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-CO2R13、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-NR13C(O)R14、-NR13C(O)NR14R15、-NR13CO2R14、-OC(O)R13、-OC(O)NR13R14、-NR13SOR14、-NR13SO2R14、-NR13SONR14R15、-NR13SO2NR14R15、-P(O)R13R14、-PR13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-和-N+R13R14R15A-；和
其中Ry基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可另外由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：-CN、卤素、羟基、氧代、烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基、-OR7、-NR7R8、-SR7、-S(O)R7、-SO2R7、-SO3R7、-CO2R7、-CONR7R8、-N+R7R8R9A-、-P(O)R7R8、-PR7R8、-P+R7R8R9A-和-P(O)(OR7)OR8；和
其中Ry基团的烷基、聚烷基、卤代烷基、羟基烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基和聚醚取代基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR7-、-N+R7R8A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R7A--、-PR7-、-P(O)R7-、-P+R7R8A--或亚苯基；和
其中R7和R8独立选自氢、烷基、链烯基、炔基、芳基和杂环基；和
其中R13、R14和R15独立选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚；或者
其中R13和R14与它们连接的氮原子一起形成单-或多环杂环基，其由一或多个选自氧代、羧基和季铵盐的基团任选取代；或者
其中R14和R15与它们连接的氮原子一起形成环；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可由一或多个选自以下的基团任选取代，包括：卤素、-CN、磺基、氧代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、磺基烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、季铵化杂环基烷基、羧基、羧基烷基、胍基、-OR16、-NR9R10、-N+R9R10RwA-、-SR16、-S(O)R9、-SO2R9、-SO3R16、-CO2R16、-CONR9R10、-SO2NR9R10、-PO(OR16)OR17、-PR9R10、-P+R9R10R11A-、-S+R9R10A-和碳水化合物残基；和
其中R13、R14和R15烷基、卤代烷基、环烷基、聚烷基、链烯基、炔基、芳基、杂环基、季铵化杂环基、芳基烷基、杂环基烷基、季铵化杂环基烷基、烷基芳基烷基、烷基杂环基烷基、烷基铵烷基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基氨基羰基烷基和聚醚基团可任选具有一或多个由以下基团取代的碳，包括：-O-、-NR9-、-N+R9R10A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R9A--、-PR9-、-P+R9R10A--、-P(O)R9-、亚苯基、碳水化合物残基、氨基酸残基、肽残基或多肽残基；和
其中R16和R17独立选自R9和M；和
其中M为药学上可接受的阳离子；和
其中R9、R10、R11、R12、RW和A-如先前对以上式I化合物阐述的那样；和
RN选自氢、烷基和芳烷基；和
一或多个Rx基团独立选自烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基。
在式I中一族特别重要的具体化合物由以下化合物和它们药学上可接受的盐组成：
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
5-氯-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧(dioxido)-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]戊酰胺；
5-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-5-氧代-戊铵三氟乙酸盐；
2-氯-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]乙酰胺；
2-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-2-氧代乙铵氯化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-(((2-碘代乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
1-[2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吡啶鎓；
2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]-N，N，N-三乙基乙铵碘化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物和(4S，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
5-溴-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]戊酰胺；
5-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-5-氧代-1-戊铵三氟乙酸盐；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-戊基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]-N，N，N-三乙基乙铵碘化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-5-[3-(乙基氨基)苯基]-2，3，4，5-四氢-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-7-二甲基氨基)-2-乙基-4，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-螺[1，2-苯并硫氮杂-3(2H)，1’-环戊]-4-醇1，1-二氧化物。
本发明还包含选自以下的化合物：
(式DI)
Figure C0080602800452
(式DII)
和
Figure C0080602800453
(式DIII)
其中R19选自链烷二基、烯二基、炔二基、聚链烷二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、碳水化合物残基、氨基酸残基、肽残基和多肽残基；和
其中链烷二基、烯二基、炔二基、聚链烷二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、碳水化合物残基、氨基酸残基、肽残基和多肽残基可任选具有一或多个由以下基团取代的碳原子，包括：-O-、-NR7-、-N+R7R8A--、-S-、-SO-、-SO2-、-S+R7A--、-PR7-、-PR7R8A--、亚苯基、杂环基、季铵化杂环基或芳基；
其中链烷二基、烯二基、炔二基、聚链烷二基、烷氧二基、聚醚二基、聚烷氧二基、碳水化合物残基、氨基酸残基、肽残基和多肽残基可由一或多个独立选自以下的基团最适地取代，包括：烷基、链烯基、炔基、聚烷基、聚醚、芳基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基烷基、卤素、氧代、-OR13、-NR13R14、-SR13、-S(O)R13、-SO2R13、-SO3R13、-NR13OR14、-NR13NR14R15、-NO2-、-CO2R13、-CN、-OM、-SO2OM、-SO2NR13R14、-C(O)NR13R14、-C(O)OM、-COR13、-P(O)R13R14、-PR13R14、-P+R13R14R15A-、-P(OR13)OR14、-S+R13R14A-和-N+R13R14R15A-；
其中R13、R14、R15、M和A-如先前对以上式I化合物阐述的那样；和
其中R19还可包含官能键，R19通过该官能键结合到式DI化合物中的R20和/或R21上、结合到式DII化合物中的R20、R21和/或R22和结合到式DIII化合物中的R20、R21、R22和/或R23上；和
其中每一个R20、R21或R22和R23包含如以上描述的苯并硫氮杂部分，其在抑制回肠胆汁酸转运中为治疗有效的。
示例性的R19取代基包括(但不局限于)以下：
Figure C0080602800461
Figure C0080602800471
其中：
R25选自碳和氮；和
R26、R27、R28、R29、R30、R31、R32、R33、R34、R35、R36和R37独立选自：
和
其中R38、R39、R40和R41独立选自烷基、链烯基、烷基芳基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基和杂环基烷基；
A-为药学上可接受的阴离子；和
h、i、j和k独立选自包括1至10的整数。
本发明也涉及选自式DI、式DII和式DIII的化合物，其中R20、R21、R22和R23每一个包含相应于式DIV或式DIVA的苯并硫氮杂部分：
(式DIV)
或：
(式DIVA)
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RN、RX、q和n如先前对以上式I化合物所定义，且R55为共价键或亚芳基。
在式DIV化合物中，特别优选的是式DI、DII和DIII中的R20、R21、R22和R23的每一个在其相对于R19的7-或8-位被键合。在式DIVA化合物中，特别优选R55包括连接于其相对于R19的间-或对-位碳的亚苯基部分。
式DI的实例包括：
                                      和
                                      和
其中R1A、R2A、R3A、R4A、RNA、RyA、RXA、r和u分别具有与以上对R1、R2、R3、R4、RNA、Ry、RX、q和t所阐述的相同定义。
在本发明的任何化合物中，R1和R2除其它组合外，可以是乙基/丁基或丁基/丁基。
示例性的二聚化合物包括以下：
Figure C0080602800521
在另一个实施方案中，如在此讨论的式DI、DII和DIII中，核心部分主链，R19可由多于4个侧链活性的苯并硫氮杂单元，例如像以上讨论的R20、R21、R22和R23，通过核心部分主链中的多官能团多取代。核心部分主链单元、R19可包含其单一核心部分单元、多聚体(multimer)和在此讨论的不同核心部分单元的多聚体混合物(例如以单独或组合的形式)。单一的核心部分主链单元的数目可在大约1至大约100，优选为大约1至大约80，更优选为大约1至大约50，且甚至更优选为大约1至大约25范围内。在单一核心部分主链单元中的相似或不同的侧链活性苯并硫氮杂单元的连接点的数目可在大约1至大约100，优选为大约1至大约80，更优选为大约1至大约50，并且甚至更优选为大约1至大约25范围内。这样的连接点可包括至经R19的定义所包含的任何基团内的C、S、O、N或P的键。
包括R20、R21、R22和/或R23的更优选的苯并硫氮杂部分符合如以上对式I概括的优选结构。在每一个苯并硫氮杂部分的3-位碳可为非手性的，并且取代基R1、R2、R3、R4、R5和RX可选自如以上讨论的取代基的优选基团和组合。核心结构可包括例如聚(氧基亚烷基)或寡(氧基亚烷基)，尤其是聚-或寡(氧基亚乙基)或聚-或寡(氧基亚丙基)。
治疗方法
另一方面，本发明提供用于预防和/或治疗需要胆汁酸转运抑制剂的疾病、症状和/或紊乱例如高脂血疾病如动脉粥样硬化的药用组合物。这样的组合物包含以单独或组合形式存在的，以有效减少血中胆汁酸水平或减少它跨过消化系统膜的量的以上讨论的任何化合物，它们以单独形式或以包含例如一或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂的组合物形式存在。在以上刚刚讨论的任何二聚或多聚体结构中，例如本发明苯并硫氮杂化合物可单独使用或以多种组合形式使用。
另一方面，本发明也提供在哺乳动物包括人中治疗需要胆汁酸转运抑制剂的疾病、症状和/或紊乱的方法，方法包括给予需要它的患者以单位剂型或分开剂量形式存在的有效量的本发明化合物。
另一方面，本发明包括式I化合物和/或式DI、DII和/或DIII中的二聚或多聚化合物在制备用于预防和/或治疗需要胆汁酸转运抑制剂的疾病、症状和/或紊乱的药物中的用途。
式I化合物也用于预防和/或治疗胆结石。
另一方面，本发明也提供用于制备本发明化合物的方法。
从以下提供的详细描述中，本发明其它应用范围将变得显而易见。然而，将要理解的是仅借助举例说明给出以下详细的描述和实例，同时指明本发明的优选实施方案，因为在该详细描述中，本发明精神和范围内的多种变化和改进对本领域技术人员将变得显而易见。
定义和缩写
为帮助读者理解以下详细的描述，提供以下定义：
术语“烃基”指的是仅包含元素碳和氢的基团。这些基团包括例如烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基和芳基部分。这些基团也包括用其它的脂族或环烃基团例如烷芳基、烯芳基和炔芳基取代的烷基、环烷基、链烯基、环烯基、炔基和芳基部分。这些部分优选包含1至20个碳原子。
术语“取代的烃基”指的是由包含至少一个非碳原子例如(但不局限于)卤素、氧、氮、硫和磷的基团取代的烃基。这样的取代烃基的实例包括由以下基团取代的烃基，例如(但不局限于)低级烷氧基如甲氧基、乙氧基和丁氧基、卤素如氯和氟、醚类、缩醛类、缩酮类、酯类、杂环基如呋喃基和噻吩基、链烷氧基(alkanoxy)；羟基、保护的羟基、酰基、酰氧基、硝基、氰基、氨基和酰氨基。取代的烃基也包括其中碳链原子由杂原子例如氮、氧、硫或卤素取代的烃基。
当使用术语“烷基”时，无论单独使用或在其它术语例如“卤代烷基”和“羟基烷基”内使用，其包括具有1至大约20个碳原子或优选为1至大约12个碳原子的线形或分枝的基团。更优选烷基为具有1至大约6个碳原子的“低级烷基”。这样基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。甚至更优选具有1至3个碳原子的低级烷基。
当使用术语“链烯基”时，单独使用或在其它术语例如“芳基链烯基”内使用，其包括具有2至大约20个碳原子或优选为2至大约1 2个碳原子的至少一个碳-碳双键的线形或分枝的基团。更优选链烯基为具有2至大约6个碳原子的“低级链烯基”。链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
术语“链烯基”和“低级链烯基”包括具有“顺式”和“反式”取向或“E”和“Z”取向的基团。
术语“炔基”意指具有2至大约20个碳原子或优选为2至大约12个碳原子的线形或分枝的基团。更优选炔基为具有2至大约10个碳原子的“低级炔基”。最优选为具有2至大约6个碳原子的低级炔基。这样基团的实例包括炔丙基、丁炔基等。
术语“环烷基”包括具有3至大约12个碳原子的饱和碳环基团。更优选环烷基为具有3至大约10个碳原子的“低级环烷基”。这样基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。术语“环烷基”另外包括螺系统，其中环烷基环具有与苯并硫氮杂的7元杂环连接的共同碳环原子。
术语“环烯基”包括具有3至12个碳原子的部分不饱和碳环基团。其为含有两个双键(其可为共轭或不共轭的)的部分不饱和碳环基团的环烯基可称作“环烷基二烯基”。更优选环烯基为具有4至10个碳原子的“低级环烯基”。这样基团的实例包括环丁烯基、环戊烯基和环己烯基。
术语“卤”和“卤素”意指例如氟、氯、溴或碘原子的卤素。术语“卤代烷基”包括其中任何一或多个烷基碳原子由如以上定义的卤取代的基团。具体包括有单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。单卤代烷基例如在基团内可具有碘、溴、氯或氟原子。二卤和多卤代烷基可具有2或多个相同卤原子或不同卤代基团的组合。“低级卤代烷基”包括具有1至6个碳原子的基团。卤代烷基的实例包括氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全氟烷基”意指具有用氟原子替代所有氢原子的烷基。实例包括三氟甲基和五氟乙基。
术语“羟基烷基”包括具有1至大约10个碳原子的线形或分枝的烷基，其中任何一个碳原子可被一或多个羟基取代。更优选羟基烷基为具有1至6个碳原子和一或多个羟基的“低级羟基烷基”。这样基团的实例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基和羟基己基。甚至更优选为具有1至3个碳原子的低级羟基烷基。
术语“芳基”，单独或以组合使用时，意指含有一或多个环的碳环芳族系统，其中这样的环可由以侧枝的方式附接或稠合在一起。术语“芳基”包括芳族基团，例如苯基、萘基、四氢萘基、1，2-二氢化茚、联苯基和蒽基。更优选芳基为苯基。所述“芳基”可具有1至3个取代基，例如低级烷基、羟基、卤代、卤代烷基、硝基、氰基、烷氧基和低级烷基氨基。
术语“杂环基”包括含有杂原子的饱和的、部分饱和的和不饱和的环形基团，其中杂原子可选自氮、硫和氧。优选杂环基为3-1 0元的环杂环基，特别是5-8元的环杂环基。饱和的杂环基的实例包括含有1至4个氮原子的饱和的3至6-元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶子基、哌嗪基]、含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的3至6元杂单环基团[例如吗啉基]、含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和的3至6-元杂单环基团[例如噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃和二氢噻唑。不饱和的杂环基，也称作“杂芳基”，的实例包括含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基，例如吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基]；含有1至5个氮原子的不饱和稠合杂环基团，例如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基[例如四唑并[1，5-b]哒嗪基]；含有1个氧原子的不饱和3至6-元杂单环基团，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有1个硫原子的不饱和5至6-元杂单环基团，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5-至6-元杂单环基团，例如异噁唑基、噁二唑基[例如1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6-元杂单环基团，例如噻唑基、噻二唑基[例如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和稠合杂环基团[例如苯并噻唑基、苯并噻二唑基]等。术语也包括其中杂环基团与芳基稠合的基团。这样稠合的双环基团的实例包括苯并呋喃、苯并噻吩等。所述“杂环基”可具有1至3个取代基，例如低级烷基、羟基、氧代、氨基和低级烷基氨基。
杂环基团可包括稠合的或未稠合的基团，特别是3-10元稠合的或未稠合的基团。杂芳基的优选实例包括苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、苯并噻喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁烷基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基和吡嗪基。含有1或2个选自硫、氮和氧的杂原子的更优选的杂芳基为选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哌啶基和吡嗪基的5-或6-元杂芳基。
术语“杂芳基”意指完全不饱和的杂环基。
在“杂环基”或“杂芳基”中，连接于有关分子的连接点可在环内杂原子或其它位置上。
术语“三唑基”包括所有位置的异构体。在其含有多于一个环杂原子且对它的异构体是可能的所有其它杂环基和杂芳基中，这样的异构体包含在所述杂环基和杂芳基的定义中。
术语“季铵化杂环基”意指具有这样数目的键以致于它是荷正电的杂环基，其中一或多个杂原子为例如氮、硫、磷或氧(并且因此术语打算包括三元和四元的荷正电的结构)。季铵化杂环基连接于有关分子的连接点可在杂原子或其它位置上。
术语“季铵化杂芳基”意指这样的杂芳基，其中一或多个杂原子例如氮、硫、磷或氧具有这样数目的键以致于它是荷正电的(并且因此术语打算包括三元和四元的荷正电的结构)。季铵化杂芳基对有关分子的连接点可在杂原子或其它位置上。
术语“二基”意指其中所述部分对有关分子具有两个连接点的双基部分。
术语“氧代”意指双键连接的氧。
术语“聚烷基”意指具有分子量最多大约20,000，更优选为最多大约10,000，且最优选为最多大约5,000的分枝或直形烃链。
术语“聚醚”意指其中一或多个碳被氧替代的聚烷基，其中聚醚具有最多大约20,000，更优选为最多大约10,000，且最优选为最多大约5,000的分子量。
术语“聚烷氧基”意指烯化氧的聚合物，其中聚烷氧基具有最多大约20,000，更优选为最多大约10,000，并且最优选为最多大约5,000的分子量。
术语“碳水化合物残基”包括衍生于碳水化合物例如(但不局限于)单-、二-、三-、四-和多糖的残基，其中多糖可具有最多大约20,000的分子量，例如羟基丙基-甲基纤维素或脱乙酰壳多糖残基；衍生于具有3至7个碳原子的醛糖和酮塘且属于D-或L-系列的化合物；氨基糖；糖醇和葡糖二酸。这样的碳水化合物的非限制性特殊实例包括葡萄糖、甘露糖、果糖、半乳糖、核糖、赤藓糖、甘油醛、景天庚酮糖、葡糖胺、半乳糖胺、葡萄糖醛酸内酯、半乳糖醛酸、葡糖酸、半乳糖酸、甘露糖酸、葡糖胺、3-氨基-1，2-丙二醇、葡糖二酸和半乳糖二酸。
术语“肽残基”意指包含最多大约100个氨基酸单位的多氨基酸残基。
术语“多肽残基”意指含有大约100个氨基酸单位至大约1000个氨基酸单位，更优选为大约100个氨基酸单位至大约750个氨基酸单位，且最优选为大约100个氨基酸单位至大约500个氨基酸单位的多氨基酸残基。
术语“烷基铵烷基”意指-NH2基团或单-、二-或三-取代的氨基，其任何一个基团键合于其中所述烷基键合于有关分子的烷基。
术语“磺基”意指磺酸基、-SO3H和它的盐。
术语“磺烷基”意指磺酸酯基与之键合的烷基，其中所述烷基键合于有关分子。
术语“芳烷基”包括芳基取代的烷基。优选芳烷基为具有连接于具有1至6个碳原子的烷基的芳基的“低级芳烷基”。甚至更优选为具有连接于具有1至3个碳原子的烷基部分的苯基的芳烷基。这样基团的实例包括苄基、二苯基甲基和苯基乙基。在所述芳烷基中的芳基可另外由卤代、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基取代。术语“芳基链烯基”包括芳基取代的链烯基。优选芳基链烯基为具有连接于链烯基的芳基的“低级芳基链烯基”。
术语“杂环基烷基”意指由一或多个杂环基取代的烷基。优选杂环基烷基为具有一或多个连接于具有1至10个碳原子的烷基的杂环基的“低级杂环基烷基”。
术语“杂芳基烷基”意指由一或多个杂芳基取代的烷基。优选杂芳基烷基为具有一或多个连接于具有1至10个碳原子的烷基的杂芳基的“低级杂芳基烷基”。
术语“季铵化杂环基烷基”意指其由一或多个季铵化杂环基取代的烷基。优选的季铵化杂环基烷基为具有一或多个连接于具有1至10个碳原子的烷基的季铵化杂环基的“低级季铵化杂环基烷基”。
术语“季铵化杂芳基烷基”意指由一或多个季铵化杂芳基取代的烷基。优选季铵化杂芳基烷基为具有一或多个连接于具有1至10个碳原子的烷基的季铵化杂芳基的“低级季铵化杂芳基烷基”。
术语“烷基杂芳基烷基”意指由一或多个烷基取代的杂芳基烷基。优选的烷基杂芳基烷基为具有1至10个碳原子的烷基部分的“低级烷基杂芳基烷基”。
术语“烷氧基”意指经氧连接于有关分子的烷基，例如甲氧基。更优选烷氧基为具有1至6个碳原子的“低级烷氧基”。这样基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语“羧基”意指羧基、-CO2H或它的盐。
术语“羧基烷基”意指由一或多个羧基取代的烷基。优选羧基烷基为具有一或多个连接于具有1至6个碳原子的烷基的羧基的“低级羧基烷基”。
术语“羧基杂环基”意指由一或多个羧基取代的杂环基。
术语“羧基杂芳基”意指由一或多个羧基取代的杂芳基。
术语“羰基烷氧基烷基”意指由一或多个烷氧基羰基取代的烷基。优选羰基烷氧基烷基为具有一或多个连接于具有1至6个碳原子的烷基的烷氧基羰基的“低级烷氧羰基烷基”。
术语“羧基烷基氨基”意指当以组合形式使用时，例如“烷基芳基”或“芳基烷基”，其为单-或二-取代的氨基，以上列出的各个术语具有以上所表明的含义。
术语“酰基”意指其中羧基上的羟基已被除去的有机酸基团。酰基的实例包括(但不局限于)乙酰基和苯甲酰基。
术语“活性化合物”意指抑制胆汁酸转运的本发明化合物。
术语“胆汁酸转运抑制剂”意指能够抑制胆汁酸从肠吸收进入到哺乳动物例如人的循环系统的化合物。这包括增加胆汁酸的粪便排泄以及减少胆固醇和胆固醇酯的血浆或血清浓缩，并且更具体地讲，减少LDL和VLDL胆固醇。其受益于经胆汁酸转运抑制来预防和/或治疗的症状和/或疾病包括例如高脂血症例如动脉粥样硬化。
在该申请中所使用的缩写具有以下含义：
术语“THF”意指四氢呋喃；
术语“PTC”意指相转移催化剂；
术语“Aliquart 336”意指氯化甲基三辛酰铵；
术语“MCPBA”意指间氯过氧苯甲酸；
术语“Celite”指的是硅藻土过滤助剂的商标名；
术语“DMF”意指二甲基甲酰胺；
术语“DME”意指1，2-乙二醇二甲醚；
术语“BOC”意指叔丁基羰基；
术语“Me”意指甲基；
术语“Et”意指乙基；
术语“Bu”意指丁基；
术语“EtOAc”意指乙酸乙酯；
术语“Et2O”意指乙醚；
术语“LAH”意指氢化铝锂；
术语“DMSO”意指二甲基亚砜；
术语“KOSiMe3”意指三甲基硅醇钾；
术语“PEG”意指聚乙二醇；
术语“MS”意指质谱；
术语“HRMS”意指高分辨质谱；
术语“ES”意指电子喷雾；
术语“NMR”意指核磁共振光谱；
术语“GC”意指气相色谱；
术语“MPLC”意指中效液相色谱；
术语“HPLC”意指高效液相色谱；
术语“RPHPLC”意指反相高效液相色谱；
术语“RT”意指室温；
术语“h”或“hr”意指小时；和
术语“min”意指分钟；
另外形式的化合物
本发明化合物可具有至少两个不对称碳原子，且因此包括外消旋物和立体异构体，例如以纯净形式和以混合物存在的非对映体和对映体。使用常规技术，通过使对映体原料反应，或通过分离本发明化合物的异构体，可制备并分离这样的立体异构体。异构体可包括几何异构体，例如经过双键的顺式或反式异构体。所有这样的异构体包括在本发明化合物中。
本发明化合物也包括这样化合物的互变异构体、盐、溶剂合物和前药。
化合物合成
用于制备本发明化合物的原料为市场上可得到的或可通过技术人员已知的常规方法或与本领域中描述的方法类似的方法制备。
本发明化合物一般可通过以下描述的方法制备。
                        流程1
Figure C0080602800631
流程1阐述外消旋苯并硫氮杂9a和9b的制备。在碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，苯磺酰氯1与氨基醇2反应，得到苯磺酰胺3，其可转化为保护的苯磺酰胺4。在碱例如氢化钠存在下，在溶剂例如二甲基甲酰胺中，可用烷基卤化物例如碘甲烷任选处理保护的苯磺酰胺4，得到N-取代的苯磺酰胺5。保护的苯磺酰胺4或N-取代的苯磺酰胺5然后与以下物质连续反应：(i)在溶剂(例如四氢呋喃)中的强碱(例如在己烷中的正丁基锂)，(ii)亲电试剂(例如硼酸三甲酯)，和(iii)碱(例如碳酸钠)、苄基卤化物(例如对甲氧基苄基氯)和催化剂(例如四重(三苯基膦)钯(O))，得到磺酰胺6。在溶剂例如四氢呋喃中，用氟源例如氟化四丁基铵处理磺酰胺6，得到脱除保护的磺酰胺醇7。使用方法例如Swern氧化，连续氧化磺酰胺醇7，得到磺酰胺醛8。在用碱例如叔丁醇钾处理下，醛8被转化为外消旋苯并硫氮杂9a和9b。R1、R2、R5、RN、RX和q如先前对以上式I化合物那样定义。
                       流程2
                 磺酰胺醇的另一种合成
Figure C0080602800641
流程2阐述另一种用于制备在流程1中使用的磺酰胺醇3的合成流程。在碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，苯磺酰氯10与氨基醇11反应，得到磺酰胺12。苯磺酰氯10的取代基L为适宜的离去基团，例如氟、氯、溴、硝基、甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基。在碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，磺酰胺12与适宜的亲核试剂反应，得到苯磺酰胺13，其可进一步按照流程1的反应。R1、R2、RX和q如先前对以上式I化合物那样定义。取代基M为金属，优选为碱金属或氢。
                       流程3
流程3阐述具有4-位非羟基取代基的苯并硫氮杂的制备。
在4-硫代-、硫代-、亚硫酰基-或磺酰基-苯并硫氮杂的制备中，苯并硫氮杂9a制备或9b首先被氧化为苯并硫氮杂-4-酮13。可使用常规氧化剂例如PCC或Swern条件。苯并硫氮杂-4-酮13然后与Lawesson氏试剂反应，得到4-硫代-苯并硫氮杂14。在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，4-硫代-苯并硫氮杂14可与适宜的还原剂例如氢化铝锂反应，得到4-巯基-苯并硫氮杂15。在碱例如氢化钠存在下，在适宜的溶剂例如二甲基甲酰胺中，4-巯基-苯并硫氮杂15可与适宜的烷化剂例如烷基卤化物反应，得到4-烷硫基-苯并硫氮杂16。4-烷硫基-苯并硫氮杂16可与适宜的氧化剂例如叔丁基过氧化氢或间氯过苯甲酸反应，依次得到4-烷基亚硫酰基-苯并硫氮杂17和4-烷基磺酰基-苯并硫氮杂18。
或者，在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，通过使苯并硫氮杂-4-酮13与氨或伯胺反应，可制备4-氨基-或亚氨基-苯并硫氮杂，得到4-亚氨基-苯并硫氮杂19。在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，4-亚氨基-苯并硫氮杂19可与适宜的还原剂例如氢化铝锂反应，得到4-氨基-苯并硫氮杂20。在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠存在下，通过与氨、伯胺或仲胺反应，苯并硫氮杂-4-酮13也可经历还原性烷基化，得到4-氨基-苯并硫氮杂21。
流程3也阐述4-烷基-苯并硫氮杂23和4-烷氧基羰基-苯并硫氮杂25的制备。苯并硫氮杂9a或9b的4-位羟基首先转化为适宜的离去基团例如甲磺酰氧基，形成保护的苯并硫氮杂22。然后在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，保护的苯并硫氮杂22与适宜的亲核体例如丁基锂反应，得到4-烷基-苯并硫氮杂23。
或者，在适宜的溶剂例如二甲基甲酰胺中，保护的苯并硫氮杂22可与适宜的氰化剂例如氰化钾反应，得到4-氰基-苯并硫氮杂24。在碱例如氢氧化钾存在下，通过与适宜的醇反应，4-氰基-苯并硫氮杂24被转化为4-烷氧基羰基-苯并硫氮杂25。
                            流程4
流程4阐述苯并硫氮杂-4-烯36和苯并硫氮杂-4-酮33的制备。在溶剂例如甲醇：四氢呋喃中，苯酚26与硫代氨基甲酰氯例如二甲基硫代氨基甲酰氯反应，得到O-硫代氨基甲酸酯27。在溶剂例如十四烷中，加热O-硫代氨基甲酸酯27，得到S-硫代氨基甲酸酯28。在溶剂例如甲醇：四氢呋喃中，在碱例如氢氧化钠存在下，水解S-硫代氨基甲酸酯28，得到苯硫酚29。在溶剂例如四氢呋喃中，在氧化剂例如硝酸钾存在下，用磺酰化剂例如磺酰氯处理苯硫酚29，得到磺酰氯30。然后在溶剂例如四氢呋喃中，磺酰氯30与氨基醇反应，得到苯磺酰胺31。在溶剂例如四氢呋喃中，在碱例如咪唑存在下，苯磺酰胺31可任选为用甲硅烷基化基团剂例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯保护的羟基，得到保护的苯磺酰胺32。在溶剂例如二甲基甲酰胺中，在碱例如氢化钠存在下，可用烷基卤化物例如碘甲烷处理保护的苯磺酰胺32，得到N-取代的苯磺酰胺33。在溶剂例如四氢呋喃中，用氟源例如氟化四丁基铵将保护的N-取代的苯磺酰胺33脱除保护，得到N-取代的苯磺酰胺34。然后用适宜的氧化剂或在Swern条件下，将苯磺酰胺31或N-取代的苯磺酰胺34氧化，形成醛35。用锌和三氯化钛处理醛35，使转化为苯并硫氮杂-4-烯36和苯并硫氮杂-4-酮37的混合物。
通过本领域技术人员熟知的常规方法，例如沉淀、过滤、提取或层析法，可完成本发明中间体和反应产物，且尤其是在流程1、2、3和4中阐述的中间体和反应产物的回收、分离和纯化。
另外的实施方案和实施例
另一类的特别重要的化合物包括那些式I化合物，其中R1和R2选自取代的和未取代的C1-10烷基，其中取代的C1-10烷基包括一或多个独立选自以下的基团，例如通过醚键连接至C1-10烷基的烷基羰基、烷氧基、羟基和含氮杂环基。这些R1和R2取代基包括乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丁基、异丙基、-CH2C(＝O)C2H5、-CH2OC2H5和-CH2O-(4-甲基吡啶)。乙基、正丙基、正丁基和异丁基为优选。在一定特别优选的本发明化合物中，取代基R1和R2是等同的，例如正丁基/正丁基，以使化合物在3-位碳上是非手性的。消除在3-位碳上的光学异构体使用作胆汁酸转运抑制剂的化合物的选择、合成、分离和质量控制简化。
在具有手性3-位碳以及那些具有非手性3-位碳的本发明化合物中，在苯并环上的取代基RX可包括例如氢、芳基、烷基、羟基、卤、烷氧基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、(N)-羟基-羰基烷基氨基、卤代烷硫基、卤代烷基亚硫酰基、卤代烷基磺酰基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、(N)-烷氧基氨基甲酰基、(N)-芳氧基氨基甲酰基、(N)-芳烷氧基氨基甲酰基、三烷基铵(尤其是具有卤化物相反离子的)、(N)-酰氨基、(N)-烷基酰氨基、N，N-二烷基酰氨基、(N)-卤代烷基酰氨基、(N)-亚磺酰氨基、(N)-烷基亚磺酰氨基、(N)-卤代烷基亚磺酰氨基、羧基烷基氨基、三烷基铵盐、(N)-氨基甲酸、烷基或苄基酯、N-酰基氨基、羟基氨基、卤代酰基氨基、碳水化合物残基、噻吩、在一个或多个烷基取代基上具有羧酸或羟基取代基的三烷基铵盐、在其上面具有取代的季铵盐的亚烷基桥、-[O(CH2)d]e-X，其中e为2至12，d为2或3且X为卤素或季铵盐，及(N)-含氮杂环基，其中所述杂环基的氮任选季铵化。
可组成RX的优选基团为甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、碘、溴、氟、甲基亚硫酰基、甲基磺酰基、乙硫基、氨基、羟基氨基、N-甲基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、(N)-苄氧基氨基甲酰基、三甲基铵A-、-NHC(＝O)CH3、-NHC(＝O)C5H11、NHC(＝O)C6H13、羧基乙基氨基、(N)-吗啉基、(N)-氮杂环丁烷基、(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓A-、(N)-吡咯烷基、吡咯基、(N)-N-甲基吡啶鎓A-、(N)-N-甲基吡啶鎓A-，和N-N’-甲基哌嗪基、(N)-溴代甲基酰氨基、(N)-N-己基氨基、噻吩、-N+(CH3)2CO2HI-、-NCH3CH2CO2N、-(N)-N’-二甲基哌嗪鎓I-、(N)-叔丁氧基氨基甲酰基、(N)-甲基磺酰氨基、(N)N’-甲基吡咯烷鎓和-(OCH2CH2)3I，其中A-为药学上可接受的阴离子。
苯并环可在6、7或8位上被单取代，或在7或8位上被双取代。6，7，8-三烷氧基化合物也包括例如6，7，8-三甲氧基化合物。各种其它的取代基可有利地存在于苯并环的6，7，8和/或9-位上，包括例如胍基、环烷基、碳水化合物残基(如5或6碳单糖残基)、肽残基和通过多(氧基亚烷基)键连接于该环的季铵盐，例如-(OCH2CH2)x-N+R13R14R15A-，其中x为2-10。
在本发明的其它化合物中，R5和R6独立选自氢和环碳取代的或未取代的芳基、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑、嘧啶基、吗啉基、N-烷基吡啶鎓、N-烷基哌嗪鎓、N-烷基吗啉鎓或呋喃，其中取代基选自例如卤代、羟基、三卤代烷基、烷氧基、氨基、N-烷基氨基、N，N-二烷基氨基、季铵盐、在其上具有季铵盐取代的C1至C4亚烷基桥、烷氧基羰基、芳氧基羰基、烷基羰氧基和芳基羰氧基、(O，O)-亚烷二氧基、[O(CH2)d]eX，其中e为2至12，d为2或3和x包括卤代或季铵盐、噻吩、吡啶、吡咯、噻唑、咪唑、吡唑或呋喃。R5或R6的芳基优选为苯基、亚苯基或苯三基，即可为未取代的、单-取代的或二-取代的。
可组成R5或R6的芳基环上的取代基的种类为氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三甲基铵(优选具有碘化物或氯化物相反离子)、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、(N)-已基二甲基铵、亚己基三甲基铵、三(氧基亚乙基)碘化物和四(氧基亚乙基)三甲基-铵碘化物，每一个取代在芳环的对位、间位或两者。可存在于亚苯基、苯三基或其它芳环上的其它取代基包括3，4-亚甲二氧基(5-元环)和3，4-亚乙二氧基(6-元环)。一组重要的化合物为其中R5或R6选自以下基团的那些化合物，包括：苯基、对-氟苯基、间-氟苯基、对-羟基苯基、间-羟基苯基、对-甲氧基苯基、间-甲氧基苯基、对-N，N-二甲基氨基苯基、间-N，N-二甲基氨基苯基、I-对-(CH3)3-N+-苯基、I-间-(CH3)3-N+-苯基、I-间-(CH3)3-N+-CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、I-对-(CH3)3-N+-CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、I-间-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N+)-CH2-(OCH2CH2)2-O-苯基、3-甲氧基-4-氟苯基、噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基、3，4-二氟苯基、I-对-(N，N-二甲基哌嗪鎓)-(N+)-CH2-OCH2CH2)2-O-苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、N-甲基-4-吡啶鎓、I-N-甲基-3-吡啶鎓、3，4-亚甲二氧基苯基、3，4-亚乙二氧基苯基和对甲氧基羰基苯基。
优选化合物包括3-乙基-3-丁基和3-丁基-3-丁基化合物，其具有每一个上述优选的R5取代基与在以下表1、2和3中显示的RX取代基的组合。特别优选的是R5和R6中的一个而不是两个为氢。
尤其优选的是R4和R6为氢，R3和R5不为氢，且R3和R5定向在相对于分子平面的相同方向，即两者以α-或两者以β-构型存在。进一步优选的是，当R2为丁基和R1为乙基时，那么R1具有如R3和R5那样的相对于分子平面的相同的定向。
一类特别重要的化合物包括那些1，2-苯并二氮杂，其中R1、R2、R3、R4和R5如在以下表1中阐述的那样；R6为氢，RN选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和苄基；且一个或多个RX基团独立选自以下表1中公开的RX基团组。表1的第一部分确定每一个化合物的R1、R2、R3、R4和R5基团而表1的第二部分确定那些化合物的RX基团。
                        表1
    113   乙基   正丁基     OH   H     4-羟基苯基
    114   乙基   正丁基     OH   H     4-甲氧基苯基
    115   正丁基   乙基     OH   H     4-甲氧基苯基
    116   乙基   正丁基     OH   H     4-甲氧基苯基
    117   正丁基   乙基     OH   H     苯基
    118   乙基   正丁基     OH   H     苯基
    119   乙基   正丁基     OH   H     苯基
    120   正丁基   乙基     OH   H     苯基
    121   乙基   正丁基     OH   H     苯基
    122   正丁基   乙基     OH   H     苯基
    123   乙基   正丁基     OH   H     苯基
    124   正丁基   乙基     OH   H     苯基
    125   乙基   正丁基     OH   H     苯基
    126   正丁基   乙基     OH   H     4-氟苯基
    127   正丁基   乙基     OH   H     4-氟苯基
    128   乙基   正丁基     OH   H     4-氟苯基
    129   乙基   正丁基     OH   H     4-氟苯基
    131   乙基   正丁基     OH   H     4-氟苯基
    132   乙基   正丁基     OH   H     苯基
    133   乙基   正丁基     OH     H     苯基
    134   乙基   正丁基     OH     H     苯基
    135   乙基   正丁基     OH     H     苯基
    136   乙基   正丁基     OH     H     苯基
    137   正丁基   乙基     OH     H     苯基
    138   正丁基   乙基     OH     H     苯基
    139   正丁基   乙基     OH     H     苯基
    142   乙基   正丁基     H     OH     H
    143   乙基   正丁基     OH     H     3-甲氧基苯基
    144   乙基   正丁基     OH     H     4-氟苯基
    262   乙基   正丁基     OH     H     3-甲氧基苯基
    263   乙基   正丁基     H     OH     H
    264   乙基   正丁基     OH     H     3-三氟甲基苯基
    265   乙基   正丁基     H     OH     H
    266   乙基   正丁基     OH     H     3-羟基苯基
    267   乙基   正丁基     OH     H     3-羟基苯基
    268   乙基   正丁基     OH     H     4-氟苯基
    269   乙基   正丁基     H     OH     H
    270   乙基   正丁基     OH     H     4-氟苯基
    271   乙基 正丁基     OH     H     3-甲氧基苯基
    272   乙基 正丁基     H     OH     H
    273   乙基 正丁基     H     OH     H
    274   乙基 正丁基     OH     H     4-氟苯基
    275   乙基 正丁基     H     OH     H
    276   乙基 正丁基     OH     H     3-甲氧基苯基
    277   乙基 正丁基     OH     H     3-氟苯基
    278   乙基 正丁基     H     OH     2-氟苯基
    279   乙基 正丁基     H     OH     3-氟苯基
    280   乙基 正丁基     OH     H     2-氟苯基
    281   乙基 正丁基     OH     H     4-氟苯基
    282   乙基 正丁基     OH     H     4-氟苯基
    283   乙基 正丁基     H     OH     H
    284   乙基 正丁基     OH     H     4-氟苯基
    286   乙基 乙基     OH     H     苯基
    287   乙基 乙基     OH     H     苯基
    288   甲基 甲基     OH     H     苯基
    289   正丁基 正丁基     OH     H     苯基
    290   正丁基 正丁基     OH     H     苯基
    291   正丁基 正丁基     OH     H     苯基
Figure C0080602800761
Figure C0080602800791
Figure C0080602800801
Figure C0080602800821
Figure C0080602800841
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Figure C0080602801831
Figure C0080602801841
    142     3-甲氧基-苯基     7-甲基巯基
    143     H     7-甲基巯基
    144     H     7-(N-氮杂环丁烷基)
    262     H     7-甲氧基
    263     3-甲氧基-苯基     7-甲氧基
    264     H     7-甲氧基
    265     3-三氟-甲基-苯基     7-甲氧基
    266     H     7-羟基
    267     H     7-甲氧基
    268     H     7-甲氧基
    269     4-氟-苯基     7-甲氧基
    270     H     7-羟基
    271     H     7-溴
    272     3-甲氧基-苯基     7-溴
    273     4-氟-苯基     7-氟
    274     H     7-氟
    275     3-甲氧基-苯基     7-氟
    276     H     7-氟
    277     H     7-甲氧基
    278     H     7-甲氧基
    279     H     7-甲氧基
    280     H     7-甲氧基
    281     H     7-甲基巯基
    282     H     7-甲基
    283     4-氟-苯基     7-甲基
    284     H     7-(4’-吗啉代)
    286     H     7-(O-苄基氨基甲酰(carbamato))
    287     H     7-氨基
    288     H     7-氨基
    289     H     7-氨基
    290     H     7-氨基
    291     H     7-(O-苄基氨基甲酰)
    292     H     7-氨基
    293     H     7-苄基氨基
    294     H     7-二甲基氨基
    295     H     7-氨基
    296     H     7-氨基
    1000     H     7-二甲基氨基
    1001     H     7-二甲基氨基
    1002     H     7-二甲基氨基
    1003     H     7-二甲基氨基
    1004     H     7-二甲基氨基
    1005     H     7-二甲基氨基
    1006     H     7-二甲基氨基
    1007     H     7-二甲基氨基
    1008     H     7-二甲基氨基
    1009     H     7-二甲基氨基
    1010     H     7-二甲基氨基
    1011     H     7-二甲基氨基
    1012     H     7-二甲基氨基；9-甲氧基
    1013     H     7-二甲基氨基
    1014     H     7-二甲基氨基；9-甲氧基
    1015     H     7-二甲基氨基
    1016     H     7-二甲基氨基
    1017     H     7-二甲基氨基
    1018     H     7-二甲基氨基
    1019     H     7-二甲基氨基
    1020     H     7-二甲基氨基
    1021     H     7-二甲基氨基
    1022     H     7-二甲基氨基
    1023     H     7-二甲基氨基
    1024     H     7-二甲基氨基
    1025     H     7-二甲基氨基
    1026     H     7-二甲基氨基
    1027     H     7-二甲基氨基
    1028     H     7-二甲基氨基
    1029     H     7-二甲基氨基
    1030     H     7-二甲基氨基
    1031     H     7-二甲基氨基
    1032     H     7-二甲基氨基
    1033     H     7-二甲基氨基
    1034     H     7-二甲基氨基
    1035     H     7-二甲基氨基
    1036     H     7-二甲基氨基
    1037     H     7-二甲基氨基
    1038     H     7-二甲基氨基
    1039     H     7-二甲基氨基
    1040     H     7-二甲基氨基
    1041     H     7-二甲基氨基
    1042     H     7-二甲基氨基
    1043     H     7-二甲基氨基
    1044     H     7-二甲基氨基
    1045     H     7-二甲基氨基
    1046     H     7-二甲基氨基
    1047     H     7-二甲基氨基
    1048     H     7-二甲基氨基
    1049     H     7-二甲基氨基
    1050     H     7-二甲基氨基
    1051     H     7-二甲基氨基
    1052     H     7-二甲基氨基
    1053     H     7-二甲基氨基
    1054     H     7-二甲基氨基
    1055     H     7-二甲基氨基
    1056     H     7-二甲基氨基
    1057     H     7-二甲基氨基
    1058     H     7-二甲基氨基
    1059     H     7-二甲基氨基
    1060     H     7-甲基氨基
    1061     H     7-甲基氨基
    1062     H     7-甲基氨基
    1063     H     7-甲基氨基
    1064     H     7-甲基氨基
    1065     H     7-二甲基氨基
    1066     H     7-二甲基氨基
    1067     H     9-二甲基氨基
    1068     H     7-二甲基氨基
    1069     H     7-二甲基氨基9-二甲基氨基
    1070     H     7-二甲基氨基
    1071     H     7-二甲基氨基
    1072     H     7-二甲基氨基
    1073     H     7-二甲基氨基
    1074     H     7-二甲基氨基
    1075     H     7-二甲基氨基；9-二甲基氨基
    1076     H     7-二甲基氨基
    1077     H     7-二甲基氨基
    1078     H     7-二甲基氨基
    1079     H     7-二甲基氨基
    1080     H     7-二甲基氨基
    1081     H     7-二甲基氨基
    1082     H     7-二甲基氨基
    1083     H     7-二甲基氨基
    1084     H     7-二甲基氨基
    1085     H     7-二甲基氨基
    1086     H     7-二甲基氨基
    1087     H     7-二甲基氨基
    1088     H     7-二甲基氨基
    1089     H     7-二甲基氨基
    1090     H     7-二甲基氨基
    1091     H     7-二甲基氨基
    1092     H     7-二甲基氨基
    1093     H     7-二甲基氨基
    1094     H     7-二甲基氨基
    1095     H     7-二甲基氨基
    1096     H     7-二甲基氨基
    1097     H     7-二甲基氨基
    1098     H     7-二甲基氨基
    1099     H     7-二甲基氨基
    1100     H     7-二甲基氨基
    1101     H     7-二甲基氨基
    1102     H     7-二甲基氨基
    1103     H     7-二甲基氨基
    1104     H     7-二甲基氨基
    1105     H     7-二甲基氨基
    1106     H     7-二甲基氨基
    1107     H     7-二甲基氨基
    1108     H     7-二甲基氨基
    1109     H     7-二甲基氨基
    1110     H     7-二甲基氨基
    1111     H     7-二甲基氨基
    1112     H     7-二甲基氨基
    1113     H     7-二甲基氨基
    1114     H     7-甲基氨基
    1115     H     7-二甲基氨基
    1116     H     7-二甲基氨基
    1117     H     7-二甲基氨基
    1118     H     7-二甲基氨基
    1119     H     7-二甲基氨基
    1120     H     7-二甲基氨基
    1121     H     7-二甲基氨基
    1122     H     7-二甲基氨基
    1123     H     7-二甲基氨基
    1124     H     7-二甲基氨基
    1125     H     7-二甲基氨基
    1126     H     7-二甲基氨基
    1127     H     7-二甲基氨基
    1128     H     7-二甲基氨基
    1129     H     9-二甲基氨基
    1130     H     7-二甲基氨基
    1131     H     7-二甲基氨基
    1132     H     7-二甲基氨基
    1133     H     7-二甲基氨基
    1134     H     7-二甲基氨基
    1135     H     7-二甲基氨基
    1136     H     7-二甲基氨基
    1137     H     9-(2’，2’-二甲基肼基)
    1138     H     7-二甲基氨基
    1139     H     7-二甲基氨基
    1140     H     7-(2’，2’-二甲基肼基)
    1141     H     7-乙基甲基氨基
    1142     H     7-二甲基氨基
    1143     3-氟-4-甲氧基-苯基     7-二甲基氨基
    1144     H     7-二甲基氨基
    1145     H     9-二甲基氨基
    1146     H     7-二甲基氨基
    1147     H     7-二乙基氨基
    1148     H     7-二甲基鏻氟盐
    1149     H     7-乙基氨基
    1150     H     7-乙基甲基氨基
    1151     H     7-二甲基氨基
    1152     H     7-(乙氧基甲基)甲基氨基
    1153     H     7-甲基氨基
    1154     H     9-甲氧基
    1155     H     7-甲基
    1156     H     7-甲基巯基
    1157     H     7-氟；9-二甲基氨基
    1158     H     7-甲氧基
    1159     H     7-二甲基氨基
    1160     H     7-二乙基氨基
    1161     H     7-二甲基氨基
    1162     H     7-二甲基氨基
    1163     H     7-甲氧基
    1164     H     7-甲氧基
    1165     H     碘化7-三甲基铵
    1166     H     碘化7-三甲基铵
    1167     H     7-二甲基氨基
    1168     H     碘化7-三甲基铵
    1169     H     8-二甲基氨基
    1170     H     7-乙基丙基氨基
    1171     H     7-二甲基氨基
    1172     H     7-甲氧基
    1173     H     7-乙基丙基氨基
    1174     H     7-苯基
    1175     H     7-甲基磺酰基
    1176     H     9-氟
    1177     H     7-丁基甲基氨基
    1178     H     7-二甲基氨基
    1179     H     8-甲氧基
    1180     H     7-三甲基碘化铵
    1181     H     7-丁基甲基氨基
    1182     H     7-甲氧基
    1183     H     7-氟
    1184     H     7-氟；9-氟
    1185     H     7-氟
    1186     H     7-氟；9-氟
    1187     H     7-甲基
    1188     H     碘化7-三甲基铵
    1189     H     碘化7-三甲基铵
    1190     H     7-溴
    1191     H     7-羟基
    1192     H     7-羟基
    1193     H     7-二甲基氨基
    1194     H     7-二甲基氨基
    1195     H     7-(4’-甲基哌嗪-1-基)
    1196     H     7-甲氧基
    1197     H     7-(N-甲基甲酰胺基)
    1198     H     7-甲氧基
    1199     H     7-二甲基氨基
    1200     苯基     7-二甲基氨基
    1201     H     7-甲基
    1202     H     7-甲氧基
    1203     H     7-(4’-叔丁基苯基)
    1204     H     7-甲氧基
    1205     H     7-二甲基氨基
    1206     H     7-二甲基氨基
    1207     H     7-二甲基氨基
    1208     H     7-二甲基氨基
    1209     H     7-二甲基氨基
    1210     H     7-二甲基氨基
    1211     H     7-二甲基氨基
    1212     H     9-(4’-吗啉代)
    1213     3-氟-4-甲氧基-苯基     7-二甲基氨基
    1214     H     7-(N-甲基甲酰胺基)
    1215     H     9-甲基巯基
    1216     H     7-溴
    1217     H     7-二甲基氨基
    1218     H     9-甲基磺酰基
    1219     H     7-二甲基氨基
    1220     H     7-异丙基氨基
    1221     H     7-二甲基氨基
    1222     H     7-乙基氨基
    1223     H     8-溴；7-甲基氨基
    1224     H     7-氟
    1225     H     7-二甲基氨基
    1226     H     7-溴
    1227     H     7-(叔丁基氨基
    1228     H     8-溴；7-甲基氨基
    1229     H     7-二甲基氨基
    1230     H     9-二甲基氨基；7-氟
    1231     H     7-二甲基氨基
    1232     H     9-二甲基氨基
    1233     H     7-二甲基氨基
    1234     H     7-二甲基氨基
    1235     H     7-二甲基氨基
    1236     H     7-二甲基氨基
    1237     H     7-二甲基氨基
    1238     H     7-二甲基氨基
    1239     H     7-二甲基氨基
    1240     H     7-二甲基氨基
    1241     H     7-二甲基氨基
    1242     H     7-二甲基氨基
    1243     H     7-二甲基氨基
    1244     H     7-(1’-甲基肼基)
    1245     H     7-二甲基氨基
    1246     H     7-二甲基氨基
    1247     H     7-二甲基氨基
    1248     H     7-二甲基氨基
    1249     H     7-二甲基氨基
    1250     H     7-二甲基氨基
    1251     H     7-二甲基氨基
    1252     H     7-二甲基氨基
    1253     H     7-二甲基氨基
    1254     H     7-二甲基氨基
    1255     H     7-二甲基氨基
    1256     H     7-二甲基氨基
    1257     H     8-溴；7-二甲基氨基
    1258     H     9-(叔丁基氨基)
    1259     苯基     7-二甲基氨基
    1260     H     7-二甲基氨基
    1261     H     7-二甲基氨基
    1262     H     7-二甲基氨基
    1263     H     7-溴
    1264     H     7-异丙基氨基
    1265     H     9-异丙基氨基
    1266     H     7-二甲基氨基
    1267     H     7-羧基，甲酯
    1268     H     7-二甲基氨基
    1269     H     7-二甲基氨基
    1270     H     7-二甲基氨基
    1271     H     7-二甲基氨基
    1272     H     7-二甲基氨基
    1273     H     7-二甲基氨基
    1274     H     7-二甲基氨基
    1275     H     7-二甲基氨基
    1276     H     7-二甲基氨基
    1277     H     7-二甲基氨基
    1278     H     7-二甲基氨基
    1279     H     7-二甲基氨基
    1280     H     7-二甲基氨基
    1281     H     7-二甲基氨基
    1282     H     碘化7-三甲基铵
    1283     H     7-二甲基氨基
    1284     H     9-乙基氨基
    1285     H     7-二甲基氨基
    1286     H     7-二甲基氨基
    1287     H     7-二甲基氨基
    1288     H     7-二甲基氨基
    1289     H     7-二甲基氨基
    1290     H     7-二甲基氨基
    1291     H     7-二甲基氨基
    1292     H     7-二甲基氨基
    1293     H     7-二甲基氨基
    1294     H     7-二甲基氨基
    1295     H     7-二甲基氨基
    1296     H     7-二甲基氨基
    1297     H     7-二甲基氨基
    1298     H     7-二甲基氨基
    1299     H     7-二甲基氨基
    1300     苯基     7-二甲基氨基
    1301     H     碘化7-三甲基铵
    1302     H     9-羟基
    1303     H     7-二甲基氨基
    1304     H     7-叔丁基氨基
    1305     H     9-甲基氨基
    1306     H     7-二甲基氨基
    1307     4-甲氧基-苯基     9-(4’-吗啉代)
    1308     H     7-二甲基氨基
    1309     H     9-氟
    1310     H     7-氨基
    1311     H     7-(羟基氨基)
    1312     H     8-己氧基
    1313     H     8-乙氧基
    1314     H     7-(羟基氨基)
    1315     H     7-(己氧基)
    1316     H     8-羟基
    1327     H     7-二甲基氨基
    1328     H     7-二甲基氨基
    1329     H     7-二甲基氨基
    1330     H     7-二甲基氨基
    1331     H     7-二甲基氨基
    1332     H     7-二甲基氨基
    1333     H     7-二甲基氨基
    1334     H     7-二甲基氨基
    1335     H     7-二甲基氨基
    1336     H     7-二甲基氨基
    1337     H     7-二甲基氨基
    1338     H     7-(4’-甲基哌嗪基)
    1339     H     7-二甲基氨基
    1340     H     7-甲基
    1341     H     7-二甲基氨基
    1342     H     7-(4’-氟苯基)
    1343     H     7-氨基
    1344     H     7-二甲基氨基
    1345     H     碘化7-三甲基铵
    1362     H     7-二甲基氨基
    1363     H     7-二甲基氨基
    1364     H     7-二甲基氨基
    1365     H     7-二甲基氨基
    1366     H     7-二甲基氨基
    1367     H     7-二甲基氨基
    1368     H     7-二甲基氨基
    1369     H     7-二甲基氨基
    1370     H     7-二甲基氨基
    1371     H     7-二甲基氨基
    1372     H     7-二甲基氨基
    1373     H     7-二甲基氨基
    1374     H     7-二甲基氨基
    1375     H     7-二甲基氨基
    1376     H     7-二甲基氨基
    1377     H     7-二甲基氨基
    1378     H     7-二甲基氨基
    1379     H     7-二甲基氨基
    1380     H     7-二甲基氨基
    1381     H     7-二甲基氨基
    1382     H     7-二甲基氨基
    1383     H     7-二甲基氨基
    1384     H     7-二甲基氨基
    1385     H     7-二甲基氨基
    1386     H     7-二甲基氨基
    1387     H     7-二甲基氨基
    1388     H     7-二甲基氨基
    1389     H     7-二甲基氨基
    1390     H     7-二甲基氨基
    1391     H     7-二甲基氨基
    1392     H     7-二甲基氨基
    1393     H     7-二甲基氨基
    1394     H     7-二甲基氨基
    1395     H     7-二甲基氨基
    1396     H     7-二甲基氨基
    1397     H     7-二甲基氨基
    1398     H     7-二甲基氨基
    1399     H     7-二甲基氨基
    1400     H     7-二甲基氨基
    1401     H     7-二甲基氨基
    1402     H     7-二甲基氨基
    1403     H     7-二甲基氨基
    1404     H     7-二甲基氨基
    1405     H     7-二甲基氨基
    1406     H     7-二甲基氨基
    1407     H     7-二甲基氨基
    1408     H     7-二甲基氨基
    1409     H     7-二甲基氨基
    1410     H     7-二甲基氨基
    1411     H     7-二甲基氨基
    1412     H     7-二甲基氨基
    1413     H     7-二甲基氨基
    1414     H     7-二甲基氨基
    1415     H     7-二甲基氨基
    1416     H     7-二甲基氨基
    1417     H     7-二甲基氨基
    1418     H     7-二甲基氨基
    1419     H     7-二甲基氨基
    1420     H     7-二甲基氨基
    1421     H     7-二甲基氨基
    1422     H     7-二甲基氨基
    1423     H     7-二甲基氨基
    1424     H     7-二甲基氨基
    1425     H     7-二甲基氨基
    1426     H     7-二甲基氨基
    1427     H     7-二甲基氨基
    1428     H     7-二甲基氨基
    1429     H     7-二甲基氨基
    1430     H     7-二甲基氨基
    1431     H     7-二甲基氨基
    1432     H     7-二甲基氨基
    1433     H     7-二甲基氨基
    1434     H     7-二甲基氨基
    1435     H     7-二甲基氨基
    1436     H     7-二甲基氨基
    1437     H     7-二甲基氨基
    1438     H     7-二甲基氨基
    1439     H     7-二甲基氨基
    1440     H     7-二甲基氨基
    1441     H     7-二甲基氨基
    1442     H     7-二甲基氨基
    1443     H     7-二甲基氨基
    1444     H     7-二甲基氨基
    1445     H     7-二甲基氨基
    1446     H     7-甲氧基；8-甲氧基
    1447     H     7-二甲基氨基
    1448     H     7-二甲基氨基
    1449     H     7-二甲基氨基
    1450     H     7-二甲基氨基
    1451     H     7-二甲基氨基
另一类特别重要的化合物包括那些1，2-苯并硫氮杂，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、RN和Rx基团选自在以下表2中公开的基团。R6优选为氢但R5不为氢；和/或R3为羟基且R4为氢；和/或R1和R2为烷基。更优选R1和R2为相同的。
                         表2
Figure C0080602802121
R1/R2 R3/R4 R5/R6 (Rx)q RN
乙基正丙基正丁基正戊基正己基异丙基异丁基异戊基CH2OC2H5CH2O-(4-甲基吡啶)CH2CH2CH2CF3 HO-H- HPh-对-F-Ph-间-F-Ph-对-CH3O-Ph-对-HO-Ph-间-CH3O-Ph-间-HO-Ph-对-(CH3)2N-Ph-间-(CH3)2N-Ph-对-H2N-Ph-间-H2N-Ph-I-，对-(CH3)3-N+-Ph-I-，间-(CH3)3-N+-Ph-I-，对-(CH3)3-N+-CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph-I-，间-(CH3)3-N+-CH2CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph-I-，对-(N，N-二甲基-哌嗪)-(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph-I-，间-(N，N-二甲基-哌嗪)-(N′)-CH2-(OCH2CH2)2-O-Ph- 7-甲基7-乙基7-异丙基7-叔丁基7-OH7-OCH37-O(异丙基)7-SCH37-SOCH37-SO2CH37-SCH2CH37-NH27-NHOH7-NHCH37-N(CH3)27-N+(CH3)3，I-7-NHC(O)CH37-N(CH2CH3)27-NMeCH2CO2H7-N+(Me)2CH2CO2H，I-7-(N)-吗啉7-(N)-氮杂环丁烷7-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓，I-7-(N)-吡咯烷7-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-7-(N)-甲基-吗啉鎓，I-7-(N)-N’-甲基哌嗪 H-甲基乙基正丙基正丁基正戊基正己基苄基
间-F，对-CH3O-Ph-3，4亚甲二氧基-ph间-CH3O，对-F-Ph-4-吡啶N-甲基-4-吡啶鎓，I-3-吡啶N-甲基-3-吡啶鎓，I-2-吡啶对-CH3O2C-Ph-噻吩-2-基5-Cl-噻吩-2-基 7-(N)-N’-二甲基-哌嗪鎓，I-7-NH-CBZ7-NHC(O)C5H117-NHC(O)CH2Br7-NH-C(NH)NH27-(2)-噻吩8-甲基8-乙基8-异丙基8-叔丁基8-OH8-OCH38-O(异丙基)8-SCH38-SOCH38-SO2CH38-SCH2CH38-NH28-NHOH8-NHCH38-N(CH3)28-N+(CH3)3，I-8-NHC(O)CH38-N(CH2CH3)28-NMeCH2CO2H8-N+(Me)2CH2CO2H，I-8-(N)-吗啉8-(N)-氮杂环丁烷8-(N)-N-甲基氮杂环丁烷鎓，I-8-(N)-吡咯烷
8-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-8-(N)-甲基-吗啉鎓，I-8-(N)-N’-甲基-哌嗪8-(N)-N’-二甲基哌嗪鎓，I-8-NH-CBZ8-NHC(O)C5H118-NHC(O)CH2Br8-NH-C(NH)NH28-(2)-噻吩9-甲基9-乙基9-异丙基9-叔丁基9-OH9-OCH39-O(异丙基)9-SCH39-SOCH39-SO2CH39-N+(Me)2CH2CO2H，I-9-SCH2CH39-NH29-NHOH9-NHCH39-N(CH3)29-N+(CH3)3，I-9-NHC(O)CH3
9-N(CH2CH3)29-NMeCH2CO2H9-(N)-吗啉9-(N)-氮杂环丁烷9-(N)-N-甲基氮杂丁烷鎓，I-9-(N)-吡咯烷9-(N)-N-甲基-吡咯烷鎓，I-9-(N)-N-甲基-吗啉鎓，I-9-(N)-N’-甲基哌嗪9-(N)-N’-二甲基-哌嗪鎓，I-9-NH-CBZ9-NHC(O)C5H119-NHC(O)CH2Br9-NH-C(NH)NH29-(2)-噻吩7-OCH3，8-OCH37-SCH3，8-OCH37-SCH3，8-SCH36-OCH3，7-OCH3，8-OCH3
另一类特别重要的化合物包括那些1，2-苯并硫氮杂，其中R1、R2、R3、R4和R5基团如在以下表3中列出的那样；R6为氢；RN基团选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和苄基；且一个或多个Rx基团独立选自在以上表2中公开的Rx基团。在表3化合物的一个实施方案中，例如，q为1且Rx为7-二甲基氨基。
               表3
Figure C0080602802171
Figure C0080602802191
Figure C0080602802211
Figure C0080602802241
Figure C0080602802261
Figure C0080602802281
Figure C0080602802291
Figure C0080602802301
Figure C0080602802311
Figure C0080602802321
Figure C0080602802341
Figure C0080602802381
Figure C0080602802401
Figure C0080602802411
Figure C0080602802441
Figure C0080602802451
Figure C0080602802471
Figure C0080602802481
Figure C0080602802501
Figure C0080602802531
Figure C0080602802551
Figure C0080602802591
Figure C0080602802601
Figure C0080602802621
Figure C0080602802631
Figure C0080602802661
Figure C0080602802681
Figure C0080602802711
另一组重要的化合物包括那些式I化合物，其中R1和R2为烷基，优选为正丁基；R3为羟基；R4和R6为氢；RN为氢；Rx基团选自氨基、二甲基氨基和甲氧基；且R5为用一个下列基团在对位或间位取代的苯基：
Figure C0080602802781
Figure C0080602802801
Figure C0080602802811
和
Figure C0080602802812
其中M选自CoII、CoIII、MnII、MnIII、FeII、FeIII、NiII、NiIII、CrIII、CuII、ZnII、CdII、GaIII、InIII、VIV、RuII、PtIV、RhIII和IrIII。剂量、制剂和给药途径
借助任何方法，优选为口服，使这些化合物与它们的体内作用部位接触，例如在哺乳动物如人的回肠中，可给予本发明回肠胆汁酸转运抑制剂化合物，以用于预防和/或治疗高脂血疾病、症状和/或紊乱。
为预防和/或治疗以上所指的疾病、症状和/或紊乱，本发明化合物可作为化合物本身使用。因为药学上可接受的盐相对于母体化合物具有更大的水溶性，它们特别适宜于医疗应用。这样的盐包含药学上可接受的阴离子或阳离子。适当的本发明化合物适宜的药学上可接受的酸加成盐包括那些衍生于无机酸和有机酸的盐，所述无机酸有例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸，有机酸有例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、枸橼酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异硫羰酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸。氯化物盐特别优选用于医疗目的。适当的适宜的药学上可接受的碱盐包括铵盐、碱金属盐例如钠和钾盐和碱土金属盐例如镁和钙盐。
在本发明中A-定义的阴离子为药学上可接受的阴离子，例如那些所选择的阴离子，例如，来自以上的条目。本发明化合物也能够以药用组合物的形式给药，组合物包含另外的成分例如可接受的载体、稀释剂、赋形剂、辅助剂等(在此统称为“载体材料”)。可接受的载体材料与组合物的其它成分相适配且对接受者无害。载体材料可为固体或液体，或为两者，且优选与作为单位剂量组合物的化合物一起配制，例如，片剂或胶囊剂，它们可包含0.05％至95％(重量)的活性化合物。其它的药理活性物质也能够存在，包括其它的本发明化合物。通过任何熟知的药学技术，能够制备本发明的药用组合物，其基本由各成分混合而成。
通过任何可能用于与药物组合的常规方法，可作为在单一治疗方案中各自的治疗化合物或作为在联合治疗方案中治疗化合物的组合形式给予这些化合物。
需要达到要求的生物作用的化合物的量将依多种因素例如选择的具体化合物、其打算的用途、给药模式和接受者的临床症状而定。
每天剂量一般在大约0.3至大约100mg/kg体重/天的范围内，优选在大约1mg至大约50mg/kg体重/天的范围内，且更优选在大约3至大约10mg/kg体重/天的范围内。每天总剂量能够以单次剂量或以成比例的多亚剂量给予患者。亚剂量可每天给予2至6次。剂量能够以有效得到所需结果的缓释形式存在。
口服给予的单位剂量制剂例如片剂或胶囊剂可包含例如大约0.1至大约100mg苯并硫氮杂化合物，优选为大约1至大约75mg化合物，更优选为大约10至大约50mg化合物。在药学上可接受的盐的情况下，以上指明的重量指的是衍生于盐的苯并硫氮杂离子的重量。
本发明的回肠胆汁酸转运抑制剂的口服传递可包括本领域熟知的制剂，以提供经任何种类的机制延长或缓释传递至胃肠道的药物。这些包括(但不局限于)基于小肠变化的pH而来自剂型的pH敏感释放、基于制剂的物理性质滞留在胃中的片剂或胶囊剂的缓慢侵蚀、剂型生物粘附于肠道的粘膜内层、或活性药物从剂型中酶解释放。打算的作用将延长时间范围，以使活性药物分子的传递经剂型运行至作用部位(回肠)。因此，肠包衣和肠包衣控制释放制剂处于本发明范围内。适宜的肠包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟基丙基甲基纤维素甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
当静脉给药时，剂量可以为例如大约0.1mg/kg体重至大约1.0mg/kg体重范围内，优选为大约0.25mg/kg体重至大约0.75mg/kg体重范围内，且更优选为大约0.4mg/kg体重至大约0.6mg/kg体重范围内。该剂量可作为每分钟大约10ng/kg体重至大约100ng/kg体重的输注量便利地给药。适宜于该目的的输注流体可包含例如每毫升大约0.1ng至大约10mg，且优选为大约1ng至大约10mg。单位剂量可包含例如大约1mg至大约10g的本发明化合物。因此，注射用安瓿可包含例如大约1mg至大约100mg。
本发明药用组合物包括那些适宜于口服、直肠、局部、颊(例如，舌下)和非肠道(例如，皮下、肌内、皮内或静脉)给药，尽管在任何给出的情况下最适宜的途径将依受治疗疾病的性质和严重性和依使用的具体化合物的性质而定。在大多数情况中，优选的给药途径为口服。
适宜于口服给药的药用组合物能够以分散的单位形式存在，例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每剂包含预先确定量的至少一种本发明化合物，例如作为粉末剂或颗粒剂、作为在水溶性或非水溶性液体中的溶液剂或混悬剂，或作为水包油或油包水乳剂。如指明的那样，通过任何适宜的药学方法能够制备这样的组合物，方法包括使活性化合物与载体材料(其能够组成一或多种辅助成分)混合在一起的步骤。一般通过使活性化合物与液体或细分散的固体载体材料，或两者均匀而紧密地混合，然后，如果必要，使产物成形，可制备组合物。例如，通过使化合物的粉末或颗粒与任选一或多种辅助成分一起压制或模压，能够制备片剂。在适宜的机器中，通过压制与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂/分散剂任选混合的，以自由流动形式例如粉末或颗粒存在的化合物，能够制备压制片剂。在适宜的机器中，通过模压用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物，能够制备模压片剂。
适宜于颊(舌下)给药的药用组合物包括在矫味基质中(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)含有本发明化合物的锭剂和在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有化合物的糖锭剂。
适宜于非肠道给药的药用组合物便利地包括本发明化合物的灭菌水溶液制剂。这些制剂优选静脉给药，尽管借助皮下、肌内或皮内注射也能够给药。通过使化合物与水混合且使生成的溶液灭菌并与血液等渗，能够便利地制备这样的制剂。本发明注射组合物通常将包含0.1至5％w/w在此公开的化合物。
适宜于直肠给药的药用组合物优选作为剂型栓剂存在。通过使本发明化合物与一或多种常规固体载体材料例如可可脂混合且然后使生成的混合物成形，能够制备这些组合物。
适宜于局部应用于皮肤的药用组合物优选采用软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气溶胶或油剂的形式。能够使用的载体材料包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类和它们中的两种或多种的组合。活性化合物通常以组合物的0.1至15％w/w，例如0.5至2％的浓度存在。
经皮给药也是可能的。适宜于经皮给药的药用组合物能够作为适合保持与接受者的上皮长期间紧密接触的分散贴剂存在。这样的贴剂适宜包含在任选缓冲的水溶液中、溶解和/或分散于聚合物中粘附的或分散的本发明化合物。活性化合物适宜的浓度为大约1％至35％，优选为大约3％至15％。作为一种特别的可能性，化合物能够从贴剂经电子转运或离子透入传递，例如，如在 Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中所述。
在任何情况中，能够与载体材料组合产生单一给药剂型的活性成分的量将依受治疗宿主和给药的具体模式而定。
包括以上提到的胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂在内的口服给药固体剂型包含与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合的一或多种本发明化合物。如在正常实践中的那样，这样的剂型也可包含除惰性稀释剂以外的其它物质，例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂、丸剂的情况中，剂型也可包含缓冲剂。用肠包衣可另外制备片剂和丸剂。
口服给药液体剂型能够包括药学上可接受的含有本领域常用的惰性稀释剂如水的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的组合物也可包含辅助剂，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂和甜味剂、矫味剂和香味剂。
使用适宜的分散剂或沉降剂和悬浮剂，可按照已知技术配制注射制剂，例如灭菌注射水溶液或含油混悬剂。灭菌注射制剂也可为在非毒性非肠道也可接受的稀释剂或溶剂中的灭菌注射溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用的有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规使用灭菌的固定油可作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何空白固定油，包括合成的单酸甘油酯或二酸甘油酯。另外，脂肪酸如油酸可用于注射剂。
药学上可接受的载体材料包括所有以上提到的载体等。
治疗方案
根据多种因素选择用本发明化合物和/或组合物预防、缓解或改善与高脂血症有关的疾病、症状和/或紊乱例如动脉粥样硬化，或者防护或治疗进一步升高的胆固醇血浆或血液水平的给药方案。这些因素包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗情况、疾病的严重程度、给药途径、所使用的具体化合物的药理特性如活性、效力、药代动力学和毒理学、是否使用药物传递系统和是否给予作为联合用药的一部分的化合物。因此，实际使用的给药方案可以在很宽的范围内变化且因此而背离以上概述的优选给药方案。
最初治疗患有高脂血症的患者能够用以上指明的剂量开始。必要时，通常应连续治疗数周至几个月或几年，直到已控制或消除高脂血疾病症状。例如，通过经本领域熟知的任何方法测量血清胆固醇水平，可常规监控经受在此公开的化合物或组合物治疗的患者，以确定治疗有效性。持续分析这样的数据，以使在治疗期间改进治疗方案以便在任何时间点上及时给予最佳有效量的本发明化合物，并且可确定疗程。以这种方式，在治疗整个期间能够合理改进治疗方案/给药方案以便以呈现满意的给药有效性的最低量给予本发明回肠胆汁酸抑制剂，且仅在必要时继续给药以成功治疗高脂血症。
以下非限制性实施例用于阐明本发明多个方面。
合成方法实施例
在制备以下实施例化合物以及其它本发明化合物中使用的起始原料为市场上可得到的或能够通过本领域技术人员已知的常规方法或与本领域中描述的常规方法类似的方法制备。除非另外指明，从商业来源得到以下实施例的起始原料。以与Stork的文献方法(J.Org.Chem.41，3491(1976))类似的方法，制备以下所使用的2-氨基-2-丁基己酸乙酯盐酸盐。
实施例1
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
步骤1.2-氨基-2-丁基己醇
向冷却至-20℃的29.75g(0.12mol)的2-氨基-2-丁基己酸乙酯盐酸盐在100mL四氢呋喃中的溶液中加入148.8mL氢化铝锂在四氢呋喃中的1.0M溶液，期间维持温度低于-15℃。在-20℃下，搅拌反应混合物1小时，温热至室温并搅拌16小时。然后将反应混合物冷却至-20℃并加入6mL水，随后加入5.6mL的3.75M氢氧化钠水溶液和16mL水。搅拌反应混合物1小时并温热至室温。过滤生成的浆状物并用100mL乙酸乙酯洗涤。先后用水(2×200mL)和盐水(300mL)洗涤乙酸乙酯溶液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并浓缩。把生成的黄色油溶于300mL四氢呋喃中并浓缩，得到20.61g为油的2-氨基-2-丁基己醇。
步骤2.N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-氟苯磺酰胺
向16.95g(0.09mol)的4-氟苯磺酰氯在150mL四氢呋喃中的溶液中加入36.4mL三乙胺。将反应混合物冷却至0℃并加入19.61g的2-氨基-2-丁基己醇(在以上步骤1中制备)在70mL四氢呋喃中的溶液。在0℃下，搅拌反应混合物30分钟并然后在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物并然后把残余物溶于250mL乙酸乙酯中。用水(2×200mL)和盐水(300mL)洗涤该乙酸乙酯溶液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并浓缩，得到29.47g为油的N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-氟苯磺酰胺。
步骤3.N-(1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)苯磺酰胺
Figure C0080602802872
制备含有28.89g(0.09mol)在以上步骤2中制备的油、872mL在四氢呋喃中的2.0M二甲基胺和100mL纯的二甲基胺的溶液并置于高压贮罐中。将反应混合物加热至110℃16小时，冷却，并然后浓缩，得到25.46g为固体的N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)苯磺酰胺。
步骤4.N-[1-丁基-1-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)苯磺酰胺
向15.51g(0.10mol)的叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物在158mL二甲基甲酰胺中的溶液中先后加入24.46g(0.07mol)在步骤3中制备的固体和14.01g咪唑。将反应混合物搅拌3天并然后用1L乙酸乙酯和500mL水稀释。先后用5％盐酸溶液(2×200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤乙酸乙酯溶液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并浓缩，得到油。用己烷将油搅拌并过滤生成的固体，得到25.31g为固体的N-[1-丁基-1-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)苯磺酰胺。
步骤5.N-[1-丁基-1-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺
Figure C0080602802882
向0.476g(11.90mmol)在矿物油中的60％氢化钠悬浮液在43mL四氢呋喃中的溶液中加入4.0g(8.50mmol)在以上步骤4中制备的固体并然后滴加1.6mL硫酸二甲酯。在回流下，加热反应混合物1小时，冷却至0℃，并然后加入水。浓缩反应混合物并加入250mL乙酸乙酯和250mL水。分离这些层并先后用1M盐酸(2×200mL)、饱和碳酸氢钠(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤乙酸乙酯溶液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层且浓缩，得到4.63g残余物。经快速层析法纯化残余物，用15％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液，得到3.35g为油的N-[1-丁基-1-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺。
步骤6.
Figure C0080602802891
向冷却至0℃的3.35g(6.90mmol)在以上步骤5中制备的油在35mL四氢呋喃中的溶液中滴加9.66mL在己烷中的1.6M正丁基锂。在0℃下，把反应混合物搅拌30分钟，温热至室温，并搅拌1小时。向反应混合物中加入6.5mL的5％盐酸并然后蒸发四氢呋喃。向残余物中加入200mL二氯甲烷和200mL水并分离各层。用盐水(200mL)洗涤二氯甲烷层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到3.12g的黄色固体。
步骤7.N-[1-丁基-1-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺
Figure C0080602802901
向130mg(0.11mmol)四(三苯基膦)钯(O)在10mL甲苯中的溶液中加入815mg 3-硝基苄基溴。搅拌甲苯溶液10分钟后，加入2.02g(3.82mmol)于以上步骤6中制备的固体在8mL乙醇中的脱气的溶液，随后加入10mL的1M碳酸钠。在回流下，加热反应混合物45分钟并然后冷却且浓缩。向残余物中加入250mL乙酸乙酯。用盐水(2×200mL)洗涤乙酸乙酯混合物，经硫酸镁干燥并浓缩，得到2.76g的残余物。向残余物中加入200mL在己烷中的30％乙酸乙酯，并搅拌混合物1.5小时且然后经硅胶过滤。浓缩乙酸乙酯溶液，得到2.30g为黄色固体的N-[1-丁基-1-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺。
步骤8.N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺
Figure C0080602802902
向冷却至0℃的2.16g(3.48mmol)在以上步骤7中制备的固体在10mL四氢呋喃中的溶液中加入4.4mL在四氢呋喃中的1M氟化四丁基铵。在0℃下，搅拌反应混合物15分钟并然后在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入250mL乙酸乙酯。用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤乙酸乙酯溶液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并浓缩，得到1.88g棕色油状残余物。经快速层析法纯化残余物，用在己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱液，得到1.49g为黄色油的N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺。
步骤9.N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺
向1.49g(2.95mmol)在以上步骤8中制备的油在10mL二甲基亚砜中的溶液中加入1.23mL三乙胺并然后加入1.41g三氧化硫吡啶复合物。搅拌反应混合物1小时并然后用200mL水稀释。用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤含水混合物。用5％盐酸(100mL)和盐水(100mL)洗涤合并的有机层。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并浓缩。经快速层析法纯化残余物，用在己烷中的25％乙酸乙酯作为洗脱液，得到1.31g为黄色油的N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺。
步骤10.(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
向冷却至0℃的504mg(2.60mmol)于以上步骤9中制备的油在50mL四氢呋喃中的溶液中加入2.80mL在四氢呋喃中的1M叔丁醇钾。搅拌反应混合物15分钟，加入水，并然后浓缩混合物，得到残余物。将残余物溶于100mL乙酸乙酯中。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯溶液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层且浓缩，得到1.25g半固体。经用乙酸乙酯和己烷结晶纯化残余物，得到737.5mg为黄色结晶固体的(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物。1H NMR(CDCl3)δ0.90-1.00(m，6H)，1.05-1.80(m，12H)，2.50-2.60(m，1H)，2.79(s，6H)，2.85(s，3H)，4.09(d，J＝9.0Hz，1H)，5.76(d，J＝2.0Hz，1H)，5.88(s，1H)，6.53(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.59(t，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.88(m，2H)，8.22(dd，J＝1.0，8.1Hz，1H)，8.47(s，1H)。MS(M+H+)504。
实施例2
(4R，5R)-5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
Figure C0080602802921
在3 oz.Fisher/Porter容器中，将737mg(1.46mmol)在实施例1的步骤10中制备的固体的溶液溶解于110mL乙醇中，并加入大约150mg的10％Pd/C催化剂。在40磅/平方英寸H2下，将该化合物氢化20小时并然后过滤。浓缩滤液，得到0.82g半固体物质。从乙酸乙酯和己烷中结晶半固体物质，得到0.51g为无色结晶的(4R，5R)-5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物。1H NMR(CDCl3)δ0.89(t，J＝6.6Hz，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.45(m，8H)，1.60-1.75(m，3H)，1.98-2.10(m，1H)，2.48-2.58(m，1H)，2.79(s，6H)，2.81(s，3H)，3.69(s，2H)，4.12(d，J＝7.8Hz，1H)，5.62(s，1H)，6.07(d，J＝2.1Hz，1H)，6.46(dd，J＝2.4，8.7Hz，1H)，6.61(br d，J＝7.8Hz，1H)，6.80(br s，1H)，6.89(br d，J＝2.1Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)。MS(M+H+)474。
实施例3
5-溴-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]戊酰胺
Figure C0080602802931
向0.25g(0.53mmol)在以上实施例2中制备的固体在3mL四氢呋喃中的溶液中加入153μL的三乙胺，随后加入86μL的5-溴代戊酰氯。搅拌反应混合物1小时并然后浓缩，形成残余物。向残余物中加入水(50mL)。用乙酸乙酯(2×50mL)提取水溶液。用5％盐酸(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的乙酸乙酯层。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并浓缩，得到0.29g固体。经用乙酸乙酯和己烷结晶纯化固体，得到202.3mg为褐色固体的5-溴-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]戊酰胺。1H NMR(CDCl3)δ0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝6.9Hz，3H)，1.20-1.42(m，8H)，1.57-2.10(m，8H)，2.37(t，J＝6.9Hz，2H)，2.46-2.57(m，1H)，2.78(s，6H)，2.81(m，3H)，3.41(t，J＝6.3Hz，2H)，4.10(d，J＝8.5Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.97(s，1H)，6.47(dd，J＝2.4，8.9Hz，1H)，7.24-7.40(m，4H)，7.76(br s，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)。MS(M+H+)636，638。
实施例4
5-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-5-氧代-戊铵三氟乙酸盐
Figure C0080602802941
向100mg(0.16mmol)在以上实施例3中制备的固体在1mL乙腈中的溶液中加入87μL的三乙胺。在55℃下，将反应混合物加热28小时，且然后在75℃下加热16小时。浓缩反应混合物，形成残余物。经反相高效液相色谱法纯化残余物，得到16.2mg为白色固体的5-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-5-氧代-戊铵三氟乙酸盐。1H NMR与产物一致。MS(M+)657。
实施例5
2-氯-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]乙酰胺
Figure C0080602802951
向100mg(0.21mmol)在以上实施例4中制备的固体在2mL四氢呋喃中的溶液中加入29mg溴乙酸、29μL三乙胺，并然后加入40mg的乙基二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐。搅拌反应混合物16小时，并然后加入50mL乙酸乙酯。先后用水、5％盐酸(2×25mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤乙酸乙酯溶液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并然后浓缩，得到88mg油。将油经快速层析法纯化，用在己烷中的50％乙酸乙酯作为洗脱液，得到72.0mg的顺式-3，3-二丁基-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-7-二甲基氨基-5-(3-(2-氯代乙酰氨基)苯基)-1，2-苯并硫氮杂，伴随存在微量的2-氯-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]乙酰胺。1H NMR与产物一致。MS(M+H+)550。
实施例6
2-[[3-[(4R，5R)-3，3-二-丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-2-氧代乙铵氯化物
向63mg(0.12mmol)在以上实施例5中制备的物质在1mL四氢呋喃中的混合物中加入64μL三乙胺。将反应混合物加热至回流3天并然后浓缩。用乙醚研磨残余物，得到66.5mg为褐色固体的2-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-2-氧代乙铵氯化物。1HNMR与产物一致。MS(M+)615。
实施例7
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
Figure C0080602802971
步骤1.N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺
向冷却至0℃的1.00g(2.06mmol)来自以上实施例1的步骤5的物质在10mL四氢呋喃中的溶液中加入2mL在己烷中的1.6M正丁基锂。在0℃下，搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中加入480μL硼酸三甲基酯并在0℃下搅拌混合物15分钟且然后在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物溶于20mL甲苯和2.1mL的2M碳酸钠水溶液中。向混合物中加入300μL对甲氧基苄基氯，并然后加入71mg四(三苯基膦)钯(O)。在100℃下，加热反应混合物16小时，冷却，并然后加入50mL甲苯。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤反应混合物，通过硅胶过滤，并浓缩，形成残余物。经快速层析法纯化残余物，得到0.82g为油的N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺。
步骤2.N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺
除使用-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照以上实施例1步骤8的方法。
步骤3.N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺
除使用N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照以上实施例1步骤9的方法。
步骤4.(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
除使用N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照以上实施例1步骤10的方法。
1H NMR(CDCl3)δ0.83-0.96(m，6H)，1.15-1.38(m，6H)，1.69-1.83(m，4H)，2.00-2.08(m，1H)，2.55-2.59(m，1H)，2.81(s，6H)，2.83(s，3H)，3.84(s，3H)，4.10-41.6(m，1H)，5.70(s，1H)，5.99(s，1H)，6.52(s，1H)，6.93(d，J＝8.6Hz，2H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，J＝8.6Hz)。
实施例8
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
Figure C0080602802991
向冷却至-78℃的0.52g(1.06mmol)在以上实施例7的步骤4中制备的固体在10mL二氯甲烷中的溶液中加入300μL三溴化硼。在-78℃下，搅拌反应混合物1小时，然后加入100mL水和100mL二氯甲烷。用10％碳酸钠水溶液(100mL)、10％盐酸(100mL)和盐水(100mL)洗涤二氯甲烷溶液。经硫酸镁干燥二氯甲烷层并浓缩，得到0.46g为固体的(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物。1H NMR(CDCl3)δ0.82-0.97(m，6H)，1.15-1.40(m，6H)，1.67-1.76(m，4H)，2.00-2.10(m，1H)，2.51-2.59(m，1H)，2.83(s，6H)，2.84(s，9H)，4.12(d，J＝8.0Hz，1H)，4.88(br s，1H)，5.69(s，1H)，6.07(d，J＝2.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(d，J＝8.6Hz)。
C26H39N2O4S的HRMS(ES)计算值：475.2631。实测值：475.2649。
实施例9
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-(((2-碘代乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
向0.38g(0.80mmol)在实施例8中制备的固体在8mL二甲基甲酰胺中的溶液中加入44mg的95％氢化钠，然后加入730μL的1，2-双(2-碘代乙氧基)乙烷。搅拌反应混合物1小时。向反应混合物中加入100mL水和100mL乙酸乙酯并用乙酸乙酯提取反应混合物。用盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并浓缩，形成残余物。经快速层析法纯化残余物，用在己烷中的10-25％乙酸乙酯作为洗脱液，得到0.37g为固体的(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-(((2-碘代乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物。C32H50N2O6SI的HRMS(ES)计算值：717.2434。实测值：717.2419。1HNMR与产物的结构一致。
实施例10
1-[2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吡啶鎓
在70℃下，将75mg在以上实施例9中制备的固体在5mL吡啶中的溶液加热16小时。浓缩反应混合物，形成残余物。用乙醚研磨残余物，得到56.8mg为固体的1-[2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吡啶鎓。1H NMR(CDCl3)δ0.89-0.97(m，6H)，1.19-1.40(m，6H)，1.70-1.74(m，4H)，2.00-2.10(m，1H)，2.60-2.69(m，1H)，2.80(s，6H)，2.83(s，3H)，3.69-3.72(m，4H)，3.83-3.87(m，2H)，4.09-4.15(m，5H)，5.23-5.27(m，2H)，5.70(s，1H)，5.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)，7.96-8.01(m，2H)，8.63-8.67(m，2H)，9.52(d，J＝6.0Hz，1H)。对C37H54N3O6S的HRMS(ES)计算值：668.3733.实测值：668.3762。
实施例11
2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]-N，N，N-三乙基乙铵碘化物
Figure C0080602803021
除使用三乙胺替代吡啶并在90℃下加热6小时外，按照实施例10的方法。1H NMR与所要求的产物一致。1H NMR(CDCl3)δ0.90-0.97(m，6H)，1.12-1.45(m，15H)，1.60-1.73(m，4H)，2.09-2.11(m，1H)，2.52-2.55(m，1H)，2.82(s，6H)，2.83(s，3H)，3.06-3.15(m，2H)，3.53(q，J＝7.2Hz，6H)，3.74-3.75(m，4H)，3.86-3.89(m，2H)，4.04-4.16(m，5H)，5.70(s，1H)，5.98(m，1H)，6.50(d，J＝3.0Hz，1H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)。对C38H64N3O6S的HRMS(ES)计算值：690.4516。实测值：690.4548。
实施例12
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
除用3-甲氧基苄基氯替代3-硝基苄基氯外，按照在以上实施例1中阐述的方法。1H NMR与产物一致。1H NMR(CDCl3)δ0.90-0.97(m，6H)，1.17-1.38(m，8H)，1.69-1.73(m，2H)，2.04-2.08(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，2.81(s，6H)，2.84(s，3H)，3.82(s，3H)，4.15(d，J＝7.8Hz，1H)，5.72(s，1H)，6.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，6.86-6.89(m，1H)，7.05(br s，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.32(t，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝8.7Hz，1H)。MS(M+H+)489。
实施例13
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物和(4S，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
步骤1.N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]苯磺酰胺
向冷却至0℃的2.0g(4.25mmol)在以上实施例1的步骤4中制备的物质在10mL四氢呋喃中的溶液中加入8.0mL在己烷中的1.6M正丁基锂。在0℃下，搅拌反应混合物30分钟。向反应混合物中加入1.9mL硼酸三甲基酯并在0℃下搅拌混合物10分钟且然后在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入100mL水和5％盐酸以使溶液至pH6-7并然后蒸发挥发物。向水溶液中加入100mL乙酸乙酯并提取溶液。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并浓缩，形成残余物。将残余物溶于7mL乙醇中并用氮气脱气。在一个分离的烧瓶中放置150mg四(三苯基膦)钯(O)、10mL甲苯和918mg的3-硝基苯甲醛。把乙醇溶液加入到甲苯溶液中，随后加入10mL的1M碳酸钠水溶液。把反应混合物加热至回流1小时，冷却至室温，并然后搅拌16小时。浓缩反应混合物并溶于100mL乙酸乙酯中。用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯溶液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并浓缩，形成残余物。经快速层析法纯化残余物，得到1.72g N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]苯磺酰胺。
步骤2.N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]苯磺酰胺
除使用N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例1步骤8的方法。
步骤3.N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]苯磺酰胺
向冷却至-78℃的79μL的酰氯在2mL二氯甲烷中的溶液中加入107μL二甲基亚砜并把混合物搅拌20分钟。向冷却的反应混合物中加入370mg(0.75mmol)来自以上步骤2的醇在2mL二氯甲烷中的溶液并在-78℃下搅拌混合物1小时。向冷却的反应混合物中加入660μL二异丙基乙基胺。把反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。向反应混合物中加入100mL水并用二氯甲烷(2×50mL)提取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的二氯甲烷层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到0.47g黄色的油。把残余物溶于25mL在己烷中的25％乙酸乙酯中并经硅胶过滤且浓缩。把残余物用乙酸乙酯和己烷结晶，得到301.6mg为黄色固体的N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]苯磺酰胺。
步骤4.(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物和(4S，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
向冷却至-15℃的150mg(0.31mmol)在以上步骤3中制备的物质在6mL四氢呋喃中的溶液中加入0.90mL在四氢呋喃中的1M叔丁醇钾。在-15℃下，搅拌反应混合物15分钟并然后加入水。蒸发有机物并加入100mL乙酸乙酯且然后提取。用盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并浓缩，形成残余物。经快速层析法纯化残余物，用在己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱液，得到61.8mg的(4S，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物和65.7mg的(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物。1H NMR和质谱与产物一致。
实施例14
(4R，5R)-5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
Figure C0080602803071
除使用(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物替代(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物外，按照以上实施例2的方法。1H NMR与产物一致。MS(M+)460。
实施例15
5-溴-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]戊酰胺
除使用(4R，5R)-5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物替代(4R，5R)-5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物外，按照以上实施例3的方法。1H NMR与产物一致。MS(M+H+)623。
实施例16
5-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-5-氧代-1-戊铵三氟乙酸盐
Figure C0080602803082
向54.1mg(0.09mmol)在以上步骤15中制备的溴化物在1mL四氢呋喃中的溶液中加入48μL三乙胺。在回流下，加热反应混合物3天。蒸发溶剂并用乙醚研磨残余物。用反相高效液相色谱法纯化固体，得到17.9mg为白色固体的5-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-5-氧代-1-戊铵三氟乙酸盐。1H NMR与产物一致。MS(M+)643。
实施例17
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
Figure C0080602803091
步骤1-2.N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-(苯基甲基)苯磺酰胺
Figure C0080602803092
除使用N-[1-丁基-1-[[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)苯磺酰胺和苄基氯替代N-[1-丁基-1-[[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺和对甲氧基苄基氯外，按照实施例7步骤1-2的方法。
步骤3.N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-(苯基甲基)苯磺酰胺
Figure C0080602803101
除使用N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-(苯基甲基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]苯磺酰胺外，按照实施例13步骤3的方法。
步骤4.(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
除使用N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-(苯基甲基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例7步骤4的方法。1H NMR(CDCl3)δ0.9(m，6H)，1-1.7(m，13H)，2.3(m，1H)，2.8(s，6H)，4.0(s，2H)，5.5(s，1H)，5.9(s，1H)，6.5(m，1H)，7.4(m，3H)，7.5(m，2H)，7.8(m，1H)。MS(M+H+)445.0。
实施例18
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
步骤1.N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺
除使用N-[1-丁基-1-[[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺外，按照
实施例7步骤1的方法。
步骤2.N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺
除使用N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例1步骤8的方法。
步骤3.N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺
除使用N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例13步骤3的方法。
步骤4.(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
除使用N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例1步骤10的方法。1H NMR(CDCl3)δ0.89-1.00(m，6H)，1.06-1.73(m，11H)，2.36(t，J＝9.5Hz，1H)，2.80(s，6H)，2.98(s，1H)，3.85(s，3H)，3.97(s，1H)，4.03(d，J＝9.0Hz，1H)，5.47(s，1H)，6.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝2.6，8.9Hz，1H)，6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)。
实施例19
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
Figure C0080602803131
除使用(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物替代(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物外并使用0℃的反应温度，按照在以上实施例8中阐述的方法。1H NMR(CDCl3)δ0.86-0.97(m，6H)，1.15-1.75(m，11H)，2.35(t，J＝9.9Hz，1H)，2.80(s，6H)，3.98(s，1H)，4.02(d，J＝8.6Hz，1H)，5.12(s，1H)，5.45(s，1H)，5.98(d，J＝2.4Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.6，8.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)。
实施例20
2-12-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氨杂-5-基]苯氧基]乙氧基1乙氧基]-N，N，N-三乙基乙铵碘化物
步骤1.
Figure C0080602803142
除使用(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物替代(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-(((2-碘代乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物并使用3.3当量替代2.2当量的95％氢化钠外，按照在以上实施例9中阐述的方法。1H NMR与产物一致。
步骤2.2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]-N，N，N-三乙基乙铵碘化物
除使用在以上步骤1中制备的苯并硫氮杂外，按照在以上实施例10中阐述的方法。1H NMR(CDCl3)δ0.88-0.05(m，6H)，1.14-1.60(m，20H)，2.31-2.39(m，1H)，2.82(s，6H)，3.06-3.15(m，2H)，3.54(q，J＝7.3Hz，6H)，3.75-3.81(m，4H)，3.88-4.17(m，7H)，5.47(s，1H)，5.98-6.02(m，1H)，6.47-6.54(m，1H)，6.93-6.98(m，2H)，7.42-7.47(m，2H)，7.81-7.84(m，1H)。
实施例21
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
Figure C0080602803151
步骤1.N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺
向4.24g(7.0mmol)在实施例13步骤1中制备的磺酰胺在30mL丙酮中的溶液中先后加入2.90g碳酸钾、0.517g的碘化四正丁基铵和2.394g的苄基溴。在回流下，加热反应混合物5天。向反应混合物中先后加入2.394g的苄基溴、0.517g的碘化四正丁基铵和2.90g粉末化碳酸钾。在回流下，加热反应混合物1天。向反应混合物中先后加入250mL乙酸乙酯。用水(3×100mL)和盐水(200mL)洗涤乙酸乙酯溶液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并浓缩，形成残余物。经快速层析法纯化残余物，得到1.82g N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺。
步骤2.N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺
除使用N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例1步骤8的方法。
步骤3.N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺
Figure C0080602803171
除使用N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]苯磺酰胺外，按照实施例13步骤3的方法。
步骤4.(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
除使用N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例1步骤10的方法。1H NMR与产物一致。MS(M+H+)580。
实施例22
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-5-[3-(乙基氨基)苯基]-2，3，4，5-四氢-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
Figure C0080602803181
向50mg(0.09mmol)在实施例21步骤4中制备的化合物中在50mL乙醇中的溶液中加入大约10mg的Pearlman’s催化剂。在60磅/平方英寸H2下，氢化该混合物20小时。向反应混合物中加入大约10mg的Pearlman’s催化剂并在60℃下，于60磅/平方英寸H2下，把该混合物氢化20小时。过滤反应混合物并用50mL乙酸乙酯洗涤。用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤滤液。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层且浓缩，得到39.8mg残余物。经快速层析法纯化残余物，得到12.6mg的(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-5-[3-(乙基氨基)苯基]-2，3，4，5-四氢-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物。1H NMR(CDCl3)δ0.72(t，J＝6.6，3H)，0.90(t，J＝7.4Hz)，1.00-1.98(m，15H)，2.81(s，6H)，3.17(q，J＝7.2Hz，2H)，4.15(d，J＝7.8Hz，1H)，4.39(s，2H)，5.69(s，1H)，6.12(s，1H)，6.47(dd，J＝2.7，9.0Hz，1H)，6.61-6.65(m，1H)，6.78-6.83(m，1H)，6.95-7.00(m，1H)，7.16-7.31(m，5H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，1H)。MS(M+H+)578。
实施例23
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
步骤1.N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺
Figure C0080602803192
向2.15g(4.05mmol)在以上实施例7的步骤1中制备的磺酰胺在30mL二甲基甲酰胺中的溶液中先后加入123mg的95％氢化钠和964μL苄基溴。搅拌反应混合物18小时。向反应混合物中加入250mL乙酸乙酯并用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(150mL)洗涤混合物。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层且浓缩，得到2.88g N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺。
步骤2.N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺
除使用N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例1步骤8的方法。
步骤3.N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺
Figure C0080602803202
除使用N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例13步骤3的方法。
步骤4.(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物
除使用N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-(苯基甲基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-甲酰基戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例1步骤10的方法。1H NMR(CDCl3)δ0.7(m，3H)，0.9(m，3H)，1-1.7(m，10H)，1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，2.8(s，6H)，3.8(s，3H)，4.1(s，1H)，4.4(s，2H)，5.8(s，1H)，6.0(s，1H)，6.5(m，1H)，7.0(d，J＝8Hz，1H)，7.1-7.5(m，7H)，7.8(m，1H)。
实施例24
(4R，5R)-7-二甲基氨基)-2-乙基-4，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-螺[1，2-苯并硫氮杂-3(2H)，1’-环戊]-4-醇1，1-二氧化物
Figure C0080602803211
步骤1.N-[1-(羟基甲基)环戊基]-4-氟苯磺酰胺
除用cycloleucinol替代2-氨基-2-丁基己醇外，按照实施例1步骤2的方法。
步骤2-3.N-[1-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]环戊基]-4-(二甲基氨基)苯磺酰胺
Figure C0080602803222
除使用N-[1-(羟基甲基)环戊基]-4-氟苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-(羟基甲基)戊基]-4-氟苯磺酰胺外，按照实施例1步骤3和4的方法。
步骤4.N-[1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]环戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺
除了使用N-[1-[[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]环戊基]-4-(二甲基氨基)苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1，1二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例7步骤1的方法。
步骤5.N-[1-(羟基甲基)环戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-乙基苯磺酰胺
Figure C0080602803231
向0.25g(0.49mmol)在以上步骤4中制备的磺酰胺在5mL四氢呋喃中的溶液中加入25mg的95％氢化钠。15分钟后，向反应混合物中加入125μL碘乙烷。搅拌反应混合物16小时。向反应混合物中加入5mL的二甲基甲酰胺并搅拌混合物4小时。向反应混合物中加入100mL水且用100mL乙酸乙酯提取混合物。用盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥并浓缩，得到0.27g油。
步骤6-8.(4R，5R)-7-二甲基氨基)-2-乙基-4，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-螺[1，2-苯并硫氮杂-3(2H)，1’-环戊]-4-醇1，1-二氧化物
除使用N-[1-(羟基甲基)环戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-乙基苯磺酰胺替代N-[1-丁基-1-[[[(1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]甲基]戊基]-4-(二甲基氨基)-2-[(3-硝基苯基)甲基]-N-甲基苯磺酰胺外，按照实施例1步骤8-10的方法。1H NMR与产物一致。MS(M+H+)445。
生物试验
通过以下试验，显示本发明化合物的用途。基本上使用清楚显示本发明用途的方法，在体外和在动物模型上进行这些试验。
化合物抑制H14细胞中的IBAT介导的[14C]-牛磺胆酸(TC)摄取的体外试验
将用人IBAT(H14细胞)的cDNA转染的幼仓鼠肾细胞(BHK)接种到96孔Top-Count组织培养板上，以60,000细胞/孔接种时，在接种24小时期间内进行测定；以30,000细胞/孔接种时，在48小时内进行测定和以10,000细胞/孔接种时，在72小时内测定。
在试验当天，用100mL试验缓冲液(Dulbecco氏改进的Eagle氏培养基含有4.5g/L葡萄糖+0.2％(w/v)无脂肪酸小牛血清白蛋白((FAF)BSA)将细胞单层温和洗涤一次。向每孔加入50mL两倍浓度在试验缓冲液中的受试化合物，同时加入50mL的6mM在试验缓冲液中的[14C]-牛磺胆酸(taurocholate)(最终浓度3mM的[14C]-牛磺胆酸)。在37℃下，将细胞培养板孵育两小时，然后用100mL含有0.2％(w/v)(FAF)BSA的4℃Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水(PBS)将每孔温和洗涤一次。然后用100mL不合有(FAF)BSA的4℃PBS将孔温和洗涤一次。向每孔加入200mL液体闪烁计数流体，把板加热密封并室温下振摇30分钟，然后在PackardTop-Count仪器上测量每孔放射活性的量。
化合物抑制[14C]-丙氨酸摄取的体外试验
在与牛磺胆酸试验等同的方式下，进行丙氨酸摄取试验，但用标记的丙氨酸替代标记的牛磺胆酸。
在该试验中，以下表4列出所提到的每一个化合物的数据。
                     表4
  化合物(实施例号) 人TC IC50(μM) 丙氨酸摄取
  1   1.2
  2   0.32
  3   0.69
  4   0.083 ＞100
  5   0.97
  6   0.32
  7   0.57
  8   0.58
  10   0.31
  11   0.20
  12   1.2
  13(顺式)   0.044
  13(反式)   0.21
  14   0.006
  15   0.022
  16   0.0016
  17   0.035
  18   0.026
  19   0.003 ＞100
  20   0.008
  21 ＞1.0
  22   2.5
  24   13.9
化合物抑制大鼠回肠摄取[14C]-牛磺胆酸进入胆汁的体内试验
(参见在由Une等Biochimica et Biophysica.Acta.833(1985)196-202描述中的“仓鼠中的3α，7β二羟基-7β-甲基-5β-胆酸和3α，7β-二羟基-7α-甲基-5β-胆酸的代谢”)
用仲丁硫巴比妥@100mg/kg麻醉雄性大鼠(200-300g)。用10”长度的PE10管插入胆管。暴露小肠并铺展在网状垫上。在距离小肠和盲肠的连接点12cm处插入导管(1/8”路厄氏夹具(luer lock)内螺纹接头)。在距离相同的连接点(使用8cm长的回肠)4cm处切下裂缝(slit)。20mL温热的Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水，pH6.5(PBS)用于冲洗肠节段。用20cm长的硅酮管(0.02”I.D.x0.037”O.D.)插入远端开口处。将近端导管向上连接于蠕动泵并在0.25mL/分钟下用温热的PBS冲洗小肠20分钟。连续监测肠节段的温度。在实验开始时，用3mL注射器将2.0mL对照组样品(含有5mM冷的牛磺胆酸的[14C]-牛磺胆酸@0.05mi/mL)填充到肠节段中且开始收集胆汁样品。在0.25mL/分钟的速度下，将对照组样品灌注21分钟。在该方法开始27分钟内，每三分钟收集一次胆汁样品部分。样品灌注21分钟后，用20mL温热的PBS(使用30mL注射器)冲洗回肠袢，然后以0.25mL/分钟速率用温热的PBS冲洗回肠袢21分钟。如上描述的那样，开始第二次灌注，但是给予受试化合物(给药21分钟后冲洗21分钟)，且第一个27分钟内每三分钟给予胆汁样品。如果必要，如上进行第三次灌注，一般包含对照样品。
肝胆固醇浓度(HEPATIC CHOL)的测量
将肝组织称重并在氯仿∶甲醇(2∶1)中匀浆化。匀浆化并离心后，分离上清液并氮气下干燥。如Allain，C.A.等(1990)Clin.Chem.20，470描述的那样，使用胆固醇氧化酶和过氧化酶的组合，将残余物溶解于异丙醇中并酶促测量胆固醇含量。
肝HMG CoA-还原酶(HMG COA)活性的测量
通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中均化肝样品，随后离心分离，制备肝微粒体。将最终粒状沉淀重悬浮在缓冲液中且通过在14C-HMG-CoA(Dupont-NEN)存在下，于37℃孵育60分钟，试验等分试样的HMG CoA-还原酶活性。通过加入6N HCl随后离心，终止反应。经薄层层析法分离上清液的等分试样，且使与酶产物对应的斑点在板上展开，提取并经液体闪烁计数测定放射活性。(参考文献：Akerlund，J.和Bjorkhem，I.(1990)J.lipid.Res.31，2159)。
血浆胆固醇(SER.CHOL、HDL-CHOL、TGI和VLDL+LDL)的测定
使用来自的商业Wako Fine Chemicals(Richmond，VA)；胆固醇C11，目录276-64909号，酶促测量总血清胆固醇(SER.CHOL)。含有Sigma化学公司HDL胆固醇试剂目录352-3号(硫酸葡萄糖方法)的VLDL和LDL沉淀后，使用这个相同的试剂盒试验HDL胆固醇(HDL-CHOL)。用Sigrna化学公司GPO-Trinder，目录337-B号，酶促试验总血清甘油三酯(空白组)(TGI)。计算总胆固醇和HDL胆固醇之间的差值作为VLDL和LDL(VLDL+LDL)胆固醇浓度。
肝胆固醇7-α羟化酶(7α-OH酶)活性的测量
通过在磷酸盐/蔗糖缓冲液中均化肝样品，随后离心分离，制备肝微粒体。将最终粒状沉淀重悬浮在缓冲液中并通过在NADPH存在下，于37℃孵育5分钟，测定等分试样的胆固醇7-α-羟化酶活性。提取到石油醚中后，蒸发有机溶剂并把残余物溶解于乙腈/甲醇中。使用UV在240nm下检测，通过注射等分试样的提取液到C18反相HPLC柱上并定量洗脱的物质，分离酶促产物。(参考文献：Horton，J.D.等(1994)J.Clin.Invest.93，2084)。
大鼠管饲法试验
使用口服管饲法，给予雄性Wistar大鼠(275-300g)IBAT抑制剂。每天(9:00-10:00a.m.)一次，以变化的剂量给予药物或媒介物(0.2％在水中的吐温80)四天，最后体积每公斤体重2mL。治疗最后48小时期间收集总粪便样并使用如以下描述的酶测定法分析胆汁酸含量。经比较受治疗大鼠的粪便胆汁酸(FBA)浓度对媒介组中大鼠平均FBA浓度的增加，测定化合物效力。当测定实施例4的化合物时，表5描述该试验的结果。
                           表5
化合物(实施例号)     剂量(mg/kg/天) ％粪便胆汁酸浓度增加％
    4     5     217.2
    4     0.4     157.8
    4     0.04     244.0
粪便胆汁酸浓度(FBA)的测量
收集24或48小时的各圈养仓鼠的总粪便量，于氮气流下干燥，粉碎且称重。称取大约0.1克且提取到有机溶剂(丁醇/水)中。分离且干燥后，将残余物溶解于甲醇中并使用3α-羟基甾体甾体脱氢酶与胆汁酸的反应以还原NAD，酶促测量现存的胆汁酸的量。(参考文献：Mashige，F等(1981)Clin.Chem.27，1352)。
在兔纹缘膜泡囊(BBMV)中[3H]牛磺胆酸摄取
按照Malathi等(参考文献：(1979)Biochimica.Biophysica.Acta.554，259)描述的钙沉淀方法，从冷冻的回肠膜制备兔回肠纹缘膜。如由Kramer等(参考文献：(1992)Biochimica.Biophysica.Acta.1111，93)描述的那样，基本上进行用于测量的方法，除试验体积以200μL替代100μL。简言之，在室温下，将190μL含有2μM[3H]-牛磺胆酸(0.75μCi)、20mM tris、100mM NaCl、100mM甘露糖醇(pH7.4)的溶液与10μL纹缘膜泡囊(60-120μM蛋白质)一起孵育5秒。旋转期间经加入BBMV启动孵育且经加入5mL冰冷却的缓冲液(20mM Hepes-tris，150mM KCl)终止反应，随后通过尼龙滤膜过滤且加入另外5mL含有终止缓冲液的洗液。
酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)
如先前描述(参考文献：(1980)J.Biol.Chem.255，9098)的那样从组织制备仓鼠肝和大鼠微粒体且用作ACAT酶的来源。试验由2.0mL孵育液组成，孵育液含有在24μM油酰基-CoA(0.05μCi)和50mM磷酸钠、2mM DTT(ph7.4)缓中液含有0.25％BSA和200μg微粒体蛋白。经加入油酰基-CoA启动试验。在37℃下反应进行5分钟且经加入8.0mL氯仿/甲醇(2∶1)终止。向提取液中加入在作为载体起作用的氯仿甲醇中的125μg胆固醇油酸酯且彻底旋转后经离心分离提取液有机相和水相。将氯仿蒸发至干且然后在硅胶60TLC板上点样并以己烷/乙醚(9∶1)展开。经测量混合到点样在Packard instaimager TLC板上的胆固醇油酸酯，确定所形成的胆固醇酯的量。通过替代一般或特别描述的反应物和/或用于先前实施例的本发明的操作条件，能够相似成功地重复在此的
实施例。
在此描述的本发明显然相同能够以多种方式变化。这样的变体不看作背离本发明的精神和范围，如对本领域技术人员显然的且这样的改进和等价物打算包括在以下权利要求的范围内。

Claims (37)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中：
q为1至4的整数；
R1和R2各自独立为(C1-C10)烷基；或
R1和R2与它们连接的碳一起形成C3-C10环烷基；
R3和R4独立选自氢和羟基；
R5为苯基；
其中R5的苯基可由一或多个独立选自以下的基团任选取代：-NO2、聚醚、-NR13R14、羟基和(C1-C10)烷氧基；和
其中R5基团的聚醚可任选由一或多个选自以下的基团进一步取代：卤素、吡啶和-N+R9R10RwA-；和
其中R13和R14独立选自氢、(C1-C10)烷基和卤代(C1-C10)烷基；和其中R13和R14的(C1-C10)烷基和卤代(C1-C10)烷基可由一或多个选自以下的基团任选取代：氧代和-N+R9R10RwA-；和其中R9、R10、RW独立为(C1-C10)烷基；和
其中A-为药学上可接受的阴离子；
R6为氢；
RN选自氢、(C1-C10)烷基和苯基(C1-C10)烷基；和一或多个Rx基团独立为-NR13R14。
2.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐或溶剂合物，
其中
q为1至4的整数；
R1和R2独立选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基；或R1和R2与它们连接的碳一起形成环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
R3和R4独立选自氢和羟基；R5独立选自苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、硝基苯基、氨基苯基、甲基氨基苯基、二甲基氨基苯基、乙基氨基苯基、二乙基氨基苯基、三甲基铵乙氧基乙氧基乙氧基苯基、三乙基铵乙氧基乙氧基乙氧基苯基、氯代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、氟代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、溴代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、碘代乙氧基乙氧基乙氧基苯基和吡啶鎓乙氧基乙氧基乙氧基苯基；
R6为氢；RN选自氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和苄基；和一或多个Rx基团独立选自氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
q为1至4的整数；
R1和R2各自独立为(C1-C10)烷基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起形成(C3-C10)环烷基；R3和R4独立选自氢和羟基；R5为苯基，其中所述苯基由一或多个独立选自以下的基团任选取代：羟基、-NO2、(C1-C10)烷氧基、聚醚和-NR13R14；
其中R13和R14独立选自氢、(C1-C10)烷基和卤代(C1-C10)烷基；和其中R13和R14的(C1-C10)烷基和卤代(C1-C10)烷基可由一或多个-N+R9R10RWA-任选取代；和
其中R9、R10和Rw独立为(C1-C10)烷基；和
其中A-为药学上可接受的阴离子；
R6为氢；
RN选自氢、(C1-C10)烷基和苯基(C1-C10)烷基；和
一或多个RX基团独立为-NR13R14；
其中R13和R14如上定义。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：
q为1至4的整数；
R1和R2独立选自乙基和正丁基；或者
R1和R2与它们连接的碳一起形成环戊基；
R3和R4中的一个为氢且R3和R4中的另一个为羟基；
R5选自苯基、羟基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、硝基苯基、氨基苯基、甲基氨基苯基、二甲基氨基苯基、乙基氨基苯基、二乙基氨基苯基、三甲基铵乙氧基乙氧基乙氧基苯基、三乙基铵乙氧基乙氧基乙氧基苯基、氯代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、氟代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、溴代乙氧基乙氧基乙氧基苯基、碘代乙氧基乙氧基乙氧基苯基和吡啶鎓乙氧基乙氧基乙氧基苯基；
R6为氢；
RN选自氢、甲基、乙基和苄基；和
一或多个Rx基团独立选自氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基和二乙基氨基。
5.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下化合物和它们的药学上可接受的盐：
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
5-溴-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]戊酰胺；
5-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-5-氧代-戊铵三氟乙酸盐；
2-氯-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]乙酰胺；
2-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-2-氧代乙铵氯化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-(((2-碘代乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
1-[2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂草-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]乙基]吡啶鎓；
2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-2-甲基-1，1-二氧-1，21-苯并硫氮杂-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]-N，N，N-三乙基乙铵碘化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物和(4S，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-5-(3-氨基苯基)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
5-溴-N-[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]戊酰胺；
5-[[3-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯基]氨基]-N，N，N-三乙基-5-氧代-1-戊铵三氟乙酸盐；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-苯基-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-羟基苯基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
2-[2-[2-[4-[(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-4-羟基-1，1-二氧-1，2-苯并硫氮杂-5-基]苯氧基]乙氧基]乙氧基]-N，N，N-三乙基乙铵碘化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(3-硝基苯基)-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-5-[3-(乙基氨基)苯基]-2，3，4，5-四氢-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-3，3-二丁基-7-(二甲基氨基)-2，3，4，5-四氢-5-(4-甲氧基苯基)-2-(苯基甲基)-1，2-苯并硫氮杂-4-醇1，1-二氧化物；
(4R，5R)-7-(二甲基氨基)-2-乙基-4，5-二氢-5-(4-甲氧基苯基)-螺[1，2-苯并硫氮杂-3(2H)，1’-环戊]-4-醇1，1-二氧化物。
6.权利要求1的化合物，其中R5为苯基；
其中R5的苯基可由一或多个独立选自以下的基团任选取代：-NO2、聚醚、-NR13R14、羟基和(C1-C10)烷氧基；和其中R5基团的聚醚可由一或多个选自以下的基团任选进一步取代：卤素、吡啶和-N+R9R10RwA-；和其中R13和R14独立选自氢、(C1-C10)烷基和卤代(C1-C10)烷基；和其中R13和R14的(C1-C10)烷基和卤代烷基可由一或多个选自以下的基团任选取代：氧代和-N+R9R10RWA-；和
其中R9、R10、RW和A-如在权利要求1中所定义。
7.权利要求2的化合物，其中RN选自氢、甲基、乙基和苄基。
8.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自(C1-C7)烷基。
9.权利要求8的化合物，其中R1和R2独立选自(C2-C4)烷基。
10.权利要求1的化合物，其中R1和R2为相同的(C1-C10)烷基。
11.权利要求9的化合物，其中R1和R2独立选自乙基、正丙基、正丁基和异丁基。
12.权利要求9的化合物，其中R1和R2各自为正丁基。
13.权利要求9的化合物，其中R1和R2中的一个为乙基而另一个为正丁基。
14.权利要求1的化合物，其中q为1、2或3。
15.权利要求14的化合物，其中q为1或2。
16.权利要求15的化合物，其中q为1。
17.权利要求1的化合物，其中R3或R4的羟基与R5的结构呈顺式关系。
18.权利要求1的化合物，其中Rx基团存在于式(I)结构的苯并环的7-、8-和9-位上。
19.权利要求1的化合物，其中Rx基团存在于式(I)结构的苯并环的7-、8-或9-位的一或多个位置上。
20.权利要求18的化合物，其中Rx基团存在于式(I)结构的苯并环的7-和9-位上。
21.权利要求20的化合物，其中Rx基团存在于式(I)结构的苯并环的7-位上。
22.权利要求1的化合物，其中R13和R14各自为甲基。
23.权利要求1的化合物，其中R5苯基的取代基连接于该苯环的3-或4-位上。
24.权利要求1的化合物，其中所述R5苯基的一或多个取代基独立为三甲基铵乙氧基乙氧基乙氧基和三乙基铵乙氧基乙氧基乙氧基。
25.权利要求1的化合物，其中R5苯基的取代基数量为1或2。
26.权利要求25的化合物，其中R5苯基的取代基数量为1。
27.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
q为1或2；
R1和R2各自独立为(C1-C10)烷基；
R3为羟基；
R4为氢；和
其中R5、R6、RN和Rx如权利要求1中所定义。
28.权利要求27的化合物，其中一或多个Rx基团独立为二甲基氨基。
29.权利要求27的化合物，其中q为1，且Rx为二甲基氨基。
30.权利要求27的化合物，其中R5苯基的取代基数量为1且所述取代基处于对位。
31.权利要求27的化合物，其中R5苯基的取代基数量为1且所述取代基处于间位。
32.权利要求27的化合物，其中一或多个R5苯基的取代基独立选自卤素、羟基、-NO2、聚醚、-NR13R14和(C1-C10)烷氧基；和
其中R13和R14独立选自氢、(C1-C10)烷基和卤代(C1-C10)烷基；和
其中R13和R14的(C1-C10)烷基和卤代(C1-C10)烷基可由一或多个-N+R9R10RWA-任选取代；和
其中R9、R10和RW独立为(C1-C10)烷基；和
其中A-为药学上可接受的阴离子。
33.权利要求32的化合物，其中：
R1和R2各自为相同的(C1-C10)烷基；
一或多个Rx独立为二甲基氨基；
所述羟基与R5的结构呈顺式关系；
R5苯基的取代基数量为1；和
R5苯基的取代基处于间位或对位。
34.一种药用组合物，所述组合物包含权利要求1的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
35.权利要求34的组合物在制备用于预防或治疗与回肠胆汁酸和牛黄胆酸有关的高脂血症疾病的药物中的用途。
36.权利要求34的组合物在制备用于预防或治疗与回肠胆汁酸和牛黄胆酸有关的动脉粥样硬化疾病的药物中的用途。
37.权利要求34的组合物在制备用于预防或治疗与回肠胆汁酸和牛黄胆酸有关的高胆固醇血症疾病的药物中的用途。
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