CN1250545C - 新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

式(I)代表的一种化合物：其中B为苯环，含有一个或多个杂原子的5～10元的杂芳基，或萘基，5，6，7，8-四氢萘基，苯并(1，3)间二氧杂环戊烯基，或二苯基；R1，R2和R3各自分别代表氢或卤原子，或羟基，苯基，-OR7，-SR7，-NR7R8，-NHCOR7，-CONR7R8，-CN，-NO2，-COOR7，或-CF3基团，或直链或带支链的、取代的或未被取代的低级烷基，其中R7和R8各自分别代表氢原子，直链或带支链的低级烷基，或共同形成一个脂环族的环；或者R1和R2共同形成芳族的或脂环族的环，或是杂环基团；n为0～4的一个整数；A代表下列的基团：-CH2-，-CH＝CR9-，-CR9＝CH-，-CR9R10，-CO-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NR9-，其中R9和R10各自分别代表氢原子，直链或带支链的低级烷基，或共同形成脂环族的环；m为0～8的整数，当m＝0时，A不是-CH2-；p为1～2的整数，氮嗡二环的取代可在2，3或4位，包括不对称碳原子的所有可能的构型；R4代表下列一组结构：其中R11代表氢或卤原子，羟基，烷氧基，硝基，氰基，-CO2R12或-NR12R13，其中R12和R13相同或不同，代表氢和直链或带支链的低级烷基。

Description

新的奎宁环衍生物类及含有这类衍生物的药物组合物
本发明涉及新的治疗用奎宁环衍生物类，涉及这些衍生物的一些制备方法，以及含有这类衍生物的药物组合物。
按照本发明，这类新结构是具有强烈和持久效力的抗毒蕈硷剂。这类化合物尤其对毒蕈硷M3受体表现有高度的亲和力。这种亚型的毒蕈硷受体存在于腺体和平滑肌中，在腺体分泌和内脏平滑肌收缩中介导着副交感神经的兴奋作用(见：H.P.Rang et al.《药理学》第六章：胆硷能传导。Churchill Livingstone，New York，1995)。
因此，M3拮抗剂被认为在治疗以副交感神经紧张、腺分泌过多和平滑肌过度收缩为特征的疾病上是有用的(R.M.Eglen and S.S.Hegde(1997)Drug News Perspect.，10(8)：462-469)。
这类疾病的例子包括呼吸系统疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)，支气管炎，支气管过敏，气喘，咳嗽和鼻炎；泌尿系疾患，例如尿失禁，尿频，神经原性或非固定性膀胱障碍，膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道系统疾病，例如过敏性肠综合征，痉挛性结肠炎，憩室炎和消化道溃疡；以及心血管系统疾病，例如迷走神经性窦性心动过缓(见：Goodman and Gilman《治疗学的药理学基础》，第7章：毒蕈硷受体的促效剂和拮抗剂。第10版，McGraw Hill，New York，2001)。
本发明的化合物可以单独使用，或与对治疗上述疾病有作用的其他药物一起使用。例如，在治疗呼吸系统疾病时它们可以同时、分别或顺序地与下列药物联合投药：β2-促效剂，甾族化合物，抗过敏药，磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白细胞三烯D4(LTD4)拮抗剂。所要求的化合物在治疗上述呼吸系统疾病时与β2-促效剂、甾族化合物、抗过敏药或磷酸二酯酶IV抑制剂联合使用是有用的。
许多专利中已描述了作为抗胆碱能的和/或抗痉挛剂的化合物及其相关结构。
例如，FR 2012964中记述了下式代表的奎宁环的衍生物或它的酸加成盐或季铵盐
Figure C0182224200151
其中，R为H，OH或有1～4个碳原子的烷基；R1为苯基或噻吩基；R2为环己基，环戊基或噻吩基，或者，当R为H时，R1和R2共同与它们所连接的碳原子一起构成下式代表的三环基
其中，X为-O-，-S-或-CH2-。
美国专利US 4,465,834记述了下式代表的一组抗胆碱能药物
Figure C0182224200153
其中，R1为具有3～8个碳原子的碳环或带支链的脂族基团(例如苯基，环己基，环戊基，环丙基，环庚基和异丙基)，R2为具有3～10个碳原子、并有1或2个双键或三键的直链的或带支链的脂族基团，或为一个苯乙炔基，一个苯乙烯基，或一个乙炔基团，R3为具有4～12个碳原子并含有一个叔氨基氮的烷基或环状基团。本发明的化合物若做为自由基或它们的酸加成盐和季铵盐，则也在权利要求范围之内。
在美国专利US 4,843,074中，记述了下式代表的一类产物
其中，X＝H， 卤素，低级烷基，低级烷氧基，羟基，R＝吗啉基，硫吗啉基，哌啶基，1，4-二恶-8-吖螺[4.5]癸烷基，4-(2，6-二甲基吗啉基)，4-氧代哌啶基，4-羟基哌啶基，4-取代的哌啶基。本发明也包括了低级卤代烷的季盐和药学上可采用的酸加成盐。
美国专利US 4,644,003记述了下式代表的一类α位双取代的乙醇酸的3-奎宁环酯及其药学上可采用的盐。
其中，R为无取代或多至3个取代基取代的苯基，这些取代基包括烷氧基，卤素，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，酰基氨基，和三氟甲基；R1为氢，烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基，烷氧基烷基，环烷氧基烷基，卤代烷基或卤代烯基。
WO 92/04346中记述了下式代表的一类化合物及其药学上可采用的盐，
其中，X为一个苯基(任意取代的)或一个噻吩基，“Het”代表(a)一个含氮的五元的杂环基，或(b)氧杂二唑基或噻二唑基，或(c)一个含氮的六元的杂环基，m为1或2。(更详细的描述见上面提到的文献)
WO 01/04118中记述了与本发明的化合物相关的具有一般结构的氮嗡二环化合物。
本发明提供了具有下列化学式(1)所示之化学结构、对毒蕈硷M3受体有拮抗作用活性的奎宁环酯衍生物类
Figure C0182224200171
其中B为苯环，含有一个或多个杂原子的5～10元的杂芳基，或萘基，5，6，7，8-四氢萘基，苯并(1，3)间二氧杂环戊烯基，或二苯基；R1，R2和R3各自分别代表氢或卤原子，或羟基，苯基，-OR7，-SR7，-NR7R8，-NHCOR7，-CONR7R8，-CN，-NO2，-COOR7，或-CF3基团，或直链或带支链的、取代的或未被取代的低级烷基，其中R7和R8各自分别代表氢原子，直链或带支链的低级烷基，或共同形成一个脂环族的环；或者R1和R2共同形成芳族的或脂环族的环，或是杂环基团；
n为0～4的一个整数；
A代表下列的基团：-CH2-，-CH＝CR9-，-CR9＝CH-，-CR9R10-，-CO-，-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-和-NR9-，其中R9和R10各自分别代表氢原子，直链或带支链的低级烷基，或共同形成脂环族的环；
m为0～8的整数，当m＝0时，A不是-CH2-；
p为1～2的整数，氮嗡二环的取代可在2，3或4位，包括不对称碳原子的所有可能的构型；
R4代表下列一组结构：
Figure C0182224200181
其中R11代表氢或卤原子，羟基，烷氧基，硝基，氰基，-CO2R12或-NR12R13，其中R12和R13相同或不同，代表氢和直链或带支链的低级烷基，或直链或带支链的、取代的或未被取代的低级烷基；
R5代表具有1～7个碳原子的烷基，含有2～7个碳原子的链烯基，含有2～7个碳原子的炔基，具有3～7个碳原子的环烷基，或下式代表的基团
Figure C0182224200182
其中q＝1或2，R11代表的基团如上所述；
R6代表氢原子，羟基，甲基，或者-CH2OH基。被R4，R5和R6取代的酯基上α位的不对称碳原子可以有R或S构型。
X代表药学上可接受的单价或多价酸的阴离子。
本发明中式(1)代表的季铵化合物类，一个当量的阴离子(X)与N原子的正电荷相缔合。X可以是各种矿物酸(例如盐酸，溴酸，碘酸，硫酸，硝酸，磷酸)的一个阴离子，或者是一种有机酸(例如乙酸，马来酸，富马酸，柠檬酸，草酸，琥珀酸，酒石酸，苹果酸，扁桃酸，三氟乙酸，甲磺酸和对甲苯磺酸)的阴离子。X优选地为下列各种酸的一个阴离子：盐酸，溴酸，碘酸，硫酸，硝酸，乙酸，马来酸，草酸，琥珀酸或三氟乙酸。X更优选地为盐酸，溴酸，三氟乙酸或甲磺酸的一个阴离子。
上述由式(1)代表的本发明的化合物可以有一个或多个不对称碳原子，包括所有可能的立体异构体。单一的异构体和异构体的混合物都在本发明的范围之内。
如此处所用，一个烷基是一个典型的低级烷基。优选地，一个低级烷基含有1～8个、优选地含有1～6个、更优选地含有1～4个碳原子。尤其优选的是，由甲基、乙基、丙基(包括异丙基)或丁基(包括正丁基、仲丁基和叔丁基)来代表这样一个烷基。此处提到的含有1～7个碳原子的烷基，例如R5代表的那些烷基，可以是上述的C1-4烷基，或者是一个直链的或带支链的戊烷基，己烷基或庚烷基。
此处提到的任意取代的低级烷基包括上述含有1～6个、优选地含有1～4个碳原子的直链的或带支链的烷基，它们可以是无取代的，或是在任何位置上被一个或多个取代基(例如1，2或3个取代基)取代的。当有2个或多个取代基时，个取代基可以是相同的或不同的。典型的取代基是卤原子或羟基或烷氧基，优选的是羟基或烷氧基。
此处提到的含有2～7个碳原子的链烯基，例如R5代表的那些链烯基，为直链的或带支链的，例如乙烯基，或是直链的或带支链的丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基或庚烯基。双键可以在链烯基的任何位置，例如在最末一个键。
此处提到的含有2～7个碳原子的炔基，例如R5代表的那些炔基，为直链的或带支链的，例如乙炔基，丙炔基，或直链的或带支链的丁炔基，戊炔基，己炔基或庚炔基。三键可以在炔基的任何位置，例如在最末一个键。
此处提到的烷氧基，例如可能存在于B组的那些烷氧基，为典型的低级烷氧基，它们含有1～6个(优选地含有1～4个)碳原子，烃链为支链或直链。优选的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
此处提到的环烷基和脂环基，除了特别规定的之外，典型地含有3～8个、优选地含有3～6个碳原子。含有3～6个碳原子的环烷基和脂族环包括环丙基，环丁基，环戊基和环己基。含有3～7个碳原子的环烷基包括含有3～6个碳原子的那些环烷基和环庚基。
与R1和R2相关提到的芳族环典型地含有5～14个(优选地含有5～10个)碳原子。芳香基的例子包括环戊二烯基，苯基和萘基。
此处提到的杂环基或杂芳基典型地为一个5～10元的环基，例如含有一个或多个N，S和O这种杂原子的一个5元、6元或7元的环基。典型地，具有1，2，3或4个杂原子，优选地具有1或2个杂原子。一个杂环基或杂芳基可以是单环的，或是双环的，或是多个环融合而成，其中至少一个环上含有一个杂原子。杂环基的例子包括哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯基，咪唑基，咪唑烷基，吡唑基，二氢吲哚基，异吲哚基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，蝶啶基，奎宁环基，三唑基，吡唑基，四唑基和噻吩基。杂芳基的例子包括吡啶基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，苯并噻唑基，吡啶基，吡唑基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，喹啉基，异喹啉基，2，3-二氮杂萘基，1，5-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基，三唑基和吡唑基。
此处所用的卤原子包括氟、氯、溴或碘原子，典型的使氟、氯或溴原子。
优选的式(1)代表的化合物中，B代表一个苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，联苯基，萘基，5，6，7，8-四氢萘基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，咪唑基或苯并噻唑基，尤其是苯基，吡咯基，噻吩基，呋喃基，联苯基，萘基，5，6，7，8-四氢萘基或苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，例如苯基，噻吩基或吡咯基。
B可以是未取代的，或是在环的任何位置上被1个、2个或3个基团(R1-R3)取代的。典型的B是未取代的或被1个基团取 代的，例如当B为苯基时，可在2，3或4的位置上发生取代。典型地，R1，R2和R3各自分别代表一个氢原子或一个卤原子，或是一个羟基，甲基，叔丁基，-CH2OH，3-羟基丙基，-OMe，-NMe2，-NHCOMe，-CONH2，-CN，-NO2，-COOMe或CF3基团，特别是一个氢，氟或氯原子，或一个羟基，甲基，-CH2OH，-OMe，-NMe2，-NHCOMe，-CONH2，-CN，-NO2，-COOMe或CF3基团。最优选的R1，R2和R3为氢，氟，氯或羟基。
可以代表B的取代的苯基有甲苯基(包括邻位-、间位-和对位-甲苯基)，3-氰基苯基，2-、3-和4-羟基苯基以及2-、3-和4-氟苯基。
优选的式(1)代表着这样一些化合物，其中n＝0或1；m为1～6的整数，特别是1，2或3；A代表-CH2-，-CH＝CH-，-CO-，-NMe-，-O-或-S-基团，特别是CH2-，-CH＝CH-，-O-或-S-基团，例如一个CH2-，-CH＝CH-或-O-基团。
更优选的式(1)代表着这样一些盐，其中氮嗡二环基团在氮原子上被下列基团取代：3-苯氧丙基，2-苯氧乙基，3-苯基烯丙基，苯乙基，4-苯丁基，3-苯丙基，3-(2-羟基苯氧基)丙基，3-(4-氟苯氧基)丙基，2-苄氧基乙基，3-吡咯-1-基丙基，2-噻吩-2-基乙基，3-噻吩-2-基丙基，3-苯氨基丙基，3-(甲基苯氨基)丙基，3-苯磺基丙基，3-邻-甲苯氧基丙基，3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基，3-(2-叔丁基-6-甲基苯氧基)丙基，3-(联苯-4-氧基)丙基，3-(5，6，7，8-四氢萘-2-氧基)丙基，3-(萘-2-氧基)丙基，3-(萘-1-氧基)丙基，3-(2-氯苯氧基)丙基，3-(2，4-二氟苯氧基)丙基，3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基，3-(3-氰基苯氧基)丙基，3-(4-氰基苯氧基)丙基，3-(3-甲氧基苯氧基)丙基，3-(4-甲氧基苯氧基)丙基，3-(苯并[1，3]二桥氧-5-基氧基)丙基，3-(氨基甲酰基苯氧基)丙基，3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基，3-(4-硝基苯氧基)丙基，3-(3-硝基苯氧基)丙基，3-(4-乙酰氨基苯氧基)丙基，3-(4-甲氧羰基苯氧基)丙基，3-[4-(3-羟基丙基)苯氧基]丙基，3-(2-羟甲基苯氧基)丙基，3-(3-羟甲基苯氧基)丙基，3-(4-羟甲基苯氧基)丙基，3-(2-羟基苯氧基)丙基，3-(4-羟基苯氧基)丙基，3-(3-羟基苯氧基)丙基，4-桥氧-4-噻吩-2-基丁基，3-(1-甲基-[1H]-咪唑-2-基磺基)丙基，3-(苯并噻唑-2-基氧基)丙基，3-苄氧基苯基，6-(4-苯基丁氧基)己基，4-苯氧基丁基，4-(4-氟苯基)-4-桥氧丁基或4-桥氧-4-苯基丁基。特别优选的是这样一些盐，其中氮嗡二环基团在氮原子上被下列基团取代：3-苯氧丙基，2-苯氧乙基，3-苯基烯丙基，苯乙基，3-苯丙基，3-(3-羟基苯氧基)丙基，3-(4-氟苯氧基)丙基，3-噻吩-2-基丙基，4-桥氧-4-噻吩-2-基丁基，2-苄氧基乙基，，3-邻-甲苯氧基丙基，3-(3-氰基苯氧基)丙基，3-(甲基苯氨基)丙基，3-苯磺基丙基，4-桥氧-4-苯基丁基，3-(2-氯苯氧基)丙基，3-(2，4-二氟苯氧基)丙基，3-(4-甲氧基苯氧基)丙基，3-(苯并[1，3]二桥氧-5-基氧基)丙基。特别优选的盐中氮嗡二环基团在氮原子上被下列基团取代：3-苯氧丙基，2-苯氧乙基，3-苯基烯丙基，苯乙基，3-苯丙基，3-(3-羟基苯氧基)丙基，3-(4-氟苯氧基)丙基或3-噻吩-2-基丙基。
更加优选的式(1)代表着这样一些化合物，其中R4代表一个苯基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基或3-呋喃基。R11优选地代表一个氢或卤原子，或一个未取代的低级烷基，如甲基或乙基。最优选的R11为一个氢原子。因此，例如，R4可以代表一个未被取代的苯基，2-噻吩基或2-呋喃基。或者R4可以代表一个未被取代的苯基或2-噻吩基。R5优选地代表一个苄基，苯乙基，环戊基，环己基，C2-5烷基，C2-5烯基或C2-5炔基，特别是环戊基，环己基，戊基，烯丙基，乙烯基，丙烯基，戊烯基或苄基。或者，R5代表一个苄基，环戊基，环己基，C2-5烷基，C2-5烯基或C2-5炔基，特别是环戊基，环己基，戊基，烯丙基，乙烯基，丙烯基或苄基。被R4，R5和R6取代的酯基上的α不对称碳原子可有R或S构型。
优选的式(1)代表着这样一些化合物，其中-O-CO-C(R4)(R5)(R6)基代表下列基团：2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基；2，3-二苯基丙酰氧基；2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基；2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基；2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酰氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基戊酰-4-基氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基庚酰氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基戊酰-3-基氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰-3-基氧基；2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基；2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基；2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基；2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基；2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和2-羟基-4-苯基-2-噻吩-2-基丁酰氧基。-O-CO-C(R4)(R5)(R6)基的例子包括2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基；2，3-二苯基丙酰氧基；2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基；2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基；2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酰氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基戊酰-4-基氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基庚酰氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基戊酰-3-基氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基丁酰-3-基氧基；2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基；2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基和2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基。
本发明最优选的是p为2，氮嗡二环[2.2.2]辛烷环在3的位置上被取代，这个取代的碳原子为(R)构型。
下面的化合物只是用来说明本发明的领域，而非限定其范围：
(3R)-3-(2，3-二苯基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2，3-二苯基丙酰氧基)-1-(3-噻分-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2*)-2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体1)
(3R)-3-[(2*)-2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体1)
(3R)-3-[(2*)-2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体2)
(3R)-3-[(2*)-2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体2)
(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物(非对映体1)
(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物(非对映体1)
(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体2)
(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体2)
(3R)-3-(2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰基氧基)-1-(2-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基庚酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基庚酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-3-酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-3-酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯氧基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
*(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-桥氧-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-桥氧丁基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-(2-苄氧乙基)-(3R)[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-邻-甲苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯磺基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-桥氧-4-苯基丁基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(双苯-4-基氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(苯并[1，3]二桥氧-5-基氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(3-二甲氨基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐1-[3-(4-乙酰氨基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-二甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-羟甲基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐溴代(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯磺基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯磺基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[2-羟基-4-苯基-2-噻吩-2-基丁酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3S)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3S)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3S)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
4-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
4-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
((*)：未指定构型，上述化合物的(2R)-或(2S)-异构体都可能产生)。
本发明也提供了制备式(I)化合物的方法。通式(I)代表的季铵盐类衍生物可以用通式(II)代表的一种烷基化试剂与通式(III)代表的化合物进行反应来制备。在式(I)，(II)和(III)中，R1，R2，R3，B，A，X，R4，R5，R6，n，m和p的定义如上所述。
Figure C0182224200291
式(II)中，W代表任何合适的离去基团，例如上述定义的X基团。优选地，W代表一个X基团。
这种烷基化反应可以通过两种不同的实验方法来进行，a)和b)如上所述。特定的b)法提供了一种新的实验流程，使用固相提取方法，可以同时制备许多化合物。方法a)和b)在实验部分记述。如果W代表X以外的基团，则式(I)的季铵盐由方法a)或b)的产物生成，这两种方法进行的是置换反应，即按照标准的方法用所需要的X阴离子置换W阴离子。
按照标准的方法通过合成制备了通式(II)所代表的化合物(没有市售产品)。例如，用相应的芳族衍生物或其钾盐与一种由通式Y-(CH2)m-X代表的烷剂化试剂(其中X可以是一个卤原子，Y可以是一个卤原子或是一个磺酸酯)反应，所生成的化合物中n＝0，A＝-O-，-S-或-NR9-，其中R9的定义如上。另-个例子，通式(II)所代表的化合物(其中n≥1)是用已知的方法通过通式(IV)代表的相应的醇类衍生物合成的
Figure C0182224200301
其中R1，R2，R3，n，m和A的定义如上所述。
通式(III)所代表的化合物可以通过不同的方法来制备。这些方法在下文中说明，并在实验部分有详细描述。
方法c)
通式(III)所代表的化合物可以通过一种式(V)的化合物与一种式(VI)的化合物进行酯基转移作用来合成。
Figure C0182224200302
其中，R4，R5，R6和p的定义如上所述，L代表一个离去基团。例如L可以是一个氯原子，一个咪唑-1-基，或是一个-OR14基，其中R14代表一个直链或支链，取代的或未取代的低级烷基，或一个-COR15基，其中R15代表-COCR4R5R6。典型地，L为OR14，其中R14为甲基，乙基或丙基，或者L为-个咪唑-1-基。
式(V)的中间体可通过文章(例如FR 2012964号法国专利)中记述的标准方法制备。
方法d)
式(III)所代表的化合物(其中R6为一个羟基，p，R4和R5的定义如上)可以用式(VII)代表的乙二醛酯与相应的格利雅试剂反应来制备。
Figure C0182224200311
通式(VII)代表的化合物可以通过文章(WO 01/04118；WO 92/04346)中记述的标准方法来制备。
方法e)
式(III)所代表的化合物(其中R6为一个-CH2OH基，p，R4和R5的定义如上)可以用相应的式(III)代表的化合物(其中R6为一个氢原子)在碱性条件下与甲醛反应来制备(Organic Syntheses CollectiveVolumes，VII，271-274，(1990)；WO 93/06098)
Figure C0182224200312
如在实验部分将要描述的，式(III)化合物的非对映体可用习用的方法(例如用柱层析或结晶法)分离出来。
下面的化合物是前面未曾描述的通式(III)所代表的化合物：
式(III)化合物
其中，p，R4，R5和R6的定义如上所述，氮杂二环基上的取代基在3或4的位置，当取代基在3的位置时，取代的碳有一个对映地纯R或S构型，并规定，当R4为一个3-噻吩基而R5为一个环己基时，则R6不是羟基。
氮杂二环上的取代基优选地位于3的位置上，可以具有R或S构型。被R4，R5和R6取代的碳可以具有R或S构型。该化合物可以是单一的异构体。
新的式(III)化合物的例子包括：
(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯([α]22 D＝+19.7°(c＝1，CHCl3))
(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯([α]22 D＝-14.2°(c＝1，CHCl3))
(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯([α]22 D＝+21.1°(c＝1，CHCl3))
(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯([α]22 D＝-23.5°(c＝1，CHCl3))
(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基酯([α]22 D＝-27.6°(c＝1，CHCl3))
特别是：
(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯([α]22 D＝+19.7°(c＝1，CHCl3))
(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯([α]22 D＝-14.2°(c＝1，CHCl3))
(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯([α]22 D＝+21.1°(c＝1，CHCl3))
(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯([α]22 D＝-23.5°(c＝1，CHCl3))
式(V)化合物可以是：
4-羟基-1-氮杂二环[2.2.1]庚烷，记述在WO 93/15080
4-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，记述在Grob，C.A.et al.Helv.Chim.Acta(1958)，41，1184-1190
(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，或(3S)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷，记述在Ringdahl，R.Acta Pharm.Suec.(1979)，16，281-283，CU Chemie Uetikon GmbH有售。
下面的例子仅用来说明、而非限定上述的实验方法。
制备的化合物的结构用1H-核磁共振(1H-NMR)和质谱法(MS)确定。用Varian 300MHz装置记录核磁共振谱，化学位移表示为每百万份(δ)内参考四甲基硅烷中的份数。用高压液相色谱法(HPLC)，在一种Waters装置上以反向色谱测定纯度，得到的数值大于95％。在一种Hewlett Packed装置上用电喷质谱分析法获得分子离子。用PERKIN-ELMER 241 MC偏光计测得旋光度。
方法-a-
实施例13
溴代(3R)-3-(2羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷的制备
将250mg(0.81mmol)2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-烯酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-烷酯(中间体I-3)溶解在5ml乙腈和7.5ml氯仿中。在此溶液中加入0.63ml(4.1mmol)苯氧丙基溴化物。室温下通氮搅拌48小时后蒸发掉溶剂。加入乙醚，搅拌混合物。将得到的固态物过滤，用乙醚洗涤数次。产量为0.3g本例的标题化合物，为一种非对映体的混合物；熔点：157℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.70-2.05(m，4H)，2.05-2.35(m，3H)，2.70-2.83(m，1H)，2.90-3.02(m，1H)，3.25-3.60(m，7H)，3.82-3.97(m，1H)，3.97-4.10(m，2H)，5.05-5.25(m，3H)，5.70-5.90(m，1H)，6.50(d，1H，OH)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.20(m，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.45(m，1H).
MS：[M-Br]+：442.
方法-b-
实施例35
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐的制备
将20mg(0.06mmol)(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-烷酯(中间体I-15a)溶解在1ml二甲基亚砜(DMSO)中。在此溶液中加入66mg(0.30mmol)3-(萘-1-基氧基)丙基氯化物。室温下搅拌过夜后，用Mega Bond Elut提取柱以固相提取法将此混合物提纯(先用0.1M磷酸二氢钠缓冲液将混合物调至pH＝7.5)。将反应混合物装入提取柱，先用2ml DMSO洗一次，再用5ml CH3CN洗三次，冲洗掉所有的起始物。用5ml 0.03M的三氟乙酸(TFA)的CH3CN∶CHCl3(2∶1)溶液将铵衍生物洗脱下来。该溶液用300mg聚(4-乙烯吡啶)中和，过滤并蒸发至干。产量为10mg(26％)本例的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.80-2.10(m，4H)，2.20-2.37(m，3H)，2.75-2.92(m，1H)，3.20-3.65(m，7H)，3.90-4.05(m，1H)，4.15-4.30(m，2H)，5.15-5.22(m，1H)，6.24(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.40-7.60(m，5H)，7.85-7.95(m，1H)，8.20-8.25(m，1H).
MS：[M-CF3COO]+：520
通式(III)化合物的空间构型已从其相应的酸的构型推断出来。这些是用所得到的值与文献中所记述的值进行比较确定的，或是用圆二色法(CD)确定的。
由于(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸的CD曲线是已知的(A.Tambute and A.Collet，Bulletin de la Societe Chimique de France，1984，N°1-2，pages II-77-II-82)，而且所有测定的酸的结构都与(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸非常相似，因此可以设想，芳基、环烷基、羧基和羟基这些取代基的相对位置与其各自的Δε值比较可能是一致的。按Cahn-Ingol-Prelog系统将所形成的构型表示为R或S(见表1)。
用Jasco-720分光光度计(Software J-700)，在1mm样池内，于25℃，从样本的0.43mM MeOH溶液读记CD谱曲线。
                                     表1
  化合物       圆二色法(CD)
  [α]22 D   λ(nm)   Δε(M-1cm-1)   构型
  (+)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸   +23.1°(c＝1.4，EtOH)   224   +12.1   Sa
  (-)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸   -23.6°(c＝1.4，EtOH)   224   -11.7   R
  (-)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸   -1.52(c＝3，MeOH)   224   -8.93   Rb
  (+)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸c、1   +6.63°(c＝1，EtOH)   233   +4.18   R
  (-)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸c、2   -6.44°(c＝1，EtOH)   233   -4.19   S
  (-)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸c、3   -15.1°(c＝1，EtOH)   235   -5.40   S
  (+)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸   +31.95°(c＝1，EtOH)   230   +7.64   S
  (-)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸   -32.10°(c＝1，EtOH)   230   -7.44   R
  (+)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸   +40.9°(c＝1，EtOH)   230   +10.9   S
  (-)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸   -39.7°(c＝1，EtOH)   230   -10.8   R
  a)A.Tambute er A.Collet；Bulletin de la SocieteChimique de France，(1984)，N°1-2，II-77-II-82：S构型指定为：[α]24 D＝+25.2°(c＝1.4，EtOH)，Δε＝+12.9M-1cm-1(λ＝225nm)
  b)M.Mitsuya et al.；Bioorg.Med.Chem.，(1999)，Vol 7，2555-2567：R构型指定为：[α]20 D＝-1.9°(c＝3，MeOH)
  c)E.Atkinson et al.J.Med.Chem.，(1977)，Vol 20，N°12，1612-1617.[α]值为给定的(未指定构型)；c，1和c，2：+51.3°和-51.0°(350nm处观察到旋光性(c＝2-5％，MeOH))
方法-c-
通式(VI)代表的甲基酯衍生物是用文献记述的标准方法制备的，或根据下述实施例记述的方法制备的：中间体I-9，I-10，I-11，I-12，I-13。
中间体I-1
2-羟基-2-噻吩-2-基庚酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
将2.7g 2-羟基-2-噻吩-2-基庚酸甲基酯(中间体I-9)(0.011mol)溶解在70ml甲苯中。在此溶液中加入1.63g(0.0128mol)(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和0.18g(0.0045mol)HNa(60％分散在矿物油中)。必要时用以新鲜甲苯替换的馏出液将此混合物回流1小时。混合物冷却后用1N盐酸提取，用乙醚洗涤水层，用K2CO3碱化，再用CHCl3提取。用水洗涤有机层，通过MgSO4干燥并蒸发。产量为2.85g(76％)本例的标题化合物，为一种非对映体的混合物，以1H-NMR确定其结构。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80-0.95(m，3H)，1.20-1.40(m，6H)，1.40-1.90(m，4H)，1.95-2.25(m，3H)，2.50-2.95(m，5H)，3.10-3.30(m，1H)，4.4(bs，1H，OH)，4.82-4.94(m，1H)，6.94-7.02(m，1H)，7.06-7.14(m，1H)，7.20-7.26(m，1H).
MS：[M+1]+：338.
(也按方法d制备该化合物)
中间体I-2
2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
用与制备中间体I-1相同的方法制备，但是从2，3-二苯基丙酸甲基酯来制备。产量为1.71g(61.5％)本例的标题化合物，为一种非对映体的混合物。
1H-NMR(DMSO)：δ1.05-1.20(m，1H)，1.30-1.60(m，3H)，1.65-1.75(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.30-2.70(m，4H)，2.85-3.10(m，2H)，3.20-3.40(m，1H)，3.95-4.10(m，1H)，4.50-4.65(m，1H)，7.10-7.45(m，10H).
MS：[M+1]+：336
(2，3-二苯基丙酸甲基酯可以从市售的2，3-二苯基丙酸来制备)
中间体I-3
2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
用与制备中间体I-1相同的方法制备，但是从2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酸甲基酯来制备(中间体I-10)。产量为1.76g(63.1％)本例的标题化合物，为一种非对映体的混合物。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.80(m，4H)，1.80-2.10(m，1H)，2.50-3.05(m，7H)，3.10-3.35(m，2H)，4.55(bs，1H，OH)，4.75-4.95(m，1H)，5.10-5.30(m，2H)，5.70-5.95(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.20-7.30(m，1H).
MS：[M+1]+：308
(也按方法d制备该化合物)
中间体I-4
2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
用与制备中间体I-1相同的方法制备，但是从溶解在350ml甲苯、8.6g(0.067mol)(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和1.37g(0.0342mol)HNa(60％分散于矿物油中)的13.73g(0.057mol)2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基丙酸甲基酯来制备(中间体I-11)。用色谱法在硅胶上以氯仿/甲醇/氨(97∶3∶0.3)洗脱将获得的油(10.33g)提纯。将适当的部分合并，蒸发，得到2种非对映体：I-4a和I-4b。
中间体I-4a
(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将1.59g第一批洗脱的相应的油状非对映体与一种乙醚/异丙醚(1∶1)的混合物一起研制，产生0.82g(8.6％单一异构体)的一种固体，其结构经1H-NMR测定为一种纯的非对映体。
[α]22 D＝+21.1°(c＝1，CHCl3)).
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10-1.45(m，8H)，1.45-1.60(m，2H)，1.60-1.85(m，4H)，1.94-2.02(m，1H)，2.26-2.38(m，1H)，2.70-2.92(m，5H)，3.20-3.28(m，1H)，3.78(bs，1H，OH)，4.90(m，1H)，6.30-6.40(m，2H)，7.40(m，1H).
MS：[M+1]+：334.
中间体I-4a水解(EtOH/NaOH 2N，2h r.t.1h 60℃)产生(+)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸：[α]22 D＝+40.9°(c＝1，EtOH)。构型S为指定的(见表1)。
中间体I-4b
(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将1.12g第二批洗脱的相应的油状非对映体与一种乙醚/异丙醚(1∶1)的混合物一起研制，产生0.57g(6％单一异构体)的一种固体，其结构经1H-NMR测定为一种纯的非对映体。
[α]22 D＝-23.5°(c＝1，CHCl3)).
1H-NMR(CDCl3)：δ1.10-1.50(m，8H)，1.50-1.90(m，6H)，2.04-2.12(m，1H)，2.24-2.36(m，1H)，2.46-2.58(m，1H)，2.68-2.94(m，4H)，3.12-3.22(m，1H)，3.77(bs，1H，OH)，4.90(m，1H)，6.40(m，2H)，7.42(m，1H)
MS：[M+1]+：334.
中间体I-4b水解(EtOH/NaOH 2N，2h r.t.1h 60℃)产生(-)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸：[α]22 D＝-39.7°(c＝1，EtOH)。构型R为指定的(见表1)。
中间体I-5
2-环戊基-2-羟基-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
用与制备中间体I-1相同的方法制备，但是从溶解在350ml甲苯、8.0g(0.063mol)(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和0.91g(0.023mol)HNa(60％分散于矿物油中)的13.5g(0.0576mol)2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸甲基酯(有市售)来制备。产物为13.1g(69％)本例的标题化合物，为一种非对映体的油状混合物，用1H-NMR确定其结构。经多次结晶将两种非对映体I-5a和I-5b分离。
中间体I-5a
(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
非对映体的油状混合物经用不同的混合物(-60℃冷却的乙醚/己烷混合物和二异丙醚/己烷混合物)多次处理产生4.3g白色固体，经1H-NMR鉴定为富含非对映体I-5a。这种固体经用乙醚/己烷(0℃冷却)再结晶2次，产生2g(21％)纯的非对映体。
[α]22 D＝-10.8°(c＝1，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.80(m，11H)，1.80-1.95(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.40-2.50(m，1H)，2.62-3.05(m，5H)，3.05-3.18(m，1H)，3.80(s，1H，OH)，4.85-4.90(m，1H)，7.22-7.42(m，3H)，7.60-7.75(m，2H).
中间体I-5a水解(EtOH/NaOH 2N，2h r.t.和60℃2h)产生(-)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸，为纯的对映体：[α]22 D＝-1.52°(c＝3，MeOH)。这个值是指定给R构型的，规定在文献中(M.Mitsuyaet al.；Bioorg.Med.Chem.，(1999)，7，2555-2567)R对映体记述为[α]22 D＝-1.9°(c＝3，MeOH)。(见表1)。
中间体I-5b
(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将I-5a固体的母液蒸发，用马来酸的异丙醇/乙醚混合物处理。0-5℃冷却后，得到7.0g白色固体，经1H-NMR鉴定为一种富含第二非对映体I-5b混合物的马来酸盐。该产物经用乙腈/乙醚(1∶2.2)结晶三次后，得到2.4g(18.7％，基于自由基)富含非对映体I-5b的马来酸盐(经H-NMR测定，比例为88∶12)。
将富含非对映体I-5b的马来酸盐(88∶12)用CHCl3和K2CO3溶液处理，得到自由基。
I-5b(自由基)
[α]22 D＝+19.5°(c＝1，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.80(m，12H)，1.85-2.0(m，1H)，2.60-3.05(m，6H)，3.20-3.35(m，1H)，3.80(s，1H，OH)，4.75-4.82(m，1H)，7.20-7.45(m，3H)，7.55-7.75(m，2H).
在2.05-2.15，2.40-2.50，3.05-3.18，4.85-4.90ppm观察到与非对映体I-5a相关的信号。
根据中间体I-5a得到的结果指定了S构型(见表1)。
中间体I-6
2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
用与制备中间体I-1相同的方法制备，但是从溶解在400ml甲苯、9.5g(0.074mol)(3R)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和1.51g(0.038mol)HNa(60％分散于矿物油中)的16.2g(0.064mol)2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸甲基酯(中间体I-12)来制备。得到的油(10.97g)用色铺法硅胶提纯，以氯仿/甲醇/氨(95∶5∶0.5)洗脱，得到8.97g纯净的产物，为非对映体的混合物，用1H-NMR确定结构。将此混合物用乙醚重结晶三次，产生1.68g(15.2％)纯净的非对映体(中间体I-6a)。结晶的母液富含另一种非对映体(中间体I-6b)。
中间体I-6a
(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
[α]22 D＝-16.5°(c＝1，CHCl3).
1H-NMR(CDCl3)：δ1.05-1.85(m，13H)，1.85-2.0(m，1H)，2.0-2.16(m，2H)，2.58-2.68(m，1H)，2.70-3.0(m，4H)，3.14-3.24(m，1H)，4.0(s，1H，OH)，4.90-5.0(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20-7.30(m，1H).
MS：[M+1]+：350.
中间体I-6a水解(EtOH/NaOH 2N，2h r.t.1h 60℃)产生(-)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸：[α]22 D＝-15.1°(c＝1，EtOH)。
构型S为指定的(见表1)。
中间体I-6b
(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
1H-NMR(CDCl3)：δ1.05-2.0(m，14H)，2.0-2.20(m，2H)，2.65-3.02(m，5H)，3.24-3.36(m，1H)，4.0(s，1H，OH)，4.80-4.90(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.20-7.30(m，1H).
在2.58-2.68，3.14-3.24和4.90-5.0ppm观察到与非对映体I-6a(约25％)相关的信号。
MS：[M+1]+：350
根据中间体I-6a得到的结果指定了R构型(见表1)。
中间体I-7
(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3S)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将水解中间体I-15a得到的510mg(0.00225mol)(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸溶解在7ml二甲基甲酰胺(DMF)中。将该溶液在室温下搅拌，分数次加入638mg(0.00393mol)1，1’-羰基二咪唑。4.5小时后将反应混合物冷却到0℃，加入315mg(0.00248mol)(3S)-3-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和83mg(0.0021mol)HNa(60％分散在矿物油中)。室温下搅拌112小时后将反应混合物用水处理，用乙醚提取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，用硅胶柱层析法(洗脱液为CHCl3/MeOH，15∶1)将残渣提纯，得到360mg(47.6％)油状的本例的标题化合物，以1H-NMR确定其结构。
[α]22 D＝-18.16°(c＝1，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ(与中间体I-15b所描述者相同)
MS：[M+1]+：336
中间体I-8
(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基酯
用与制备中间体I-7相同的方法制备，但是从660mg(0.00282mol)(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸(水解中间体I-16a得到)的9ml二甲基甲酰胺(DMF)、548mg(0.00383mol)1，1’-羰基二咪唑、394mg(0.0031mol)4-羟基-1-氮杂二环[2.2.2]辛烷和104mg(0.00259mol)HNa(60％分散在矿物油中)的溶液制备。室温下搅拌44小时后，将反应混合物用水处理，用乙醚提取三次。将有机层合并，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。蒸发掉溶剂，用硅胶柱层析法(洗脱液为CHCl3至CHCl3/MeOH，15∶1)将残渣提纯。产物为300mg(31％)本例的标题化合物。
[α]22 D＝-27.6°(c＝1，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.0-1.55(m，7H)，1.55-1.75(m，2H)，1.75-1.85(m，1H)，1.85-2.05(m，6H)，2.10-2.22(m，1H)，2.90-3.10(m，6H)，3.60-3.80(bs，1H，OH)，7.20-7.40(m，3H)，7.57-7.67(m，2H).
MS：[M+1]+：344.
中间体I-9
2-羟基-2-噻吩-2-基庚酸甲基酯的制备
将用5.1g 1-溴戊烷(0.0338mol)和0.0372mol的镁制备的0.0338mol溴化镁戊酯的50ml醚溶液在-70℃通氮条件下加到溶解在40ml乙醚/四氢呋喃(50∶50)溶液中的5g 2-桥氧-2-噻吩-2-基乙酸甲基酯的溶液中。在此温度下将混合物搅拌10分钟，然后加热到室温。16小时后，用饱和氯化铵溶液处理反应混合物，用乙酸乙酯提取三次。将有机相合并，用水洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂后，将得到的油状物用硅胶柱层析法提纯，用己烷/AcOEt(25∶1-15∶1)混合物做洗脱液。产物为2.7g(28％)纯净物，其结构由1H-NMR确定。
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80-1.0(m，3H)，1.10-1.45(m，6H)，1.90-2.30(m，2H)，3.80(s，3H)，4.05(s，1H，OH)，7.0(m，1H)，7.10(m，1H)，7.30(m，1H).
(2-桥氧-2-噻吩-2-基乙酸甲基酯是以一种标准方法用市售的2-桥氧-2-噻吩-2-基乙酸制备的)
中间体I-10
2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酸甲基酯的制备
用制备中间体I-9相同的方法制备。产量为1.92g.45.3％
1H-NMR(CDCl3)：δ2.75-3.0(m，2H)，3.80(s，3H)，4.0(s，1H，OH)，5.10-5.30(m，2H)，5.70-5.90(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.25-7.35(m，1H).
MS：[M]+＝212.
中间体I-11
2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸甲基酯的制备
用制备中间体I-9相同的方法制备，但是从73ml(0.146mol)的2M氯化环己基镁的乙醚液与22.51g(0.146mol)的2-呋喃-2-基-2-桥氧乙酸甲基酯(溶解在330ml THF中)的溶液制备。将得到的油状物用硅胶柱层析法提纯，用己烷/AcOEt混合物做洗脱液。除去溶剂后得到13.73g(39％)纯净产物，其结构由MS和1H-NMR确定。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.05-1.75(m，6H)，1.75-1.95(m，4H)，2.20-2.40(m，1H)，3.80(s，3H)，3.95(s，1H，OH)，6.30-6.50(m，2H)，7.35-7.45(m，1H).
MS：[M]+：238.
(2-呋喃-2-基-2-桥氧乙酸甲基酯是以一种标准方法用市售的2-呋喃-2-基-2-桥氧乙酸制备的)
中间体I-12
2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸甲基酯的制备
将98.6ml(0.197mol)的2M氯化环己基镁的乙醚液的溶液在-78℃通氮条件下加到27.97g(0.164mol)的2-桥氧-2-噻吩-2-基乙酸甲基酯(溶解在370ml THF中)溶液中。在此温度下将混合物搅拌10分钟，然后加热到室温。1小时后，用饱和氯化铵溶液处理反应混合物，用乙酸乙酯提取三次。将有机相合并，用水洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂后，将得到的油状物用硅胶柱层析法提纯，用己烷/AcOEt(90∶10)混合物做洗脱液。产物为16.2g(39.5％)纯净物，其结构由1H-NMR确定。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.0-1.55(m，6H)，1.55-1.90(m，4H)，2.0-2.20(m，1H)，3.80(s，3H)，4.0(s，1H，OH)，7.0(m，1H)，7.10(m，1H)，7.20-7.30(m，1H).
MS：[M+]：254.
(中间体I-12在E.Atkinson et al.J.Med.Chem.，(1977)，Vol20，N°12，1612-1617)
中间体I-13
2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸甲基酯的制备
制备程序如例I-12。产物为3.83g(37％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.35-1.75(m，8H)，2.70-2.90(m，1H)，3.80(s，3H)，4.02(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.20-7.25(m，1H).
(中间体I-12在E.Atkinson et al.J.Med.Chem.，(1977)，Vol20，N°12，1612-1617)
方法-d-
中间体I-14
2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
将23.6ml的2M氯化环戊基镁(0.0472mol)乙醚液在-70℃通氮条件下加到溶解在125ml THF中的9.4g(0.0377mol)2-呋喃-2-基-2-桥氧乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的溶液中。在此温度下将混合物搅拌10分钟，然后加热到室温。16小时后，用饱和氯化铵溶液处理反应混合物，用乙酸乙酯提取两次。将有机相合并，用水洗涤，硫酸镁干燥。除去溶剂后，将得到的油状物(7.5g)用硅胶柱层析法提纯，用氯仿/甲醇/氨(95∶5∶0.5)做洗脱液。将适当的部分合并，蒸发，得到两种非对映体：I-14a，I-14b
中间体I-14a
(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将1.55g与第一批洗脱下来的非对映体相应的油用异丙醚/石油醚(1∶1)混合物研制，得到0.24g(4％，基于单一的异构体)的一种固体，用1H-NMR确定确定的其结构为一种纯的非对映体；熔点＝109.6-110.6℃。
[α]22 D＝+19.7°(c＝1，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.22-1.37(m，1H)，1.40-1.80(m，11H)，1.97(m，1H)，2.74-2.96(m，6H)，3.19-3.30(m，1H)，3.80(bs，1H，OH)，4.85-4.89(m，1H)，6.34-6.37(m，2H)，7.35(m，1H)
MS：[M+1]+＝320.
水解中间体I-14a(EtOH/NaOH 2N，室温2h)生成(+)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸：[α]22 D＝+31.95°(c＝1，EtOH)。
构型S为指定的(见表1)。
中间体I-14b
(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将1.10g与第二批洗脱下来的非对映体相应的固体用异丙醚/石油醚(1∶1)混合物研制，得到0.42g(7％，基于单一的异构体)的一种固体，用1H-NMR确定的结构为一种纯的非对映体；熔点＝119.9-122.1℃。
[α]22 D＝-14.2°(c＝1，CHCl3)
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-1.90(m，12H)，2.07(m，1H)，2.49-2.56(m，1H)，2.67-2.86(m，5H)，3.12-3.24(m，1H)，3.80(bs，1H，OH)，4.87-4.91(m，1H)，6.35-6.39(m，2H)，7.38(m，1H)
MS：[M+1]+＝320
水解中间体I-14b(EtOH/NaOH 2N，室温2h)生成(-)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸：[α]22 D＝-32.10°(c＝1，EtOH)。
构型R为指定的(见表1)。
(2-呋喃-2-基-2-桥氧乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯也可按WO 01/04118所述方法制备)
中间体I-15
2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
用制备中间体I-14相同的方法制备，但是从20.8g(0.0784mol)2-桥氧基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯和0.08mol(40ml的2M乙醚溶液)氯化环戊基镁制备。得到的油(15.64g)用硅胶色谱法纯化，用氯仿/甲醇氨(97∶3∶0.5)做洗脱液，得到8.38g(32％)的纯产物，为非对映体I-15a和I-15b的混合物，用1H-NMR确定其结构。
中间体I-15a
(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
用异丙醚处理这种非对映体的油状混合物得到一种固体，再用异丙醚处理所得到的固体生成2.2g纯的非对映体(中间体I-15a，16.7％，基于单一的异构体)。
[α]22 D＝-5.75°(c＝1，CHCl3)；mp：152-157℃.
1H-NMR(CDCl3)：δ1.40-1.80(m，11H)，1.80-2.0(m，1H)，2.10(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，2.70-2.95(m，5H)，3.10-3.22(m，1H)，4.07(s，1H，OH)，4.85-4.95(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.20-7.27(m，1H).
MS：[M+1]+＝336
水解中间体I-15a(EtOH/NaOH 2N，室温2h和60℃2h)生成(-)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸：[α]22 D＝-6.44°(c＝1，EtOH)。
构型S为指定的(见表1)。
中间体I-15b
(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将中间体I-15a的第一批结晶的母液蒸发，所得到的油用异丙醚处理，生成一种国体，再用异丙醚处理这种固体，产生1.47g第二种非对映体中间体I-15b(11.2％基于单一的异构体)。[α]22 D＝+22.49°(c＝1，CHCl3)；熔点：99-102℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.85(m，12H)，2.0(m，1H)，2.65-2.95(m，6H)，3.22-3.34(m，1H)，4.05(s，1H，OH)，4.80-4.92(m，1H)，6.90-7.0(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.20-7.27(m，1H).
MS：[M+1]+＝336
水解中间体I-15b(EtOH/NaOH 2N，室温2h和60℃2h)生成(+)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酸：[α]22 D＝+6.63°(c＝1，EtOH)。
构型R为指定的(见表1)。
(中间体I-15a和I-15b也可用下述方法c制备)
(2-桥氧基-2-噻吩-2-基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯也可按WO 01/04118所述方法制备)
中间体I-16
2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
将0.127mol(63.6ml的2N乙醚溶液)氯化环己基镁在-70℃通氮条件下加到溶解在350ml THF中的28.7g(0.111mol)2-桥氧基-2-苯基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的溶液中。在此温度下将混合物搅拌10分钟，然后加热到室温。1小时后，反应混合物用一种饱和氯化铵溶液处理，用乙酸乙酯提取2次。将有机相合并，用水洗涤，MgSO4干燥。除掉溶剂后将得到的油(27.0g)用硅胶色谱法纯化，以氯仿/甲醇(10∶1)做洗脱液。产量为18.7g(49.2％)纯的产物，为非对映体I-16a和I-16b的混合物。
中间体I-16a
(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将16g油状的非对映体的混合物溶解在异丙醇中，用5.4g富马酸处理。冷却到0-5℃后，得到第一类非对映体(中间体I-16a)的富马酸盐。
富马酸盐：MS：[M(自由碱基)+1]+＝344。
将8g这种盐用异丙醇再结晶，得到5g更纯的产物。用氯仿和碳酸钾溶液处理这种盐得到自由碱基中间体I-16a。
I-16a(自由碱基)：
[α]22 D＝-14.9°(c＝1，CHCl3).
1H-NMR(CDCl3)：δ1.0-1.95(m，14H)，2.04-2.12(m，1H)，2.16-2.32(m，1H)，2.38-2.50(m，1H)，2.64-2.96(m，4H)，3.04-3.16(m，1H)，3.70-3.85(s，1H，OH)，4.85-4.90(m，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.60-7.70(m，2H).
水解中间体I-16a(自由碱基)(EtOH/NaOH 2N，60℃7h)生成的(-)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸为纯的对映体[α]22 D＝-23.6°(c＝1.4，EtOH)。这个值指定为R构型，在文献(A.tambute，A.Collet；Bulletini de la Societe Chimique de France，1984，N°1-2，pp.II-77-II-82)中对(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸的描述为[α]24 D＝+25.2°(c＝1.4，EtOH)(见表1)。
中间体I-16b
(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将中间体I-16a富马酸盐的母液蒸发，残渣溶解在水中。得到的溶液用乙醚洗涤，用碳酸钾碱化，氯仿提取。有机层用硫酸镁干燥，蒸发掉溶剂。将得到的油(7.5g)溶解在50ml异丙醇中，用EtOH/HCl(g)处理。加入75ml乙醚后，得到3.1g第二类非对映体(中间体I-16b)的盐酸盐。
盐酸盐：MS：[M(自由碱基)+1]+＝344。
用氯仿和碳酸钾溶液处理这种盐酸盐，得到自由碱基的中间体I-16b。
I-16b(自由碱基)：
[α]22 D＝+25.3°(c＝1，CHCl3).
1H-NMR(CDCl3)：δ1.0-1.78(m，13H)，1.78-1.90(m，1H)，1.92-2.0(m，1H)，2.20-2.34(m，1H)，2.66-2.96(m，5H)，3.20-3.32(m，1H)，3.70-3.85(s，1H，OH)，4.75-4.85(m，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.60-7.70(m，2H).
水解中间体I-16b(自由碱基)(EtOH/NaOH 2N，60℃8h)生成的(+)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸为纯的对映体[α]22 D＝+23.1°(c＝1.4，EtOH)。按照中间体I-16a的结果，这个值指定为R构型。(见表1)
(2-桥氧基-2-苯基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯可按WO 92/04346所述方法制备)
中间体I-17
2-羟基-2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
用制备中间体I-16相同的方法制备非对映体I-17a和I-17b的混合物，再用乙醚/异丙醚结晶法使之分离。
中间体I-17a
(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯得到的第一类非对映体。
产量0.87g(42.6％基于单一的异构体)。熔点：132℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.30-1.60(m，2H)，1.60-1.90(m，2H)，2.05(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，2.50-2.90(m，4H)，3.0-3.15(m，1H)，3.25and 3.60(dd，2H)，3.70(bs，1H，OH)，4.70-4.80(m，1H)，7.15-7.45(m，8H)，7.65-7.75(m，2H).
MS：[M+1]+＝352
((*)：未设定结构)
中间体I-17b
(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯得到的第二类非对映体。
产量0.23g(11.2％基于单一的异构体)。熔点：107℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.35(m，1H)，1.35-1.55(m，2H)，1.55-1.70(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，2.55-2.90(m，5H)，3.10-3.20(m，1H)，3.25and 3.60(dd，2H)，3.80(bs，1H，OH)，4.65-4.80(m，1H)，7.20-7.50(m，8H)，7.65-7.75(m，2H).
MS：[M+1]+＝352
((*)：未设定结构)
中间体I-18
2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
用制备I-15相同的方法制备非对映体的混合物。产量为0.81g(54％)。通过制备盐酸盐使产物纯化，得到0.57g这种盐酸盐(自由基的63％)。
盐酸盐：
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.60(m，1H)，1.60-1.95(m，3H)，2.05 and 2.10(m，1H)，2.75-3.65(m，8H)，4.90-5.05(m，1H)，6.50 and 6.55(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.30(m，6H)，7.40-7.50(m，1H)，10.9(bs，1H，NH+).
MS：[M+1]+＝358
中间体I-19
2-羟基-2-噻吩-2-基戊-3-基酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
用制备I-15相同的方法制备非对映体的混合物。产量为1.88g(25.6％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.90(m，4H)，1.92 and 1.96(s，3H，CH3)，2.0 and 2.16(m，1H)，2.45-2.90(m，5H)，3.05-3.20 and 3.15-3.27(m，1H)，4.85-4.92(m，1H)，6.94-7.0(m，1H)，7.24-7.30(m，2H)，the signal for OH group is observed between 4.5 and 5.5as a broad band.
MS：[M+1]+＝306
中间体I-20
2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-基酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
用制备I-15相同的方法制备非对映体的混合物。产量为1.74g(18.8％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.30-1.90(m，4H)，2.05-2.15(m，1H)，2.60-3.0(m，5H)，3.15-3.35(m，1H)，3.40-4.70(broad band，1H，OH)，4.85-4.95(m，1H)，5.30-5.40(m，1H)，5.60-5.75(m，1H)，6.30-6.50(m，1H)，6.95-7.05(1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.25-7.30(m，1H).
MS：[M+1]+＝294
中间体I-21
2-羟基-4-苯基-2-噻吩-2-基丁酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
用制备I-15相同的方法制备非对映体的混合物。产量为0.29g(2.4％)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.25-1.95(m，4H)，1.95-2.10(m，1H)，2.30-3.0(m，9H)，3.10-3.25(m，1H)，4.80-4.90(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.05-7.40(m，7H).
MS：[M+1]+＝372
方法-e-
中间体I-22
2-羟甲基-2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的制备
将2.40ml(0.0048mol)锂二异丙基酰胺的2M溶液(溶于庚烷/THF/苯乙烷中)在-70℃通氮的条件下加到一种溶于30ml THF的1.5g(0.0045mol)2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯的搅拌的溶液中。在-70℃于10分钟内通过一个稳定的氮气流将CH2O(气态)吹泡送入反应混合物中，然后混合物被加热到室温。加入100ml饱和氯化铵溶液使反应退火，用100ml乙酸乙酯将生成的混合物提取2次。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发，产生1.9g的一种油。这1.9g油与以前制备的3.28g合并，将这5.18g产物用硅胶层析法提纯，洗脱液为氯仿/甲醇/氨(97.5∶2.5∶0.25-90∶10∶1)。将合适的部分合并，蒸发，得到两类非对映体：中间体I-22a和I-22b。
中间体I-22a
(2*)-2-羟甲基-2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
用异丙醚研制1.25g与第一批洗脱的非对映体相关的一种固体，生成0.95g(42％，基于单一的异构体)的一种白色固体，用1H-NMR确定其结构为一种纯的非对映体；熔点：119℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.35(m，1H)，1.40-1.70(m，3H)，1.90(m，1H)，2.5(bs，OH)，2.60-2.85(m，5H)，3.15-3.25(m，1H)，3.40-3.50(dd，2H)，3.95-4.10(dd，2H)，4.85(m，1H)，7.05(m，2H)，7.15-7.40(m，8H)
MS：[M+1]+＝366
((*)：未设定结构)
中间体I-22b
(2*)-2-羟甲基-2，3-二苯基丙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯
将1.84g与第二批洗脱的非对映体相关的一种油用柱层析法纯化(条件与上面所述相同)，生成1.26g的一种固体，用异丙醚研制后产生0.95g的一种白色固体，用1H-NMR确定其结构为一种纯的非对映体(42％，基于单一的异构体)；熔点：154℃。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.20-1.35(m，1H)，1.50-1.75(m，3H)，2.0(m，1H)，2.35(bs，OH)，2.50-2.80(m，5H)，3.10-3.20(m，1H)，3.35-3.50(dd，2H)，3.95-4.10(dd，2H)，4.85(m，1H)，7.0(m，2H)，7.15-7.40(m，8H).
MS：[M+1]+＝366
((*)：未设定结构)
本发明的范围还包括其活性成分中至少有一种由通式(1)代表的奎宁环衍生物及与之相关联的药学上可采用的载体或稀释剂的药物组合物。优选的这种药物组合物被制成适于口服的剂型。
与活性成分混合从而形成本发明组分的药学上可采用的载体或稀释剂本身是已知的，除了别的因素之外，实际上要用什么样的赋形剂还决定于这种组分的投药方法。
本发明的组分优选地用做口服投药。如是，则口服投药的组分可制成片剂、糖衣片、液体吸入剂、粉状吸入剂以及吸入式气雾剂；所有剂型均含有一种或多种本发明的化合物；用本专业领域已知的方法即可制备这些剂型。
可以用来制备这些组分的稀释剂包括适于与活性成分配伍、若希望的话还可与着色剂或调味剂一起使用的那些液体和固体的稀释剂。片剂或糖衣片可以很方便地含有1-500mg、优选地含有5-300mg的活性成分。吸入剂组分可以含有1μg-1000μg、优选地含有10μg-800μg的活性成分。用于治疗病人时，通式(1)所代表的化合物的剂量决定于所希望的效果和治疗的时间；成人的剂量一般为每日3mg-300mg，吸入剂组分每日10μg-800μg。
药理作用
得到的人类毒蕈硷受体结合实验的结果和豚鼠支气管痉挛试验的结果记述如下：
人类毒蕈硷受体研究
[3H]-NMS在人类毒蕈硷受体上的结合是按Waelbroek et al.(1990)，Mol.Pharmacol.，38：267-273所述方法进行的。在25℃做检测。通过固定横切仓鼠卵巢-K1细胞(CHO)制备的膜标本(可表达人类毒蕈硷受体M3基因)用于实验。
为测定IC50值，将膜标本悬于二(N，N’-二异丙基)苯亚磺酰胺(DPBS)中，使M3亚型的最终浓度为89μg/ml。将此膜悬液与氚化了的化合物一起培养60分钟。培养后过滤分离出膜的部分，测定结合的放射活性。加入10-4M阿托品后没有测定出特异的结合。为绘制单个的置换曲线，至少进行了六个浓度的重复实验。
我们的结果表明，本发明的化合物对毒蕈硷M3受体、优选的是对人类的毒蕈硷受体具有高度的亲和力。亲和力水平已如上述通过体外实验进行了测试，为100nM和10nM。本发明中优选的化合物对[3H]-NMS结合所产生的抑制作用在10nM时至少为35％，在100nM时至少为60％(表2)。
               表2
N°化合物   抑制率％浓度1,00E-07M   抑制率％浓度1,00E-08M
  阿托品   88,3   69.75
  异丙托溴铵   93,75   67,25
  13   76   36
  14   76.5   39.0
  16   74.2   36.3
  22   81.5   72
  23   75.6   63.3
  24   78   56.6
  25   76.1   62.6
  26   75.6   63.8
  28   78.3   60.6
  29   79.0   53.8
  31   74.3   54.3
  32   73.9   44.5
  33   72.8   46.7
  34   85.3   68.3
  36   84.2   42.0
  37   88.1   72.6
  38   86.3   57.7
  40   86.9   72.7
  43   83.4   58.7
  44   84.6   44.6
  46   87.1   57.6
  53   81.5   58
  54   72.5   44.1
  56   77.3   53.8
  57   77.4   47.1
  61   75.1   39.9
  64   78.6   64.5
  65   79.8   66.0
  67   75.1   52.5
  69   70.8   43.9
  70   71.2   50.0
  80   72.4   55.8
  81   70.1   45.4
  82   70.6   55.3
  83   72.7   60.3
  84   68.3   41.0
  86   68.2   37.2
  88   65.5   35.7
  89   68.5   51.3
  92   69.4   49.2
豚鼠支气管痉挛试验
试验按H.Konzett and F.Rossier(1940，Arch.Exp.Path.Pharmacol.195：71-74)的方法进行。使待测药剂的水溶液雾化，让麻醉的雄性豚鼠(Dunkin-Hartley)吸入。测定投药前和投药后豚鼠表示。
本发明的化合物高效和长时间地抑制了支气管痉挛对乙酰胆碱的反应。
熟悉本专业常规技艺的人从上述结果应可理解，本发明的化合物具有优良的抗毒蕈硷活性(M3)，因此可用于治疗毒蕈硷M3受体受损的疾病，包括呼吸系统病症，如慢性堵塞性肺病(COPD)，支气管炎，支气管过敏，哮喘，咳嗽和鼻炎；泌尿系病症，如小便失禁，尿频，神经原性或不稳定性膀胱，膀胱痉挛和慢性膀胱炎；胃肠道病症，例如过敏性肠道综合症，痉挛性结肠炎，憩室炎和消化道溃疡；以及心血管病症，如迷走神经性窦性心动过缓。例如，本发明的化合物对于治疗下列疾病是有用的：呼吸系统疾病，如慢性堵塞性肺病，慢性支气管炎，哮喘，和鼻炎；泌尿系疾病，如小便失禁和尿频，神经原性膀胱，夜间遗尿，不稳定性膀胱，膀胱痉挛和慢性膀胱炎；以及胃肠道疾病，如过敏性肠道综合症，痉挛性结肠炎和憩室炎。
本发明还提供了式(1)代表的一种化合物或由这种化合物组成的一种药学上可采用的组分，作为一种处理方法用来治疗人或动物，特别是用于治疗呼吸系、泌尿系或胃肠道的疾病或病症。
本发明还提供了用式(1)代表的一种化合物或由这种化合物组成的一种药学上可采用的组分生产用于治疗呼吸系、泌尿系或胃肠道的疾病或病症的药物。
进一步，式(1)代表的化合物或由这种化合物构成的药学组分可用于治疗呼吸系、泌尿系或胃肠道的疾病或病症的方法中，这类方法包括给需要这种治疗的人或动物患者投以有效而非毒性剂量的式(1)代表的化合物或由这种化合物构成的药学组分。
进一步，式(1)代表的化合物或由这种化合物构成的药学组分可与对治疗这些疾病有效的其他药物配伍使用。例如与β2促效剂，类固醇类，抗过敏药物，磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白细胞三烯D4(LTD4)抑制剂同时、分别、先后使用以治疗呼吸疾病。
因此，本发明进一步提供了一种联合产物，包括
(i)按照本发明的一种化合物；以及
(ii)对治疗呼吸、泌尿或胃肠道疾病或病症有效的另一种化合物同时、分别或先后使用。
对治疗呼吸、泌尿或胃肠道疾病或病症有效的化合物(ii)，当同时、分别或先后使用于治疗呼吸疾病时，可以是β2促效剂，类固醇，抗过敏药，磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白细胞三烯D4(LTD4)拮抗剂。换句话说，当化合物(ii)被同时、分别或先后使用于治疗呼吸疾病时，可以是β2促效剂，类固醇，抗过敏药和/或磷酸二酯酶IV抑制剂。
本发明将用下列实施例进一步说明。给出的实施例仅用来说明，而非限定本发明的范围。
实施例1
(3R)-3-(2，3-二苯基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b从中间体I-2合成的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为20mg，71％。
MS [M-CF3COO]+：470.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.72(m，2H)，1.75-1.95(m，2H)，1.97-2.15(m，3H)，2.95-3.15(m，4H)，3.20-3.50(m，5H)，3.75-3.85(m，1H)，3.95-4.15(m，3H)，4.95-5.05(m，1H)，6.90-7.0(m，4H)，7.15-7.45(m，11H).
实施例2
(3R)-3-(2，3-二苯基丙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b从中间体I-2合成的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为15mg，55％。
MS [M-CF3COO]+：460.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.70(m，2H)，1.70-2.0(m，4H)，2.0-2.15(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)，2.85-3.20(m，4H)，3.20-3.45(m，5H)，3.70-3.82(m，1H)，4.02-4.12(m，1H)，4.95-5.02(m，1H)，6.90-7.05(m，2H)，7.10-7.45(m，11H)
实施例3
(3R)-3-[(2*)-2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体1)
本例标题化合物是按方法e和b从中间体I-22a合成的。最后一步的产量为15mg，52％。
MS [M-CF3COO]+：490.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.55-1.75(m，2H)，1.75-2.05(m，4H)，2.21(m，1H)，2.75-2.85(m，2H)，2.85-2.95(m，1H)，3.05-3.45(m，8H)，3.75-3.87(m，2H)，3.92-4.0(m，1H)，5.08(m，1H)，5.20-5.23(t，1H，OH)，6.82-6.90(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)，7.05-7.20(m，5H)，7.20-7.35(m，3H)，7.37-7.42(m，1H).
实施例4
(3R)-3-[(2*)-2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体1)
本例标题化合物是按方法e和b从中间体I-22a合成的。最后一步的产量为18mg，64％。
MS [M-CF3COO]+：470.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.62-1.75(m，2H)，1.80-2.05(m，2H)，2.26(m，1H)，2.90-3.12(m，3H)，3.20-3.55(m，8H)，3.80-4.02(m，3H)，5.10-5.17(m，1H)，5.20-5.25(t，1H，OH)，6.82-6.90(m，2H)，7.10-7.20(m，5H)，7.22-7.40(m，8H).
实施例5
(3R)-3-[(2*)-2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体2)
本例标题化合物是按方法e和b从中间体I-22b合成的。最后一步的产量为10.1mg，37.5％。
MS [M-CF3COO]+：490.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.60(m，1H)，1.60-1.75(m，1H)，1.80-2.05(m，4H)，2.18(m，1H)，2.75-2.90(m，2H)，2.95-3.10(m，1H)，3.10-3.55(m，8H)，3.75-3.92(m，2H)，4.0-4.12(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，5.25-5.35(t，1H，OH)，6.70-6.85(m，2H)，6.90-7.20(m，7H)，7.20-7.35(m，3H)，7.35-7.42(m，1H).
实施例6
(3R)-3-[(2*)-2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体2)
本例标题化合物是按方法e和b从中间体I-22b合成的。最后一步的产量为22mg，76％。
MS [M-CF3COO]+：470.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.60(m，1H)，1.60-1.80(m，1H)，1.85-2.05(m，2H)，2.21(m，1H)，2.90-3.10(m，2H)，3.12-3.55(m，9H)，3.78-3.83(m，1H)，3.88-3.95(m，1H)，4.07-4.12(m，1H)，5.15-5.20(m，1H)，5.35-5.40(t，1H，OH)，6.75-6.80(m，2H)，7.0-7.15(m，3H)，7.20-7.40(m，8H).
实施例7
溴代(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷(非对映体1)
本例标题化合物是按方法d和a从中间体I-17a合成的。最后一步的产量为380mg，96％。
MS [M-Br]+：486，mp：1D3℃.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-1.75(m，2H)，1.75-2.02(m，2H)，2.02-2.15(m，2H)，2.24(m，1H)，3.05-3.25(m，2H)，3.25-3.55(m，7H)，3.78-3.90(m，1H)，3.98-4.08(m，2H)，5.02-5.10(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.92-7.0(m，3H)，7.10-7.22(m，5H)，7.25-7.40(m，5H)，7.52-7.58(m，2H).
实施例8
(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物(非对映体1)
本例标题化合物是按方法d和a从中间体I-17a合成的。最后一步的产量为320mg，83％。
MS [M-Br]+：472，mp：223℃.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.70-1.80(m，2H)，1.80-2.0(m，2H)，2.20(m，1H)，3.15-3.55(m，7H)，3.55-3.70(m，2H)，3.85-4.0(m，1H)，4.30-4.45(m，2H)，5.0-5.10(m，1H)，6.10(s，1H，OH)，6.90-7.05(m，3H)，7.05-7.20(m，5H)，7.20-7.40(m，5H)，7.45-7.55(m，2H).
实施例9
(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体2)
本例标题化合物是按方法d和b从中间体I-17b合成的。最后一步的产量为7.2mg，25％。
MS [M-CF3COO]+：486.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.55(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.75-2.0(m，2H)，2.11(m，3H)，3.10-3.60(m，9H)，3.77-3.87(m，1H)，4.0-4.1(m，2H)，5.0-5.1(m，1H)，6.14(s，1H，OH)，6.90-7.0(m，3H)，7.15-7.25(m，5H)，7.25-7.42(m，5H)，7.60-7.67(m，2H).
实施例10
(3R)-3-[(2*)-2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基]-1-(3-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(非对映体2)
本例标题化合物是按方法d和b从中间体I-17b合成的。最后一步的产量为5.4mg，19％。
MS [M-CF3COO]+：472.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.55(m，1H)，1.55-1.70(m，1H)，1.80-2.0(m，2H)，2.12(m，1H)，3.20-3.60(m，7H)，3.60-3.70(m，2H)，3.90-4.0(m，1H)，4.42(m，2H)，5.0-5.1(m，1H)，6.15(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，3H)，7.10-7.22(m，5H)，7.25-7.40(m，5H)，7.57-7.65(m，2H).
实施例11
(3R)-3-(2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b从中间体I-18合成的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为15mg，52％。
MS [M-CF3COO]+；492.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.70(m，1H)，1.75-2.0(m，3H)，2.0-2.30(m，3H)，3.0-3.17(m，1H)，3.17-3.57(m，8H)，3.80-3.90(m，1H)，3.97-4.10(m，2H)，5.02-5.05(m，1H)，6.52-6.60(d，1H，OH)，6.90-7.04(m，4H)，7.14-7.28(m，6H)，7.28-7.38(m，2H)，7.42-7.50(m，1H).
实施例12
(3R)-3-(2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b从中间体I-18合成的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为21mg，74％。
MS [M-CF3COO]+：482
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.70(m，1H)，1.75-2.05(m，5H)，2.05-2.3(m，1H)，2.77-2.87(m，2H)，2.90-3.10(m，1H)，3.10-3.52(m，8H)，3.75-3.82(m，1H)，5.0-5.07(m，1H)，6.52-6.57(d，1H，OH)，6.92-7.05(m，3H)，7.10-7.27(m，6H)，7.37-7.47(m，2H).
实施例13
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
本例标题化合物是按方法c和a从中间体I-3获得的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为300mg，71％。
MS [M-Br]+：442，mp：157°，(described in experimental section，method a)
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.70-2.05(m，4H)，2.05-2.35(m，3H)，2.70-2.83(m，1H)，2.90-3.02(m，1H)，3.25-3.60(m，7H)，3.82-3.97(m，1H)，3.97-4.10(m，2H)，5.05-5.25(m，3H)，5.70-5.90(m，1H)，6.50(d，1H，OH)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.20(m，1H)，7.27-7.35(m，2H)，7.45(m，1H).
实施例14
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b从中间体I-3获得的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为10mg，39.3％。
MS [M-CF3COO]+：432.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.65-2.18(m，6H)，2.18-2.30(m，1H)，2.70-3.05(m，4H)，3.10-3.55(m，4H)，3.55-3.68(m，1H)，3.78-3.92(m，2H)，4.0-4.1(m，1H)，5.0-5.20(m，3H)，5.70-5.85(m，1H)，6.48-6.52(d，1H，OH)，6.90-7.02(m，3H)，7.10-7.20(m，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.42-7.50(m，1H).
实施例15
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰氧基)-1-(3-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
本例标题化合物是按方法c和a从中间体I-3获得的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为270mg，66％。
MS [M-Br]+：428，mp：82℃.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.72-2.10(m，4H)，2.20-2.35(m，1H)，2.70-2.85(m，1H)，2.90-3.05(m，1H)，3.25-3.85(m，7H)，3.92-4.12(m，1H)，4.35-4.45(m，2H)，4.95-5.20(m，3H)，5.70-5.90(m，1H)，6.50(s，1H，OH)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.18(m，1H)，7.25-7.45(m，3H).
实施例16
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基庚酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b从中间体I-1获得的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为16.2mg，57％。
MS [M-CF3COO]+：472.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.80-0.90(m，3H)，1.15-1.40(m，6H)，1.65-2.30(m，9H)，3.20-3.60(m，5H)，3.85-3.95(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，5.05-5.17(m，1H)，6.30-6.35(d，1H，OH)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.17(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.42-7.48(m，1H).
实施例17
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基庚酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b从中间体I-1获得的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为6.8mg，12％。
MS [M-CF3COO]+：462.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.80-0.90(m，3H)，1.15-1.40(m，6H)，1.65-2.30(m，9H)，2.80-2.85(m，2H)，3.10-3.55(m，7H)，3.75-3.90(m，1H)，5.10(m，1H)，6.30-6.32(d，1H，OH)，6.90-6.95(m，1H)，6.95-7.02(m，2H)，7.09-7.13(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.40-7.45(m，1H).
实施例18
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-3-酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法b和d从中间体I-19获得的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为6.4mg，12％。
MS [M-CF3COO]+：440.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-2.05(m，7H)，2.05-2.20(m，2H)，2.20-2.35(m，1H)，3.10-3.60(m，7H)，3.82-3.97(m，1H)，3.97-4.10(m，2H)，5.13(m，1H)，6.90-7.06(m，4H)，7.20-7.38(m，4H)，7.50-7.56(m，1H).
实施例19
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-3-酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法b和d从中间体I-19获得的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为2.4mg，4.3％。
MS [M-CF3COO]+：430
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-2.10(m，9H)，2.20-2.35(m，1H)，2.75-2.90(m，2H)，3.10-3.70(m，7H)，3.75-3.95(m，1H)，5.12(m，1H)，6.91-7.04(m，3H)，7.19-7.42(m，3H)，7.48-7.55(m，1H).
实施例20
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b从中间体I-20获得的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为9.6mg，16％。
MS [M-CF3COO]+：428
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-2.05(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.20-2.38(m，1H)，3.15-3.60(m，7H)，3.82-3.95(m，1H)，3.98-4.10(m，2H)，5.10-5.20(m，1H)，5.25-5.35(m，1H)，5.45-5.55(m，1H)，6.45-6.55(m，1H)，6.75-6.82(d，1H，OH)，6.92-6.96(m，3H)，6.98-7.03(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.48-7.52(m，1H).
实施例21
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b从中间体I-20获得的-种非对映体的混合物。最后一步的产量为5.8mg，10％。
MS [M-CF3COO]+：418
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.60-2.20(m，6H)，2.20-2.35(m，1H)，2.79-2.84(m，2H)，3.10-3.55(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，5.25-5.35(m，1H)，5.45-5.55(m，1H)，6.45-6.55(m，1H)，6.75-6.78(d，1H，OH)，6.92-6.95(m，1H)，8.95-7.05(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.35-7.42(m，1H)，7.45-7.52(m，1H).
实施例22
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
本例标题化合物是按方法d和a从中间体I-15a合成的。最后一步的产量为230mg，85％。
MS [M-Br]+：470，mp：171℃.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.27-1.67(m，8H)，1.8-2.05(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.25-2.35(m，1H)，2.70-2.92(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.25-3.60(m，6H)，3.80-3.95(m，1H)，3.95-4.08(m，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.18(s，1H，OH)，6.87-7.05(m，4H)，7.08-7.20(m，1H)，7.25-7.37(m，2H)，7.40-7.47(m，1H).
实施例23
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b从中间体I-15a合成的。最后一步的产量为21mg，75％。
MS [M-CF3COO]+：460
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.80-2.10(m，6H)，2.28(m，1H)，2.75-2.85(m，3H)，3.10-355(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.90-6.95(m，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.10-7.20(m，1H)，7.35-7.45(m，2H).
实施例24
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
本例标题化合物是按方法c和a从中间体I-15a合成的。最后一步的产量为338mg，92％。
MS[M-Br]+：456；mp：75℃
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.75-2.10(m，4H)，2.27-2.35(m，1H)，2.70-2.90(m，1H)，3.30-3.68(m，5H)，3.68-3.83(m，2H)，3.92-4.10(m，1H)，4.32-4.50(m，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.90-7.05(m，4H)，7.10-7.20(m，1H)，7.30-7.42(m，3H).
实施例25
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为17mg，64％。
MS[M-CF3COO]+：440
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.80-2.10(m 4H)，2.32(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，3.20-3.50(m，6H)，3.50-3.65(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.40-7.55(m，1H)
实施例26
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为20mg，74％。
MS[M-CF3COO]+：454
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.75-2.05(m，6H)，2.28(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，2.75-2.85(m，1H)，3.10-3.40(m，6H)，3.40-3.55(m，1H)，3.77-3.87(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.95-7.0(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.20-7.35(m，5H)，7.38-7.42(m，1H).
实施例27
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为3mg，12％。
MS[M-CF3COO]+：452
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.60(m，8H)，1.80-2.10(m，4H)，2.31(m，1H)，2.72-2.85(m，1H)，3.12-3.22(m，1H)，3.22-3.45(m，3H)，3.45-3.60(m，1H)，3.82-3.92(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.35-6.50(m，1H)，6.82-6.95(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.25-7.47(m，4H)，7.55-7.62(m，2H).
实施例28
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为15mg，52％。
MS[M-CF3COO]+：488
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.80-2.05(m，4H)，2.05-2.17(m，2H)，2.30(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.17-3.27(m，1H)，3.27-3.60(m，6H)，3.82-3.95(m，1H)，3.97-4.05(m，2H)，5.14(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.92-7.05(m，3H)，7.10-7.20(m，3H)，7.40-7.55(m，1H).
实施例29
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-桥氧基-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为4mg，14％。
MS[M-CF3COO]+：488
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.70-2.05(m，6H)，2.30(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.05-3.12(m，2H)，3.15-3.60(m，7H)，3.80-3.92(m，1H)，5.13(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.98-7.02(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.40-7.55(m，1H)，7.95-8.0(m，1H)，8.02-8.07(m，1H).
实施例30
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-桥氧丁基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为9mg，29％。
MS[M-CF3COO]+：500
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.75-2.05(m，6H)，2.30(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.05-3.60(m，9H)，3.80-3.95(m，1H)，5.14(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.98-7.02(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.35-7.45(m，3H)，8.02-8.12(m，2H).
实施例31
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为14mg，48％。
MS[M-CF3COO]+：486
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.80-2.0(m，4H)，2.0-2.20(m，2H)，2.30(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.25-3.60(m，6H)，3.82-3.92(m，1H)，3.94-4.02(m，2H)，5.14(m，1H)，6.21(s，1H，OH)，6.30-6.42(m，3H)，6.95-7.10(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.20-7.45(m，1H)，9.47(s，1H，OH).
实施例32
1-(2-苄氧乙基)-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为10mg，35％。
MS[M-CF3COO]+：470
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.62(m，8H)，1.80-2.07(m，4H)，2.30(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，3.0-3.65(m，7H)，3.75-4.0(m，3H)，4.50(s，2H)，5.10-5.17(m，1H)，6.21(s，1H，OH)，6.95-7.0(m，1H)，7.10-7.17(m，1H)，7.27-7.45(m，6H).
实施例33
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-邻位-甲苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为13mg，45％。
MS[M-CF3COO]+：484
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.23-1.65(m，8H)，1.80-2.05(m，4H)，2.05-2.20(m，5H)，2.31(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.27-3.60(m，6H)，3.85-3.95(m，1H)，3.97-4.05(m，2H)，5.15(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.83-6.93(m，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.12-7.20(m，3H)，7.40-7.46(m，1H).
实施例34
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为11mg，32％。
MS[M-CF3COO]+：495
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.75-2.05(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.30(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.25-3.60(m，6H)，3.82-3.95(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，5.07-5.20(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.25-7.35(m，1H)，7.40-7.57(m，4H)
实施例35
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为10mg，26％。
MS[M-CF3COO]+：520，(described in experimental section，method b).
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.80-2.10(m，4H)，2.20-2.37(m，3H)，2.75-2.92(m，1H)，3.20-3.65(m，7H)，3.90-4.05(m，1H)，4.15-4.30(m，2H)，5.15-5.22(m，1H)，6.24(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.40-7.60(m，5H)，7.85-7.95(m，1H)，8.20-8.25(m，1H).
实施例36
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(甲苯氨基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为12mg，35％。
MS[M-CF3COO]+：483
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.75-2.02(m，6H)，2.28(m，1H)，2.75-2.85(m，1H)，2.87(s，3H)，3.09-3.14(m，1H)，3.15-3.55(m，8H)，3.75-3.87(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.60-6.70(m，1H)，6.70-6.77(m，2H)，6.92-7.0(m，1H)，7.10-7.25(m，3H)，7.35-7.45(m，1H).
实施例37
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯磺基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为7mg，22％。
MS[M-CH3COO]+：486
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.75-2.02(m，6H)，2.27(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，3.07-3.15(m，1H)，3.15-3.52(m，6H)，3.75-3.87(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.95-7.0(m，1H)，7.12-7.17(m，1H)，7.20-7.30(m，1H)，7.30-7.45(m，5H).
实施例38
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-桥氧基-4-苯基丁基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为9mg，26％。
MS[M-CF3COO]+：482
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.67(m，8H)，1.72-2.10(m，6H)，2.30(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.10-3.60(m，9H)，3.85-3.95(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，6.23(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.62-7.72(m，1H)，7.95-8.05(m，1H).
实施例39
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为13mg，35％。
MS[M-CF3COO]+：512
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.80-2.02(m，4H)，2.02-2.25(m，11H)，2.32(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.23-3.28(m，1H)，3.28-3.62(m，6H)，3.65-3.80(m，2H)，3.85-3.97(m，1H)，5.10-5.20(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.82(s，2H)，6.97-7.05(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)
实施例40
1-[3-(2-氯代苯氧基)-丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为13mg，36％。
MS[M-CH3COO]+：505
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.75-2.05(m，4H)，2.05-2.25(m，2H)，2.31(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.19-3.23(m，1H)，3.23-3.62(m，6H)，3.85-4.0(m，1H)，4.07-4.15(m，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.92-7.05(m，2H)，7.12-7.22(m，2H)，7.27-7.37(m，1H)，7.40-7.50(m，2H).
实施例41
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为13mg，33％。
MS[M-CF3COO]+：538
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.75-2.05(m，4H)，2.05-2.25(m，2H)，2.31(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.20-3.25(m，1H)，3.25-3.62(m，6H)，3.82-3.97(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，1H)，7.12-7.20(m，1H)，7.22-7.30(m，2H)，7.30-7.37(m，1H)，7.40-7.47(m，1H)，7.50-7.62(m，1H).
实施例42
1-[3-(联苯-4-基氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为11mg，30％。
MS[M-CF3COO]+：546
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.77-2.05(m，4H)，2.05-2.25(m，2H)，2.31(m，1H)，2.75-2.92(m，1H)，3.20-3.23(m，1H)，3.23-3.62(m，6H)，3.85-3.97(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.95-7.10(m，3H)，7.12-7.20(m，1H)，7.27-7.37(m，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.55-7.70(m，4H).
实施例43
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为10mg，28％。
MS[M-CH3COO]+：506
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.75-2.05(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，2.30(m，1H)，2.82(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.28-3.47(m，5H)，3.47-3.60(m，1H)，3.82-3.95(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，5.14(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.95-7.10(m，2H)，7.12-7.38(m，3H)，7.40-7.45(m，1H).
实施例44
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为11mg，32％。
MS[M-CF3COO]+：500
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.75-2.15(m，6H)，2.30(m，1H)，2.82(m，1H)，3.18-3.25(m，1H)，3.25-3.45(m，5H)，3.45-3.60(m，1H)，3.70(s，3H)，3.82-3.92(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，5.14(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.88(m，4H)，6.98-7.02(m，1H)，7.15-7.16(m，1H)，7.42-7.44(m，1H).
实施例45
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为14mg，38％。
MS[M-CF3COO]+：524
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.65-1.75(m，4H)，1.75-2.20(m，6H)，2.30(m，1H)，2.50-2.70(m，4H)，2.75-2.95(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.25-3.45(m，5H)，3.45-3.60(m，1H)，3.80-3.92(m，1H)，3.92-4.02(m，2H)，5.14(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.60-6.70(m，2H)，6.95-7.02(m，2H)，7.15-7.20(m，1H)，7.42-7.45(m，1H).
实施例46
1-[3-(联苯[1，3]二桥氧-5-基氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为13mg，38％。
MS[M-CF3COO]+：514
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.75-2.15(m，6H)，2.30(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.25-3.42(m，5H)，3.42-3.60(m，1H)，3.82-3.92(m，1H)，3.92-4.0(m，2H)，5.13(m，1H)，5.97(s，2H)，6.20(s，1H，OH)，6.36-6.40(m，1H)，6.64-6.65(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.15-7.17(m，1H).7.42-7.44(m，1H).
实施例47
1-[2-氨基甲酰基-苯氧基]-丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为13mg，36％。
MS[M-CF3COO]+：513
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.27.1.65(m，8H)，1.80-2.07(m，4H)，2.12-2.27(m，2H)，2.31(m，1H)，2.82(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.25-3.45(m，5H)，3.45-3.60(m，1H)，3.82-3.92(m，1H)，4.10-4.17(m，2H)，5.15(m，1H)，6.23(s，1H，OH)，6.98-7.16(m，4H)，7.42-7.50(m，2H)，7.50-7.55(bs，2H)，7.68-7.72(m，1H).
实施例48
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(3-二甲基氨基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为14mg，40％。
MS[M-CF3COO]+：513
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.70-2.20(m，6H)，2.30(m，1H)，2.75-2.95(m，7H)，3.15-3.65(m，7H)，3.80-4.05(m，3H)，5.14(m，1H)，6.15-6.30(m，3H)，6.32-6.36(m，1H)，6.95-7.22(m，3H)，7.40-7.45(m，1H).
实施例49
1-[3-(4-乙酰氨基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为12mg，34％。
MS[M-CF3COO]+：527
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m.8H)，1.75-2.20(m，9H)，2.30(m，1H)，2.82(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.28-3.45(m，5H)，3.45-3.60(m，1H)，3.84-3.92(m，1H)，3.96-4.02(m，2H)，5.13(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.86-6.90(m，2H)，6.98-7.02(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.48-7.52(m，2H)，9.85(s，1H，NH(CO)).
实施例50
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-甲氧基甲酰氧基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为14mg，37％。
MS[M-CF3COO]+：528
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.80-2.05(m，4H)，2.05-2.25(m，2H)，2.31(m，1H)，2.82(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.28-3.45(m，5H)，3.45-3.60(m，1H)，3.82(s，3H)，3.82-3.95(m，1H)，4.10-4.15(m，2H)，5.14(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.95-7.10(m，3H)，7.15-7.17(m，1H)，7.43-7.45(m，1H)，7.92-7.97(m，2H).
实施例51
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为15mg，41％。
MS[M-CF3COO]+：515
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.27-1.65(m，8H)，1.77-2.07(m，4H)，2.10-2.27(m，2H)，2.31(m，1H)，2.82(m，1H)，3.17-3.28(m，1H)，3.28-3.45(m，5H)，3.45-3.60(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.15-4.25(m，2H)，5.15(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.97-7.02(m，1H)，7.14-7.18(m，3H)，7.42-7.45(m，1H)，8.22-8.27(m，2H).
实施例52
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-羟基甲基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例23那样合成的。最后一步的产量为13mg，36％。
MS[M-CF3COO]+：500
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25-1.65(m，8H)，1.77-2.05(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.30(m，1H)，2.82(m，1H)，3.17-3.60(m，7H)，3.82-3.95(m，1H)，3.95-4.05(m，2H)，4.35-4.45(m，2H)，5.05-5.11(t，1H，OH)，5.11-5.20(m，1H)，6.22(s，1H，OH)，6.86-6.95(m，2H)，6.95-7.05(m，1H)，7.15-7.17(m，1H)，7.22-7.26(m，2H)，7.42-7.44(m，1H).
实施例53
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
本例标题化合物是按方法d和a由中间体I-15a合成的。最后一步的产量为1.2g(73％)。
熔点：181℃。MS：[M-Br]+：470
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.70(m，8H)，1.70-1.80(m，2H)，1.80-2.05(m，2H)，2.05-2.30(m，3H)，2.80-2.95(m，1H)，3.25-3.62(m，7H)，3.87-4.0(m，1H)，4.0-4.10(m，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，4H)，7.15-7.25(m，1H)，7.25-7.37(m，2H)，7.42-7.45(m，1H).
实施例54
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b由中间体I-15b合成的。最后一步的产量为15mg(54％)。
MS[M-CF3COO]+：460
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m 8H)，1.65-1.80(m，2H)，1.80-2.10(m，4H)，2.21(m，1H)，2.77-2.90(m，3H)，3.15-3.40(m，6H)，3.40-3.55(m，1H)，3.80-3.92(m，1H)，5.05-5.18(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.92-6.96(m，1H)，6.96-7.02(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.40-7.46(m，1H)
实施例55
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例54那样合成的。最后一步的产量为16mg，58％。
MS[M-CF3COO]+：456.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.75-1.85(m，2H)，1.85-2.05(m，2H)，2.23(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.40-3.57(m，4H)，3.57-3.70(m，1H)，3.70-3.80(m，2H)，3.97-4.1O(m，1H)，4.37-4.47(m，2H)，5.10-5.18(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.92-7.05(m，4H)，7.10-7.18(m，1H)，7.30-7.38(m，2H)，7.38-7.44(m，1H)，
实施例56
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例54那样合成的。最后一步的产量为13mg，50％。
MS[M-CF3COO]+：440.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35-1.65(m，8H)，1.65-1.85(m，2H)，1.85-2.05(m，2H)，2.25(m，1H)，2.85-2.92(m，1H)，2.95-3.10(m，2H)，3.30-3.50(m，6H)，3.50-3.65(m，1H)，3.85-4.0(m，1H)，5.12-5.20(m，1H)，6.21(s，1H，OH)，6.95-7.05(m，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.40-7.47(m，1H).
实施例57
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例54那样合成的。最后一步的产量为14mg，53％。
MS[M-CF3COO]+：454.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.65-1.77(m，2H)，1.77-2.05(m，4H)，2.21(s，1H)，2.55-2.65(m，2H)，2.75-2.92(m，1H)，3.15-3.40(m，6H)，3.40-3.55(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，5.06-5.16(m，1H)，6.19(s，1H，OH)，6.95-7.02(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.38-7.46(m，1H).
实施例58
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例54那样合成的。最后一步的产量为7mg，26％。
MS[M-CF3COO]+：452.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.75-2.05(m，4H)，2.24(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.25-3.45(m，4H)，3.45-3.55(m，1H)，3.72-3.95(m，1H)，4.0-4.15(m，2H)，5.10-5.17(m，1H)，6.19(s，1H，OH)，6.40-6.55(m，1H)，6.82-6.70(m，2H)，7.12-7.17(m，1H)，7.30-7.45(m，4H)，7.55-7.62(m，2H)
实施例59
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-氟代苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例54那样合成的。最后一步的产量为19mg，64％。
MS[M-CF3COO]+：488.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-1.65(m，8H)，1.65-1.80(m，2H)，1.80-2.05(m，2H)，2.05-2.20(m，2H)，2.23(m，1H)，2.80-2.95(m，1H)，3.20-3.60(m，7H)，3.85-3.95(m，1H)，3.97-4.07(m，2H)，5.14(m，1H)，6.20(s，1H，OH)，6.90-7.05(m，3H)，7.10-7.20(m，3H)，7.40-7.47(m，1H).
实施例60
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b由中间体I-14a合成的。最后一步的产量为4mg，15％。
MS[M-CF3COO]+：454
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.45-1.67(m，9H)，1.67-1.80(m，1H)，1.80-2.05(m，2H)，2.05-2.22(m，3H)，2.85-2.95(m，1H)，3.20-3.55(m，7H)，3.85-3.95(m，1H)，4.0-4.10(m，2H)，5.10-5.20(m，1H)，6.03(s，1H)，6.40-6.45(m，2H)，6.90-7.0(m，3H)，7.27-7.35(m，2H)，7.62(m，1H)
实施例61
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例60那样合成的。最后一步的产量为2mg，7％。
MS[M-CF3COO]+：444
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.66(m，9H)，1.66-2.10(m，5H)，2.17(m，1H)，2.78-2.90(m，3H)，3.14-3.50(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，5.10-5.18(m，1H)，6.02(s，1H)，6.38-6.46(m，2H)，6.92-7.02(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.60(m，1H).
实施例62
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例60那样合成的。最后一步的产量为4mg，17％。
MS[M-CF3COO]+：424
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-2.05(m，12H)，2.20(m，1H)，2.88(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，3.20-3.60(m，7H)，3.85-3.95(m，1H)，5.18(m，1H)，6.03(s，1H，OH)，6.40-6.45(m，2H)，7.25-7.40(m，5H)，7.62(m，1H).
实施例63
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例60那样合成的。最后一步的产量为10mg，36.2％。
MS[M-CF3COO]+：438
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.35-2.05(m，14H)，2.16(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，2.75-2.95(m，1H)，3.10-3.55(m，7H)，3.77-3.92(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，6.02(s，1H，OH)，6.35-6.45(m，2H)，7.17-7.40(m，5H)，7.60(m，1H).
实施例64
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b由中间体I-14b合成的。最后一步的产量为12mg，46％。
MS[M-CF3COO]+：454
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.60(m，8H)，1.75-2.05(m，4H)，2.05-2.20(m，2H)，2.30(m，1H)，2.75-2.87(m，1H)，3.10-3.60(m，7H)，3.85-3.95(m，1H)，3.97-4.07(m，2H)，5.10-5.17(m，1H)，6.04(s，1H)，6.40-6.50(m，2H)，6.90-7.0(m，3H)，7.27-7.37(m，2H)，7.60-7.65(m，1H).
实施例65
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例64那样合成的。最后一步的产量为14mg，55％。
MS[M-CF3COO]+：444
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.65(m，8H)，1.75-2.10(m，6H)，2.27(m，1H)，2.70-2.90(m，3H)，3.0-3.55(m，7H)，3.77-3.82(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，6.03(s，1H)，6.40-6.45(m，2H)，6.90-7.05(m，2H)，7.35-7.42(m，1H)，7.55-7.65(m，1H).
实施例66
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例64那样合成的。最后一步的产量为15mg，57％。
MS[M-CF3COO]+：424
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.30-2.40(m，13H)，2.75-2.85(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，3.10-3.75(m，7H)，3.85-4.0(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，6.02(s，1H，OH)，6.44(m，2H)，7.20-7.40(m，5H)，7.63(m，1H).
实施例67
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例64那样合成的。最后一步的产量为10mg，38％。
MS[M-CF3COO]+：438
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.40-1.60(m，8H)，1.75-2.05(m，6H)，2.27(m，1H)，2.55-2.60(m，2H)，2.79(m，1H)，3.04-3.10(m，1H)，3.12-3.40(m，5H)，3.40-3.52(m，1H)，3.80-3.90(m，1H)，5.10(m，1H)，6.02(s，1H，OH)，6.40(m，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.58(m，1H)
实施例68
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b由中间体I-16a合成的。最后一步的产量为28mg，100％。
MS[M-CF3COO]+：478
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.18(m，4H)，1.18-1.65(m，5H)，1.70-2.05(m，5H)，2.05-2.17(m，2H)，2.17-2.30(m，2H)，3.15-3.25(m，1H)，3.25-3.55(m，6H)，3.75-3.90(m，1H)，3.95-4.07(m，2H)，5.05-5.15(m，1H)，5.78(s，1H，OH)，6.90-7.0(m，3H)，7.25-7.45(m，5H)，7.55-7.65(m，2H).
实施例69
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例68那样合成的。最后一步的产量为22mg，78％。
MS[M-CF3COO]+：468.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.18(m，4H)，1.18-1.65(m，5H)，1.70-2.0(m，7H)，2.20(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，3.05-3.15(m，1H)，3.15-3.50(m，6H)，3.70-3.85(m，1H)，5.05-5.15(m，1H)，5.76(s，1H，OH)，6.90-7.05(m，2H)，7.20-7.45(m，4H)，7.55-7.65(m，2H)
实施例70
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例68那样合成的。最后一步的产量为14mg，50％。
MS[M-CF3COO]+：448.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.97-1.15(m，3H)，1.15-2.05(m，11H)，2.15-2.30(m，2H)，2.90-3.05(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.30-3.50(m，5H)，3.50-3.62(m，1H)，3.82-3.92(m，1H)，5.15(m，1H)，5.78(s，1H，OH)，7.25-7.45(m，8H)，7.58-7.64(m，2H).
实施例71
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b由中间体I-16b合成的。最后一步的产量为18mg，63％。
MS[M-CF3COO]+：478
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.17(m，4H)，1.20-2.0(m，10H)，2.02-2.35(m，4H)，3.15-3.55(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，3.97-4.10(m，2H)，5.05-5.15(m，1H)，5.75(s，1H，OH)，6.90-7.02(m，3H)，7.25-7.45(m，5H)，7.57-7.67(m，2H)
实施例72
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例71那样合成的。最后一步的产量为19mg，66％。
MS[M-CF3COO]+：468.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.17(m，4H)，1.20-2.10(m，12H)，2.15-2.35(m，2H)，2.75-2.97(m，2H)，3.10-3.37(m，6H)，3.37-3.55(m，1H)，3.75-3.87(m，1H)，5.05-5.12(m，1H)，5.74(s，1H，OH)，6.90-7.05(m，2H)，7.22-7.45(m，4H)，7.55-7.67(m，2H).
实施例73
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例71那样合成的。最后一步的产量为16mg，58％。
MS[M-CF3COO]+：448.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.98-1.15(m，3H)，1.20-2.05(m，11H)，2.20-2.35(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.20-3.50(m，6H)，3.50-3.60(m，1H)，3.80-3.92(m，1H)，5.12(m，1H)，5.75(s，1H，OH)，7.25-7.40(m，8H)，7.60-7.65(m，1H).
实施例74
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b由中间体I-4a合成的。最后一步的产量为3.8mg，6.2％。
MS[M-CF3COO]+：468.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.50(m，7H)，1.50-2.05(m，7H)，2.05-2.35(m，4H)，3.15-3.65(m，7H)，3.82-3.95(m，1H)，4.0-4.1(m，2H)，5.16(m，1H)，5.99(s，1H，OH)，6.40-6.45(m，2H)，6.90-7.0(m，3H)，7.25-7.35(m，2H)，7.64(m，1H).
实施例75
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例74那样合成的。最后一步的产量为3.6mg，6％。
MS[M-CF3COO]+：458.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.45(m，7H)，1.50-2.10(m，9H)，2.15-2.30(m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，3.10-3.55(m，7H)，3.77-3.92(m，1H)，5.13(m，1H)，5.98(s，1H，OH)，6.36-6.46(m，2H)，6.92-7.02(m，2H)，7.36-7.40(m，1H)，7.62(m，1H).
实施例76
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例74那样合成的。最后一步的产量为2.4mg，4.2％。
MS[M-CF3COO]+：438.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.45(m，7H)，1.50-2.05(m，7H)，2.20-2.35(m，2H)，2.92-3.15(m，2H)，3.20-3.65(m，7H)，3.85-3.95(m，1H)，5.18(m，1H)，6.0(s，1H，OH)，6.37-6.47(m，2H)，7.25-7.45(m，5H)，7.64(m，1H).
实施例77
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例74那样合成的。最后一步的产量为2.8mg，4.8％。
MS[M-CF3COO]+：452.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.50(m，7H)，1.50-2.10(m，9H)，2.15-2.32(m，2H)，2.55-2.65(m，2H)，3.10-3.60(m，7H)，3.77-3.80(m，1H)，5.12(m，1H)，5.98(s，1H，OH)，6.36-6.46(m，2H)，7.18-7.40(m，5H)，7.62(m，1H).
实施例78
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b由中间体I-4b合成的。最后一步的产量为3.0mg，5％。
MS[M-CF3COO]+：468
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.45(m，7H)，1.55-1.75(m，3H)，1.80-2.05(m，4H)，2.05-2.25(m，3H)，2.30(m，1H)，3.10-3.20(m，1H)，3.20-3.60(m，6H)，3.85-3.95(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，5.16(m，1H)，5.99(s.1H，OH)，6.40-6.50(m，2H)，6.90-7.0(m，3H)，7.25-7.38(m，2H)，7.64(m，1H)，
实施例79
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例78那样合成的。最后一步的产量为9.1mg，33.1％。
MS[M-CF3COO]+：458.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.95-1.55(m，7H)，1.55-2.10(m，9H)，2.10-2.40(m，2H)，2.75-2.95(m，2H)，3.0-3.12(m，1H)，3.12-3.70(m，6H)，3.80-3.95(m，1H)，5.14(m，1H)，6.0(s，1H，OH)，6.35-6.55(m，2H)，6.90-7.10(m，2H)，7.35-7.45(m，1H)，7.60-7.70(m，1H).
实施例80
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例78那样合成的。最后一步的产量为3.6mg，6％。
MS[M-CF3COO]+：438.
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.45(m，7H)，1.55-1.80(m，3H)，1.80-2.10(m，4H)，2.12-2.28(m，1H)，2.30(m，1H)，2.90-3.05(m，2H)，3.15-3.25(m，1H)，3.25-3.50(m，5H)，3.50-3.65(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，5.18(m，1H)，6.0(s，1H，OH)，6.38-6.48(m，2H)，7.24-7.40(m，5H)，7.65(m，1H).
实施例81
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例78那样合成的。最后一步的产量为5.8mg，10％。
MS[M-CF3COO]+：452
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.42(m，7H)，1.55-1.77(m，3H)，1.77-2.05(m，6H)，2.18(m，1H)，2.27(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，3.02-3.12(m，1H)，3.12-3.60(m，6H)，3.77-3.90(m，1H)，5.13(m，1H)，5.98(s，1H，OH)，6.40(m，2H)，7.20-7.35(m，5H)，7.61(m，1H).
实施例82
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b由中间体I-5a合成的。最后一步的产量为9.4mg，15.6％。
MS[M-CF3COO]+：464
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.10-1.70(m，8H)，1.70-2.02(m，4H)，2.05-2.15(m，2H)，2.24(m，1H)，2.90-2.97(m，1H)，3.15-3.25(m，1H)，3.25-3.60(m，6H)，3.75-3.92(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，5.10(m，1H)，5.86(s，1H，OH)，6.90-7.0(m，3H)，7.20-7.40(m，5H)，7.56-7.66(m，2H).
实施例83
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例82那样合成的。最后一步的产量为5.0mg，8.8％。
MS[M-CF3COO]+：434
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.70(m，8H)，1.75-2.05(m，4H)，2.26(m，1H)，2.87-3.05(m，3H)，3.15-3.62(m，7H)，3.80-3.92(m，1H)，5.13(m，1H)，5.86(s，1H，OH)，7.24-7.44(m 8H)，7.56-7.66(m，2H).
实施例84
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯磺基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例82那样合成的。最后一步的产量为3.2mg，5.1％。
MS[M-CF3COO]+：480
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.65(m，8H)，1.65-2.0(m，6H)，2.21(m，1H)，2.85-3.15(m，4H)，3.15-3.55(m，6H)，3.70-3.85(m，1H)，5.06(m，1H)，5.83(s，1H，OH)，7.20-7.46(m，8H)，7.54-7.64(m，2H).
实施例85
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b由中间体I-5b合成的。最后一步的产量为7.8mg，12.9％。
MS[M-CF3COO]+：464
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.15-1.35(m，2H)，1.35-2.0(m，10H)，2.02.30(m，3H)，2.95-3.10(m，1H)，3.20-3.60(m，7H)，3.80-3.95(m，1H)，3.97-4.10(m，2H)，5.09(m，1H)，5.84(s，1H，OH)，6.90-7.0(m，3H)，7.24-7.44(m，5H)，7.60-7.70(m，2H).
实施例86
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例85那样合成的。最后一步的产量为5.2mg，9.2％。
MS[M-CF3COO]+：434
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.32(m，2H)，1.32-2.05(m，10H)，2.20(m，1H)，2.90-3.10(m，3H)，3.20-3.62(m，7H)，3.82-3.97(m，1H)，5.12(m，1H)，5.85(s，1H，OH)，7.22-7.45(m，8H)，7.60-7.70(m，2H).
实施例87
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯磺基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例85那样合成的。最后一步的产量为4.0mg，6.4％。
MS[M-CF3COO]+：480
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.32(m，2H)，1.32-1.70(m，8H)，1.70-2.0(m，4H)，2.16(m，1H)，2.92-3.05(m，3H)，3.15-3.60(m，7H)，3.75-3.87(m，1H)，5.04(m，1H)，5.82(s，1H，OH)，7.20-7.44(m，8H)，7.58-7.68(m，2H).
实施例88
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b由中间体I-6a合成的。最后一步的产量为3.2mg，5.1％。
MS[M-CF3COO]+：484
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.45(m，7H)，1.55-1.80(m，3H)，1.80-2.20(m，7H)，2.25-2.35(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，3.28-3.42(m，5H)，3.42-3.55(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.01-4.05(m，2H)，5.17(m，1H)，6.16(s，1H，OH)，6.92-7.03(m，4H)，7.13-7.15(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.42-7.45(m，1H).
实施例89
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例88那样合成的。最后一步的产量为3.4mg，5.8％。
MS[M-CF3COO]+：454
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.45(m，7H)，1.55-1.80(m，3H)，1.80-2.15(m，5H)，2.32(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，3.20-3.52(m，6H)，3.52-3.68(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，5.20(m，1H)，6.16(s，1H，OH)，7.0-7.04(m，1H)，7.10-7.15(m，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.43-7.46(m，1H).
实施例90
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例88那样合成的。最后一步的产量为8.4mg，12.7％。
MS[M-CF3COO]+：509
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.45(m，7H)，1.55-1.70(m，3H)，1.70-2.20(m，7H)，2.31(m，1H)，3.20-3.27(m，1H)，3.25-3.50(m，5H)，3.45-3.60(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，5.18(m，1H)，6.16(s，1H，OH)，7.0-7.03(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.43-7.46(m，3H)，7.50-7.55(m，1H).
实施例91
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b由中间体I-6b合成的(此处所用的中间体I-6b含有大约25％的I-6a，见前述方法c)。最后一步的产量为3.0mg，4.8％。
MS[M-CF3COO]+：484
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.50(m，7H)，1.55-2.22(m，10H)，2.25-2.35(m，1H)，3.20-3.45(m，5H)，3.45-3.60(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.0-4.10(m，2H)，5.17(m，1H)，6.14(and 6.16)(s，1H，OH，mixture of diastereomers aprox.75：25)，6.93-7.03(m，4H)，7.13-7.17(m，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.42-7.45(m，1H).
实施例92
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例91那样合成的。最后一步的产量为2.6mg，4.4％。
MS[M-CF3COO]+：454
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.50-1.70(m，7H)，1.55-2.20(m，8H)，2.28(m，1H)，2.95-3.10(m，2H)，3.20-3.52(m，6H)，3.52-3.65(m，1H)，3.85-3.97(m，1H)，5.15-5.25(m，1H)，6.14(and 6.16)，(s，1H，OH，mixture of diastereomers aprox.75：25)，6.98-7.04(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.25-7.40(m，5H)，7.43-7.46(m，1H).
实施例93
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例91那样合成的。最后一步的产量为5.0mg，7.5％。
MS[M-CF3COO]+：509
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.0-1.50(m，7H)，1.55-2.05(m，7H)，2.05-2.22(m，3H)，2.22-2.35(m，1H)，3.20-3.50(m，6H)，3.45-3.60(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，4.10-4.15(m，2H)，5.17(m，1H)，6.14(and 6.16)(s，1H，OH，mixture of diastereomers aprox.75：25)，7.0-7.03(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.43-7.46(m，3H)，7.50-7.55(m，1H).
实施例94
(3R)-3-[2-羟基-4-苯基-2-噻吩-2-基丁酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法d和b由中间体I-21合成的一种非对映体的混合物。最后一步的产量为4.8mg，15.8％。
MS[M-CF3COO]+：506
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.75-2.05(m，3H)，2.05-2.20(m，2H)，2.20-2.35(m，2H)，2.37-2.70(m，4H)，3.20-3.65(m，7H)，3.82-3.95(m，1H)，4.0-4.1(m，2H)，5.12(m，1H)，6.58(s，1H，OH)，6.90-7.0(m，3H)，7.0-7.08(m，1H)，7.14-7.24(m，4H)，7.24-7.36(m，4H)，7.46-7.52(m，1H).
实施例95
溴代(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷
本例标题化合物是按方法c和a由中间体I-7合成的。最后一步的产量为250mg，87.1％。
MS[M-Br]+：470
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(如实施例53所述)
实施例96
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b由中间体I-7合成的。最后一步的产量为11.1mg，40.2％。
MS[M-CF3COO]+：460
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(如实施例54所述)
实施例97
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例96那样合成的。最后一步的产量为11.3mg，41.4％。
MS[M-CF3COO]+：454
1H-NMR(DMSO-d6)：δ(如实施例57所述)
实施例98
4-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是按方法c和b由中间体I-8合成的。产量为9.4mg，34.6％。
MS[M-CF3COO]+：468
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.90-1.65(m，9H)，1.70-1.80(m，1H)，1.90-2.05(m，2H)，2.05-2.20(m，1H)，2.18-2.35(m，6H)，2.75-2.90(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.45-3.70(m，6H)，5.60(s，1H，OH)，6.90-6.92(m，1H)，6.95-7.02(m，1H)，7.20-7.45(m，4H)，7.50-7.60(m，2H).
实施例99
4-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
本例标题化合物是像实施例98那样合成的。最后一步的产量为8.1mg，29.2％。
MS[M-CF3COO]+：478
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.90-1.65(m，9H)，1.70-1.80(m，1H)，2.05-2.20(m，3H)，2.20-2.40(m，6H)，3.20-3.45(m，2H)，3.50-3.75(m，6H)，3.95-4.10(m，2H)，5.60(s，1H，OH)，6.85-7.05(m，3H)，7.20-7.45(m，5H)，7.50-7.65(m，2H).
((*)：构型未设定)
下列实施例说明本发明的药物组合物及其制备方法。
实施例100
一种药物组合物的制备：片剂
配方：
本发明的化合物            5.0mg
乳糖                      113.6mg
微晶纤维素                28.4mg
轻硅酐                    1.5mg
硬脂酸镁                  1.5mg
使用一个混合器，将15g本发明的化合物与340.8g乳糖和85.2g微晶纤维素混合起来。用一个滚轴压缩器将此混合物压制成一种薄片样的东西。用一个冲压器将此压紧的薄片样的东西碾碎，并用一个20目的筛子将这些碾碎的东西过筛。在过筛后的东西中加入4.5g轻硅酐和4.5g硬脂酸镁，并将它们混合。将此混合物用一个带有7.5mm直径冲压模具的压片机压成片，得到3000粒片剂，每片重150mg。
实施例101
一种药物组合物的制备：糖衣片
配方：
本发明的化合物            5.0mg
乳糖                      95.2mg
玉米淀粉                  40.8mg
聚乙烯吡咯烷酮K25         7.5mg
硬脂酸镁                  1.5mg
羟丙基纤维素              2.3mg
聚乙二醇6000              0.4mg
二氧化钛                  1.1mg
纯净滑石粉                0.7mg
使用一个流化床成粒机，将15g本发明的化合物与285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合起来。分别地，再将22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶解在127.5g水中以制备一种粘合液。使用一个流化床成粒机，将粘合液喷涂在上述混合物上使其成粒。在生成的粒状物内加入4.5g硬脂酸镁并使之混合。将此混合物用一个带有6.5mm直径双凹冲压模具的压片机压成片，得到3000粒片剂，每片重150mg。
分别地，将6.9g羟丙基甲基纤维素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化钛和2.1g纯净滑石粉悬于72.6g水中制成糖衣液。将上面制备的3000粒片剂用此糖衣液涂渍而成糖衣片，每片重154.5mg。
实施例102
一种药物组合物的制备：吸入液
配方：
本发明的化合物        400μg
生理盐水            1ml
将40mg本发明的化合物溶解在90ml生理盐水中，用同一种盐溶液将此溶液总量加至100ml，将此溶液按1ml的量封装到1ml容量的安瓶中，115℃灭菌30分钟即制成吸入液。
实施例103
一种药物组合物的制备：吸入性粉剂
配方：
本发明的化合物            200μg
乳糖                      4,000μg
将20g本发明的化合物与400g乳糖均匀地混合在一起，将200mg这种混合物包装在一个专用的药粉吸入器中即制成吸入性粉剂。
实施例104
一种药物组合物的制备：吸入性气雾剂
配方：
本发明的化合物                   200μg
无水乙醇USP                      8,400μg
1，1，1，2-四氟乙烷(HFC-134A)    46,810μg
将0.0480g本发明的化合物溶解在2.0160g乙醇中制成活性成分浓缩液。将此浓缩液加到一个适当的填充装置中。将浓缩液灌装到气雾罐里，用氮气或HFC-134A气清洗气雾罐的顶部(清洗成分中的氧含量不得超过1ppm)，封装喷嘴。然后将11.2344g HFC-134A抛射剂压入封好的气雾罐中。

Claims (30)

1.化学式(1)代表的化合物：
其中B为苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、联苯基、萘基、5，6，7，8-四氢萘基、苯并[1，3]二桥氧基、咪唑基或苯并噻唑基；R1，R2和R3各自独立地代表氢或卤原子，或羟基，苯基，-OR7，-SR7，-NR7R8，-NHCOR7，-CONR7R8，-CN，-NO2，-COOR7或-CF3基团，或直链或支链的C1-C8烷基，该烷基是未取代的或被一个或多个卤原子、羟基或C1-C6烷氧基取代，其中R7和R8各自独立地代表氢原子、直链或支链的C1-C8烷基、或共同形成一个C3-C8脂环族的环；或者R1和R2共同形成C5-C14芳族或C3-C8脂环族环、或是C5-C10杂环基团；n为0～4的整数；
A代表下列的基团：-CH2-、-CH＝CR9-、-CR9＝CH-、-CR9R10、-CO-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和-NR9-，其中R9和R10各自独立地代表氢原子、直链或支链的C1-C8烷基、或共同形成一个C3-C8脂环族环；m为0～8的整数，条件是当m＝0时，A不是-CH2-；
p为整数2，氮杂嗡二环中的取代可在2、3或4位，包括不对称碳原子的所有可能的构型；
R4代表下列结构的基团：
Figure C018222420002C2
其中R11代表氢或卤原子、羟基、C1-C6烷氧基、硝基、氰基、-CO2R12或-NR12R13，其中R12和R13相同或不同，选自氢、直链或支链的C1-C8烷基、或直链或支链的C1-C8烷基，该烷基是未取代的或被一个或多个卤原子、羟基或C1-C6烷氧基取代；R5代表具有1～7个碳原子的烷基，含有2～7个碳原子的链烯基，含有2～7个碳原子的炔基，具有3～7个碳原子的环烷基，或下式代表的基团
Figure C018222420003C1
其中q＝1或2，R11代表的定义如上所述；
R6代表氢原子、羟基、甲基、或者-CH2OH基；而且
X-代表药学上可接受的单价或多价酸的阴离子。
2.权利要求1的化合物，其中R4代表未取代的苯基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基或3-呋喃基。
3.权利要求1的化合物，其中R5代表一个环戊基、环己基、戊基、烯丙基、乙烯基、丙炔基、苄基或苯乙基。
4.权利要求1的化合物，其中-O-CO-C(R4)(R5)(R6)基团代表下列基团中的一个基团：2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基；2，3-二苯基丙酰氧基；2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基；2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基；2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酰氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰基氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基庚酰氧基；2-羟基-2-噻吩-2-基戊-3-酰基氧基；2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基；2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基；2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基；2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基；2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基和2-羟基-4-苯基-2-噻吩-2-基丁酰氧基。
5.权利要求1的化合物，其中B代表苯基、吡咯基或噻吩基。
6.权利要求5的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地代表氢或卤原子或羟基、甲基、叔丁基、-CH2OH、3-羟基丙基、-OMe、-NMe2、-NHCOMe、-CONH2、-CN、-NO2、-COOMe或CF3基团。
7.权利要求6的化合物，其中R1、R2和R3各自独立地代表氢或卤原子或羟基。
8.权利要求1的化合物，其中n＝0或1；m为1～6的整数，A代表-CH2-、-CH＝CH-、-CO-、-NMe-、-O-或-S-基团。
9.权利要求8的化合物，其中m为1、2或3，A代表-CH2-、-CH＝CH-、-O-或-S-基团。
10.权利要求1的化合物，其中氮嗡二环基团在氮原子上被下列基团取代：3-苯氧丙基，2-苯氧乙基，3-苯基烯丙基，苯乙基，3-苯丙基，3-(3-羟基苯氧基)丙基，3-(4-氟苯氧基)丙基，3-噻吩-2-基丙基，4-桥氧-4-噻吩-2-基丁基，2-苄氧乙基，3-邻-甲苯氧基丙基，3-(3-氰基苯氧基)丙基，3-(甲基苯基氨基)丙基，3-苯基磺基丙基，4-桥氧-4-苯基丁基，3-(2-氯代苯氧基)丙基，3-(2，4-二氟苯氧基)丙基，3-(4-甲氧基苯氧基)丙基，3-(苯并[1，3]二桥氧-5-基氧基)丙基。
11.权利要求1的化合物，其中X-代表盐酸、溴酸、三氟乙酸或甲磺酸的阴离子。
12.权利要求1的化合物，其中氮嗡二环基团的取代基-O-CO-C(R4)(R5)(R6)是在3-位。
13.权利要求12的化合物，其中氮嗡二环3-位上的取代基具有R构型。
14.权利要求12的化合物，其中氮嗡二环3-位上的取代基具有S构型。
15.权利要求1的化合物，其中被R4、R5和R6取代的碳原子具有R构型。
16.权利要求1的化合物，其中被R4、R5和R6取代的碳原子具有S构型。
17.权利要求1的化合物，该化合物为单一的异构体。
18.权利要求1的化合物，其为：
(3R)-3-(2，3-二苯基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2，3-二苯基丙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基甲基-2，3-二苯基丙酰氧基)-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-(2-羟基-2，3-二苯基丙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-(2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-3-苯基-2-噻吩-2-基丙酰氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-4-酰基氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基庚酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基庚酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-3-酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基戊-3-酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-酰基氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-(2-羟基-2-噻吩-2-基丁-3-酰基氧基)-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-桥氧-4-噻吩-2-基丁基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[4-(4-氟苯基)-4-桥氧丁基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(3-羟基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-(2-苄氧乙基)-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-邻-甲苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(萘-1-基氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(甲基苯基氨基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯磺基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(4-桥氧-4-苯基丁基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(2，4，6-三甲基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(2-氯苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(双苯-4-基氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(2，4-二氟苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(5，6，7，8-四氢萘-2-基氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(苯并[1，3]二桥氧-5-基氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(2-氨基甲酰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(3-二甲氨基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(4-乙酰氨基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-甲氧基羰基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-硝基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-羟甲基苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷溴化物
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(2-苯氧乙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基烯丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯磺基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯磺基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2S)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-苯基乙基-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
1-[3-(3-氰基苯氧基)丙基]-(3R)-3-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3R)-3-[2-羟基-4-苯基-2-噻吩-2-基丁酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3S)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3S)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
(3S)-3-[(2S)-2-环戊基-2-羟基-2-噻吩-2-基乙酰氧基]-1-(3-苯基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐
4-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-噻吩-2-基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐，或
4-[(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮嗡二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐。
19.生产式(I)代表的化合物的方法：
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，p，m，n，A，B和X-的定义与权利要求1
所定义的相同，
该方法包括用化学式(II)代表的烷基化剂
Figure C018222420011C2
其中R1，R2，R3，m，n，A和B的定义如上，W代表离去基团，
使化学式(III)代表的化合物的氮嗡双环上的氮原子季铵化
Figure C018222420011C3
其中R4，R5，R6和p的定义如上。
20.权利要求19的方法，其中W代表一个如权利要求1或11所定义的X基团。
21.式(III)代表的化合物
其中p、R4、R5和R6如权利要求1所定义，氮杂双环基团上的取代基位于3或4位，而且，当取代基位于3位时，该位被取代的碳具有对映异构体纯的R或S构型，条件是当R4为3-噻吩基团而且R5为环己基时，R6不是羟基。
22.权利要求21的化合物，其中氮杂双环基上的取代基位于3位并具有R构型。
23.权利要求21的化合物，其中氮杂双环基上的取代基位于3位并具有S构型。
24.权利要求21的化合物，其中被R4、R5和R6取代的碳具有R构型。
25.权利要求21的化合物，其中被R4、R5和R6取代的碳具有S构型。
26.权利要求21的化合物，其为单一异构体。
27.权利要求21的化合物，其为：
(2R)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；
(2S)-2-环戊基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；
(2R)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；
(2S)-2-环己基-2-呋喃-2-基-2-羟基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-3-基酯；
(2R)-2-环己基-2-羟基-2-苯基乙酸(3R)-1-氮杂二环[2.2.2]辛-4-基酯。
28.一种药物组合物，其含有权利要求1至18中任一项权利要求的化合物及药学上可接受的载体或稀释剂。
29.权利要求1至18中任一项权利要求的化合物或权利要求28的药物组合物在制备用于治疗呼吸、泌尿或消化道疾病或病症的药物中的用途。
30.同时、分别或先后使用以治疗呼吸疾病的组合产品，其包含：
(i)权利要求1至18中任一项权利要求的化合物；和
(ii)β2兴奋剂、类固醇、抗过敏药、磷酸二酯酶IV抑制剂和/或白细胞三烯D4拮抗剂。
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