ES2266291T3 - Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones medicinales que los contienen. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): en donde B es un anillo de fenilo, un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionado de N, S y O, o un grupo naftalenilo, 5, 6, 7, 8- tetrahidronaftalenilo, benzo[1, 3]dioxolilo o bifenilo; R1, R2 y R3 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o halógeno, o una grupo fenilo, un grupo -OR7, - SR7, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -CN, -NO2, -COOR7 o -CF3, o un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que está no sustituido o está sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi C1 a C6, en donde R7 y R8 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C8 lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico C3 a C8; o R1 y R2 juntos forman un anillo aromático C5 a C14 o un anillo alicíclico C3 a C8 o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; n es un número entero de 0 a 4; A representa un grupo seleccionado de -CH=CR9-, -CR9=CH-, - CR9R10-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- y NR9, en donde R9 y R10 cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C8 lineal o ramificado o juntos forman un anillo alicíclico C3 a C8; m es un número entero de 0 a 8, con la condición de que cuando m=0, A no es -CH2-; p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4, incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos asimétricos: R4 representa un grupo de estructura: en donde R11 representa un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1 a C6, un grupo nitro, un grupo ciano, -CO2R12 o -NR12R13, en donde R12 y R13 son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo C1 a C8 lineales o ramificados o un grupo alquilo C1 a C6 lineal o ramificado, que está no sustituido o está sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi C1 a C6; R5 representa un grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de fórmula en donde q = 1 ó 2 y R11 es como se ha definido anteriormente; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo metilo o un grupo -CH2OH; y X- representa un anión farmacéuticamente aceptable de un ácido mono- o polivalente.
Description
Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones
medicinales que los contienen.
Esta invención se refiere a nuevos derivados de
quinuclidina terapéuticamente útiles, a algunos procedimientos para
su preparación y a composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Las nuevas estructuras de acuerdo con la
invención son agentes antimuscarínicos con un efecto potente y de
larga duración. En particular, estos compuestos presentan alta
afinidad por los receptores M3 muscarínicos. Este subtipo de
receptor muscarínico está presente en glándulas y músculos lisos y
media los efectos excitadores del sistema parasimpático en la
secreción glandular y en la contracción de la musculatura lisa
visceral (Chapter 6, Cholinergic Transmission, en H.P. Rang
et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York,
1995).
Los antagonistas de M3 hasta ahora conocidos son
útiles para tratar enfermedades caracterizadas por un tono
parasimpático aumentado, por excesiva secreción glandular o por
contracción de la musculatura lisa (R.M. Eglen and S.S. Hegde,
(1997), Drug News Perspect.,
10(8):462-469).
Ejemplos de esta clase de enfermedades son los
trastornos respiratorios, tales como obstrucción pulmonar crónica
(COPD), bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis;
trastornos urológicos, tales como incontinencia urinaria,
polaquiuria, vejiga neurógena o inestable, citoespasmo y cistitis
crónica; trastornos gastrointestinales, tales como síndrome de
colon irritable, colitis espástica, diverticulitis y ulceración
péptica; y trastornos cardiovasculares, tales como bradicardia
sinusal inducida por el vago (Chapter 7, Muscarinic Receptor
Agonists and Antagonists, en Goodman and Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th edition, McGraw
Hill, New York, 2001).
Los compuestos de la invención pueden utilizarse
solos o asociados con otros fármacos considerados generalmente
eficaces en el tratamiento de estas enfermedades. Por ejemplo,
pueden administrarse en combinación con
\beta_{2}-agonistas, esteroides, fármacos
antialérgicos, inhibidores de la fosfodiesterasa IV y/o antagonistas
de leucotrieno D4 (LTD4) para uso simultáneo, separado o secuencial
en el tratamiento de una enfermedad respiratoria. Los compuestos
reivindicados son útiles para el tratamiento de las enfermedades
respiratorias detalladas anteriormente en asociación con
\beta_{2}-agonistas, esteroides, fármacos
antialérgicos o inhibidores de fosfodiesterasa IV.
En diversas patentes se han descrito compuestos
con estructuras relacionadas como agentes
anti-colinérgicos y/o
anti-espasmódicos.
Por ejemplo, FR 2012964 describe derivados de
quinuclidinol de la fórmula
en la cual R es H, OH o un grupo
alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono; R^{1} es un grupo
fenilo o tienilo; y R^{2} es un grupo ciclohexilo, ciclopentilo o
tienilo, o, cuando R es H, R^{1} y R^{2} junto con el átomo de
carbono al que están unidos, forman un grupo tricíclico de la
fórmula:
en la cual X es -O-, -S- o
-CH_{2}-,
o una de sus sales de adición de ácido o de
amonio cuaternario.
\newpage
En la patente de EE.UU. 4.465.834 se describe
una clase de fármacos anticolinérgicos que tienen la fórmula
en la cual R^{1} es un grupo
carbocíclico alifático ramificado de 3 a 8 átomos de carbono (tales
como fenilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, cicloheptilo
e isopropilo), R^{2} es un grupo alifático lineal o ramificado
que contiene 3 a 10 átomos de carbono con 1 ó 2 enlaces olefínicos o
acetilénicos, o es un grupo feniletinilo, estirilo, o etinilo, y
R^{3} es un grupo alquilo o un grupo cíclico de 4 a 12 átomos de
carbono que contiene un nitrógeno amínico terciario. Los compuestos
de la invención también se reivindican tanto en sus formas de base
libre como en sus formas de sales de adición de ácido y de amonio
cuaternario.
En la patente de EE.UU. 4.843.074 se describen
productos de fórmula:
en donde X = H, halógeno, alquilo
inferior, alcoxi inferior, hidroxi y R = morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperidinilo,
1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decanilo,
4-(2,6-dimetilmorfolinilo),
4-cetopiperidinilo,
4-hidroxipiperidinilo, piperazinilo sustituido en
la posición 4. Las sales cuaternarias de haluro de alquilo inferior
y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables están
incluidas en la
invención.
La patente de EE.UU. 4.644.003 describe ésteres
de 3-quinuclidinol de ácidos
alfa-glicólicos disustituidos
y sus sales farmacéuticamente
aceptables,
donde R es fenilo, no sustituido o sustituido
con hasta tres sustituyentes que incluyen alcoxi, halógeno, nitro,
amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, y trifluorometilo; y
en donde R^{1} es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo,
cicloalquenilo, alquinilo, alquiloxialquilo, cicloalquiloxialquilo,
haloalquilo o haloalquenilo.
En WO 92/04346 se describen compuestos de
fórmula
y sus sales farmacéuticamente
aceptables, donde X es un grupo fenilo (opcionalmente sustituido) o
un grupo tienilo y "Het" es: (a) un grupo heterocíclico de
cinco miembros que contiene nitrógeno, (b) un grupo oxadiazolilo o
tiadiazolilo, o (c) un grupo heterocíclico de seis miembros que
contiene nitrógeno, y m es 1 ó 2. (Para una descripción más
detallada, véase la publicación antes
mencionada)
Compuestos azoniabicíclicos de una estructura
general relacionada con los compuestos de la invención se describen
en WO 01/04118.
La presente invención proporciona nuevos
derivados de éster de quinuclidina con potente actividad antagonista
en los receptores M3 muscarínicos que tienen la estructura química
descrita en la fórmula (I):
en donde B es un anillo de fenilo,
un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionado de N, S y O, o un grupo naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo; R^{1}, R^{2} y
R^{3} cada uno independientemente representan un átomo de
hidrógeno o halógeno, o una grupo fenilo, un grupo -OR^{7},
-SR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NHCOR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -CN,
-NO_{2}, -COOR^{7} o -CF_{3}, o un grupo alquilo C_{1} a
C_{6} lineal o ramificado, que está no sustituido o está
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos
alcoxi C_{1} a C_{6}, en donde R^{7} y R^{8} cada uno
independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1} a C_{8} lineal o ramificado o juntos forman un
anillo alicíclico C_{3} a C_{8}; o R^{1} y R^{2} juntos
forman un anillo aromático C_{5} a C_{14} o un anillo alicíclico
C_{3} a C_{8} o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y
O;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH=CR^{9}-, -CR^{9}=CH-, -CR^{9}R^{10}-, -CO-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}- y NR^{9}, en donde
R^{9} y R^{10} cada uno independientemente representan un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1} a C_{8} lineal o ramificado
o juntos forman un anillo alicíclico C_{3} a C_{8};
m es un número entero de 0 a 8, con la condición
de que cuando m=0, A no es -CH_{2}-;
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución
en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4,
incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos
asimétricos:
R^{4} representa un grupo de estructura:
en donde R^{11} representa un
átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1} a C_{6}, un grupo nitro, un grupo ciano,
-CO_{2}R^{12} o -NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13}
son idénticos o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos
alquilo C_{1} a C_{8} lineales o ramificados o un grupo alquilo
C_{1} a C_{6} lineal o ramificado, que está no sustituido o está
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxi o
grupos alcoxi C_{1} a
C_{6};
R^{5} representa un grupo alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de
carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un
grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de
fórmula
en donde q = 1 ó 2 y R^{11} es
como se ha definido
anteriormente;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, un grupo metilo o un grupo -CH_{2}OH. El carbono
asimétrico en la posición alfa respecto al grupo éster, que está
sustituido con R^{4}, R^{5} y R^{6} puede tener configuración
R ó S.
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido mono- o polivalente.
En los compuestos de amonio cuaternario de la
presente invención representados por la fórmula (I), un equivalente
de un anión (X^{-}) está asociado con la carga positiva del átomo
de N. X^{-} puede ser un anión de diversos ácidos minerales,
tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato,
fosfato o un anión de un ácido orgánico, tal como, por ejemplo,
acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato,
malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato. X^{-} es preferiblemente un
anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato,
acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más
preferiblemente X- es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o
metanosulfonato.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) descritos anteriormente, que tienen
uno o más carbonos asimétricos, incluyen todos los posibles
estereoisómeros. Los isómeros individuales y las mezclas de los
isómeros caen dentro del alcance de la presente invención.
Como se usa en la presente memoria, un grupo
alquilo es típicamente un grupo alquilo inferior. Un grupo alquilo
inferior contiene preferiblemente 1 a 8, preferiblemente 1 a 6 y más
preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono. En particular se prefiere
que dicho grupo alquilo esté representado por un grupo metilo,
etilo, propilo, incluyendo i-propilo o butilo
incluyendo un grupo n-butilo,
sec-butilo y terc.butilo. Un grupo alquilo que
contiene 1 a 7 átomos de carbono como se ha mencionado en la
presente memoria, tal como el representado por R^{5}, puede ser
un grupo alquilo C_{1-4} como se ha mencionado
anteriormente o un grupo pentilo, hexilo o heptilo lineal o
ramificado.
Los grupos alquilo inferior opcionalmente
sustituidos mencionados en la presente memoria incluyen grupos
alquilo lineales o ramificados, que contienen de 1 a 6,
preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono como se ha mencionado
anteriormente, que pueden estar no sustituidos o sustituidos en
cualquier posición con uno o más sustituyentes; por ejemplo con 1,
2 ó 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más sustituyentes,
cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. El(los)
sustituyente(s) es(son) típicamente átomo(s) de
halógeno o grupo(s) hidroxi o alcoxi, preferiblemente grupos
hidroxi o alcoxi.
Los grupos alquenilo que tienen 2 a 7 átomos de
carbono mencionados en la presente memoria, tales como los
representados por el grupo R^{5}, son grupos lineales o
ramificados, tales como etenilo o propenilo, butenilo, pentenilo,
hexenilo o heptenilo lineales o ramificados. El doble enlace puede
estar en cualquier posición del grupo alquenilo, tal como en el
enlace terminal.
Los grupos alquinilo que tienen 2 a 7 átomos de
carbono mencionados en la presente memoria, tales como los
representados por el grupo R^{5}, son grupos lineales o
ramificados, tales como etinilo, propinilo o butinilo, pentinilo,
hexinilo o heptinilo lineales o ramificados. El triple enlace puede
estar en cualquier posición del grupo alquinilo, tal como en el
enlace terminal.
Los grupos alcoxi mencionados en la presente
memoria, tales como los que pueden estar presentes en el grupo B,
son típicamente grupos alcoxi inferior, es decir, grupos que
contienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4
átomos de carbono, siendo la cadena hidrocarbonada lineal o
ramificada. Los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi y
t-butoxi.
Los grupos cicloalquilo y los grupos alicíclicos
mencionados en la presente memoria, no ser que se especifique otra
cosa, contienen típicamente de 3 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo
y los anillos alicíclicos de 3 a 6 átomos de carbono incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Los grupos
cicloalquilo que contienen de 3 a 7 átomos de carbono incluyen
grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y cicloheptilo.
El anillo aromático mencionado en relación a
R^{1} y R^{2} contiene de 5 a 14, preferiblemente 5 a 10 átomos
de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen
ciclopentadienilo, fenilo y naftalenilo.
Un grupo heterocíclico o heteroaromático
mencionado en la presente memoria es típicamente un grupo de 5 a 10
miembros, tal como un grupo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Típicamente, están
presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferiblemente 1 o 2
heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser un
solo anillo o dos o más anillos fusionados en donde al menos un
anillo contiene un heteroátomo. Ejemplos de grupos heterocíclicos
incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo,
indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo, quinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinolinilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo, pirazolilo,
tetrazolilo y tienilo. Ejemplos de grupos heteroaromáticos incluyen
piridilo, tienilo, furilo; pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo,
piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo,
ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinolinilo, triazolilo y pirazolilo.
Tal como se usa en la presente memoria un átomo
de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en donde B representa un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo,
furilo, bifenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo, en
particular un grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo,
naftalenilo, 5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo o
benzo[1,3]dioxolilo, tal como un grupo fenilo, tienilo
o pirrolilo.
B puede estar no sustituido o sustituido con
uno, dos o tres grupos (R^{1} a R^{3}) que pueden estar en
cualquier posición del anillo. Típicamente está no sustituido o
sustituido con un grupo, por ejemplo, cuando B es un grupo fenilo
puede estar sustituido en la posición 2, 3 ó 4. Típicamente,
R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente representan
un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, metilo,
terc.butilo, -CH_{2}OH, 3-hidroxipropilo, -OMe,
-NMe_{2}, -NHCOMe, -CONH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOMe o
-CF_{3}, en particular un átomo de hidrógeno, flúor o cloro o un
grupo hidroxi, metilo, -CH_{2}OH, -OMe, -NMe_{2}, -NHCOMe,
-CONH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOMe o -CF_{3}. Los grupos R^{1},
R^{2} y R^{3} más preferidos son hidrógeno, flúor, cloro o
hidroxi.
Ejemplos de grupos fenilo sustituido que pueden
representar B son tolilo que incluye o-, m- y
p-tolilo, 3-cianofenilo, 2-, 3- y
4-hidroxifenilo y 2-, 3- y
4-fluorofenilo.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en donde n = 0 ó 1; m es un número entero de 1 a 6,
particularmente 1, 2 ó 3; y A representa un grupo -CH_{2}-,
-CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- o -S-, en particular un grupo -CH_{2}-,
-CH=CH-, -O- o -S-, por ejemplo un grupo -CH_{2}-, -CH=CH- o
-O-.
Las sales más preferidas de fórmula (I) son
aquellas en donde el grupo azoniabiciclo está sustituido en el
átomo de nitrógeno con un grupo 3-fenoxipropilo,
2-fenoxietilo, 3-fenilalilo,
fenetilo, 4-fenilbutilo,
3-fenilpropilo,
3-(2-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
2-benciloxietilo,
3-pirrol-1-ilpropilo,
2-tien-2-iletilo,
3-tien-2-ilpropilo,
3-fenilaminopropilo,
3-(metilfenilamino)propilo,
3-fenilsulfanilpropilo,
3-o-toliloxipropilo,
3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propilo,
3-(2-terc.butil-6-metilfenoxi)propilo,
3-(bifenil-4-iloxi)propilo,
3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)-propilo,
3-(naftalen-2-iloxi)propilo,
3-(naftalen-1-iloxi)propilo,
3-(2-clorofenoxi)propilo,
3-(2,4-difluorofenoxi)propilo,
3-(3-trifluorometilfenoxi)propilo,
3-(3-cianofenoxi)propilo,
3-(4-cianofenoxi)propilo,
3-(3-metoxifenoxi)propilo,
3-(4-metoxifenoxi)propilo,
3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propilo,
3-(2-carbamoilfenoxi)propilo,
3-(3-dimetilaminofenoxi)propilo,
3-(4-nitrofenoxi)propilo,
3-(3-nitrofenoxi)propilo,
3-(4-acetilaminofenoxi)propilo,
3-(4-metoxicarbonilfenoxi)propilo,
3-[4-(3-hidroxipropil)fenoxi]propilo,
3-(2-hidroximetilfenoxi)propilo,
3-(3-hidroximetilfenoxi)propilo,
3-(4-hidroximetilfenoxi)propilo,
3-(2-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-hidroxifenoxi)propilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
4-oxo-4-tien-2-ilbutilo,
3-(1-metil-[1H]-imidazol-2-ilsulfanil)propilo,
3-(benzotiazol-2-iloxi)propilo,
3-benciloxipropilo,
6-(4-fenilbutoxi)hexilo,
4-fenoxibutilo,
4-(4-fluorofenil)-4-oxobutilo
ó
4-oxo-4-fenilbutilo.
Las sales especialmente preferidas son aquellas en donde el grupo
azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo
3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo,
3-fenilalilo, fenetilo,
3-fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tien-2-ilpropilo
grupo,
4-oxo-4-tien-2-ilbutilo,
2-benciloxietilo,
3-o-toliloxipropilo,
3-(3-cianofenoxi)propilo,
3-(metilfenilamino)propilo,
3-fenilsulfanilpropilo,
4-oxo-4-fenilbutilo,
3-(2-clorofenoxi)propilo,
3-(2,4-difluorofenoxi)propilo,
3-(4-metoxifenoxi)propilo,
3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propilo.
Ejemplos de sales especialmente preferidas son aquellas en donde el
grupo azoniabiciclo está sustituido en el átomo de nitrógeno con un
grupo 3-fenoxipropilo,
2-fenoxietilo, 3-fenilalilo,
fenetilo, 3-fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo o
3-tien-2-ilpropilo.
Otros compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en donde R^{4} representa un grupo fenilo,
2-tienilo, 3-tienilo,
2-furilo o 3-furilo. R^{11}
representa preferiblemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un
grupo alquilo inferior no sustituido, tal como metilo o etilo. Lo
más preferiblemente R^{11} es un átomo de hidrógeno. Por lo
tanto, por ejemplo, R^{4} puede representar un grupo fenilo no
sustituido, 2-tienilo o 2-furilo.
Alternativamente, R^{4} puede representar un grupo fenilo no
sustituido o 2-tienilo. Preferiblemente, R^{5}
representa un grupo bencilo, fenetilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
alquilo C_{2-5}, alquenilo
C_{2-5} o alquinilo C_{2-5},
particularmente un grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pentilo, alilo,
vinilo, propinilo, fenetilo o bencilo. Alternativamente, R^{5}
representa un grupo bencilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alquilo
C_{2-5}, alquenilo C_{2-5} o
grupo alquinilo C_{2-5}, particularmente un grupo
ciclopentilo, ciclohexilo, pentilo, alilo, vinilo, propinilo o
bencilo. El carbono asimétrico alfa respecto al grupo éster, que
está sustituido con R^{4}, R^{5} y R^{6} puede tener
configuración R ó S.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son
aquellos en donde el grupo
-O-CO-C(R^{4})(R^{5})(R^{6})
representa un grupo seleccionado de
2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi;
2,3-difenilpropioniloxi;
2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi;
2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi;
2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi;
2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi;
2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi;
2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi,
2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi,
2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutanoiloxi.
Ejemplos del grupo
-O-CO-C(R^{4})(R^{5})(R^{6})
son
2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi;
2,3-difenilpropioniloxi;
2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi;
2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi;
2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi;
2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi;
2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi
y
2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi.
En las realizaciones más preferidas de la
invención p es 2, el anillo azoniabiciclo[2.2.2]octano
está sustituido en la posición 3; y este átomo de carbono átomo
sustituido tiene configuración (R).
Los siguientes compuestos están destinados a
ilustrar, pero no limitar el alcance de la presente invención:
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2,3-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2,3-difenilproploniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano (diastereoisómero 1)
2]octano (diastereoisómero 1)
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(diastereoisómero 1)
(diastereoisómero 1)
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano (diastereoisómero 2)
2]octano (diastereoisómero 2)
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(diastereoisómero 2)
(diastereoisómero 2)
Bromuro de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(diastereoisómero 1)
Bromuro de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(diastereoisómero 1)
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(diastereoisómero 2)
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(diastereoisómero 2)
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi)-1-(3-tien-2-ilo
propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-4-tien-2-ilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-(2-benciloxietil)-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-o-toliloxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(naftalen-1-iloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(metilfenilamino)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(2-clorofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-trifluorometilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(bifenil-4-iloxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-1-azo-
niabiciclo[2.2.2]octano
niabiciclo[2.2.2]octano
\newpage
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(2-carbamoilfenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-dimetilaminofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(4-acetilaminofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-metoxicarbonilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato (3R)-3-[(2
R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\newpage
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutanoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
4-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y
Trifluoroacetato de
4-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
((*): Configuración no asignada;
pueden producirse los isómeros (2R) ó (2S) de los compuestos
anteriores).
La presente invención también proporciona
procedimientos para preparar compuestos de fórmula (I). Los
derivados de amonio cuaternario de fórmula general (I), pueden
prepararse por reacción de un agente alquilante de fórmula general
(II) con compuestos de general fórmula (III). En las formulas (I),
(II) y (III), R^{1}, R^{2}, R^{3}, B, A, X^{-}, R^{4},
R^{5}, R^{6}, n, m y p son como se han definido antes.
En la fórmula (II), W representa cualquier grupo
saliente adecuado, tal como un grupo X como se ha definido antes.
Preferiblemente, W representa un grupo X.
Esta reacción de alquilación puede llevarse a
cabo por dos diferentes métodos experimentales, a) y b) que se
describen anteriormente. En particular, el método b) proporciona un
nuevo proceso experimental, que usa metodologías de extracción en
fase sólida, que permite la preparación paralela de varios
compuestos. Los métodos a) y b) se describen en el apartado
experimental. Si W representa un grupo distinto de X, la sal de
amonio cuaternario de fórmula (I) se produce a partir del producto
del método (a) o (b) llevando a cabo una reacción de intercambio de
acuerdo con métodos estándares para remplazar el anión W^{-} con
el anión deseado X^{-}.
Los compuestos de fórmula general (II) que no
están comercialmente disponibles se han preparado por síntesis de
acuerdo con métodos estándares. Por ejemplo, los compuestos en donde
n = 0 y A= -O-, -S- o -NR^{9}-, en donde R^{9} es como se ha
definido antes, se obtuvieron por reacción del correspondiente
derivado aromático o su sal potásica con un agente alquilante de
fórmula general Y-(CH_{2})_{m}-X, en
donde X puede ser un halógeno e Y puede ser un halógeno o un éster
sulfonato. En otros ejemplos, los compuestos de fórmula general
(II), donde n\geq1 se sintetizaron a partir del derivado de
alcohol correspondiente de fórmula general (IV) por métodos
conocidos.
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
n, m, y A son como se han definido
antes.
Los compuestos de fórmula general (III) pueden
prepararse por diferentes métodos. Estos métodos se ilustran en los
siguientes esquemas y se detallan en el apartado experimental.
Método
c)
Los compuestos de fórmula general (III) se
pueden sintetizar por transesterificación de un compuesto de fórmula
(V) con un compuesto de fórmula (VI).
en cuyas fórmulas R^{4}, R^{5},
R^{6} y p son como se han definido antes y L representa un grupo
saliente. Por ejemplo L puede ser un átomo de cloro, un grupo
imidazol-1-ilo o un grupo -OR^{14}
en donde R^{14} representa un grupo alquilo inferior lineal o
ramificado, sustituido o no sustituido o un grupo -COR^{15} en
donde R^{15} representa -COCR^{4}R^{5}R^{6}. Típicamente L
es -OR^{14} en donde R^{14} es metilo, etilo o propilo o L es
un grupo
imidazol-1-ilo.
Los productos intermedios de fórmula (VI) pueden
prepararse por métodos estándares descritos en la bibliografía, por
ejemplo como en FR 2012964.
Método
d)
Los compuestos de fórmula (III) en donde R^{6}
es un grupo hidroxi y p, R^{4} y R^{5} son como se han descrito
antes, también pueden prepararse a partir de los éteres de
glioxalato de fórmula general (VII) por reacción con el
correspondiente reactivo de Grignard.
Los compuestos de fórmula general (VII) pueden
prepararse por métodos estándares descritos en la bibliografía (WO
01/04118; WO 92/04346).
\newpage
Método
e)
Los compuestos de fórmula (III) donde R^{6} es
un grupo -CH_{2}OH, y p, R^{4} y R^{5} son como se han
descrito antes, también pueden prepararse a partir del
correspondiente compuesto de fórmula (III), donde R^{6} es un
átomo de hidrógeno, por reacción con formaldehído en condiciones
básicas. (Organic Synteses Collective Volumes, VII,
271-274, (1990); WO 93/06098).
Como se describirán en la parte experimental,
los diastereoisómeros de los compuestos de fórmula (III) pueden
separarse por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía
en columna o cristalización.
Los siguientes son compuestos de fórmula general
(III) que no han sido descritos antes:
Compuestos de fórmula (III):
en donde p, R4, R5 y R6 son como se
han definido antes, el sustituyente en el grupo azabiciclo está en
la posición 3 ó 4 y cuando está en la posición 3 este carbono
sustituido tiene una configuración R o S enantioméricamente pura,
con la condición de que cuando R4 es un grupo
3-tienilo y R5 es un grupo ciclohexilo R6 no es un
grupo
hidroxi.
El sustituyente en el grupo azabiciclo está
preferiblemente en posición 3 y puede tener configuración R o S. El
carbono sustituido con R^{4}, R^{6} y R^{6} puede tener
configuración R o S. El compuesto puede ser un solo isómero.
Ejemplos de los nuevos compuestos de fórmula
(III) incluyen:
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético
([\alpha]^{22}_{D} = + 19,7º (c=1, CHCl_{3})).
Éster(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético
([\alpha]^{22}_{D} = -14,2º (c=1, CHCl_{3})).
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético
([\alpha]^{22}_{D} = + 21,1º (c=1, CHCl_{3})).
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético
([\alpha]^{22}_{D} = -23,5º (c=1, CHCl_{3})).
Éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético
([\alpha]^{22}_{D} = -27,6º (c=1,
CHCl_{3})).
CHCl_{3})).
\vskip1.000000\baselineskip
En particular:
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético
([\alpha]^{22}_{D} = + 19,7º (c=1, CHCl_{3})).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético
([\alpha]^{22}_{D} = -14,2º (c=1, CHCl_{3})).
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético
([\alpha]^{22}_{D} = +21,1º
(c=1, CHCl_{3})).
(c=1, CHCl_{3})).
Éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético
([\alpha]^{22}_{D} = -23,5º (c=1, CHCl_{3})).
Los compuestos de fórmula (V) podrían ser:
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.1]heptano,
descrito en WO93/15080
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
descrito en Grob, C.A. et.al. Helv. Chim. Acta (1958),
41, 1184-1190
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
ó
(3S)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
descrito en Ringdahl, R. Acta Pharm Suec. (1979), 16,
281-283 y comercialmente disponible en CU Chemie
Ueticon GmbH.
Los siguientes ejemplos están destinados a
ilustrar, pero no a limitar, los métodos experimentales que se han
descrito anteriormente.
Las estructuras de los compuestos preparados se
confirmaron por ^{1}H-RMN y EM. Los espectros de
RMN se registraron usando un instrumento Varian 300 MHz y los
desplazamientos químicos se expresan como partes por millón
(\delta) del tetrametilsilano de referencia interna. Su pureza se
determinó por HPLC, usando cromatografía de fase inversa en un
instrumento Waters, obteniéndose valores mayores que 95%. Los iones
moleculares se obtuvieron por espectrometría de masas con
ionización por electropulverización (EM-IEP) en un
instrumento Hewlett Packard. Las rotaciones ópticas se obtuvieron
usando un polarímetro PERKIN-ELMER 241 MC.
Método
a)
250 mg (0,81 mmol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoico,
Producto intermedio I-3, se disolvieron en 5 ml de
acetonitrilo y 7,5 ml de cloroformo. A esta solución se añadieron
0,63 ml (4,1 mmol) de bromuro de fenoxipropilo. Después de agitar
durante 48 horas a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
N_{2}, se evaporaron los disolventes. Se añadió éter y la mezcla
se agitó. El sólido obtenido se filtró y se lavó varias veces con
éter. El rendimiento fue 0,3 g (71%) del compuesto del epígrafe en
forma de una mezcla de diastereoisómeros; P.f.: 157ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,70-2,05
(m, 4H), 2,05-2,35 (m, 3H),
2,70-2,83 (m, 1H), 2,90-3,02 (m,
1H), 3,25-3,60 (m, 7H), 3,82-3,97
(m,1H); 3,97-4,10 (m, 2H), 5,05-5,25
(m, 3H), 5,70-5,90 (m,1H), 6,50 (d, 1H, OH),
6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m,
1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H).
EM: [M-Br]^{+}:
442.
Método
b)
20 mg (0,06 mmol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético
(Producto intermedio I-15a), se disolvieron en 1 ml
de DMSO. A esta solución se añadieron 66 mg (0,30 mmol) de cloruro
de
3-(naftalen-1-iloxi)propilo.
Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la mezcla
se purificó por extracción en fase sólida con un cartucho de cambio
catiónico Mega Bond Elut, previamente acondicionado a pH = 7,5 con
tampón NaH_{2}PO_{4} 0,1 M. La mezcla de reacción se aplicó al
cartucho y se lavó primeramente con 2 ml de DMSO y luego tres veces
con 5 ml de CH_{3}CN, se eliminaron por lavado todos los
materiales de partida. El derivado de amonio se eluyó con 5 ml de
solución de TFA 0,03 M en CH_{3}CN:CHCl_{3} (2:1). Esta
solución se neutralizó con 300 mg de
poli(4-vinilpiridina), se filtró y se evaporó
hasta sequedad. El rendimiento fue 10 mg (26%) del compuesto del
epígrafe.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,80-2,10 (m, 4H),
2,20-2,37 (m, 3H), 2,75-2,92 (m,
1H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,05
(m,1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 5,15-5,22
(m,1H), 6,24 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 2H),
7,15-7,20 (m,1H), 7,40-7,60 (m, 5H),
7,85-7,95 (m, 1H), 8,20-8,25 (m,
1H).
\global\parskip0.990000\baselineskip
EM:
[M-CF_{3}COO]^{+}: 520
Las configuraciones espaciales de los compuestos
de fórmula general (III) se han deducido de las configuraciones de
sus ácidos correspondientes. Estas se determinaron comparando los
valores [\alpha] obtenidos con los valores descritos en la
bibliografía o aplicando la técnica del dicroísmo circular (DC).
Puesto que la curva del DC del ácido
(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético
es conocida (A. Tambute et A. Collet, Bulletin de la Société
Chimique de France, 1984, Nº 1-2, página II77 a
II82) y todos los ácidos evaluados son estructuralmente muy
similares al ácido
(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético,
se puede suponer que las posiciones relativas de los sustituyentes
arilo, cicloalquilo, carboxilo y hidroxilo pueden identificarse por
comparación de sus respectivos valores \Delta\varepsilon. Las
configuraciones resultantes han sido expresadas como R o S de
acuerdo con el sistema de
Cahn-Ingol-Prelog. (véase la Tabla
1)
Las curvas de los espectros de DC se registraron
con un espectrofotómetro Jasco-720 (Programa de
ordenador J-700) de solucionas en MeOH 0,43 mM de
las muestras en celdas de 1 mm a 25ºC.
Compuesto | Dicroísmo | |||
circular | ||||
[\alpha]^{22}_{D} | \lambda (nm) | \Delta\varepsilon | Configuración | |
(M^{-1}cm^{-1}) | ||||
Ácido (+)-2-ciclohexil-2-hidroxi- | ||||
2-fenil-acético | +23,1º (c=1,4, EtOH) | 224 | +12,1 | S^{a} |
Ácido (-)-2-ciclohexil-2-hidroxi- | ||||
2-fenil-acético | -23,6º (c=1,4, EtOH) | 224 | -11,7 | R |
Ácido (-)-2-ciclopentil-2-hidroxi- | ||||
2-fenil-acético | -1,52º (c=3, MeOH) | 224 | -8,93 | R^{c} |
Ácido (+)-2-ciclopentil-2-hidroxi- | ||||
2-tien-2-il-acético | +6,63º (c=1, EtOH) | 233 | +4,18 | R |
Ácido (-)-2-ciclopentil-2-hidroxi- | ||||
2-tien-2-il-acético^{c2} | -6,44º (c=1, EtOH) | 233 | -4,19 | S |
Ácido (-)-2-ciclohexil-2-hidroxi- | ||||
2-tien-2-il-acético^{c3} | -15,1º (c=1, EtOH) | 235 | -5,40 | S |
Ácido (+)-2-ciclopentil-2-fur-2-il- | ||||
2-hidroxiacético | +31,95º (c=1, EtOH) | 230 | +7,64 | S |
Ácido (-)-2-ciclopentil-2-fur-2-il- | ||||
2-hidroxiacético | -32,10º (c=1,4, EtOH) | 230 | -7,44 | R |
Ácido (+)-2-ciclohexil-2-fur-2-il- | ||||
2-hidroxiacético | +40,9º (c=1, EtOH) | 230 | +10,9 | S |
Ácido (-)-2-ciclohexil-2-fur-2-il- | ||||
2-hidroxiacético | -39,7º (c=1, EtOH) | 230 | -10,8 | R |
^{a)} \begin{minipage}[t]{155mm}A. Tambuté et A. Collet. Bulletin de la Société Chimique de France, (1984), N^{o} 1-2. II-77-II-82: Configuración S asignada: [\alpha]^{24}{}_{D} = + 25,2 (c=1,4. EtOH), \Delta\varepsilon = +12,9 M^{-1}cm^{-1} (\lambda = 225 nm).\end{minipage} | ||||
^{b)} \begin{minipage}[t]{155mm}M. Mitsuya et al.; Bioorg. Med. Chem., (1999), Vol 7 2555-2567; Configuración R asignada: [\alpha]^{20}{}_{D} = -1,9 (c=3. MeOH)\end{minipage} | ||||
^{c)} \begin{minipage}[t]{155mm}E. Aktinson et al.; J. Med. Chem., (1979). Vol 20, N^{o} 12, 1612-1617, Los valores para [\alpha] dados (Configuración no asignada); c,1 y c,2: +51,3^{o} y -51,0^{o} (rotaciones observadas a 350 nm (c= 2,5%, MeOH)\end{minipage} |
\newpage
Método
c)
Los derivados de éster metílico de fórmula
general (VI) se prepararon por métodos estándares descritos en la
bibliografía o según los métodos descritos en los ejemplos: Producto
intermedios I-9, I-10,
I-11, I-12,
I-13.
Producto intermedio
I-1
2,7 g del éster metílico del ácido
2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoico
(Producto intermedio I-9) (0,011 mol) se
disolvieron en 70 ml de tolueno. A esta solución se añadieron 1,63 g
(0,0128 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 0,18 g (0,0045 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral).
La mezcla se llevó a reflujo con separación continua de destilado y
remplazamiento con tolueno de nueva aportación cuando era necesario
durante 1 hora. La mezcla enfriada se extrajo con ácido HCl 1N, la
capa acuosa se lavó con éter, se basificó con K_{2}CO_{3} y se
extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua, se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó. El rendimiento fue 2,85 g (76%) del
producto del epígrafe en forma de una mezcla de diastereoisómeros,
cuya estructura se confirmó por ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,80-0,95 (m, 3H),
1,20-1,40 (m, 6H), 1,40-1,90 (m,
4H), 1,95-2,25 (m, 3H), 2,50-2,95
(m, 5H), 3,10-3,30 (m, 1H), 4,4 (s ancho, 1H, OH),
4,82-4,94 (m, 1H), 6,94-7,02 (m,
1H), 7,06-7,14 (m, 1H), 7,20-7,26
(m, 1H).
EM: [M+1]^{+}: 338.
(El compuesto también se preparó siguiendo el
método d)
Producto intermedio
I-2
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-1, pero a partir de éster
metílico del ácido 2,3-difenilpropiónico. El
rendimiento fue 1,71 g (61,5%) del producto del epígrafe en forma de
una mezcla de diastereoisómeros.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
1,05-1,20 (m, 1H), 1,30-1,60 (m,
3H), 1,65-1,75 (m, 1H), 2,10-2,20
(m, 1H), 2,30-2,70 (m, 4H),
2,85-3,10 (m, 2H), 3,20-3,40 (m,
1H), 3,95-4,10 (m, 1H), 4,50-4,65
(m, 1H), 7,10-7,45 (m, 10H).
EM: [M+1]^{+}: 336.
(El éster metílico del ácido
2,3-difenilpropiónico puede prepararse a partir de
ácido 2,3-difenilpropiónico, comercialmente
disponible)
Producto intermedio
I-3
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-1, pero a partir de éster
metílico del ácido
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoico
(Producto intermedio I-10). El rendimiento fue 1,76
g (63,1%) del producto del epígrafe en forma de una mezcla de
diastereoisómeros.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,25-1,80 (m, 4H),
1,80-2,10 (m, 1H), 2,50-3,05 (m,
7H), 3,10-3,35 (m, 2H), 4,55 (s ancho, 1H, OH),
4,75-4,95 (m, 1H), 5,10-5,30 (m,
2H), 5,70-5,95 (m, 1H), 6,95-7,05
(m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H),
7,20-7,30 (m, 1H).
EM: [M+1]^{+}: 308.
(El compuesto también se preparó siguiendo el
método d)
Producto intermedio
I-4
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-1, pero a partir de 13,73 g
(0,057 mol) de éster metílico del ácido
2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético
(Producto intermedio I-11) disuelto en 350 ml de
tolueno, 8,6 g (0,067 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 1,37 g (0,0342 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral).
El aceite obtenido (10,33 g) se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol/amoniaco 97:3:0,3. Las
fracciones apropiadas se reunieron y evaporaron para obtener los
dos diastereoisómeros: I-4a y
I-4b.
Producto intermedio
I-4a
1,59 g de un aceite correspondiente al primer
diastereoisómero eluido se trituró con una mezcla de éter
etílico/éter isopropílico 1:1, para dar 0,82 g (8,6%, basado en un
solo isómero) de un sólido cuya estructura se confirmó por
^{1}H-RMN como un diastereoisómero puro.
[\alpha]^{22}_{D} = + 21,1º (c=1,
CHCl_{3})).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,10-1,45 (m, 8H),
1,45-1,60 (m, 2H), 1,60-1,85 (m,
4H), 1,94-2,02 (m, 1H), 2,26-2,38
(m, 1H), 2,70-2,92 (m, 5H),
3,20-3,28 (m, 1H), 3,78 (s ancho, 1H, OH), 4,90 (m,
1H), 6,30-6,40 (m, 2H), 7,40 (m, 1H).
EM: [M+1]^{+}: 334.
El Producto intermedio I-4a se
hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, 2 horas a temperatura ambiente, 1 hora a
60ºC), para proporcionar ácido
(+)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético:
[\alpha]^{22}_{D} = + 40,9º (c=1, EtOH). Se le asignó
la configuración S (Véase la Tabla 1).
Producto intermedio
I-4b
1,12 g de un aceite correspondiente al segundo
diastereoisómero eluido se trituró con una mezcla de éter
etílico/éter isopropílico 1:1, para dar 0,57 g (6%, basado en un
solo isómero) de un sólido cuya estructura se confirmó por
^{1}H-RMN como diastereoisómero puro.
[\alpha]^{22}_{D} = -23,5º (c=1, CHCl_{3})).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,10-1,50 (m, 8H),
1,50-1,90 (m, 6H), 2,04-2,12 (m,
1H), 2,24-2,36 (m, 1H), 2,46-2,58
(m, 1H), 2,68-2,94 (m, 4H),
3,12-3,22 (m, 1H), 3,77 (s ancho, 1H, OH), 4,90 (m,
1H), 6,40 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).
EM: [M+1]^{+}: 334.
El producto intermedio I-4b se
hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, 2 horas a temperatura ambiente, 1 hora a
60ºC), para proporcionar ácido
(-)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético:
[\alpha]^{22}_{D} = -39,7º (c=1, EtOH).
Se le asignó la configuración R (Véase la Tabla
1).
Producto intermedio
I-5
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-1, pero a partir de 13,5 g
(0,0576 mol) de éster metílico del ácido
2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético
(comercialmente disponible) disuelto en 350 ml de tolueno, 8,0 g
(0,063 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 0,91 g (0,023 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite
mineral).
El rendimiento fue 13,1 g (69%) del producto del
epígrafe en forma de una mezcla de diastereoisómeros. La estructura
fue confirmada por ^{1}H-RMN. Los dos
diastereoisómeros I-5a y I-5b se
separaron después de varias cristalizaciones.
Producto intermedio
I-5a
Varios tratamientos de la mezcla oleosa de
diastereoisómeros con diferentes mezclas de éter dietílico/hexano y
éter diisopropílico/hexano (con enfriamiento a -60ºC) proporcionaron
4,3 g de un sólido blanco identificado por
^{1}H-RMN como un diastereoisómero
I-5a enriquecido. Este sólido se recristalizó dos
veces en éter dietílico/hexano (con enfriamiento a 0ºC) para
proporcionar 2 g (21%) de diastereoisómero puro.
[\alpha]^{22}_{D} = -10,8º (c=1,
CHCl_{3})
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,25-1,80 (m, 11H),
1,80-1,95 (m, 1H), 2,05-2,15 (m,
1H), 2,40-2,50 (m, 1H), 2,62-3,05
(m, 5H), 3,05-3,18 (m, 1H), 3,80 (s, 1H, OH),
4,85-4,90 (m, 1H), 7,22-7,42 (m,
3H), 7,60-7,75 (m, 2H).
El Producto intermedio I-5a se
hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, 2 horas a temperatura ambiente y 2 horas a
60ºC) para dar ácido
(-)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético
como un enantiómero puro: [\alpha]^{22}_{D} = -1,52º
(c=3, MeOH). Este valor se asignó a la configuración R teniendo en
cuenta que en la bibliografía (M. Mitsuya et al.; Bioorg.
Med. Chem., (1999), 7, 2555-2567) el enantiómero
R ha sido descrito con [\alpha]^{22}_{D} = -1,9º (c=3,
MeOH). (Véase la Tabla 1)
Producto intermedio
I-5b
Las aguas madres del primer sólido
I-5a se evaporaron y trataron con ácido maleico en
isopropanol/éter dietílico. Después de enfriar a
0-5ºC, se obtuvieron 7,0 g de un sólido blanco y se
identificó por ^{1}H-RMN como la sal maleato de
una mezcla enriquecida con el segundo diastereoisómero
I-5b. Después de tres cristalizaciones de este
producto en acetonitrilo/éter dietílico (1:2,2), se obtuvieron 2,4 g
(18,7%, basado en la base libre) de la sal maleato enriquecida con
el segundo diastereoisómero I-5b (en una proporción
88:12 según se determinó por ^{1}H-RMN).
Esta sal maleato enriquecida con el segundo
diastereoisómero I-5b (88:12) se trató con
CHCl_{3} y solución de K_{2}CO_{3} para obtener la base
libre.
I-5b (base libre):
[\alpha]^{22}_{D} = + 19,5º (c=1,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,20-1,80 (m, 12H),
1,85-2,0 (m, 1H), 2,60-3,05 (m, 6H),
3,20-3,35 (m, 1H), 3,80 (s, 1H, OH),
4,75-4,82 (m, 1H), 7,20-7,45 (m,
3H), 7,55-7,75 (m, 2H). Las señales correspondientes
al diastereoisómero I-5a (12%) se observaron a
2,05-2,15, 2,40-2,50,
3,05-3,18, 4,85-4,90 ppm.
Se asignó la configuración S en vista de los
resultados obtenidos para el Producto intermedio
I-5a. (Véase la Tabla 1).
Producto intermedio
I-6
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-1, pero a partir de 16,2 g
(0,064 mol) de éster metílico del ácido
2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético
(Producto intermedio I-12), disuelto en 400 ml de
tolueno, 9,5 g (0,074 mol) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 1,51 g (0,038 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral).
El aceite obtenido (10,97 g) se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol/amoniaco 95:5:0.5,
par obtener 8,97 g de un producto puro en forma de una mezcla de
diastereoisómeros, cuya estructura se confirmó por
^{1}H-RMN. Tres cristalizaciones de esta mezcla
en éter etílico proporcionaron 1,68 g (15,2%) de un diastereoisómero
puro (Producto intermedio I-6a). Las aguas madres
de las cristalizaciones estaban enriquecidas con el otro
diastereoisómero (Producto intermedio I-6b).
Producto intermedio
I-6a
[\alpha]^{22}_{D} = -16,5º (c=1,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,05-1,85 (m, 13H),
1,85-2,0 (m, 1H), 2,0-2,16 (m, 2H),
2,58-2,68 (m, 1H), 2,70-3,0 (m,
4H), 3,14-3,24 (m, 1H), 4,0 (s, 1H, OH),
4,90-5,0 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H),
7,10-7,15 (m, 1H), 7,20-7,30 (m,
1H).
EM: [M+1]^{+}: 350.
El producto intermedio I-6a se
hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, 2 horas a temperatura ambiente,1 hora a
60ºC), para proporcionar ácido
(-)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético
: [\alpha]^{22}_{D} = -15,1º (c=1, EtOH).
Se asignó la configuración S. (Véase la Tabla
1).
Producto intermedio
I-6b
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,05-2,0 (m, 14H), 2,0-2,20
(m, 2H), 2,65-3,02 (m, 5H),
3,24-3,36 (m, 1H), 4,0 (s, 1H, OH),
4,80-4,90 (m, 1H), 6,95-7,05 (m,
1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,30
(m, 1H).
Las señales correspondientes al Producto
intermedio I-6a (aproximadamente 25%) se observaron
a 2,58-2,68, 3,14-3,24 y
4,90-5,0 ppm.
EM: [M+1]^{+}: 350.
Se asignó la configuración R en vista de los
resultados obtenidos con el Producto intermedio
I-6a. (Véase la Tabla 1).
Producto intermedio
I-7
510 mg (0,00225 mol) de ácido
(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético
(obtenido por hidrólisis del producto intermedio
I-15a) se disolvieron en 7 ml de DMF. Esta solución
se agitó a temperatura ambiente y se añadieron en varias porciones
638 mg (0,00393 mol) de 1,1'-carbonildiimidazol.
Después de 4,5 horas la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se le
añadieron 315 mg (0,00248 mol) de
(3S)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 83 mg (0,0021 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral).
Después de agitar 112 horas a temperatura ambiente la mezcla de
reacción se trató con agua y se extrajo tres veces con éter
dietílico. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con
salmuera y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El
disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice (eluyente CHCl_{3}/MeOH 15:1) para
obtener 360 mg (47,6%) del producto del epígrafe en forma de un
aceite, cuya estructura se confirmó por
^{1}H-RMN.
[\alpha]^{22}_{D} = -18,16º (c=1,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (Misma descripción que en el Producto intermedio
I-15b).
EM: [M+1]^{+}: 336.
Producto intermedio
I-8
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-7, pero a partir de una
solución de 660 mg (0,00282 mol) de ácido
(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético
(obtenido por hidrólisis del Producto intermedio
I-16a) en 9 ml de DMF, 548 mg (0,00338 mol) de
1,1'-carbonildiimidazol, 394 mg (0,0031 mol) de
4-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano
y 104 mg (0,00259 mol) de HNa (dispersión al 60% en aceite mineral).
Después de 44 horas de agitación a temperatura ambiente la mezcla
de reacción se trató con agua y se extrajo tres veces con éter
dietílico. Las capas orgánicas se reunieron, se lavaron con salmuera
y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se
evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel
de sílice eluyendo con CHCl_{3} a CHCl_{3}/MeOH 15:1. El
rendimiento fue 300 mg (31%) del producto del epígrafe.
[\alpha]^{22}_{D} = -27,6º (c=1,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,0-1,55 (m, 7H), 1,55-1,75
(m, 2H), 1,75-1,85 (m, 1H),
1,85-2,05 (m, 6H), 2,10-2,22 (m,
1H), 2,90-3,10 (m, 6H), 3,60-3,80 (s
ancho, 1H, OH), 7,20-7,40 (m, 3H),
7,57-7,67 (m, 2H).
EM: [M+1]^{+}: 344.
Producto intermedio
I-9
50 ml de una solución etérea de 0,0338 mol de
bromuro de pentilmagnesio preparada a partir de 5,1 g de
1-bromopentano (0,0338 mol) y 0,0372 mol de
magnesio, se añadieron a una solución de 5 g de éster metílico del
ácido
2-oxo-2-tien-2-ilacético
disuelto en 40 ml de una solución de éter/THF (50:50), a -70ºC bajo
una atmósfera de N_{2}. La mezcla se agitó a esta temperatura
durante 10 minutos, y luego se calentó a temperatura ambiente.
Después de 16 horas, la mezcla de reacción se trató con una
solución saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con
acetato de etilo. Las fases orgánicas se reunieron, se lavaron con
agua, y se secaron sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del
disolvente, el aceite obtenido se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice) usando mezclas de hexano/AcOEt (25:1 a
15:1) como eluyente. El rendimiento fue 2,7 g (38%) de un producto
puro, cuya estructura se confirmó por
^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,80-1,0 (m, 3H), 1,10-1,45
(m, 6H), 1,90-2,30 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (s,
1H, OH), 7,0 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
(El éster metílico del ácido
2-oxo-2-tien-2-ilacético
se preparó a partir del ácido
2-oxo-2-tien-2-ilacético
comercialmente disponible por un método estándar).
\newpage
Producto intermedio
I-10
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-9. El rendimiento fue 1,92 g.
45,3%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 2,75-3,0 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,0 (s, 1H,
OH), 5,10-5,30 (m, 2H), 5,70-5,90
(m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H),
7,10-7,20 (m, 1H), 7,25-7,35 (m,
1H).
EM: [M]^{+} = 212.
Producto intermedio
I-11
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-9, pero a partir de 73 ml
(0,146 mol) de una solución de cloruro de ciclohexilmagnesio 2M en
éter dietílico y 22,51 g (0,146 mol) de éster metílico del ácido
2-fur-2-il-2-oxoacético
(disuelto en 330 ml de THF). El aceite obtenido se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice) usando una mezcla de
hexano/AcOEt 9:1 como eluyente. Después de la retirada del
disolvente se obtuvieron 13,73 g (39%) de un producto puro, cuya
estructura se confirmó por EM y ^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,05-1,75 (m, 6H),
1,75-1,95 (m, 4H), 2,20-2,40 (m,
1H), 3,80 (s, 3H), 3,95 (s, 1H, OH), 6,30-6,50 (m,
2H), 7,35-7,45 (m, 1H).
EM: [M]^{+}: 238.
(El éster metílico del ácido
2-fur-2-il-2-oxoacético
se preparó a partir del ácido
2-fur-2-il-2-oxoacético
comercialmente disponible por un método estándar).
Producto intermedio
I-12
98,6 ml (0,197 mol) de una solución 2M de
cloruro de ciclohexilmagnesio en éter dietílico, se añadieron a una
solución de 27,97 g (0,164 mol) de éster metílico del ácido
2-oxo-2-tien-2-ilacético
disuelto en 370 ml de THF, a -78ºC bajo una atmósfera de N_{2}.
La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos, y luego
se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de
reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y
se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
reunieron, se lavaron con agua, y se secó sobre MgSO_{4}. Después
de retirar el disolvente, el aceite obtenido se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice) usando hexano/AcOEt 90:10
como eluyente. El rendimiento fue 16,2 g (39,5%) de un producto
puro, cuya estructura se confirmó por
^{1}H-RMN.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,0-1,55 (m, 6H), 1,55-1,90
(m, 4H), 2,0-2,20 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,0 (s, 1H,
OH), 7,0 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20-7,30 (m,
1H).
EM: [M^{+}]: 254.
(El Producto intermedio I-12 se
describe en E. Atkinson et al. J. Med. Chem., (1977), Vol 20,
Nº 12, 1612-1617).
Producto intermedio
I-13
Se preparó como en el Ejemplo
I-12. El rendimiento fue 3,83 g (37%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,35-1,75 (m, 8H),
2,70-2,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,02 (s, 1H, OH),
6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m,
1H), 7,20-7,25 (m, 1H).
(El Producto intermedio I-13 se
describe en E. Atkinson et al. J. Med. Chem., (1977), Vol 20,
Nº 12, 1612-1617)
Método
d)
Producto intermedio
I-14
Se añadió cloruro de ciclopentilmagnesio, 0,0472
mol (23,6 ml de una solución 2M en éter) a una solución de 9,4 g
(0,0377 mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-fur-2-il-2-oxoacético
disuelto en 125 ml de TF, a -70ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La
mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos y luego se
calentó a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de
reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y
se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
reunieron, se lavaron con agua, y se secó sobre MgSO_{4}. Después
de la retirada del disolvente, el aceite obtenido (7,5 g) se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice con
cloroformo/metanol/amoniaco 95:5:0,5. Las fracciones apropiadas se
reunieron y evaporaron para obtener los dos diastereoisómeros:
I-14a, I-14b.
Producto intermedio
I-14a
1,55 g de un aceite correspondiente al primer
diastereoisómero eluido se trituró con una mezcla de éter
isopropílico/éter de petróleo 1:1, para dar 0,24 g (4%, basado en
un solo isómero) de un sólido cuya estructura se confirmó por
^{1}H-RMN como un diastereoisómero puro; P.f. =
109,6-110,6ºC.
[\alpha]^{22}_{D} = + 19,7º (c=1,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,22-1,37 (m, 1H),
1,40-1,80 (m, 11H), 1,97 (m, 1H),
2,74-2,96 (m, 6H), 3,19-3,30 (m,
1H), 3,80 (s ancho, 1H, OH), 4,85-4,89 (m, 1H),
6,34-6,37 (m, 2H), 7,35 (m, 1H).
EM: [M+1]^{+} = 320.
El Producto intermedio I-14a se
hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, 2 horas a temperatura ambiente) para dar
ácido
(+)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético:
[\alpha]^{22}_{D} = +31,95º (c=1, EtOH).
Se asignó la configuración S. (Véase la Tabla
1).
Producto intermedio
I-14b
1,10 g de un sólido correspondiente al segundo
diastereoisómero eluido se trituró con una mezcla de éter
isopropílico/éter de petróleo 1:1, para dar 0,42 g (7%, basado en
un solo isómero) de un sólido cuya estructura se confirmó por
^{1}H-RMN como un diastereoisómero puro; P.f. =
119,9-122,1ºC.
[\alpha]^{22}_{D} = -14,2º (c=1,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,40-1,90 (m, 12H), 2,07 (m, 1H),
2,49-2,56 (m, 1H), 2,67-2,86 (m,
5H), 3,12-3,24 (m, 1H), 3,80 (s ancho, 1H, OH),
4,87-4,91 (m, 1H), 6,35-6,39 (m,
2H), 7,38 (m, 1H).
EM: [M+1]^{+}= 320
El Producto intermedio I-14b se
hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, 2 horas a temperatura ambiente) para dar
ácido
(-)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético:
[\alpha]^{22}_{D} = -32,10º (c=1, EtOH).
Se asignó la configuración R. (Véase la Tabla
1).
(El éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-fur-2-il-2-oxoacético
puede prepararse como se describe en WO 01/04118).
Producto intermedio
I-15
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-14, pero a partir de 20,8 g
(0,0784 mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-2-tien-2-ilacético
y cloruro de ciclopentilmagnesio, 0,08 mol (40 ml de una solución
2M en éter). El aceite obtenido (15,64 g) se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo/metanol/amoniaco
97:3:0.5 para obtener 8,38 g (32%) de un producto puro, mezcla de
diastereoisómeros: I-15a y I-15b. La
estructura se confirmó por ^{1}H-RMN.
Producto intermedio
I-15a
La mezcla oleosa de diastereoisómeros se trató
con éter isopropílico para obtener un sólido, que se trató de nuevo
con éter isopropílico para proporcionar 2,2 g de un diastereoisómero
puro (Producto intermedio I-15a, 16,7% basado en un
solo isómero). [\alpha]^{22}_{D} = -5,75º (c=1,
CHCl_{3}); P.f.: 152-157ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,40-1,80 (m, 11H),
1,80-2,0 (m, 1H), 2,10 (m, 1H),
2,52-2,65 (m, 1H), 2,70-2,95 (m,
5H), 3,10-3,22 (m, 1H), 4,07 (s, 1H, OH),
4,85-4,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m,
1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,20-7,27
(m, 1H).
EM: [M+1]^{+} = 336
El Producto intermedio I-15a se
hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, 2 horas a temperatura ambiente y 2 horas a
60ºC) para dar ácido
(-)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético:
[\alpha]^{22}_{D} = -6,44º (c=1, EtOH).
Se asignó la configuración S. (Véase la Tabla
1).
Producto intermedio
I-15b
Se evaporaron las aguas madres de la primera
cristalización del Producto intermedio I-15a, y el
aceite obtenido se trató con éter isopropílico para dar un sólido,
que se trató de nuevo con éter isopropílico para dar 1,47 g del
segundo diastereoisómero intermedio I-15b
(rendimiento 11,2% basado en un solo isómero).
[\alpha]^{22}_{D} = + 22,49º (c=1,
CHCl_{3}); P.f.: 99-102ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,25-1,85 (m, 12H), 2,0 (m, 1H),
2,65-2,95 (m, 6H), 3,22-3,34 (m,
1H), 4,05 (s, 1H, OH), 4,80-4,92 (m, 1H),
6,90-7,0 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H),
7,20-7,27 (m, 1H).
EM: [M+1]^{+}= 336
El Producto intermedio I-15b se
hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, 2 horas a temperatura ambiente y 2 horas a
60ºC) para dar ácido
(+)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético:
[\alpha]^{22}_{D} = + 6,63º (c=1, EtOH). Se asignó la
configuración R. (Véase la Tabla 1).
(Los Productos intermedios I-15a
y I-15b también se han preparado siguiendo el método
c).
(El éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-2-tien-2-ilacético
puede prepararse como se describen en WO 01/04118).
Producto intermedio
I-16
Se añadió cloruro de ciclohexilmagnesio 0,127
mol (63,6 ml de una solución 2M en éter), a una solución de 28,7 g
(0,111 mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-2-fenilacético
disuelto en 350 ml de THF, a -70ºC bajo una atmósfera de N_{2}.
La mezcla se agitó a esta temperatura durante 10 minutos, y luego
se calentó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de
reacción se trató con una solución saturada de cloruro de amonio y
se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas se
reunieron, se lavó con agua, y se secó sobre MgSO_{4}. Después de
la retirada del disolvente, el aceite obtenido (27,0 g) se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice con cloroformo/metanol 10:1.
El rendimiento fue 18,7 g (49,2%) de un producto puro, mezcla de
diastereoisómeros: I-16a y
I-16b.
Producto intermedio
I-16a
16 g de la mezcla oleosa de diastereoisómeros se
disolvieron en isopropanol y se trataron con 5,4 g de ácido
fumárico. Después de enfriamiento a 0-5ºC, se
obtuvieron 8 g de la sal fumarato del primer diastereoisómero
(Producto intermedio I-16a). Sal fumarato: EM: [M
(base libre) + 1]^{+} = 344.
Los 8 g de esta sal se recristalizaron en
isopropanol para obtener 5 g de un producto más puro. Esta sal se
trató con solución de CHCl_{3} y K_{2}CO_{3} para obtener el
Producto intermedio I-16a en forma de base
libre.
I-16a (base libre):
[\alpha]^{22}_{D} = -14,9º (c=1,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,0-1,95 (m, 14H),
2,04-2,12 (m, 1H), 2,16-2,32 (m,
1H), 2,38-2,50 (m, 1H), 2,64-2,96
(m, 4H), 3,04-3,16 (m, 1H),
3,70-3,85 (s, 1H, OH), 4,85-4,90 (m,
1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,60-7,70
(m, 2H).
El Producto intermedio I-16a
(base libre) se hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, 7 horas a 60ºC) para dar
ácido
(-)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético
como enantiómero puro [\alpha]^{22}_{D} = -23,6º
(c=1,4, EtOH). Este valor se asignó a la configuración R porque en
la bibliografía (A. Tambuté et A. Collet; Bulletin de la Société
Chimique de France, 1984, Nº 1-2, páginas
II-77 a II-82) el ácido
(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético
se ha descrito con [\alpha]^{22}_{D} = + 25,2º (c=1,4,
EtOH). (Véase la Tabla 1).
Producto intermedio
I-16b
Se evaporaron las aguas madres de la sal
fumarato del Producto intermedio I-16a y el residuo
se disolvió en agua. La solución obtenida se lavó con éter, se
basificó con K_{2}CO_{3} y se extrajo con CHCl_{3}. La capa
orgánica se secó sobre MgSO_{4} y el disolvente se evaporó. El
aceite obtenido (7,5 g) se disolvió en 50 ml de isopropanol y se
trató con EtOH/HCl(g). Después de la adición de 75 ml de éter
etílico, se obtuvieron 3,1 g de la sal hidrocloruro del secundo
diastereoisómero, Producto intermedio I-16b.
Sal hidrocloruro: EM: [M (base libre) +
1]^{+} = 344.
La sal hidrocloruro se trató con CHCl_{3} y
solución de K_{2}CO_{3} para obtener el Producto intermedio
I-16b en forma de base libre.
I-16b (base libre):
[\alpha]^{22}_{D} = + 25,3º (c=1,
CHCl_{3}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,0-1,78 (m, 13H),
1,78-1,90 (m, 1H), 1,92-2,0 (m, 1H),
2,20-2,34 (m, 1H), 2,66-2,96 (m,
5H), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,70-3,85
(s, 1H, OH), 4,75-4,85 (m, 1H),
7,25-7,4,0 (m, 3H), 7,60-7,70 (m,
2H).
El Producto intermedio I-16b
(base libre) se hidrolizó (EtOH/NaOH 2N, a 60ºC, 8 horas) para dar
ácido
(+)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético
como un enantiómero puro [\alpha]^{22}_{D} = + 23,1º
(c=1,4, EtOH). Este valor se asignó a la configuración S de acuerdo
con los resultados obtenidos con el Producto intermedio
I-16a. (Véase la Tabla 1).
(El éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
2-oxo-2-fenilacético
puede prepararse como se describe en WO 92/04346).
Producto intermedio
I-17
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-16 en forma de una mezcla de
diastereoisómeros I-17a y I-17b,que
se separaron por cristalización usando éter/éter isopropílico.
Producto intermedio
I-17a
El rendimiento fue 0,87 g (42,6% basado en un
solo isómero), P.f.: 132ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,30-1,60 (m, 2H),
1,60-1,90 (m, 2H), 2,05 (m, 1H),
2,20-2,35 (m, 1H), 2,50-2,90 (m,
4H), 3,0-3,15 (m, 1H), 3,25 y 3,60 (dd, 2H), 3,70 (s
ancho, 1H, OH), 4,70-4,80 (m, 1H),
7,15-7,45 (m, 8H), 7,65-7,75 (m,
2H).
EM: [M+1]^{+} = 352
((*): Configuración no asignada)
Producto intermedio
I-17b
El rendimiento fue 0,23 g (11,2% basado en un
solo isómero), P.f.: 107ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,20-1,35 (m, 1H),
1,35-1,55 (m, 2H), 1,55-1,70 (m,
1H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,55-2,90
(m, 5H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,25 y 3,60 (dd, 2H),
3,80 (s ancho, 1H, OH), 4,65-4,80 (m, 1H),
7,20-7,50 (m, 8H), 7,65-7,75 (m,
2H).
EM: [M+1]^{+} = 352
((*): Configuración no asignada).
Producto intermedio
I-18
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-15 como una mezcla de
diastereoisómeros. El rendimiento fue 0,81 g (54%). El producto se
purificó por preparación de la sal hidrocloruro. Se obtuvieron 0,57
g de esta sal (63% a partir de la base libre).
Sal hidrocloruro:
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,60
(m, 1H), 1,60-1,95 (m, 3H), 2,05 y 2,10 (m, 1H),
2,75-3,65 (m, 8H), 4,90-5,05 (m,
1H), 6,50 y 6,55 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H),
7,10-7,30 (m, 6H), 7,40-7,50 (m,
1H), 10,9 (s ancho, 1H, NH^{+}).
EM: [M+1]^{+} = 358.
Producto intermedio
I-19
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-15 en forma de una mezcla de
diastereoisómeros. El rendimiento fue 1,88 g (25,6%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,20-1,90 (m, 4H), 1,92 y 1,96 (s, 3H,
CH_{3}), 2,0 y 2,16 (m, 1H), 2,45-2,90 (m, 5H)
3,05-3,20 y 3,15-3,27 (m, 1H),
4,85-4,92 (m, 1H), 6,94-7,0 (m, 1H),
7,24-7,30 (m, 2H), la señal para el grupo OH se
observa entre 4,5 y 5,5 en forma de una banda ancha.
EM: [M+1]^{+}= 306.
Producto intermedio
I-20
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-15 en forma de una mezcla de
diastereoisómeros. El rendimiento fue 1,74 g (18,8%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,30-1,90 (m, 4H),
2,05-2,15 (m, 1H), 2,60-3,0 (m, 5H),
3,15-3,35 (m, 1H), 3,40-4,70 (banda
ancha, 1H, OH), 4,85-4,95 (m, 1H),
5,30-5,40 (m, 1H), 5,60-5,75 (m,
1H), 6,30-6,50 (m, 1H), 6,95-7,05
(1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,30
(m, 1H).
EM: [M+1]^{+} = 294.
Producto intermedio
I-21
Se preparó usando el mismo método que para el
Producto intermedio I-15 en forma de una mezcla de
diastereoisómeros. El rendimiento fue 0,29 g(2,4%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,25-1,95 (m, 4H),
1,95-2,10 (m, 1H), 2,30-3,0 (m, 9H),
3,10-3,25 (m, 1H), 4,80-4,90 (m,
1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,05-7,40
(m, 7H).
EM: [M+1]^{+} = 372
Método
e)
Producto intermedio
I-22
Se añadió diisopropilamida de litio (0,0048 mol)
2,40 ml de a solución 2M (en heptano/THF/etilbenceno) a una
solución agitada de 1,5 g (0,0045 mol) de éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido 2,3-difenilpropiónico en 30 ml de THF a
-70ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Se burbujeó CH_{2}O (gaseoso)
en la mezcla de reacción mediante una corriente estacionaria de
N_{2} seco durante 10 minutos a -70ºC y luego mientras la mezcla
se calentó a temperatura ambiente. La reacción se detuvo por adición
de solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y la mezcla
resultante se extrajo dos veces con 100 ml de acetato de etilo. Las
capas orgánicas se reunieron, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
piara proporcionar 1,9 g de un aceite. Estos 1,9 g se reunieron con
3,28 g de una preparación previa y el producto obtenido (5,18 g) se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice con
cloroformo/metanol/amoniaco 97,5:2,5:0,25 a 90:10:1. Las fracciones
apropiadas se reunieron y evaporaron para obtener los dos
diastereoisómeros: Productos intermedios I-22a y
I-22b.
Producto intermedio
I-22a
Se trituraron con éter isopropílico 1,25 g de un
sólido correspondiente al primer diastereoisómero eluido, para dar
0,95 g (42%, basado en un solo isómero) de un sólido blanco, cuya
estructura se confirmó por ^{1}H-RMN como un
diastereoisómero puro;
P.f.:119ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,20-1,35 (m, 1H),
1,40-1,70 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 2,5 (s ancho, OH),
2,60-2,85 (m, 5H), 3,15-3,25 (m,
1H), 3,40-3,50 (dd, 2H), 3,95-4,10
(dd, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15-7,40 (m,
8H).
EM: [M+1]^{+}= 366.
((*): Configuración no asignada).
Producto intermedio
I-22b
1,84 g de un aceite correspondiente al segundo
diastereoisómero eluido se purificaron por cromatografía en columna
(en las condiciones antes descritas) para proporcionar 1,26 g de un
sólido que después de trituración con éter isopropílico proporcionó
0,95 g de un sólido blanco, cuya estructura se confirmó por
^{1}H-RMN como un diastereoisómero puro (42%,
basado en un solo isómero);
P.f.: 154ºC.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,20-1,35 (m, 1H),
1,50-1,,75 (m, 3H), 2,0 (m, 1H), 2,35 (s ancho, OH);
2,50-2,80 (m, 5H), 3,10-3,20 (m,
1H), 3,35-3,50 (dd, 2H), 3,95-4,10
(dd, 2H), 4,85 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15-7,40 (m,
8H).
EM: [M+1]^{+}= 366.
((*): Configuración no asignada).
También están incluidas dentro del alcance de la
presente invención composiciones farmacéuticas que comprenden, como
ingrediente activo, al menos un derivado de quinuclidina de fórmula
general (I) en asociación con un vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente la composición está
hecha en una forma adecuada para administración oral.
El vehículo o diluyentes farmacéuticamente
aceptables que se mezclan con el compuesto o compuestos activos,
para formar la composición de esta invención son muy conocidos
per se y los excipientes reales usados dependen inter
alia del método destinado de administración de la
composición.
Las composiciones de esta invención están
preferiblemente adaptadas para la administración oral. En este caso,
la composición para administración oral pueden tomar la forma de
comprimidos, comprimidos recubiertos con películas, líquidos para
inhalación, polvo para inhalación y aerosol para inhalación;
conteniendo todos uno o más compuestos de la invención; tales
preparaciones pueden prepararse por métodos bien conocidos en la
técnica.
Los diluyentes que pueden usarse en las
preparaciones de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos
y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con
agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o
los comprimidos recubiertos con película pueden contener
convenientemente entre 1 y 500 mg, preferiblemente de 5 a 300 mg de
ingrediente activo. Las composiciones para inhalación pueden
contener entre 1 \mug y 1.000 \mug, preferiblemente de 10 \mug
a 800 \mug de ingrediente activo. En terapia humana, las dosis
del compuesto de fórmula general (I) dependen del efecto deseado y
la duración del tratamiento; las dosis para adultos están
generalmente entre 3 mg y 300 mg por día como comprimidos y 10
\mug y 800 \mug por día composición para inhalación.
Los resultados sobre la unión a los receptores
muscarínicos humanos y en el ensayo del broncoespasmo en cobayas,
se obtuvieron como se describe a continuación.
La unión de [^{3}H]-NMS a los
receptores muscarínicos humanos se realizó de acuerdo con Waelbroek
et al (1990), Mol. Pharmacol., 38:
267-273. Los ensayos se realizaron a 25ºC. Se
emplearon preparaciones de membranas de células K1 de ovarios de
hámsteres chinos (CHO) transfectadas establemente que expresan los
genes de los receptores M3 muscarínicos humanos.
Para la determinación de la CI_{50}, las
preparaciones de membrana se suspendieron en DPBS hasta una
concentración final de 89 \mug/ml para el subtipo M3. La
suspensión de membranas se incubó con el compuesto tritiado durante
60 minutos. Después de la incubación la fracción de membranas se
separó por filtración y se determinó la radiactividad fijada. La
fijación no específica se determinó por adición de atropina
10^{-4} M. Se ensayaron al menos seis concentraciones por
duplicado para generar curvas individuales de desplazamiento.
Nuestros resultados muestran que los compuestos
de la presente invención tiene afinidades para los receptores M3
muscarínicos, preferiblemente los receptores muscarínicos humanos.
Los niveles de afinidad se han medido por ensayos in vitro
como se ha descrito antes a 100 nM y 10 nM. Los compuestos
preferidos de la invención producen una inhibición de la unión a
[^{3}H]-NEM de al menos 35% a 10 nM y de al menos
65% a 100 nM (Tabla 2).
Nº del compuesto | % de inhibición. Concentración: | % de inhibición. Concentración: |
1,00 . 10^{-7} M | 1,00 . 10^{-8} M | |
Atropina | 88,3 | 89,75 |
Bromuro de ipratropio | 93,75 | 67,25 |
13 | 76 | 36 |
14 | 76,5 | 39,0 |
16 | 74,2 | 36,3 |
22 | 81,5 | 72 |
23 | 75,6 | 53,3 |
24 | 78 | 56,6 |
25 | 76,1 | 62,6 |
26 | 75,6 | 63,8 |
28 | 78,3 | 60,6 |
29 | 79,0 | 63,8 |
31 | 74,3 | 54,3 |
32 | 73,9 | 44,5 |
33 | 72,8 | 46,7 |
34 | 85,3 | 68,3 |
36 | 84,2 | 42,0 |
37 | 88,1 | 72,6 |
38 | 86,3 | 57,7 |
40 | 86,9 | 72,7 |
43 | 83,4 | 58,7 |
44 | 84,6 | 44,6 |
Nº del compuesto | % de inhibición. Concentración: | % de inhibición. Concentración: |
1,00 . 10^{-7} M | 1,00 . 10^{-8} M | |
46 | 87,1 | 57,6 |
53 | 81,5 | 58 |
54 | 72,5 | 44,1 |
56 | 77,3 | 53,8 |
57 | 77,4 | 47,1 |
61 | 75,1 | 39,9 |
64 | 78,6 | 64,5 |
65 | 79,8 | 66,0 |
67 | 75,1 | 52,5 |
69 | 70,8 | 43,9 |
70 | 71,2 | 50,0 |
80 | 72,4 | 55,8 |
81 | 70,1 | 45,4 |
82 | 70,6 | 55,3 |
83 | 72,7 | 60,3 |
84 | 68,3 | 41,0 |
86 | 68,2 | 37,2 |
88 | 65,5 | 35,7 |
89 | 68,5 | 51,3 |
92 | 69,4 | 49,2 |
Los estudios se realizaron de acuerdo con H.
Conzett y F. Rössler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195:
71-74. Las soluciones acuosas de los agentes de
ensayo se nebulizaron y se hizo que fueran inhaladas por cobayas
machos (Dunkin-Hartley) ventilados y anestesiados.
Se determinó antes y después de la administración del fármaco la
respuesta bronquial a la inoculación de acetilcolina intravenosa y
los cambios en la resistencia pulmonar en diversos momentos
expresada como porcentaje de inhibición de broncoespasmos.
Los compuestos de la presente invención
inhibieron la respuesta del broncoespasmo a la acetilcolina con alta
potencia y una larga duración de la acción.
De los resultados anteriormente descritos una
persona con un nivel normal de conocimientos de la técnica puede
entender fácilmente que los compuestos de la presente invención
tienen excelente actividad antimuscarínica (M3) y por tanto sean
útiles para el tratamiento de enfermedades en las cuales estén
implicados los receptores M3 muscarínicos, que incluyen trastornos
respiratorios, tales como obstrucción pulmonar crónica (COPD),
bronquitis, hiperreactividad bronquial, asma, tos y rinitis;
trastornos urológicos, tales como incontinencia urinaria,
polaquiuria (alta frecuencia de micción), vejiga neurogénica o
inestable, cistoespasmo y cistitis crónica; trastornos
gastrointestinales, tales como síndrome del intestino irritable,
colitis espástica, diverticulitis y úlcera péptica; y trastornos
cardiovasculares, tales como bradicardia sinusal inducida
vagalmente. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención
son útiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias, tales
como obstrucción pulmonar crónica, bronquitis crónica, asma y
rinitis; enfermedades urinarias, tales como incontinencia urinaria
y polaquiuria en neuropenia polaquiuria, vejiga neurógena, eneuresis
nocturna, vejiga inestable, citoespasmo y cistitis crónica; y
enfermedades gastrointestinales, tales como síndrome del intestino
irritable, colitis espástica y diverticulitis.
La presente invención proporciona además un
compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente
aceptable, que comprende un compuesto de fórmula (I) para uso en un
método de tratamiento del cuerpo humano o animal para terapia, en
particular para el tratamiento de una enfermedad o trastorno
respiratorio, urológico o gastrointestinal.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéuticamente
aceptable, que comprende una compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal.
Además, los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones farmacéuticas que comprende un compuesto de fórmula
(I) pueden usarse en un método de tratar una enfermedad o trastorno
respiratorio, urológico o gastrointestinal, comprendiendo dicho
método administrar a un paciente humano o animal que necesite dicho
tratamiento una cantidad eficaz, no tóxica, de un compuesto de
fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I).
Además, los compuestos de fórmula (I) y las
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula
(I) pueden usarse en combinación con otros fármacos eficaces en el
tratamiento de estas enfermedades. Los compuestos de fórmula (I)
pueden, por ejemplo combinarse con
\beta_{2}-agonistas, esteroides, fármacos
antialérgicos, inhibidores de fosfodiesterasa IV y/o inhibidores de
leucotrieno D4 (LTD4), para uso secuencial, separado o simultáneo,
en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
Por tanto, la presente invención proporciona
además una combinación de productos, que comprende:
(i) un compuesto de acuerdo con la invención;
y
(ii) otro compuesto eficaz en el tratamiento de
una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o
gastrointestinal
para uso simultáneo, separado o secuencial.
El compuesto (ii) que es eficaz en el
tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o
gastrointestinal puede ser un
\beta_{2}-agonista, un esteroide, un fármaco
antialérgico, un inhibidor de fosfodiesterasa IV y/o un antagonista
de leucotrienos D4 (LTD4) cuando el producto es para uso simultáneo,
separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad
respiratoria. Alternativamente, el compuesto (puede ser un
\beta_{2}-agonista, en esteroide, un fármaco
antialérgico y/o un inhibidor de la fosfodiesterasa IV cuando el
producto es para uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de una enfermedad respiratoria.
La presente invención se ilustrará además por
los siguientes ejemplos. Los ejemplos se dan solo como ilustrativos
y no han de entenderse como limitativos.
El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma
de una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y b,
a partir del Producto intermedio I-2. El rendimiento
de la etapa final fue 20 mg, 71%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
470.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,50-1,72
(m, 2H), 1,75-1,95 (m, 2H),
1,97-2,15 (m, 3H), 2,95-3,15 (m,
4H), 3,20-3,50 (m, 5H), 3,75-3,85
(m, 1H), 3,95-4,15 (m, 3H),
4,95-5,05 (m, 1H), 6,90-7,0 (m, 4H),
7,15-7,45 (m, 11H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma
de una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y
b, a partir del Producto intermedio I-2. El
rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 55%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
460.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,50-1,70
(m, 2H), 1,70-2,0 (m, 4H), 2,0-2,15
(m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H),
2,85-3,20 (m, 4H), 3,20-3,45 (m,
5H), 3,70-3,82 (m, 1H), 4,02-4,12
(m, 1H), 4,95-5,02 (m, 1H),
6,90-7,05 (m, 2H), 7,10-7,45 (m,
11H).
\global\parskip0.950000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos e y b, a partir del Producto intermedio
I-22a. El rendimiento de la etapa final fue 15 mg,
52%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
490.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,55-1,75
(m, 2H), 1,75-2,05 (m,4H), 2,21 (m,1H),
2,75-2,85 (m, 2H), 2,85-2,95
(m,1H), 3,05-3,45 (m, 8H), 3,75-3,87
(m, 2H), 3,92-4,0 (m, 1H), 5,08 (m, 1H),
5,20-5,23 (t, 1H, OH), 6,82-6,90
(m, 2H), 6,90-6,95 (m, 1H),
6,95-7,02 (m, 1H), 7,05-7,20 (m,
5H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,37-7,42
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos e y b, a partir del Producto intermedio
I-22a. El rendimiento de la etapa final fue 18 mg,
64%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
470.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,62-1,75
(m, 2H), 1,80-2,05 (m, 2H), 2,26 (m,1H),
2,90-3,12 (m, 3H), 3,20-3,55 (m,
8H), 3,80-4,02 (m, 3H), 5,10-5,17
(m, 1H), 5,20-5,25 (t, 1H, OH),
6,82-6,90 (m, 2H), 7,10-7,20 (m,
5H), 7,22-7,40 (m, 8H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos e y b, a partir del Producto intermedio
I-22b. El rendimiento de la etapa final fue 10,1 mg,
37,5%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
490.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,45-1,60
(m, 1H), 1,60-1,7(m, 1H),
1,80-2,05 (m, 4H), 2,18 (m, 1H),
2,75-2,90 (m, 2H), 2,95-3,10 (m,
1H), 3,10-3,55 (m, 8H), 3,75-3,92
(m, 2H), 4,0-4,12 (m, 1H), 5,05-5,15
(m, 1H), 5,25-5,35 (t, 1H, OH),
6,70-6,85 (m, 2H), 6,90-7,20 (m,
7H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,35-7,42
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos e y b, a partir del Producto intermedio
I-22b. El rendimiento de la etapa final fue 22 mg,
76%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
470.
^{1}H-RMN-(DMSO-d_{6}):
\delta 1,50-1,60 (m, 1H),
1,60-1,80 (m, 1H), 1,85-2,05 (m,
2H), 2,21 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 2H),
3,12-3,55 (m, 9H), 3,78-3,83 (m,
1H), 3,88-3,95 (m, 1H), 4,07-4,12
(m, 1H), 5,15-5,20 (m, 1H),
5,35-5,40 (t, 1H, OH), 6,75-6,80 (m,
2H), 7,0-7,15 (m, 3H), 7,20-7,40 (m,
8H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y a, a partir del Producto intermedio
I-17a. El rendimiento de la etapa final fue 380 mg,
96%.
EM [M-Br]^{+}: 486,
P.f.: 103ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,65-1,75
(m, 2H), 1,75-2,02 (m, 2H),
2,02-2,15 (m, 2H), 2,24 (m,1H),
3,05-3,25 (m, 2H), 3,25-3,55 (m,
7H), 3,78-3,90 (m, 1H), 3,98-4,08
(m, 2H), 5,02-5,10 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH),
6,92-7,0 (m, 3H), 7,10-7,22 (m, 5H),
7,25-7,40 (m, 5H), 7,52-7,58 (m,
2H).
\global\parskip0.990000\baselineskip
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y a, a partir del Producto intermedio
I-17a. El rendimiento de la etapa final fue 320 mg,
83%.
EM [M-Br]^{+}: 472,
P.f.: 223ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,70-1,80
(m, 2H), 1,80-2,0 (m, 2H), 2,20 (m, 1H),
3,15-3,55 (m, 7H), 3,55-3,70 (m,
2H), 3,85-4,0 (m, 1H), 4,30-4,45 (m,
2H), 5,0-5,10 (m, 1H), 6,10 (s, 1H, OH),
6,90-7,05 (m, 3H), 7,05-7,20 (m,
5H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,45-7,55
(m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y b, a partir del Producto intermedio
I-17b. El rendimiento de la etapa final fue 7,2 mg,
25%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
486.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,55
(m,1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,75-2,0
(m, 2H), 2,11 (m, 3H), 3,10-3,60 (m, 9H),
3,77-3,87 (m, 1H), 4,0-4,1 (m, 2H),
5,0-5,1 (m, 1H), 6,14 (s, 1H, OH),
6,90-7,0 (m, 3H), 7,15-7,25 (m,
5H), 7,25-7,42 (m, 5H), 7,60-7,67
(m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y b, a partir del Producto intermedio
I-17b. El rendimiento de la etapa final fue 5,4 mg,
19%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
472.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,55
(m,1H), 1,55-1,70 (m, 1H), 1,80-2,0
(m, 2H), 2,12 (m,1H), 3,20-3,60 (m, 7H),
3,60-3,70 (m, 2H), 3,90-4,0 (m,1H),
4,42 (m, 2H), 5,0-5,1 (m,1H), 6,15 (s, 1H, OH),
6,95-7,05 (m, 3H), 7,10-7,22 (m,
5H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,57-7,65
(m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma
de una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos d y
b, a partir del Producto intermedio I-18. El
rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 52%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
492.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,45-1,70
(m, 1H), 1,75-2,0 (m, 3H), 2,0-2,30
(m, 3H), 3,0-3,17 (m, 1H),
3,17-3,57 (m, 8H), 3,80-3,90 (m,
1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,02-5,05
(m, 1H), 6,52-6,60 (d, 1H, OH),
6,90-7,04 (m, 4H), 7,14-7,28 (m,
6H), 7,28-7,38 (m, 2H), 7,42-7,50
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma
de una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos d y
b, a partir del Producto intermedio I-18. El
rendimiento de la etapa final fue 21 mg, 74%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
482.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,45-1,70
(m, 1H), 1,75-2,05 (m, 5H), 2,05-2,3
(m, 1H), 2,77-2,87 (m, 2H),
2,90-3,10 (m, 1H), 3,10-3,52 (m,
8H), 3,75-3,82 (m, 1H), 5,0-5,07 (m,
1H), 6,52-6,57 (d, 1H, OH),
6,92-7,05 (m, 3H), 7,10-7,27 (m,
6H), 7,37-7,47 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y a, a
partir del Producto intermedio I-3. El rendimiento
de la etapa final fue 300 mg, 71%.
EM [M-Br]^{+}: 442,
P.f.: 157ºC, (descrito en el apartado experimental, método a).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,70-2,05
(m, 4H), 2,05-2,35 (m, 3H),
2,70-2,83 (m, 1H), 2,90-3,02 (m,
1H), 3,25-3,60 (m, 7H), 3,82-3,97
(m,1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,05-5,25
(m, 3H), 5,70-5,90 (m,1H), 6,50 (d, 1H, OH),
6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m,
1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y b, a
partir del Producto intermedio I-3. El rendimiento
de la etapa final fue 10 mg, 39.3%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
432.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,65-2,18
(m, 6H), 2,18-2,30 (m, 1H),
2,70-3,05 (m, 4H), 3,10-3,55 (m,
4H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,78-3,92
(m, 2H), 4,0-4,1 (m, 1H), 5,0-5,20
(m, 3H), 5,70-5,85 (m, 1H),
6,48-6,52 (d, 1H, OH), 6.90-7.02
(m, 3H), 7.10-7.20 (m, 1H),
7.35-7.42 (m, 1H), 7.42-7.50 (m,
1H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y a, a
partir del Producto intermedio I-3. El rendimiento
de la etapa final fue 270 mg, 66%.
EM [M-Br]^{+}: 428,
P.f.: 82ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,72-2,10
(m, 4H), 2,20-2,35 (m, 1H),
2,70-2,85 (m, 1H), 2,90-3,05 (m,
1H), 3,25-3,85 (m, 7H), 3,92-4,12
(m,1H), 4,35-4,45 (m, 2H), 4,95-5,20
(m, 3H), 5,70-5,90 (m,1H), 6,50 (s, 1H, OH),
6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,18 (m,
1H), 7,25-7,45 (m, 3H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y b, a
partir del Producto intermedio I-1. El rendimiento
de la etapa final fue16,2 mg, 57%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
472.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,80-0,90
(m, 3H), 1,15-1,40 (m, 6H),
1,65-2,30 (m, 9H), 3,20-3,60 (m,
5H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,95-4,10
(m, 2H), 5,05-5,17 (m, 1H),
6,30-6,35 (d, 1H, OH), 6,90-7,05 (m,
4H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,25-7,35
(m, 2H), 7,42-7,48 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos c y b, a
partir del Producto intermedio I-1. El rendimiento
de la etapa final fue 6,8 mg, 12%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
462.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,80-0,90
(m, 3H), 1,15-1,40 (m, 6H),
1,65-2,30 (m, 9H), 2,80-2,85 (m,
2H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,75-3,90
(m, 1,H), 5,10 (m, 1H), 6,30-6,32 (d, 1H, OH),
6,90-6,95 (m, 1H), 6,95-7,02 (m,
2H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,37-7,39
(m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos d y b, a
partir del Producto intermedio I-19. El rendimiento
de la etapa final fue 6,4 mg, 12%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
440.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,60-2,05
(m, 7H), 2,05-2,20 (m, 2H),
2,20-2,35 (m, 1H), 3,10-3,60 (m,
7H), 3,82-3,97 (m, 1H), 3,97-4,10
(m, 2H), 5,13 (m, 1H), 6,90-7,06 (m, 4H),
7,20-7,38 (m, 4H), 7,50-7,56 (m,
1H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos d y b, a
partir del Producto intermedio I-19. El rendimiento
de la etapa final fue 2,4 mg, 4,3%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
430.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,60-2,10
(m, 9H), 2,20-2,35 (m, 1H),
2,75-2,90 (m, 2H), 3,10-3,70 (m,
7H), 3,75-3,95 (m, 1H), 5,12 (m, 1H),
6,91-7,04 (m, 3H), 7,19-7,42 (m,
3H), 7,48-7,55 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos d y b, a
partir del Producto intermedio I-20. El rendimiento
de la etapa final fue 9,6 mg, 16%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
428.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,60-2,05
(m, 4H), 2,05-2,20 (m, 2H),
2,20-2,38, (m, 1H), 3,15-3,60 (m,
7H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3,98-4,10
(m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H),
5,25-5,35 (m, 1H), 5,45-5,55 (m,
1H), 6,45-6,55 (m, 1H), 6,75-6,82
(d, 1H, OH), 6,92-6,96 (m, 3H),
6,98-7,03 (m, 1H), 7,13-7,15 (m,
1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,48-7,52
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se obtuvo en forma de
una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos d y b, a
partir del Producto intermedio I-20. El rendimiento
de la etapa final fue 5,8 mg, 10%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
418.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,60-2,20
(m, 6H), 2,20-2,35 (m, 1H),
2,79-2,84 (m, 2H), 3,10-3,55 (m,
7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,10-5,20
(m, 1H), 5,25-5,35 (m, 1H),
5,45-5,55 (m, 1H), 6,45-6,55 (m,
1H), 6,75-6,78 (d, 1H, OH),
6,92-6,95 (m, 1H), 6,95-7,05 (m,
2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,35-7,42
(m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y a, a partir del Producto intermedio
I-15a. El rendimiento de la etapa final fue 230 mg,
85%.
EM [M-Br]^{+}: 470,
P.f.: 171ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,27-1,67
(m, 8H), 1,8-2,05 (m, 4H), 2,05-2,20
(m, 2H), 2,25-2,35 (m, 1H),
2,70-2,92 (m, 1H), 3,20-3,25 (m,1H),
3,25-3,60 (m, 6H), 3,80-3,95 (m,1H),
3,95-4,08 (m, 2H), 5,10-5,20
(m,1H), 6,18 (s, 1H, OH), 6,87-7,05 (m, 4H),
7,08-7,20 (m, 1H), 7,25-7,37 (m,
2H), 7,40-7,47 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y b, a partir del Producto intermedio
I-15a. El rendimiento de la etapa final fue 21 mg,
75%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
460.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,80-2,10 (m, 6H), 2,28 (m,1H),
2,75-2,85 (m, 3H), 3,10-3,55 (m,
7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,05-5,15
(m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,90-6,95 (m, 1H),
6,95-7,05 (m, 2H), 7,10-7,20 (m,
1H), 7,35-7,45 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del Producto intermedio
I-15a. El rendimiento de la etapa final fue 338 mg,
92%.
EM [M-Br]^{+}: 456;
P.f.: 75ºC.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,10 (m, 4H),
2,27-2,35 (m, 1H), 2,70-2,90 (m,
1H), 3,30-3,68 (m, 5H), 3,68-3,83
(m, 2H), 3,92-4,10 (m,1H), 4,32-4,50
(m, 2H), 5,10-5,20 (m,1H), 6,20 (s, 1H, OH),
6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m,
1H), 7,30-7,42 (m, 3H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 17 mg, 64%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
440.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,80-2,10 (m 4H), 2,32 (m,1H),
2,75-2,85 (m,1H), 2,95-3,05 (m,
2H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,50-3,65
(m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H),
5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH),
6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m,
1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,40-7,55
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 20 mg, 74%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
454.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 6H), 2,28 (m,1H),
2,55-2,65 (m, 2H), 2,75-2,85
(m,1H), 3,10-3,40 (m, 6H), 3,40-3,55
(m, 1H), 3,77-3,87 (m, 1H),
5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH),
6,95-7,0 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H),
7,20-7,35 (m, 5H), 7,38-7,42 (m,
1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 3 mg, 12%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
452.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,60
(m, 8H), 1,80-2,10 (m, 4H), 2,31 (m,1H),
2,72-2,85 (m,1H), 3,12-3,22 (m,1H),
3,22-3,45 (m, 3H), 3,45-3,60 (m,
1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,95-4,10
(m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH),
6,35-6,50 (m, 1H), 6,82-6,95 (m,
2H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,47
(m, 4H), 7,55-7,62 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 52%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
488.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m,8H), 1,80-2,05 (m, 4H), 2,05-2,17
(m, 2H), 2,30 (m,1H), 2,75-2,90 (m,1H),
3,17-3,27 (m, 1H), 3,27-3,60 (m,
6H), 3,82-3,95 (m, 1H), 3,97-4,05
(m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,92-7,05
(m, 3H), 7,10-7,20 (m, 3H),
7,40-7,55 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 4 mg, 14%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
488
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,70-2,05 (m, 6H), 2,30 (m,1H),
2,75-2,90 (m,1H), 3,05-3,12 (m,
2H), 3,15-3,60 (m, 7H), 3,80-3,92
(m, 1H), 5,13 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,98-7,02
(m, 1H), 7,12-7,18 (m, 1H),
7,25-7,30 (m, 1H), 7,40-7,55 (m,
1H), 7,95-8,0 (m, 1H), 8,02-8,07 (m,
1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 9 mg, 29%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
500.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 6H), 2,30 (m,1H),
2,75-2,90 (m,1H), 3,05-3,60 (m,
9H), 3,80-3,95 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H,
OH), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,12-7,20
(m, 1H), 7,35-7,45 (m, 3H),
8,02-8,12 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 48%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
486.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,80-2,0 (m, 4H), 2,0-2,20
(m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,90 (m, 1H),
3,17-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m,
6H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,94-4,02
(m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,21 (s, 1H, OH), 6,30-6,42
(m, 3H), 6,95-7,10 (m, 2H),
7,12-7,20 (m, 1H), 7,20-7,45 (m,
1H), 9,47 (s,1H, OH).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 35%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
470.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,62
(m, 8H), 1,80-2,07 (m, 4H), 2,30 (m, 1H),
2,75-2,85 (m, 1H); 3,0-3,65 (m, 7H),
3,75-4,0 (m, 3H), 4,50 (s, 2H),
5,10-5,17 (m, 1H), 6,21 (s, 1H, OH),
6,95-7,0 (m, 1H), 7,10-7,17 (m, 1H),
7,27-7,45 (m, 6H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 45%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
484.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,23-1,65
(m, 8H), 1,80-2,05 (m, 4H),
2,05-2,20 (m, 5H), 2,31 (m,1H),
2,75-2,90 (m,1H), 3,15-3,25 (m, 1H),
3,27-3,60 (m, 6H), 3,85-3,95 (m,
1H), 3,97-4,05 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,22 (s, 1H,
OH), 6,83-6,93 (m, 2H), 6,98-7,02
(m, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H),
7,40-7,46 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 11 mg, 32%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
495.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H),
2,05-2,20 (m, 2H), 2,30 (m,1H),
2,75-2,90 (m,1H), 3,20-3,25 (m, 1H),
3,25-3,60 (m, 6H), 3,82-3,95 (m,
1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,07-5,20
(m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H),
7,12-7,20 (m, 1H), 7,25-7,35 (m,
1H), 7,40-7,57 (m, 4H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 26%.
MS[M-CF_{3}COO]^{+}:
520, (descrito en el apartado experimental, método b).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,80-2,10 (m, 4H),
2,20-2,37 (m, 3H), 2,75-2,92 (m,
1H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,90-4,05
(m,1H), 4,15-4,30 (m, 2H), 5,15-5,22
(m,1H), 6,24 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 2H),
7,15-7,20 (m,1H), 7,40-7,60 (m, 5H),
7,85-7,95 (m, 1H), 8,20-8,25 (m,
1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 35%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
483.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,02 (m, 6H), 2,28 (m, 1H),
2,75-2,85 (m, 1H), 2,87 (s, 3H),
3,09-3,14 (m, 1H), 3,15-3,55 (m,
8H), 3,75-3,87 (m, 1H), 5,05-5,15
(m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,60-6,70 (m, 1H),
6,70-6,77 (m, 2H), 6,92-7,0 (m, 1H),
7,10-7,25 (m, 3H), 7,35-7,45 (m,
1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 7 mg, 22%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
486.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,02 (m, 6H), 2,27 (m, 1H),
2,75-2,90 (m, 1H), 2,95-3,05 (m,
2H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,15-3,52
(m, 6H), 3,75-3,87 (m, 1H),
5,05-5,15 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH),
6,95-7,0 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H),
7,20-7,30 (m, 1H), 7,30-7,45 (m,
5H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 9 mg, 26%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
482.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,67
(m, 8H), 1,72-2,10 (m, 6H), 2,30 (m,1H),
2,75-2,90 (m,1H), 3,10-3,60 (m,
9H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,10-5,20
(m, 1H), 6,23 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H),
7,12-7,20 (m, 1H), 7,40-7,47 (m,
1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,62-7,72
(m, 1H), 7,95-8,05 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 35%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
512.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,80-2,02 (m, 4H),
2,02-2,25 (m, 11H), 2,32 (m, 1H),
2,75-2,90 (m, 1H), 3,23-3,28 (m,
1H), 3,28-3,62 (m, 6H), 3,65-3,80
(m, 2H), 3,85-3,97 (m, 1H),
5,10-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,82 (s, 2H),
6,97-7,05 (m, 1H), 7,12-7,20 (m,
1H), 7,40-7,47 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 36%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
505.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H),
2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m,1H),
2,75-2,90 (m,1H), 3,19-3,23 (m, 1H),
3,23-3,62 (m, 6H), 3,85-4,0 (m, 1H),
4,07-4,15 (m, 2H), 5,10-5,20 (m,
1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,92-7,05 (m, 2H),
7,12-7,22 (m, 2H), 7,27-7,37 (m,
1H), 7,40-7,50 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 33%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
538.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H),
2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m,1H),
2,75-2,90 (m,1H), 3,20-3,25 (m, 1H),
3,25-3,62 (m, 6H), 3,82-3,97 (m,
1H), 4,05-4,20 (m, 2H), 5,10-5,20
(m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H),
7,12-7,20 (m, 1H), 7,22-7,30 (m,
2H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,40-7,47
(m, 1H), 7,50-7,62 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 11 mg, 30%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
546.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,77-2,05 (m, 4H),
2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m,1H),
2,75-2,92 (m,1H), 3,20-3,23 (m, 1H),
3,23-3,62 (m, 6H), 3,85-3,97 (m,
1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,10-5,20
(m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,10 (m, 3H),
7,12-7,20 (m, 1H), 7,27-7,37 (m,
1H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,55-7,70
(m, 4H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 28%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
506.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H),
2,05-2,15 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H),
3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,47 (m,
5H), 3,47-3,60 (m, 1H), 3,82-3,95
(m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s,
1H, OH), 6,95-7,10 (m, 2H),
7,12-7,38 (m, 3H), 7,40-7,45 (m,
1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 11 mg, 32%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
500.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,15 (m, 6H), 2,30 (m,1H), 2,82 (m,
1H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,25-3,45
(m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,70 (s, 3H),
3,82-3,92 (m, 1H), 3,92-4,02 (m,
2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,88 (m, 4H),
6,98-7,02 (m, 1H), 7,15-7,16 (m,
1H), 7,42-7,44 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 38%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
524.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,65-1,75 (m, 4H),
1,75-2,20 (m, 6H), 2,30 (m,1H),
2,50-2,70 (m, 4H), 2,75-2,95 (m,
1H), 3,17-3,25 (m, 1H), 3,25-3,45
(m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H),
3,80-3,92 (m, 1H), 3,92-4,02 (m,
2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,60-6,70 (m,
2H), 6,95-7,02 (m, 2H), 7,15-7,20
(m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 38%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
514.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,15 (m, 6H), 2,30 (m,1H),
2,75-2,90 (m,1H), 3,15-3,25 (m,1H),
3,25-3,42 (m, 5H), 3,42-3,60 (m,
1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,92-4,0 (m,
2H), 5,13 (m, 1H), 5,97 (s, 2H); 6,20 (s, 1H, OH),
6,36-6,40 (m, 1H), 6,64-6,65 (m,
1H), 6,81-6,84 (m, 1H), 6,98-7,02
(m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H),
7,42-7,44 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 36%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
513.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,27,1,65 (m, 8H),
1,80-2,07 (m, 4H), 2,12-2,27 (m,
2H), 2,31 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 3,17-3,25 (m, 1H),
3,25-3,45 (m, 5H), 3,45-3,60 (m,
1H), 3,82-3,92 (m, 1H), 4,10-4,17
(m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,23 (s, 1H, OH), 6,98-7,16
(m, 4H), 7,42-7,50 (m, 2H),
7,50-7,55 (s ancho, 2H), 7,68-7,72
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 40%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
513.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,70-2,20 (m, 6H), 2,30 (m,1H),
2,75-2,95 (m, 7H), 3,15-3,65 (m,
7H), 3,80-4,05 (m, 3H), 5,14 (m, 1H),
6,15-6,30 (m, 3H), 6,32-6,36 (m,
1H), 6,95-7,22 (m, 3H), 7,40-7,45
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 12 mg, 34%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
527.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,75-2,20 (m, 9H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m,
1H), 3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,45
(m, 5H), 3,45-3,60 (m, 1H),
3,84-3,92 (m, 1H), 3,96-4,02 (m,
2H), 5,13 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,86-6,90 (m,
2H), 6,98-7,02 (m, 1H), 7,15-7,17
(m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H),
7,48-7,52 (m, 2H), 9,85 (s, 1H, NH(CO)).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 37%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
528.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,80-2,05 (m, 4H),
2,05-2,25 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,82 (m, 1H),
3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,45 (m,
5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,82 (s, 3H),
3,82-3,95 (m, 1H), 4,10-4,15 (m,
2H), 5,14 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH), 6,95-7,10 (m,
3H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,43-7,45
(m, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 41%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
515.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,27-1,65
(m, 8H), 1,77-2,07 (m, 4H),
2,10-2,27 (m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,82 (m, 1H),
3,17-3,28 (m, 1H), 3,28-3,45 (m,
5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,85-3,95
(m, 1H), 4,15-4,25 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 6,22 (s,
1H, OH), 6,97-7,02 (m, 1H),
7,14-7,18 (m, 3H), 7,42-7,45 (m,
1H), 8,22-8,27 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 23. El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 36%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
500.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,25-1,65
(m, 8H), 1,77-2,05 (m, 4H),
2,05-2,20 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,82 (m, 1H),
3,17-3,60 (m, 7H), 3,82-3,95 (m,
1H), 3,95-4,05 (m, 2H), 4,35-4,45
(m, 2H), 5,05-5,11 (t, 1H, OH),
5,11-5,20 (m, 1H), 6,22 (s, 1H, OH),
6,86-6,95 (m, 2H), 6,95-7,05 (m,
1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,22-7,26
(m, 2H), 7,42-7,44 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y a, a partir del Producto intermedio
I-15b. El rendimiento de la etapa final fue 1,2 g
(73%).
P.f.: 181ºC. EM:
[M-Br]^{+}: 470.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,70
(m, 8H), 1,70-1,80 (m, 2H),
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,30 (m,
3H), 2,80-2,95 (m, 1H), 3,25-3,62
(m, 7H), 3,87-4,0 (m, 1H), 4,0-4,10
(m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH),
6,95-7,05 (m, 4H), 7,15-7,25 (m,
1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,42-7,45
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y b, a partir del Producto intermedio
I-15b. El rendimiento de la etapa final fue 15 mg
(54%).
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
460
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m 8H), 1,65-1,80 (m, 2H), 1,80-2,10
(m, 4H), 2,21 (m,1H), 2,77-2,90 (m, 3H),
3,15-3,40 (m, 6H), 3,40-3,55 (m,
1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,05-5,18
(m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH), 6,92-6,96 (m, 1H),
6,96-7,02 (m, 2H), 7,12-7,20 (m,
1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,40-7,46
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 58%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
456.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H),1,75-1,85 (m, 2H),1,85-2,05
(m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,75-2,90 (m; 1H),
3,40-3,57 (m, 4H), 3,57-3,70 (m,
1H), 3,70-3,80 (m, 2H), 3,97-4,10
(m, 1H), 4,37-4,47 (m, 2H),
5,10-5,18 (m, 1H), 6,20 (s, 1H, OH),
6,92-7,05 (m, 4H), 7,10-7,18 (m,
1H), 7,30-7,38 (m, 2H), 7,38-7,44
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue 13 mg, 50%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
440.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,35-1,65
(m, 8H), 1,65-1,85 (m, 2H),
1,85-2,05 (m, 2H), 2,25 (m,1H),
2,85-2,92 (m,1H), 2,95-3,10 (m, 2H),
3,30-3,50 (m, 6H), 3,50-3,65 (m,
1H), 3,85-4,0 (m, 1H), 5,12-5,20 (m,
1H), 6,21 (s, 1H, OH), 6,95-7,05 (m, 1H),
7,15-7,20 (m, 1H), 7,25-7,40 (m,
5H), 7,40-7,47 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 53%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
454.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m,8H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,77-2,05
(m, 4H), 2,21 (s,1H), 2,55-2,65 (m, 2H),
2,75-2,92 (m, 1H), 3,15-3,40 (m,
6H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,80-3,90
(m, 1H), 5,06-5,16 (m, 1H), 6,19 (s, 1H, OH),
6,95-7,02 (m, 1H), 7,12-7,18 (m,
1H), 7,20-7,36 (m, 5H), 7,38-7,46
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue 7 mg, 26%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
452.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,24 (m,1H),
2,75-2,90 (m,1H), 3,25-3,45 (m,
4H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,72-3,95
(m, 1H), 4,0-4,15 (m, 2H), 5,10-5,17
(m, 1H), 6,19 (s, 1H, OH), 6,40-6,55 (m, 1H),
6,82-6,70 (m, 2H), 55 7,12-7,17 (m,
1H), 7,30-7,45 (m, 4H), 7,55-7,62
(m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 54. El rendimiento de la etapa final fue 19 mg, 64%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
488.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-1,65
(m, 8H), 1,65-1,80 (m, 2H),
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
2H), 2,23 (m,1H), 2,80-2,95 (m, 1H),
3,20-3,60 (m, 7H), 3,85-3,95 (m,
1H), 3,97-4,07 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,20 (s, 1H,
OH), 6,90-7,05 (m, 3H), 7,10-7,20
(m, 3H), 7,40-7,47 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y b, a partir del Producto intermedio
I-14a. El rendimiento de la etapa final fue 4 mg,
15%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
454.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,45-1,67
(m, 9H), 1,67-1,80 (m, 1H),
1,80-2,05 (m, 2H), 2,05-2,22 (m,
3H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,20-3,55
(m, 7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 4,0-4,10
(m, 2H), 5,10-5,20 (m, 1H), 6,03 (s, 1H),
6,40-6,45 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H),
7,27-7,35 (m, 2H), 7,62 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 60. El rendimiento de la etapa final fue 2 mg, 7%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
444.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,66
(m, 9H), 1,66-2,10 (m, 5H), 2,17 (m,1H),
2,78-2,90 (m, 3H), 3,14-3,50 (m,
7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 5,10-5,18
(m, 1H), 6,02 (s, 1H), 6,38-6,46 (m, 2H),
6,92-7,02 (m, 2H), 7,36-7,40 (m,
1H), 7,60 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 60. El rendimiento de la etapa final fue 4 mg, 17%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
424.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-2,05
(m, 12H), 2,20 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,95-3,05 (m,
2H), 3,20-3,60 (m, 7H), 3,85-3,95
(m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,03 (s, 1H, OH), 6,40-6,45
(m, 2H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,62 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 60. El rendimiento de la etapa final fue 10 mg,
36,2%.
EM (M-CF_{3}COO]^{+}:
438.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,35-2,05
(m, 14H), 2,16 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H),
2,75-2,95 (m, 1H), 3,10-3,55 (m,
7H), 3,77-3,92 (m, 1H), 5,05-5,15
(m, 1H), 6,02 (s, 1H, OH), 6,35-6,45 (m, 2H),
7,17-7,40 (m, 5H), 7,60 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y b, a partir del Producto intermedio
I-14b. El rendimiento de la etapa final fue 12 mg,
46%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
454.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,60
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H),
2,05-2,20 (m, 2H), 2,30 (m,1H),
2,75-2,87 (m, 1H), 3,10-3,60 (m,
7H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,97-4,07
(m, 2H), 5,10-5,17 (m, 1H), 6,04 (s, 1H),
6,40-6,50 (m, 2H), 6,90-7,0 (m, 3H),
7,27-7,37 (m, 2H), 7,60-7,65 (m,
1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 64. El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 55%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
444.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,65
(m, 8H), 1,75-2,10 (m, 6H), 2,27 (m,1H),
2,70-2,90 (m, 3H), 3,0-3,55 (m,
7H), 3,77-3,82 (m, 1H), 5,05-5,15
(m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,40-6,45 (m, 2H),
6,90-7,05 (m, 2H), 7,35-7,42 (m,
1H), 7,55-7,65 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 64. El rendimiento de la etapa final fue 15 mg, 57%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
424.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,30-2,40
(m, 13H), 2,75-2,85 (m, 1H),
2,95-3,05 (m, 2H), 3,10-3,75 (m,
7H), 3,85-4,0 (m, 1H), 5,05-5,15 (m,
1H), 6,02 (s, 1H, OH), 6,44 (m, 2H), 7,20-7,40 (m,
5H), 7,63 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 64. El rendimiento de la etapa final fue 10 mg, 38%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
438.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,60
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 6H), 2,27 (m, 1H),
2,55-2,60 (m, 2H), 2,79 (m, 1H),
3,04-3,10 (m, 1H), 3,12-3,40 (m,
5H), 3,40-3,52 (m, 1H), 3,80-3,90
(m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,02 (s, 1H, OH), 6,40 (m, 2H),
7,20-7,35 (m, 5H), 7,58 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y b, a partir del Producto intermedio
I-16a. El rendimiento de la etapa final fue 28 mg,
100%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
478.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,95-1,18
(m, 4H), 1,18-1,65 (m, 5H),
1,70-2,05 (m, 5H), 2,05-2,17 (m,
2H), 2,17-2,30 (m, 2H), 3,15-3,25
(m, 1H), 3,25-3,55 (m, 6H),
3,75-3,90 (m, 1H), 3,95-4,07 (m,
2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,78 (s, 1H, OH),
6,90-7,0 (m, 3H), 7,25-7,45 (m, 5H),
7,55-7,65 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 68. El rendimiento de la etapa final fue 22 mg, 78%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
468.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,95-1,18
(m, 4H), 1,18-1,65 (m, 5H), 1,70-2,0
(m, 7H), 2,20 (m, 2H), 2,75-2,85 (m, 2H),
3,05-3,15 (m, 1H), 3,15-3,50 (m,
6H), 3,70-3,85 (m, 1H), 5,05-5,15
(m, 1H), 5,76 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 2H),
7,20-7,45 (m, 4H), 7,55-7,65 (m,
2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 68. El rendimiento de la etapa final fue 14 mg, 50%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
448.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,97-1,15
(m, 3H), 1,15-2,05 (m, 11H),
2,15-2,30 (m, 2H), 2,90-3,05 (m,
2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,30-3,50
(m, 5H), 3,50-3,62 (m, 1H),
3,82-3,92 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 5,78 (s, 1H, OH),
7,25-7,45 (m, 8H), 7,58-7,64 (m,
2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos d y b, a partir del Producto intermedio
I-16b. El rendimiento de la etapa final fue 18 mg,
63%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
478.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,95-1,17
(m, 4H), 1,20-2,0 (m, 10H),
2,02-2,35 (m, 4H), 3,15-3,55 (m,
7H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,97-4,10
(m, 2H), 5,05-5,15 (m, 1H), 5,75 (s, 1H, OH),
6,90-7,02 (m, 3H), 7,25-7,45 (m,
5H), 7,57-7,67 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 71. El rendimiento de la etapa final fue 19 mg, 66%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
468.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,95-1,17
(m, 4H), 1,20-2,10 (m, 12H),
2,15-2,35 (m, 2H), 2,75-2,97 (m,
2H), 3,10-3,37 (m, 6H), 3,37-3,55
(m,1H), 3,75-3,87 (m,1H), 5,05-5,12
(m,1H), 5,74 (s, 1H, OH), 6,90-7,05 (m, 2H),
7,22-7,45 (m, 4H), 7,55-7,67 (m,
2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 71. El rendimiento de la etapa final fue 16 mg, 58%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
448.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,98-1,15
(m, 3H), 1,20-2,05 (m, 11H),
2,20-2,35 (m, 2H), 2,90-3,10 (m,
2H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,50-3,60
(m, 1H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,75 (s,
1H, OH), 7,25-7,40 (m, 8H),
7,60-7,65 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b, a partir del Producto intermedio
I-4a. El rendimiento de la etapa final fue 3,8 mg,
6,2%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
468.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,50
(m, 7H), 1,50-2,05 (m, 7H),
2,05-2,35 (m, 4H), 3,15-3,65 (m,
7H), 3,82-3,95 (m, 1H), 4,0-4,1 (m,
2H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (s, 1H, OH), 6,40-6,45 (m,
2H), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,25-7,35
(m, 2H), 7,64 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 74. El rendimiento de la etapa final fue 3,6 mg, 6%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
458.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,45
(m, 7H), 1,50-2,10 (m, 9H),
2,15-2,30 (m, 2H), 2,75-2,90 (m,
2H), 3,10-3,55 (m, 7H), 3,77-3,92
(m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,98 (s, 1H, OH), 6,36-6,46
(m, 2H), 6,92-7,02 (m, 2H),
7,36-7,40 (m, 1H), 7,62 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 74. El rendimiento de la etapa final fue 2,4 mg,
4,2%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
438.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,45
(m, 7H), 1,50-2,05 (m, 7H),
2,20-2,35 (m, 2H), 2,92-3,15 (m,
2H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,85-3,95
(m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,0 (s, 1H, OH), 6,37-6,47
(m, 2H), 7,25-7,45 (m, 5H), 7,64 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 74. El rendimiento de la etapa final fue 2,8 mg,
4,8%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
452.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,95-1,50
(m, 7H), 1,50-2,10 (m, 9H),
2,15-2,32 (m, 2H), 2,55-2,65 (m,
2H), 3,10-3,60 (m, 7H), 3,77-3,80
(m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,98 (s, 1H, OH), 6,36-6,46
(m, 2H), 7,18-7,40 (m, 5H), 7,62 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b, a partir del Producto intermedio
I-4b. El rendimiento de la etapa final fue 3,0 mg,
5%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
468.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,45
(m, 7H), 1,55-1,75 (m, 3H),
1,80-2,05 (m, 4H), 2,05-2,25 (m,
3H), 2,30 (m,1H), 3,10-3,20 (m, 1H),
3,20-3,60 (m, 6H), 3,85-3,95 (m,
1H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,99 (s, 1H,
OH), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,90-7,0 (m,
3H), 7,25-7,38 (m, 2H), 7,64 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 78. El rendimiento de la etapa final fue 9,1 mg,
33,1%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
458.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,95-1,55
(m, 7H), 1,55-2,10 (m, 9H),
2,10-2,40 (m, 2H), 2,75-2,95 (m,
2H), 3,0-3,12 (m, 1H), 3,12-3,70 (m,
6H), 3,80-3,95 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,0 (s, 1H,
OH), 6,35-6,55 (m, 2H), 6,90-7,10
(m, 2H), 7,35-7,45 (m, 1H),
7,60-7,70 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 78. El rendimiento de la etapa final fue 3,6 mg, 6%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
438.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,45
(m, 7H),1,55-1,80 (m, 3H),1,80-2,10
(m, 4H), 2,12-2,28 (m,1H), 2,30 (m,1H),
2,90-3,05 (m, 2H), 3,15-3,25 (m,
1H), 3,25-3,50 (m, 5H), 3,50-3,65
(m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 6,0 (s,
1H, OH), 6,38-6,48 (m, 2H),
7,24-7,40 (m, 5H), 7,65 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 78. El rendimiento de la etapa final fue 5,8 mg,
10%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
452.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,42
(m, 7H), 1,55-1,77 (m, 3H),
1,77-2,05 (m, 6H), 2,18 (m, 1H), 2,27 (m, 1H),
2,55-2,65 (m, 2H), 3,02-3,12 (m,
1H), 3,12-3,60 (m, 6H), 3,77-3,90
(m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,98 (s, 1H, OH), 6,40 (m, 2H),
7,20-7,35 (m, 5H), 7,61 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b, a partir del Producto intermedio
I-5a. El rendimiento de la etapa final fue 9,4 mg,
15,6%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
464.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,10-1,70
(m, 8H),1,70-2,02 (m, 4H), 2,05-2,15
(m, 2H), 2,24 (m,1H), 2,90-2,97 (m,1H),
3,15-3,25 (m, 1H), 3,25-3,60 (m,
6H), 3,75-3,92 (m, 1H), 3,95-4,10
(m, 2H), 5,10 (m, 1H), 5,86 (s, 1H, OH), 6,90-7,0
(m, 3H), 7,20-7,40 (m, 5H),
7,56-7,66 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 82. El rendimiento de la etapa final fue 5,0 mg,
8,8%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
434.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,12-1,70
(m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H), 2,26 (m,1H),
2,87-3,05 (m, 3H), 3,15-3,62 (m,
7H), 3,80-3,92 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 5,86 (s, 1H,
OH), 7,24-7,44 (m 8H), 7,56-7,66 (m,
2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 82. El rendimiento de la etapa final fue 3,2 mg,
5,1%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
480.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,12-1,65
(m, 8H), 1,65-2,0 (m, 6H), 2,21 (m,1H),
2,85-3,15 (m, 4H), 3,15-3,55 (m,
6H), 3,70-3,85 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 5,83 (s, 1H,
OH), 7,20-7,46 (m, 8H), 7,54-7,64
(m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b, a partir del Producto intermedio
I-5b. El rendimiento de la etapa final fue 7,8 mg,
12,9%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
464.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,15-1,35
(m, 2H), 1,35-2,0 (m, 10H), 2,0-2,30
(m, 3H), 2,95-3,10 (m, 1H),
3,20-3,60 (m, 7H), 3,80-3,95 (m,
1H), 3,97-4,10 (m, 2H), 5,09 (m, 1H), 5,84 (s, 1H,
OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,24-7,44
(m, 5H), 7,60-7,70 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 85. El rendimiento de la etapa final fue 5,2 mg,
9,2%.
9,2%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
434.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,12-1,32
(m, 2H), 1,32-2,05 (m, 10H), 2,20 (m, 1H),
2,90-3,10 (m, 3H), 3,20-3,62 (m,
7H), 3,82-3,97 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,85 (s, 1H,
OH), 7,22-7,45 (m, 8H), 7,60-7,70
(m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 85. El rendimiento de la etapa final fue 4,0 mg,
6,4%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
480.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,12-1,32
(m, 2H), 1,32-1,70 (m, 8H), 1,70-2,0
(m, 4H), 2,16 (m,1H), 2,92-3,05 (m, 3H),
3,15-3,60 (m, 7H), 3,75-3,87 (m,
1H), 5,04 (m, 1H), 5,82 (s, 1H, OH), 7,20-7,44 (m,
8H), 7,58-7,68 (m, 2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b, a partir del Producto intermedio
I-6a. El rendimiento de la etapa final fue 3,2 mg,
5,1%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
484.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,45
(m, 7H), 1,55-1,80, (m, 3H),
1,80-2,20 (m, 7H), 2,25-2,35 (m,
1H), 3,20-3,28 (m, 1H), 3,28-3,42
(m, 5H), 3,42-3,55 (m, 1H),
3,85-3,95 (m, 1H), 4,01-4,05 (m,
2H), 5,17 (m, 1H), 6,16 (s, 1H, OH), 6,92-7,03 (m,
4H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,28-7,34
(m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 88. El rendimiento de la etapa final fue 3,4 mg,
5,8%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
454.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,45
(m, 7H), 1,55-1,80 (m, 3H),
1,80-2,15 (m, 5H), 2,32 (m,1H),
2,95-3,05 (m, 2H), 3,20-3,52 (m,
6H), 3,52-3,68 (m, 1H), 3,85-3,95
(m, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,16 (s, 1H, OH), 7,0-7,04
(m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H),
7,25-7,40 (m, 5H), 7,43-7,46 (m,
1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 88. El rendimiento de la etapa final fue 8,4 mg,
12,7%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
509.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,45
(m, 7H), 1,55-1,70 (m, 3H),
1,70-2,20 (m, 7H), 2,31 (m,1H),
3,20-3,27 (m,1H), 3,25-3,50 (m, 5H),
3,45-3,60 (m, 1H), 3,85-3,95 (m,
1H), 4,05-4,15 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 6,16 (s, 1H,
OH), 7,0-7,03 (m, 1H), 7,13-7,15 (m,
1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,43-7,46
(m, 3H), 7,50-7,55 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b, a partir del Producto intermedio
I-6b. (El Producto intermedio I-6b
usado en este preparación contiene aproximadamente 25% de
I-6a, véase descripción previa en el método c). El
rendimiento de la etapa final fue 3,0 mg, 4,8%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
484.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,50
(m, 7H), 1,55-2,22 (m, 10H),
2,25-2,35 (m, 1H), 3,20-3,45 (m,
5H), 3,45-3,60 (m, 1H), 3,85-3,95
(m, 1H), 4,0-4,10 (m, 2H), 5,17 (m, 1H),
6,14(and 6,16) (s, 1H, OH, mezcla de diastereoisómeros
aproximadamente 75:25), 6,93-7,03 (m, 4H),
7,13-7,17 (m, 1H), 7,28-7,35 (m,
2H), 7,42-7,45 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 91. El rendimiento de la etapa final fue 2,6 mg,
4,4%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
454.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,50-1,70
(m, 7H), 1,55-2,20 (m, 8H), 2,28 (m,1H),
2,95-3,10 (m, 2H), 3,20-3,52 (m,
6H), 3,52-3,65 (m, 1H), 3,85-3,97
(m, 1H), 5,15-5,25 (m, 1H), 6,14(and 6,16),
(s, 1H, OH, mezcla de diastereoisómeros aproximadamente 75:25),
6,98-7,04 (m, 1H), 7,13-7,16 (m,
1H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,43-7,46
(m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 91. El rendimiento de la etapa final fue 5,0 mg,
7,5%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
509.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,0-1,50
(m, 7H), 1,55-2,05 (m, 7H),
2,05-2,22 (m, 3H), 2,22-2,35 (m,
1H), 3,20-3,50 (m, 6H), 3,45-3,60
(m,1H), 3,80-3,95 (m,1H), 4,10-4,15
(m, 2H), 5,17 (m,1H), 6,14(and 6,16) (s, 1H, OH, mezcla de
diastereoisómeros aproximadamente 75:25), 7,0-7,03
(m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H),
7,28-7,32 (m, 1H), 7,43-7,46 (m,
3H), 7,50-7,55 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó en forma
de una mezcla de diastereoisómeros de acuerdo con los métodos d y
b, a partir del Producto intermedio I-21. El
rendimiento de la etapa final fue 4,8 mg, 15,8%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
506.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 1,75-2,05
(m, 3H), 2,05-2,20 (m, 2H),
2,20-2,35 (m, 2H), 2,37-2,70 (m,
4H), 3,20-3,65 (m, 7H), 3,82-3,95
(m, 1H), 4,0-4,1 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 6,58 (s, 1H,
OH), 6,90-7,0 (m, 3H), 7,0-7,08 (m,
1H), 7,14-7,24 (m, 4H), 7,24-7,36
(m, 4H), 7,46-7,52 (m, 1H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y a, a partir del Producto intermedio
I-7. El rendimiento de la etapa final fue 250 mg,
87,1%.
EM [M-Br]^{+}: 470.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (Misma descripción que en
el Ejemplo 53).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b, a partir del Producto intermedio
I-7. El rendimiento de la etapa final fue11,1 mg,
40,2%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
460.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (Misma descripción que en
el Ejemplo 54).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 96. El rendimiento de la etapa final fue 11,3 mg,
41,4%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
454.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (Misma descripción que en
el Ejemplo 57).
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con los métodos c y b, a partir del Producto intermedio
I-8. El rendimiento fue 9,4 mg, 34,6%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
468.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,90-1,65
(m, 9H), 1,70-1,80 (m, 1H),
1,90-2,05 (m, 2H), 2,05-2,20 (m,
1H), 2,18-2,35 (m, 6H), 2,75-2,90
(m, 2H), 3,10-3,25 (m, 2H),
3,45-3,70 (m, 6H), 5,60 (s, 1H, OH),
6,90-6,92 (m,1H), 6,95-7,02 (m,1H),
7,20-7,45 (m, 4H), 7,50-7,60 (m,
2H).
El compuesto del epígrafe se sintetizó como en
el Ejemplo 98. El rendimiento de la etapa final fue 8,1 mg,
29,2%.
EM [M-CF_{3}COO]^{+}:
478.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 0,90-1,65
(m, 9H), 1,70-1,80 (m, 1H),
2,05-2,20 (m, 3H), 2,20-2,40 (m,
6H), 3,20-3,45 (m, 2H), 3,50-3,75
(m, 6H), 3,95-4,10 (m, 2H), 5,60 (s, 1H, OH),
6,85-7,05 (m, 3H), 7,20-7,45 (m,
5H), 7,50-7,65 (m, 2H).
((*): Configuración no asignada).
Los siguientes ejemplos ilustran composiciones
farmacéuticas de acuerdo con la presente invención y métodos para
su preparación.
Ejemplo
100
Compuesto de la presente
invención
\dotl5,0 mg
Lactosa
\dotl113,6 mg
Celulosa microcristalina
\dotl28,4 mg
Anhídrido silícico ligero
\dotl1,5 mg
Estearato de magnesio
\dotl1,5 mg
Usando una máquina mezcladora se mezclaron 15 g
del compuesto de la presente invención con 340,8 g de lactosa y
85,2 g de celulosa microcristalina. La mezcla se sometió a moldeo
por compresión usando un compactador de rodillos para dar un
material comprimido en forma de escamas. El material comprimido en
forma de escamas se pulverizó usando un molino de martillos, y el
material pulverizado se tamizó a través de un tamiz de malla 20. Se
añadieron una porción de 4,5 g de anhídrido silícico ligero y 4,5 g
de estearato de magnesio al material tamizado y se mezcló. El
producto del mezclador se sometió a la acción de una máquina
formadora de comprimidos equipada con un sistema de matriz/troquel
de 7,5 mm de diámetro, obteniéndose 3000 comprimidos cada uno de
los cuales pesaba 150 mg.
Ejemplo
101
Compuesto de la presente
invención
\dotl5,0 mg
Lactosa
\dotl95,2 mg
Almidón de maíz
\dotl40,8 mg
Polivinilpirrolidona K25
\dotl7,5 mg
Estearato de magnesio
\dotl1,5 mg
Hidroxipropilcelulosa
\dotl2,3 mg
Polietilenglicol 6000
\dotl0,4 mg
Dióxido de titanio
\dotl1,1 mg
Talco purificado
\dotl0,7 mg
Usando una máquina granuladora de lecho
fluidizado, se mezclaron 15 g del compuesto de la presente invención
con 285,6 g de lactosa y 122,4 g de almidón de maíz. Separadamente,
se disolvieron 22,5 g de polivinilpirrolidona en 127,5 g de agua
para preparar una solución aglutinante. Usando una máquina
granuladora de lecho fluidizado, se pulverizó la solución
aglutinante sobre la mezcla anterior para obtener granulados. Se
añadió una porción de 4,5 g de estearato de magnesio a los gránulos
obtenidos y se mezcló. La mezcla obtenida se sometió a la acción de
una máquina formadora de comprimidos equipada con un sistema
bicóncavo de matriz y punzón de 6,5 mm de diámetro, obteniéndose
3000 comprimidos, cada uno de los cuales pesaba 150 mg.
Separadamente, se preparó una solución de
recubrimiento poniendo en suspensión 6,9 g de
hidroxipropilmetilcelulosa 2910, 1,2 g de polietilenglicol 6000,
3,3 g de dióxido de titanio y 2,1 g de talco purificado en 72,6 g de
agua. Usando una máquina de recubrimiento High Coated se
recubrieron con la solución de recubrimiento los 3000 comprimidos
preparados anteriormente para obtener comprimidos recubiertos con
película, cada uno de los cuales pesaba 154,5 mg.
Ejemplo
102
Compuesto de la presente
invención
\dotl400 \mug
Solución salina fisiológica
\dotl1 ml
Una porción de 40 mg del compuesto de la
presente invención se disolvió en en 90 ml de solución salina
fisiológica, y la solución se ajustó a un volumen total de 100 ml
con la misma solución salina, se distribuyó en porciones de 1 ml en
ampollas de 1 ml de capacidad y luego se esterilizaron a 115ºC
durante 30 minutos para obtener el líquido para inhalación.
Ejemplo
103
Compuesto de la presente
invención
\dotl200 \mug
Lactosa
\dotl4.000 \mug
Una porción de 20 g del compuesto de la presente
invención se mezcló uniformemente con 400 g de lactosa, y una
porción de 200 mg de la mezcla se envasó en un dispositivo inhalador
de polvo de uso exclusivo para producir un polvo para
inhalación.
Ejemplo
104
Compuesto de la presente
invención
\dotl200 \mug
Alcohol etílico deshidratado (absoluto)
USP
\dotl8.400 \mug
1,1,1,2-tetrafluoroetano
(HFC-134A)
\dotl46.810 \mug
El concentrado de ingrediente activo se prepara
disolviendo 0,0480 g del compuesto de la presente invención en
2,0160 g de alcohol etílico. El concentrado se añade a un aparato de
llenado apropiado. El concentrado de ingrediente activo se
distribuye en un recipiente para aerosol, cuyo espacio de cabeza se
purga con nitrógeno o vapor de HFC-134A (los
ingredientes de purga no deben contener más de 1 ppm de oxígeno) y
se cierra herméticamente con una válvula. Luego se llenan a presión
11,2344 g del propulsor HFC-134A en el recipiente
herméticamente cerrado.
Claims (35)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en donde B es un anillo de fenilo,
un grupo heteroaromático de 5 a 10 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionado de N, S y O, o un grupo naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo o bifenilo; R^{1}, R^{2} y
R^{3} cada uno independientemente representan un átomo de
hidrógeno o halógeno, o una grupo fenilo, un grupo -OR^{7},
-SR^{7}, -NR^{7}R^{8}, -NHCOR^{7}, -CONR^{7}R^{8}, -CN,
-NO_{2}, -COOR^{7} o -CF_{3}, o un grupo alquilo C_{1} a
C_{6} lineal o ramificado, que está no sustituido o está
sustituido con uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos
alcoxi C_{1} a C_{6}, en donde R^{7} y R^{8} cada uno
independientemente representan un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1} a C_{8} lineal o ramificado o juntos forman un
anillo alicíclico C_{3} a C_{8}; o R^{1} y R^{2} juntos
forman un anillo aromático C_{5} a C_{14} o un anillo alicíclico
C_{3} a C_{8} o un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros que
contiene uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y
O;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH=CR^{9}-, -CR^{9}=CH-, -CR^{9}R^{10}-, -CO-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}- y NR^{9}, en donde
R^{9} y R^{10} cada uno independientemente representan un átomo
de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1} a C_{8} lineal o ramificado
o juntos forman un anillo alicíclico C_{3} a C_{8};
m es un número entero de 0 a 8, con la condición
de que cuando m=0, A no es -CH_{2}-;
p es un número entero de 1 a 2 y la sustitución
en el anillo azoniabicíclico puede estar en la posición 2, 3 ó 4,
incluyendo todas las configuraciones posibles de los carbonos
asimétricos:
R^{4} representa un grupo de estructura:
en donde R^{11} representa un
átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi
C_{1} a C_{6}, un grupo nitro, un grupo ciano, -CO_{2}R^{12}
o -NR^{12}R^{13}, en donde R^{12} y R^{13} son idénticos o
diferentes y se seleccionan de hidrógeno y grupos alquilo C_{1} a
C_{8} lineales o ramificados o un grupo alquilo C_{1} a C_{6}
lineal o ramificado, que está no sustituido o está sustituido con
uno o más átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi C_{1}
a
C_{6};
R^{5} representa un grupo alquilo de 1 a 7
átomos de carbono, un grupo alquenilo que contiene 2 a 7 átomos de
carbono, un grupo alquinilo que contiene 2 a 7 átomos de carbono, un
grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono o un grupo de
fórmula
en donde q = 1 ó 2 y R^{11} es
como se ha definido
anteriormente;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxi, un grupo metilo o un grupo -CH_{2}OH; y
X^{-} representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido mono- o polivalente.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde p es 2.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en donde R^{4} representa un grupo fenilo
no sustituido, 2-tienilo, 3-tienilo,
2-furilo o 3-furilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R^{5} representa un
grupo ciclopentilo, ciclohexilo, pentilo, alilo, vinilo, propinilo,
bencilo o fenetilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde el grupo
-O-CO-C(R^{4})(R^{5})(R^{6})
representa un grupo seleccionado de
2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi;
2,3-difenilpropioniloxi;
2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi;
2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi;
2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi;
2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi;
2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi;
2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi;
2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi;
2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi,
2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi
y
2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutanoiloxi.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde B representa un grupo
fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, imidazolilo o benzotiazolilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en donde B representa un grupo fenilo, pirrolilo o tienilo.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en donde R^{1}, R^{2} y
R^{3} cada uno independientemente representan un átomo de
hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi, metilo, terc.butilo,
-CH_{2}OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe_{2},
-NHCOMe, -CONH_{2}, -CN, -NO_{2}, -COOMe o -CF_{3}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
8, en donde R^{1}, R^{2} y R^{3} cada uno independientemente
representan un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo hidroxi.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde n= 0 ó 1; m es un
número entero de 1 a 6; y A representa un grupo -CH_{2}-, -CH=CH-,
-CO-, -NMe-, -O- ó -S.
11. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en donde m es 1, 2 ó 3 y A representa un grupo
-CH_{2}-, -CH=CH-, -O- ó -S-.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde el grupo azoniabiciclo
está sustituido en el átomo de nitrógeno con un grupo seleccionado
de 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo,
3-fenilalilo, fenetilo,
3-fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tien-2-ilpropilo,
4-oxo-4-tien-2-ilbutilo,
2-benciloxietilo,
3-o-toliloxipropilo,
3-(3-cianofenoxi)propilo,
3-(metilfenilamino)propilo,
3-fenilsulfanilpropilo,
4-oxo-4-fenilbutilo,
3-(2-clorofenoxi)propilo,
3-(2,4-difluorofenoxi)propilo,
3-(4-metoxifenoxi)propilo y
3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propilo.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde X^{-} representa un
anión cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde el grupo
azoniabicíclico está sustituido en la posición 3.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde el sustituyente en la posición 3 del
grupo azoniabicíclico tiene la configuración R.
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 14, en donde el sustituyente en la posición 3 del
grupo azoniabicíclico tiene la configuración S.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, en donde el carbono sustituido
con R^{4}, R^{5} y R^{6} tiene la configuración R.
18. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 16, en donde el carbono sustituido con
R^{4}, R^{5} y R^{6} tiene la configuración S.
19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones precedentes, que es un solo isómero.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que es:
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2,3-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2,3-difenilpropioniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilheptanoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-
1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-
(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-4-tien-2-ilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
\newpage
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-(2-benciloxietil)-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-o-toliloxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(naftalen-1-iloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(metilfenilamino)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-
4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(2-clorofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-trifluorometilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(bifenil-4-iloxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4-difluorofenoxi)propil]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-1-azo-
niabiciclo[2.2.2]octano
niabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-iloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilaceto-
xi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
xi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(2-carbamoilfenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano
azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-dimetilaminofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(4-acetilaminofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-metoxicarbonoilfenoxi)pro-
pil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
pil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3R)-3-(2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutanoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Bromuro de
(3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.
2.2]octano
2.2]octano
Trifluoroacetato de
(3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.
2]octano
2]octano
Trifluoroacetato de
4-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
y
Trifluoroacetato de
4-[(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
21. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, p, m, n, A, B y X son como se han
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18,
comprendiendo dicho procedimiento cuaternizar el átomo de nitrógeno
del anillo azoniabicíclico de un compuesto de fórmula
(III):
en donde R^{4}, R^{5}, R^{6}
y p son como se han definido antes, con un agente alquilante de
fórmula
(II):
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3},
m, n, A y B son como se han definido antes, y W representa un grupo
saliente.
22. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21, en donde W representa un grupo X como se ha
definido en las reivindicaciones 1 ó 13.
23. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 21 o la reivindicación 22, en donde la mezcla de
reacción resultante se purifica por extracción en fase sólida.
24. Un compuesto de fórmula (III)
en donde p, R4, R5 y R6 son como se
han definido en la reivindicación 1, el sustituyente del grupo
azabiciclo está en una posición 3 ó 4 y cuando está en la posición
3 este carbono sustituido tiene configuración R o S
enantioméricamente pura, con la condición de que cuando R4 es un
grupo 3-tienilo y R5 es un grupo ciclohexilo R^{6}
no es un grupo
hidroxi.
25. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, en donde el sustituyente del grupo azabiciclo
está en posición 3 con configuración R.
26. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, en donde el sustituyente del grupo azabiciclo
está en posición 3 con configuración S.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el carbono sustituido con
R^{4}, R^{5} y R^{6} tiene configuración R.
28. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 24 a 26, en donde el carbono sustituido con
R^{4}, R^{5} y R^{6} tiene configuración S.
29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 24 a 28, que es un solo isómero.
30. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 24, que es:
éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético;
éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético;
éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético;
éster
(3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico
del ácido
(2S)-2-ciclohexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético;
y
éster
1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ílico
del ácido
(2R)-2-ciclohexil-2-hidroxi-2-fenilacético.
31. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 20, mezclado con un vehículo o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 20, o una composición farmacéutica de
acuerdo con la reivindicación 31, para uso terapéutico en un método
de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
33. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una composición
farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 31, en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno
respiratorio, urológico o gastrointestinal.
34. Una combinación de productos, que
comprende:
- (i)
- un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20; y
- (ii)
- otro compuesto eficaz en el tratamiento de una enfermedad o trastorno respiratorio, urológico o gastrointestinal
para uso simultáneo, separado o secuencial.
35. Una combinación de productos de acuerdo con
la reivindicación 34, que comprende:
- (i)
- un compuesto de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 20; y
- (ii)
- un \beta_{2}-agonista, un esteroide, un fármaco antialérgico, un inhibidor de fosfodiésterasa IV y/o un antagonista de leucotrieno D4 (LTD4) para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de una enfermedad respiratoria.
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