TWI439462B - 作為ｅｎａｃ阻抑劑之螺環胍化合物 - Google Patents

作為ｅｎａｃ阻抑劑之螺環胍化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI439462B
TWI439462B TW97147843A TW97147843A TWI439462B TW I439462 B TWI439462 B TW I439462B TW 97147843 A TW97147843 A TW 97147843A TW 97147843 A TW97147843 A TW 97147843A TW I439462 B TWI439462 B TW I439462B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
diamino
mmol
group
carboxylic acid
chloro
Prior art date
Application number
TW97147843A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200930717A (en
Inventor
Gurdip Bhalay
Emma Budd
Graham Charles Bloomfield
Stephen Paul Collingwood
Andrew Dunstan
Lee Edwards
Peter Gedeck
Catherine Howsham
Peter Hunt
Thomas Anthony Hunt
Paul Oakley
Nichola Smith
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TW200930717A publication Critical patent/TW200930717A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI439462B publication Critical patent/TWI439462B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Image Processing (AREA)
  • Processing Or Creating Images (AREA)
  • Image Analysis (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

作為ENAC阻抑劑之螺環胍化合物
本發明係關於有機化合物，其製備及作為醫藥之用途。
於一方面，本發明係提供根據式I之化合物：
或其溶劑合物、水合物或藥學上可接受之鹽，其中R1 為H、鹵素、C1 -C8 -烷基、C1 -C8 -鹵烷基、C1 -C8 -鹵烷氧基、C3 -C15 -碳環族基團、硝基、氰基、C6 -C15 -員芳族碳環基團或被C6 -C15 -員芳族碳環基團取代之C1 -C8 -烷基；R2 ,R3 ,R4 及R5 各獨立選自H與C1 -C6 烷基；R6 ,R7 ,R8 ,R9 ,R10 及R11 各獨立選自H；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之芳基；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；C1 -C8 烷基，視情況被以下取代，視情況被一或多個Z基團取代之芳基、視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C10 碳環族基團或視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或係以式2表示：-(C0 -C6 伸烷基)-A-(C0 -C6 伸烷基)-B-(X-R12 )q -R22 ，其中伸烷基係視情況被一或多個Z基團取代；或R6 與R7 和彼等所連接之原子一起形成3-至10-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之其他雜原子，且此雜環族基團係視情況被一或多個以下取代，Z基團；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之C6 -C15 -芳族碳環基團；C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或以式2表示之基團；或R7 與R8 和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環族或3-至10-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，且此碳環族與雜環族基團係視情況被一或多個以下取代，Z基團；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之C6 -C15 -芳族碳環基團；C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或以式2表示之基團；或R9 與R10 和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員碳環族或3-至10-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，且此碳環族與雜環族基團係視情況被一或多個以下取代，Z基團；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之C6 -C15 -芳族碳環基團；C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或以式2表示之基團；或R8 與R9 和彼等所連接之碳原子一起形成3-至10-員環烷基或3-至10-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，且此碳環族與雜環族基團係視情況被一或多個以下取代，Z基團；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之C6 -C15 -芳族碳環基團；C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或以式2表示之基團；或R10 與R11 和彼等所連接之原子一起形成3-至10-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之其他雜原子，且此雜環族基團係視情況被一或多個以下取代，Z基團；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之C6 -C15 -芳族碳環基團；C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C74 雜環族基團；或以式2表示之基團；A係選自鍵結、-NR13 (SO2 )-、-(SO2 )NR13 -、-(SO2 )-、-NR13 C(O)-、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)NR14 -、-NR13 C(O)O-、-NR13 -、C(O)O、OC(O)、C(O)、O及S；B係選自鍵結、-(C2 -C4 烯基)-、-(C2 -C4 炔基)-、-NH-、芳基、O-芳基、NH-芳基、C3 -C14 碳環族基團及3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，其中芳基、碳環族及雜環族基團係各視情況被一或多個Z基團取代；X係選自鍵結、-NR15 (SO2 )-、-(SO2 )NR15 -、-(SO2 )-、-NR15 C(O)-、-C(O)NR15 -、-NR15 C(O)NR17 -、-NR15 C(O)O-、-NR15 -、C(O)O、OC(O)、C(O)、O及S；R12 係選自C1 -C8 伸烷基、C1 -C8 伸烯基、-C3 -C8 環烷基-、-C1 -C8 伸烷基-C3 -C8 環烷基-及-芳基-，其中伸烷基、環烷基及芳基係視情況被一或多個Z基團取代；R13 ,R14 ,R15 及R17 各獨立選自H與C1 -C6 烷基；R16 係選自C1 -C8 烷基、芳基及3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子；Z係獨立選自OH、芳基、O-芳基、C7 -C14 芳烷基、O-C7 -C14 芳烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR19 (SO2 )R21 、(SO2 )NR19 R21 、(SO2 )R20 、NR19 C(O)R20 、C(O)NR19 R20 、NR19 C(O)NR20 R18 、NR19 C(O)OR20 、NR19 R21 、C(O)OR19 、C(O)R19 、SR19 、OR19 、酮基、CN、NO2 及鹵素，其中烷基、烷氧基、芳烷基及芳基係各視情況被一或多個選自OH、鹵素、C1 -C4 鹵烷基及C1 -C4 烷氧基之取代基取代；R18 與R20 各獨立選自H與C1 -C6 烷基；R19 與R21 各獨立選自H；C1 -C8 烷基；C3 -C8 環烷基；C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基；(C0 -C4 烷基)-芳基，視情況被一或多個選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及鹵素之基團取代；(C0 -C4 烷基)-3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，視情況被一或多個選自鹵素、酮基、C1 -C6 烷基及C(O)C1 -C6 烷基之基團取代；(C0 -C4 烷基)-O-芳基，視情況被一或多個選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0 -C4 烷基)-O-3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，視情況被一或多個選自鹵素、C1 -C6 烷基及C(O)C1 -C6 烷基之基團取代；其中烷基係視情況被一或多個鹵原子、C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基或C(O)N(C1 -C6 烷基)2 取代；或R19 與R20 和彼等所連接之氮原子一起形成5-至10-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之其他雜原子，此雜環族基團係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自OH；鹵素；芳基；5-至10-員雜環族基團，包含一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2 -芳基；S(O)2 -C1 -C6 烷基；視情況被一或多個鹵原子取代之C1 -C6 烷基；視情況被一或多個OH基團或C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C6 烷氧基；及C(O)OC1 -C6 烷基，其中芳基與雜環族取代基本身係視情況被C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代；R22 係選自H、鹵素、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷氧基、芳基、O-芳基、S(O)2 -芳基、S(O)2 -C1 -C6 烷基、S(O)2NR23 R24 、NHS(O)2 NR23 R24 、C3 -C14 碳環族基團，3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，及O-(3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子)，其中烷基、芳基、碳環族及雜環族基團係各視情況被一或多個Z基團取代；R23 與R24 各獨立選自H、C1 -C8 烷基及C3 -C8 環烷基；或R23 與R24 和彼等所連接之氮原子一起形成5-至10-員雜環族基團，視情況包含一或多個選自N、O及S之其他雜原子，其中此雜環族基團係視情況被一或多個Z基團取代；n為0,1或2；o與p係各獨立為0至6之整數；且q為0,1,2或3；其附帶條件是，當n為0時，R6 ,R7 ,R8 ,R9 ,R10 及R11 之至少一個不為H。
在本發明之一項具體實施例中，係提供根據式Ia之化合物：
其中R6 ,R7 ,R8 ,R9 ,R10 及R11 各獨立選自H；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之芳基；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；C1 -C8 烷基，視情況被以下取代，芳基、視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C10 碳環族基團或視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或係以式2a表示：
-(CH2 )o -A-(CH2 )p -B-(X-R12 )q -R22 ；
或R7 與R8 和彼等所連接之碳原子一起形成3-至7-員碳環族或3-至7-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，且此碳環族與雜環族基團係視情況被一或多個以下取代，Z基團；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之C6 -C15 -芳族碳環基團；C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或以式2a表示之基團；或R9 與R10 和彼等所連接之碳原子一起形成3-至7-員碳環族或3-至7-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，且此碳環族與雜環族基團係視情況被一或多個以下取代，Z基團；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之C6 -C15 -芳族碳環基團；C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或以式2a表示之基團；或R8 與R9 和彼等所連接之碳原子一起形成3-至7-員環烷基或3-至7-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，且此碳環族與雜環族基團係視情況被一或多個以下取代，Z基團；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之C6 -C15 -芳族碳環基團；C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或以式2a表示之基團；A係選自鍵結、-NR13 (SO2 )-、-(SO2 )NR13 -、-(SO2 )-、-NR13 C(O)-、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)NR14 -、-NR13 C(O)O-、-NR13 -、C(O)O、OC(O)、C(O)、O及S；B係選自鍵結、芳基、C3 -C14 碳環族基團及C3 -C14 雜環族基團，其中此環系統係視情況被一或多個Z基團取代；X係選自鍵結、-NR15 (SO2 )-、-(SO2 )NR15 -、-(SO2 )-、-NR15 C(O)-、-C(O)NR15 -、-NR15 C(O)NR17 -、-NR15 C(O)O-、-NR15 -、C(O)O、OC(O)、C(O)、O及S；R12 係選自H、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C8 烷基-C3 -C8 環烷基、C1 -C8 烷基-芳基及芳基，其中烷基、環烷基及芳基係視情況被一或多個Z基團取代；R13 ,R14 ,R15 及R17 各獨立選自H與C1 -C6 烷基；R16 係選自C1 -C8 烷基、芳基及3-至14-員雜環族基團；Z係獨立選自OH、芳基、O-芳基、C7 -C14 芳烷基、O-C7 -C14 芳烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR19 (SO2 )R21 、(SO2 )NR19 R21 、(SO2 )R20 、NR19 C(O)R20 、C(O)NR19 R20 、NR19 C(O)NR20 R18 、NR19 C(O)OR20 、NR19 R21 、C(O)OR19 、C(O)R19 、SR19 、OR19 、酮基、CN、NO2 及鹵素，其中烷基、烷氧基、芳烷基及芳基係各視情況被一或多個選自OH、鹵素、C1 -C4 鹵烷基及C1 -C4 烷氧基之取代基取代；R18 ，R19 及R20 各獨立選自H與C1 -C6 烷基；R21 係選自C1 -C8 烷基、芳基及3-至14-員雜環族基團；R22 係選自H與C1 -C8 烷基；n為0,1或2；o與p係各獨立為0至6之整數；且q為0,1,2或3；其附帶條件是，當n為0時，R6 ,R7 ,R8 ,R9 ,R10 及R11 之至少一個不為H。
在如上文任何位置所定義之本發明進一步具體實施例中，R6 係選自H、C1 -C3 烷基及(CH2 )d -苯基，其中苯基係視情況被OR23 取代；R23 為H或C1 -C6 烷基；且d為1至5(視情況為2至4)之整數。
在如上文任何位置所定義之本發明又進一步具體實施例中，R7 為H或C1 -C6 ；且R8 係選自H、C1 -C6 烷基；(CH2 )e 苯基，其中苯基係視情況被一或多個選自鹵基與OR24 之基團取代；(CH2 )f COOR25 ；(CH2 )g OC1 -C6 烷基，其中烷基係視情況被1至3個選自OH、C1 -C3 烷基及苯基之基團取代；及(CH2 )h NHCO2 (CH2 )i 苯基；R24 為H或C1 -C6 烷基，其中烷基係視情況被1至3個選自OH與OC1 -C3 烷基之基團取代；R25 為H或C1 -C3 烷基；e為0,1,2,3,4或5(視情況為0,1,2,3或4)；f,g及h係各獨立為1至4之整數；且i為1或2；或R7 與R8 和彼等所連接之碳原子一起形成5-或6-員非芳族碳環狀環系統，或5-或6-員非芳族雜環系統，含有一或多個選自N、O及S之雜原子，此環系統係視情況被一或多個以下取代，Z基團；SO2 R16 ；視情況被一或多個Z基團取代之C6 -C15 -芳族碳環基團；C3 -C10 碳環族基團；視情況被一或多個Z基團取代之C3 -C14 雜環族基團；或以式2或2a表示之基團。適當地，藉由R7 、R8 及彼等所連接之碳所定義之環系統係視情況被C1 -C3 烷基、鹵基或苄基取代。
視情況，f為2或3。另外或替代地，g可為2或3。另外或替代地，h可為2,3或4。另外或替代地，i可為1。在f、g、h及i之緊接於前之亞定義中，各亞定義可與更多其他亞定義合併，或其可與關於上文所予有關聯變數之定義合併。
在如上文任何位置所定義之本發明又進一步具體實施例中，R9 為H、C7 -C6 烷基或苯基；或R8 與R9 和彼等所連接之碳原子一起形成5-,6-或7-員非芳族碳環狀環系統，或5-,6-或7-員非芳族雜環系統，含有一或多個選自N、O及S之雜原子，此環系統係視情況被C1 -C3 烷基、鹵基或苄基取代。
在如上文任何位置所定義之本發明進一步具體實施例中，R11 為H、SO2 C1 -C6 烷基或SO2 苯基。
在如上文任何位置所定義之本發明進一步具體實施例中，R6 與R11 均為H。
本發明之進一步具體實施例係提供根據式1b
或式1c之化合物
其中R30 為-A-(C0 -C6 伸烷基)-B-(X-R12 )q -R22 且A,B,X,R12 ,q及R22 均如本文任何位置所定義。
本發明之進一步方面係提供式2化合物
其中[連結基 ]係選自C1 -C6 伸烷基、C2 -C6 伸烯基、C2 -C6 伸炔基、5-至10-員碳環族基團、芳基，及5-至10-員雜環族基團，含有一或多個選自N、O及S雜原子，此環系統係視情況被一或多個Z1 基團取代；且Z1 係獨立選自OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、視情況被一或多個OH基團取代之C1 -C6 烷基、視情況被一或多個鹵原子取代之C1 -C6 烷基、視情況被一或多個OH基團或C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C6 烷氧基、NR19 (SO2 )R21 、(SO2 )NR19 R20 、(SO2 )R20 、NR19 C(O)R20 、C(O)NR19 R20 、NR19 C(O)NR20 R18 、NR19 C(O)OR20 、NR19 R21 、C(O)OR19 、C(O)R19 、SR19 、OR19 、酮基、CN、NO2 及鹵素，其中R18 ,R19 ,R20 及R21 均如本文任何位置所定義。
熟練人員將明瞭的是，式2化合物為式1b或1c化合物之二聚體形式。
在如上文任何位置所定義之本發明又進一步具體實施例中，係提供根據式I之化合物，其係選自：
定義 於本專利說明書中使用之術語係具有下述意義：
"視情況經取代"係意謂所指稱之基團可在一或多個位置被隨後列示基團之任一個或任何組合取代。
"視情況被一或多個Z基團取代"表示有關聯之基團可包含一或多個取代基，各獨立選自被包含在Z之定義內之基團。因此，在有兩個或多個Z基團取代基之情況下，此等可為相同或不同。
於本文中使用之"鹵基"或"鹵素"可為氟、氯、溴或碘。
於本文中使用之"C1 -C8 -烷基"表示具有1-8個碳原子之直鏈或分枝狀烷基。若指定不同碳原子數，譬如C6 或C3 ，則此定義係據此被修改。
於本文中使用之"C1 -C8 -烷氧基"表示具有1-8個碳原子之直鏈或分枝狀烷氧基。若指定不同碳原子數，譬如C6 或C3 ，則此定義係據此被修改。
"伸烷基"一詞表示含有1與8個碳原子間之直鏈或分枝狀飽和烴鏈。若指定不同碳原子數，譬如C6 或C3 ，則此定義係據此被修改。
"胺基-C1 -C8 -烷基"與"胺基-C1 -C8 -烷氧基"表示藉氮原子連接至C1 -C8 -烷基之胺基，例如NH2 -(C1 -C8 )-，或連接至C1 -C8 -烷氧基之胺基，例如NH2 -(C1 -C8 )-O-。若指定不同碳原子數，譬如C6 或C3 ，則此定義係據此被修改。
"C1 -C8 -烷胺基"與"二(C1 -C8 -烷基)胺基"表示如前文定義之C1 -C8 -烷基，藉由碳原子連接至胺基。在二(C1 -C8 -烷基)胺基中之C1 -C8 -烷基可為相同或不同。若指定不同碳原子數，譬如C6 或C3 ，則此定義係據此被修改。
"胺基-(羥基)-C1 -C8 -烷基"表示藉由氮原子連接至C1 -C8 -烷基之胺基，與藉由氧原子連接至相同C1 -C8 -烷基之羥基。若指定不同碳原子數，譬如C6 或C3 ，則此定義係據此被修改。
於本文中使用之"C1 -C8 -烷羰基"與"C1 -C8 -烷氧羰基"係個別地表示如前文定義之C1 -C8 -烷基或C1 -C8 -烷氧基，藉由碳原子連接至羰基。若指定不同碳原子數，譬如C6 或C3 ，則此定義係據此被修改。
於本文中使用之"C3 -C8 -環烷基羰基"表示如前文定義之C3 -C8 -環烷基，藉由碳原子連接至羰基。若指定不同碳原子數，譬如C6 或C3 ，則此定義係據此被修改。
於本文中使用之"C7 -C14 -芳烷基"表示如前文定義之烷基，例如C1 -C4 -烷基，被如本文定義之C6 -C10 -芳族碳環基團取代。若指定不同碳原子數，譬如C6 或C3 ，則此定義係據此被修改。
於本文中使用之"C3 -C15 -碳環族基團"表示具有3-至15-個環碳原子之碳環族基團，其係為飽和或部份飽和，譬如C3 -C8 -環烷基。C3 -C15 -碳環族基團之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基，或雙環狀基團，譬如雙環辛基，雙環壬基，包括氫茚基與茚基，及雙環癸基。若指定不同碳原子數，譬如C6 ，則此定義係據此被修改。
於本文中使用之"芳基"或"C6 -C15 -芳族碳環基團"表示具有6-至15-個環碳原子之芳族基團。C6 -C15 -芳族碳環狀基團之實例包括但不限於苯基、伸苯基、苯次甲基、萘基、伸萘基、萘次甲基或伸蒽基。若指定不同碳原子數，譬如C10 ，則此定義係據此被修改。
"4-至8-員雜環族基團"、"5-至6-員雜環族基團"、"3-至10-員雜環族基團"、"3-至14-員雜環族基團"、"4-至14-員雜環族基團"及"5-至14-員雜環族基團"係個別指4-至8-員、5-至6-員、3-至10-員、3-至14-員、4-至14-員及5-至14-員雜環狀環，含有至少一個選自包括氮、氧及硫之環雜原子，其可為飽和、部份飽和或不飽和(芳族)。雜環族基團包括單環基團、稠合環基團及橋接基團。此種雜環族基團之實例包括但不限於呋喃、吡咯、四氫吡咯、吡唑、咪唑、三唑、異三唑、四唑、噻二唑、異噻唑、二唑、吡啶、六氫吡啶、吡、唑、異唑、吡、嗒、嘧啶、六氫吡、四氫吡咯、四氫吡咯酮、嗎福啉、三、、四氫呋喃、四氫噻吩、四氫硫代哌喃、四氫哌喃、1,4-二氧陸圜、1,4-氧硫陸圜、吲唑、喹啉、吲唑、吲哚、8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷或噻唑。
本發明之第二方面係提供式(I)化合物，在任何前述具體實施例中，呈自由態或藥學上可接受鹽形式，於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療炎性或過敏性症狀，特別是炎性或阻塞氣道疾病或黏膜水合作用。
本發明之一項具體實施例係提供式(I)化合物，在任何前述具體實施例中，呈自由態或藥學上可接受鹽形式，於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療炎性或過敏性症狀，選自囊纖維變性、原發性纖毛運動困難、慢性枝氣管炎、慢性阻塞肺病、氣喘、呼吸道感染、肺癌、口腔乾燥及合併角膜結膜炎。
應明瞭的是，本發明之任何與所有具體實施例均可搭配任何其他具體實施例採用，以描述另外之本發明具體實施例。再者，一項具體實施例之任何要件，係意欲與來自任何具體實施例之任何與所有其他要件合併，以描述另外之具體實施例。熟諳此藝者應明瞭的是，在不可能情況下之取代基組合，係不為本發明之一方面。
於整個本專利說明書及在下文請求項中，除非內文另有需要，否則字詞"包含(comprise)"，或變型，譬如"包含(comprises)"或"包含(comprising)"，應明瞭係意謂加入所陳述之一個整數或步驟，或整數或步驟之組群，但不排除任何其他整數或步驟或整數或步驟之組群。
尤佳特定式(I)化合物係為後文實例中所述者。
以式(I)表示之化合物能夠形成酸加成鹽，特別是藥學上可接受之酸加成鹽。式(I)化合物之藥學上可接受酸加成鹽類包括無機酸類者，例如氫鹵酸類，譬如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸，硝酸、硫酸、磷酸；與有機酸類者，例如脂族單羧酸類，譬如甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸及丁酸；脂族羥基酸類，譬如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸；二羧酸類，譬如順丁烯二酸或琥珀酸；芳族羧酸類，譬如苯甲酸、對-氯苯甲酸、二苯醋酸、對-聯苯基苯甲酸或三苯基醋酸；芳族羥基酸類，譬如鄰-羥苯甲酸、對-羥苯甲酸、1-羥基萘-2-羧酸或3-羥基萘-2-羧酸；桂皮酸類，譬如3-(2-萘基)丙烯酸、對-甲氧基桂皮酸或對-甲基桂皮酸；及磺酸類，譬如甲烷磺酸或苯磺酸。此等鹽可藉已知可形成鹽之程序，製自式(I)化合物。
可含有酸性基團例如羧基之式(I)化合物，亦能夠與鹼形成鹽，特別是藥學上可接受之鹼，譬如此項技藝中所習知者；適當之此種鹽包括金屬鹽，特別是鹼金屬或鹼土金屬鹽，譬如鈉、鉀、鎂或鈣鹽；或與氨或藥學上可接受之有機胺類或雜環族鹼之鹽，譬如乙醇胺類、苄基胺類或吡啶。此等鹽可藉已知可形成鹽之程序，製自式(I)化合物。
立體異構物為其中有不對稱碳原子之化合物。此化合物係以個別光學活性異構形式，或以其混合物，例如以非對映異構混合物存在。本發明係包含個別光學活性R與S異構物兩者，以及其混合物。個別異構物可藉由熟諳此藝者所習知之方法分離，例如對掌性高性能液相層析法(HPLC)。
互變異構物為兩種或多種結構異構物之一，該異構物係以平衡存在，且係容易地從一種異構形式轉化成另一種。
更明確言之，例如式Ia化合物，其中R6 及/或R11 為氫，可以下列互變異構形式之一或兩者存在：
根據式I之化合物可以其相應之互變異構形式存在。
互變異構物之實例包括但不限於請求項中所定義之化合物。
本發明化合物可以未溶劑化合與溶劑化合形式兩者存在。"溶劑合物"一詞係於本文中用以描述一種分子複合物，其包含本發明化合物，與一或多種藥學上可接受之溶劑分子，例如乙醇。當該溶劑為水時，係採用"水合物"一詞。
合成
一般而言，根據式I之化合物可藉由圖式1與實例中所述之途徑合成。
例如，可使中間物1與中間物2在有機溶劑中反應，以提供化合物3，其可被分離成自由態鹼。然後，可使自由態鹼經由以適當酸處理，轉化成鹽形式。
中間物可製自熟諳此藝者所已知之方法，或為市購可得。
在圖式1中，R1 ,R2 ,R3 ,R4 ,R5 ,R6 及R11 均如上文定義；Y為CR7 R8 ；X為CR9 R10 ；n為0；且R7 ,R8 ,R9 及R10 亦如上文定義。對於其中n為1或2之化合物，於是將適當亞甲基或伸乙基連結基團插入二胺反應物2中之X與Y之間。
上文式1與式2化合物可根據文獻中所述之習用途徑製成。
呈自由態形式之式(I)化合物可以熟諳此藝者所明瞭之習用方式，被轉化成鹽形式，且反之亦然。呈自由態或鹽形式之化合物可以水合物或含有用於結晶化作用之溶劑之溶劑合物形式獲得。式(I)化合物可自反應混合物回收，並以習用方式純化。異構物，譬如立體異構物，可以習用方式獲得，例如藉由分級結晶，或自相應地經不對稱取代之例如光學活性起始物質之不對稱合成。
式(I)化合物可例如使用下文及實例中所述之反應與技術製成。反應可在對所採用之試劑與物質為適當及適用於達成轉變之溶劑中進行。熟諳有機合成技藝者應明瞭的是，存在於分子上之官能基應與所提出之轉變一致。這有時需要判斷，以修改合成步驟之順序，或選擇一種特定製程體系勝過另一種，以獲得所要之本發明化合物。
在下列反應圖式中所示之合成中間物與最後產物上之不同取代基可以其充分精巧地製成之形式存在，具有其中所需要之適當保護基，如熟諳此藝者所明瞭，或呈先質形式，其可稍後藉由熟諳此藝者所熟悉之方法精巧地被製成其最後形式。取代基亦可在整個合成順序中之不同階段下，或於合成順序完成之後添加。在許多情況中，常用官能基操控可用以將一種中間物轉變成另一種中間物，或一種式(I)化合物轉變成另一種式(I)化合物。此種操控之實例為酯或酮之轉化成醇；酯之轉化成酮；酯類、酸類及醯胺類之相互轉化；醇類與胺類之烷基化作用、醯化作用及磺醯化作用；及許多其他轉化。取代基亦可使用一般反應添加，譬如烷基化作用、醯化作用、鹵化作用或氧化作用。此種操控係為此項技藝中所習知，且許多參考著作係摘述關於此種操控之程序與方法。一些參考著作，其係給予關於許多官能基操控之有機合成以及常用於有機合成技藝中之其他轉變之原始文獻之實例與參考資料，係為March氏有機化學，第5版，Wiley與Chichester編著(2001)；.綜合有機轉變，Larock編著,VCH(1989)；綜合有機官能基轉換作用，Katritzky等人(一系列編輯者)，Pergamon(1995)；及綜合有機合成，Trost與Fleming(一系列編輯者),Pergamon(1991)。亦應明瞭的是，在設計此領域上之任何合成途徑時之另一個主要考量係為用於保護存在於本發明所述化合物中之反應性官能基之保護基之明智選擇。在相同分子內之多個保護基可經選擇，以致各此等保護基可無論是被移除，而不會移除相同分子中之其他保護基，或數個保護基可使用相同反應步驟移除，依所要之結果而定。對受過訓練之執行者描述許多替代方式之有權威報告係為Greene與Wuts，有機合成之保護基，Wiley & Sons(1999)。
藥理學活性
關於其上皮鈉通道(ENaC)之阻抑，呈自由態或藥學上可接受鹽形式之式(I)化合物，後文替代地稱為"本發明之藥劑"，可用於治療對上皮鈉通道之阻抑有回應之症狀，特別是得利於黏膜水合作用之症狀。
藉由上皮鈉通道之阻抑所媒介之疾病係包括與流體體積越過上皮細胞膜之調節有關聯之疾病。例如，氣道表面液體之體積係為黏膜纖毛餘隙及維持肺臟健全之關鍵調節劑。上皮鈉通道之阻抑將促進流體蓄積於氣道上皮之黏膜側面上，於是促進黏液清除率，且預防黏液與痰在呼吸道組織(包括肺臟氣道)中之蓄積。此種疾病包括呼吸道疾病，譬如囊纖維變性、原發性纖毛運動困難、慢性枝氣管炎、慢性阻塞肺病(COPD)、氣喘、呼吸道感染(急性與慢性；病毒與細菌)及肺癌。藉由上皮鈉通道之阻抑所媒介之疾病亦包括呼吸道疾病以外之疾病，其係與越過上皮之異常流體調節有關聯，可能涉及保護性表面液體在其表面上之異常生理學，例如口腔乾燥(口乾)或合併角膜結膜炎(眼乾)。再者，於腎臟中之上皮鈉通道之阻抑可用以促進尿液增多，且藉以誘發低血壓作用。
根據本發明之治療可為對徵或預防。
氣喘包括內因性(非過敏性)氣喘與外因性(過敏性)氣喘兩者、溫和氣喘、中等氣喘、嚴重氣喘、枝氣管炎氣喘、運動所引致之氣喘、職業性氣喘及細菌感染後所引致之氣喘。亦應明瞭的是，氣喘之治療係包括病患之治療，例如小於4或5歲，顯示哮鳴徵候，且經診斷或可診斷為"哮鳴嬰兒"，一種主要醫療關切之經確立病患種類，而目前經常被確認為初始或早期氣喘患者(為方便起見，此特定氣喘症狀係被稱為"哮鳴嬰兒徵候簇")。
於氣喘治療上之預防功效，係由減少徵候發作，例如急性氣喘或枝氣管收縮劑發作之頻率或嚴重性、改良肺功能或經改良之氣道反應過敏性証實。其可進一步藉由降低對於其他徵候療法之需要而証實，意即當徵候發作發生時，關於或意欲限制該徵候發作或使其頓挫之療法，例如消炎(例如皮質類固醇)或枝氣管擴張藥。於氣喘上之預防利益可在易於"早晨浸沒"之病患中特別顯見。"早晨浸沒"為一種被認定之氣喘徵候簇，常見於實質百分比之氣喘患者，且特徵為氣喘發作，例如在大約上午4-6點之間，在通常實質上遠離任何先前所投予之徵候氣喘療法之時間下。
慢性阻塞肺病包括慢性枝氣管炎或與其有關聯之呼吸困難，氣腫以及因其他藥物治療所造成之氣道反應過敏性之惡化，特別是其他吸入藥物治療。本發明亦可應用於無論何種類型或起源之枝氣管炎之治療，包括例如急性、花生酸性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性枝氣管炎。
本發明之藥劑亦可作為酸感測離子通道(ASIC)阻斷劑使用。因此，其可用於治療對酸感測離子通道之阻抑有回應之症狀。
上皮鈉通道阻斷劑作為得利於黏膜水合作用之疾病之治療藥品之適合性，可藉由在以適當細胞為基礎之檢測中測定該通道阻斷劑對ENaC之抑制作用，進行測試。例如，單細胞或匯合上皮細胞，以內源方式表現或經設計以過度表現ENaC，可使用電生理學技術或離子通量研究，用以評估通道功能。參閱：Hirsh等人，J Pharm Exp Ther (2004)；Moody等人，Am J Physiol Cell Physiol (2005)中所述之方法。
上皮鈉通道阻斷劑，包括式(I)化合物，亦可作為共治療劑使用，以併用其他藥物，譬如消炎、枝氣管擴張、抗組織胺或抗咳嗽藥物，特別是在治療囊纖維變性或阻塞或炎性氣道疾病上，譬如前文所提及者，例如，作為此種藥物之治療活性之強化劑，或作為一種降低此種藥物所需要服藥量或可能副作用之方式。
上皮鈉通道阻斷劑可與另一種藥物混合在固定醫藥組合物中，或其可個別地在另一種藥物之前、同時或之後投予。
因此，作為進一步方面，本發明係包括以下之組合，上皮鈉通道阻斷劑與滲透劑(高滲性鹽水、葡聚醣、甘露醇、木糖醇)＋CFTR功能之改質劑，野生型與突變體兩者(矯正劑＋強化劑)，例如在WO 2007/021982、WO 2006/099256、WO 2006/127588、WO 2004/080972、WO 2005/026137、WO 2005/035514、WO 2005/075435、WO 2004/111014、WO 2006/101740、WO 2004/110352、WO 2005/120497及US 2005/0176761中所述者，消炎、枝氣管擴張、抗組織胺、抗咳嗽、抗生素或DNase藥物，該上皮鈉通道阻斷劑與該藥物係在相同或不同醫藥組合物中。
適當抗生素包括大環內酯抗生素，例如托伯拉黴素(tobramycin)(TOBITM )。
適當DNase藥物包括鏈道酶alfa(PulmozymeTM )，重組人類脫氧核糖核酸酶I(rhDNase)之高度純化溶液，其會選擇性地分裂DNA。鏈道酶alfa係用以治療囊纖維變性。
上皮鈉通道阻斷劑與消炎藥物之其他可使用組合係為具有化學細胞活素受體之拮抗劑者，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，特別是CCR-5拮抗劑，譬如SChering-Plough拮抗劑SC351125、SCH-55700及SCH-D；Takeda拮抗劑，譬如氯化N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基-苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-哌喃-4-銨(TAK-770)；及USP6,166,037(特別是請求項18與19)、WO 00/66558(特別是請求項8)、WO 00/66559(特別是請求項9)、WO 04/018425及WO 04/026873中所述之CCR-5拮抗劑。
適當消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固醇，譬如布蝶松化物、貝可美塞松(beclamethasone)二丙酸鹽、福路替卡松(fluticasone)丙酸鹽、西列松奈得(ciclesonide)或糠酸莫美塔松，或WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是實例3,11,14,17,19,26,34,37,39,51,60,67,72,73,90,99及101者)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827及WO 04/66920中所述之類固醇；非類固醇類皮質糖受體催動劑，譬如DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935及WO 04/26248中所述者；LTD4拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特(montelukast)與雜呋路卡斯特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，譬如西若米拉斯特(cilomilast)(GlaxoSmithKline)、洛弗拉斯特(Roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schehng-Plough)、阿洛非林(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168781(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)，及WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607及WO 04/037805中所揭示者；腺苷A2B受體拮抗劑，譬如WO 02/42298中所述者；及β-2腎上腺素受體催動劑，譬如舒喘寧(albuterol)(羥甲第三丁腎上腺素(salbutamol))、間丙特瑞醇(metaproterenol)、間羥第三丁腎上腺素(terbutaline)、沙美特醇(salmeterol)芬忒醇、普魯卡特羅(procaterol)，且尤其是弗莫特醇(formoterol)、卡莫特醇(carmoterol)及其藥學上可接受之鹽，以及WO 0075114之式(I)化合物(呈自由態或鹽或溶劑合物形式)，該文件係併於本文供參考，較佳為其實例之化合物，尤其是相應於印達卡特醇(indacaterol)之下式化合物：
及其藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式(I)化合物(呈自由態或鹽或溶劑合物形式)，及亦為EP1440966、JP05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、USP 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108765及WO 04/108676之化合物。
適當枝氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼劑，特別是溴化依普拉搓品(ipratropium bromide)、溴化奧克西搓品(oxitropium bromide)、提歐多平(tiotropium)鹽及CHF 4226(Chiesi)，及胃長寧(g1ycopyrrolate)，以及EP 424021、USP 3,714,357、USP5,171,744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422及WO 04/05285中所述者。
適當雙重消炎與枝氣管擴張藥物包括雙重β-2腎上腺素受體催動劑/蠅蕈鹼拮抗劑，譬如USP 2004/0167167、WO 04/74246及WO 04/74812中所揭示者。
適當抗組織胺藥物包括西替利(cetirizine)鹽酸鹽、乙醯胺吩(acetaminophen)、克列馬斯汀(clemastine)反丁烯二酸鹽、異丙(promethazine)、若拉提定(loratidine)、地斯若拉提定(deSloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及非克索吩拿定(fexofenadine)鹽酸鹽、阿提維斯汀(activastine)、阿斯特米唑(astemizole)、阿皆拉斯汀(azelastine)、也巴斯汀(ebastine)、衣平那斯汀(epinastine)、米唑拉斯汀(mizolastine)及特吩那定(tefenadine)，以及JP2004107299、WO 03/099807及WO 04/026841中所揭示者。
根據前文，本發明亦提供一種用於治療對上皮鈉通道之阻抑具回應性之症狀之方法，作為進一步方面，例如與流體體積越過上皮細胞膜之調節有關聯之疾病，特別是阻塞氣道疾病，該方法包括對有需要之病患特別是人類病患投予呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式(I)化合物。
於另一方面，本發明係提供呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式之式(I)化合物用於製造藥劑，以治療對上皮鈉通道之阻抑具回應性之症狀，特別是阻塞氣道疾病，例如囊纖維變性與COPD。
本發明之藥劑可藉任何適當途徑投予，例如口服，例如呈片劑或膠囊形式；以非經腸方式，例如靜脈內方式；藉吸入，例如在治療阻塞氣道疾病上；以鼻內方式，例如在治療過敏性鼻炎上；對皮膚之局部方式；或直腸方式。於進一步方面，本發明亦提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物，呈自由態形式或呈藥學上可接受鹽形式，視情況伴隨著供其使用之藥學上可接受之稀釋劑或載劑。此組合物可含有共治療劑，譬如，如前述之消炎、枝氣管擴張、抗組織胺或抗咳嗽藥物。此種組合物可使用習用稀釋劑或賦形劑及蓋倫技藝上已知之技術製成。因此，口服劑型可包括片劑與膠囊。供局部投藥之配方可採取乳膏、軟膏、凝膠或經皮傳輸系統例如貼藥之形式。供吸入之組合物可包括氣溶膠或其他可霧化配方或乾粉配方。
當此組合物包含氣溶膠配方時，其較佳係含有例如氫-氟-烷(HFA)推進劑，譬如HFA134a或HFA227或此等之混合物，並可含有一或多種此項技藝中已知之共溶劑，譬如乙醇(至高20重量%)；及/或一或多種界面活性劑，譬如油酸或三油酸花楸聚糖酯；及/或一或多種膨鬆化劑，譬如乳糖。當此組合物包含乾粉配方時，其較佳係含有例如具有粒子直徑至高10微米之式(I)化合物，視情況伴隨著稀釋劑或載劑，譬如具有所要粒子大小分佈之乳糖，及幫助保護使免於由於水份所致產物性能退化之化合物，例如硬脂酸鎂。當此組合物包含霧化配方時，其較佳係含有例如式(I)化合物，無論是溶解或懸浮於媒劑中，其含有水，共溶劑，譬如乙醇或丙二醇，及安定劑，其可為界面活性劑。
本發明之進一步方面包括：(a)式(I)化合物，呈可吸入形式，例如在氣溶膠或其他可霧化組合物中，或在可吸入微粒子中，例如微粉化形式；(b)可吸入藥劑，包含式(I)化合物，呈可吸入形式；(c)醫藥產物，其包含式(I)化合物，呈可吸入形式，伴隨著吸入裝置；及(d)吸入裝置，其含有式I化合物，呈可吸入形式。
被採用於實施本發明之式(I)化合物之劑量，當然將依例如欲被治療之特定症狀、所要之作用及投藥模式而改變。一般而言，對於藉吸入投藥之適當日服劑量係為0.005-10毫克之譜，然而對於口服投藥，適當日服劑量係為0.05-100毫克之譜。
醫藥用途與檢測
式(I)化合物及其藥學上可接受之鹽，後文替代地稱為"本發明之藥劑"，可作為醫藥使用。特定言之，此等化合物具有良好ENaC阻斷劑活性，且可在下述檢測中測試。
細胞培養物
將人類枝氣管上皮細胞(HBEC)(Cambrex)於空氣-液體界面條件下培養，以提供經良好分化之黏膜纖毛表現型。
HBEC係使用由Gray及同事(Gray等人，1996)所述方法之修正進行培養。將細胞接種於塑膠T-162燒瓶中，並在經補充牛垂體萃取物(52微克/毫升)、氫基可體松(0.5微克/毫升)、人類重組表皮生長因子(0.5微克/毫升)、腎上腺素(0.5微克/毫升)、鐵傳遞蛋白(10微克/毫升)、胰島素(5微克/毫升)、視黃酸(0.1微克/毫升)、三碘基甲腺原胺酸(6.5微克/毫升)、健大黴素(50微克/毫升)及兩性黴素B(50毫微克/毫升)之枝氣管上皮細胞生長培養基(BEGM；Cambrex)中生長。每48小時更換培養基，直到細胞為90%匯合為止。然後，使細胞在聚碳酸酯Snapwell插入物(Costar)上，於含有BEGM中之50% DMEM之分化培養基中產生繼代及接種(8.25 x 105 個細胞/插入物)，其具有如上述之相同補充物，但未具有三碘基甲腺原胺酸，及最後視黃酸濃度為50nM(全反式視黃酸)。使細胞在培養物中保持浸沒，歷經最初7天，於此段時間後，使其曝露至頂端空氣界面，歷經培養期間之其餘部份。此時，將培養基更換成含有2% v/v Ultroser G之DMEM：F12培養基，歷經培養之其餘部份。於Ussing室中，在使用之前，將兩性黴素B自所有培養基3次進料中移除。於建立頂端-空氣界面之後，在第7與第21天之間使用細胞。於培養之所有階段下，將細胞在37℃下，於5%CO2 中，保持在空氣培養器中。
短路電流(ISC)度量法
將Snapwell插入物裝載於垂直擴散室(Costar)中，並以被保持在37℃下，含有(以mM表示)：120NaCl、25NaHCO3 、3.3KH2 PO4 、0.8K2 HPO4 、1.2CaCl2 、1.2MgCl2 及10葡萄糖之連續充氣Ringer氏溶液(在O2中之5%CO2 ；pH 7.4)浸泡。溶液體積滲莫濃度係在280與300毫滲透度/公斤H2 O之間，以供全部所使用之生理鹽溶液用。將細胞電壓夾持至0mV(EVC4000型；WPI)。RT係藉由在30-秒間隔下施加1-或2-mV脈衝進行度量，且藉由歐姆定律計算RT。數據係使用PowerLab工作站(A DInstruments)記錄。
待測化合物係在DMSO(95%)中製成10mM儲備溶液。序列3-倍稀釋液係在適當媒劑(經蒸餾H2 O或林格氏溶液)中新製成。將起始濃度添加至頂端室，作為5微升中之1000x濃縮物，造成最後1x濃度5毫升體積之Ussing室。化合物之後續添加係在3.3微升體積之1000x連續性稀釋儲備溶液中添加。在完成濃度-回應實驗時，係將胺氯吡咪(10μM)添加至頂端室中，以使得總胺氯吡咪-敏感性電流能夠被度量。胺氯吡咪對照組IC50 係在各實驗之開始時建立。
其結果係以胺氯吡咪-敏感性ISC之平均抑制%表示。將濃度-回應曲線作圖，並使用GraphPad Prism 3.02產生IC50 值。細胞插入物典型上係以一式兩份操作，且IC50 係在平均抑制%數據上計算而得。
下文實例之化合物通常在上述數據度量法中具有IC50 值低於10μM。例如，下文所示實例之化合物具有所指示之IC50 值。
本發明係藉下述實例說明。
實例
式Ib化合物
係示於表1中。關於製備此種化合物之方法係描述於後文。此表亦顯示質量光譜法[M+H]+ 數據。
一般條件
LCMS係使用Phenomenex Gemini50毫米x 3.0毫米，3微米管柱記錄。低pH方法係利用水中之5-95%乙腈-0.1% TFA之梯度液，高pH方法係利用水中之5-95%乙腈-0.1% NH3 。[M+H]]+ 係指單種同位素分子量。
9-BBN　9-硼雙環并[3.3.1]壬烷
DBU　二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯
DMF　二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DCM　二氯甲烷
DEAD　偶氮二羧酸二乙酯
DIAD　偶氮二羧酸二異丙酯
DIPEA　二異丙基乙胺
EDCI　1-乙基-3-(3'-二甲胺基丙基)碳化二亞胺
EtOAc　醋酸乙酯
HATU　六氟磷酸2-(7-氮-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基
HPLC　高性能液相層析法
IPA　異丙基醇(異丙醇)
MeOH　甲醇
MEMCl　2-甲氧基乙氧基氯化甲烷
NMR　核磁共振
PS　聚合體所承載
PPTS　吡錠對-甲苯磺酸鹽
PEAX　PE-陰離子交換(例如得自Biotage之PE-AX管柱)
SCX-2　強陽離子交換(例如得自Biotage之SCX-2管柱)
TEA　三乙胺
THF　四氫呋喃
TFA　三氟醋酸
實例之製備
為清楚起見，在描述下文所述之實例上，實例2、9及10為外消旋混合物。實例4、13及29為非對映異構物之混合物。實例24與25為單一對掌異構物，其中未指定立體中心之立體化學並未測得。所有其他實例為所定義立體化學之單一對掌異構物。
在未陳述之情況下，化合物係回收自反應混合物，且使用習用技術純化，譬如急驟式層析、過濾、再結晶作用及研製。
實例1
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[4,4-二甲基-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
將1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(0.2克，0.517毫莫耳)在EtOH(2毫升)中之懸浮液，以三乙胺(0.029毫升，0.258毫莫耳)，接著以1,2-二胺基-2-甲基丙烷(0.07毫升，0.672毫莫耳)處理，並於回流下攪拌過夜。將所形成之懸浮液在真空下過濾，獲得標題化合物，為淡黃色固體；[M+H]+ 284
實例2
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[4-甲基-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
此化合物係類似實例1，藉由以1,2-二胺基丙烷置換1,2-二胺基-2-甲基丙烷而製成；[M+H]+ 270
實例3
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1-甲基-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
此化合物係類似實例1，藉由以N-亞甲基二胺置換1,2-二胺基-2-甲基丙烷而製成；[M+H]+ 270
實例4
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸(4,5-二苯基-亞四氫咪唑-任-基)-醯
此化合物係類似實例1，藉由以1,2-二苯基乙二胺置換1,2-二胺基-2-甲基丙烷而製成；[M＋H]+ 408
實例5
(4-(2-[(Z)-3,5-二胺基-6-氯吡-2-羰基亞胺基]-四氫咪唑-4-基)-丁基)-胺甲基酸苄基酯
此化合物係類似實例1，藉由以((S)-5,6-二胺基-己基)-胺甲基酸苄基酯(中間物B)置換1,2-二胺基-2-甲基丙烷而製成；[M+H]+ 461
實例6
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
此化合物係類似實例1，藉由以N*1*-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-乙烷-1,2-二胺(中間物C)置換1,2-二胺基-2-甲基丙烷而製成；[M+H]+ 418
實例7
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1-[4-(4-羥基-苯基)-丁基]-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
此化合物係類似實例1，藉由以4-[4-(2-胺基-乙胺基)-丁基]-酚(中間物C)置換1，2-二胺基-2-甲基丙烷而製成；[M+H]+ 404
實例8
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(4-甲氧基-苄基)-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
此化合物係類似實例1，藉由以(S)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二胺(中間物D)置換1,2-二胺基-2-甲基丙烷而製成；[M+H]+ 376
實例9
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[4-(3,4-二氯-苯基)-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
此化合物係類似實例1，藉由以1-(3,4-二氯-苯基)-乙烷-1,2-二胺(中間物E)置換1,2-二胺基-2-甲基丙烷而製成；[M+H]+ 400
實例10
3-{2-[(Z)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-四氫咪唑-4-基}-丙酸
此化合物係類似實例1，藉由以4,5-二胺基戊酸二鹽酸鹽(中間物F)置換1,2-二胺基-2-甲基丙烷而製成；[M+H]+ 328
實例2-10
此等化合物係自反應混合物回收,並使用習用技術純化，譬如急驟式層析、過濾、捕獲釋出樹脂或預備HPLC。
實例11
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸(八氫-亞苯并咪唑-2-基)-醯胺此化合物係類似實例1，藉由以環己烷-1,2-二胺置換1,2-二胺基-2-甲基丙烷而製成。反應係在丙-2-醇中進行；[M+H]]+ 310
實例12
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-苄基-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2Z)-基]-醯胺
將無水丙-2-醇(10毫升)中之4-胺基-1-苄基六氫吡啶-4-甲腈(中間物G)(200毫克，0.91毫莫耳)以三乙胺(0.25毫升)，接著以1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(355毫克，0.91毫莫耳)處理。將混合物於70℃下加熱5小時，然後，使其冷卻至室溫。收集沉澱物，並以甲醇洗滌，獲得標題化合物，為淡黃色固體，190毫克；[M+H]+ 41
實例13
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
此化合物係類似實例12，藉由以5-(4-甲氧基-苯基)-戊烷-1,2-二胺(中間物I)置換4-胺基-1-苄基-六氫吡啶-4-甲腈(中間物G)而製成；[M+H]+ 404
實例14
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸(亞四氫-嘧啶-2-基)-醯胺
使1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(1.0克，2.58毫莫耳)懸浮於丙-2-醇(10毫升)中，並添加1,3-二胺基丙烷(0.32毫升，3.9毫莫耳)。將混合物在60℃下加熱18小時，然後，使其冷卻至室溫，且藉過濾收集存在之固體。將固體以THF與MeOH洗滌，產生標題化合物，為黃色固體；[M+H]+ 270
實例15
3,5-二胺基-6-氯-N-(1H-吡咯并[1,2-c]亞咪唑-3(2H,5H,6H,7H,7aH)-基)吡-2-羧醯胺
使1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(195毫克，0.5毫莫耳)懸浮於丙-2-醇(10毫升)中，並添加(S)-2-(胺基甲基)四氫吡咯(100毫克，1毫莫耳)。將混合物在60℃下加熱18小時，使其冷卻至室溫，且藉過濾移除沉澱物。於真空中濃縮濾液，並使殘留物藉層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH)，獲得標題化合物，為淡黃色膠質；[M+H]+ 296
實例16
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3-二氮-螺[4.4]亞壬-(2Z)-基]-醯胺
將粗製1-胺基甲基-環戊胺(中間物J)(80毫克，0.70毫莫耳)在丙-2-醇(1.0毫升)中之溶液，添加至1-(3,5-二胺基-6-氯吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(208毫克，0.54毫莫耳)在丙-2-醇(1.08毫升)中之懸浮液內，並於70℃下加熱2天。在冷卻至室溫後，將反應混合物於真空下過濾，且以MeOH沖洗固體。使濾液在真空中濃縮，獲得鮮明黃色殘留物，將其裝填至SCX-2藥筒上，並以MeOH(5毫升x2)中之33% NH3 (4滴)溶離。將甲醇性氨溶離份合併，及在真空中濃縮。使用質量導引之預備LCMS純化，以95%水+0.1% NH3 ：5%乙腈溶離，獲得標題化合物；[M+H]+ 310.
實例17
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(R)-4-[3-(4-羥基-苯基)-丙基]-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺
於(4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-酚(中間物K)(1.5克，7.72毫莫耳)在丙-2-醇(100毫升)中之經攪拌溶液內，在30℃下，以一份添加1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)，並將反應物於30℃下加熱18小時，接著在50℃下再18小時。將反應混合物熱過濾，且在真空中移除濾液溶劑，獲得黃色泡沫物。使泡沫物藉層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH/5% NH3 )，而得標題化合物；[M+H]+ 390
實例18
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-[3-(4-羥基-苯基)-丙基]-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例17，以4-((S)-4,5-二胺基-戊基)-酚(中間物L)置換(4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-酚(中間物K)而製成；[M＋H]+ 390
實例19
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(R)-4-{3-[4-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-苯基]-丙基}-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
於3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(R)-4-[3-(4-羥基-苯基)-丙基]-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺(實例17)(1.0克，2.57毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(38毫升)中之經攪拌溶液內，在50℃下，以一份添加0.5M KOH(5.3毫升，2.7毫莫耳)，接著為(S)-(-)-縮水甘油(0.170毫升，2.57毫莫耳)。將所形成之混合物於50℃下加熱18小時，然後，以一份添加另外之(S)-(-)-縮水甘油(0.07毫升，1.05毫莫耳)。將所形成之混合物在50℃下加熱60小時，接著，使其冷卻至室溫。在真空中移除溶劑，獲得橘色油，使其溶於EtOAc/MeOH 9:1(100毫升)中，並以1M NaOH(50毫升)洗滌。使有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中移除溶劑，而得褐色/橘色泡沫物。藉層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH/NH3 )，獲得標題化合物，為黃色泡沫物；[M+H]+ 464；1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)：1.65-1.40(m,4H),2.52(m,2H),3.13(dd,J=9.6,7.1Hz,1H),3.42(br d,J=4.7Hz,2H),3.62(dd,J=9.6,9.6Hz,1H),3.76(m,1H),3.78(m,1H),3.80(m,1H),3.94(dd,J=9.5,4.0Hz,1H),4、62(br s,1H),4.89(br s,1H),6.68(br s,2H),6.82(d,J=8.5Hz,2H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),7.2-6.0(br s,1H),8.18(br s,1H),9.3-7.5(br s,1H),
實例20
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-{3-[4-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-苯基]-丙基}-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
於3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-[3-(4-羥基-苯基)-丙基]-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺(實例18)(37.5毫克，0.09毫莫耳)在乙醇(2毫升)中之溶液內，添加三乙胺(63微升，0.45毫莫耳)與(S)-縮水甘油(6.07微升，0.09毫莫耳)。將所形成之混合物於回流下加熱18小時，然後，使其冷卻至室溫。將反應混合物以MeOH(1毫升)稀釋,並於Waters 3000預備HPLC系統上純化(Microsorb C18,水(0.1% TFA)：MeCN)，獲得標題化合物；[M+H]+ 464.
實例21
(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(R)-4-{3-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-苯基]-丙基}-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
於(R)-3-[4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇(中間物O)(32.8毫克，0.122毫莫耳)在丙-2-醇(3毫升)中之經攪拌溶液內，添加1-(3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(45.8毫克，0.122毫莫耳)，並將所形成之反應混合物在90℃下加熱18小時。使反應物冷卻至室溫，且以DMSO(1.5毫升)稀釋，並於Waters 3000預備HPLC系統上純化(MicrosorbTM C18，水(0.1%TFA)：MeCN)。使含有產物之溶離份通過1克SCX-2藥筒，使其以1:1水：MeCN(20毫升)、MeCN(20毫升)及MeOH中之7M NH3 (20毫升)溶離。使氨溶離液在真空中濃縮，獲得標題化合物；[M+H]+ 464
實例22
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-{3-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-苯基]-丙基}-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺三氟醋酸鹽
此化合物係類似實例21，以(R)-3-[4-((S)-4,5-二胺基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇(中間物P)置換(R)-3-[4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇(中間物O)而製成；[M＋H]+ 464.
實例23
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(R)-4-{3-[4-(2-嗎福啉-4-基-2-酮基-乙氧基)-苯基]-丙基}-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
此化合物係類似實例21，以2-[4-((R)-4，5-二胺基-戊基)-苯氧基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮(中間物Q)置換(R)-3-[4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇(中間物O)而製成；[M＋H]+ 517
實例24與25
3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺之兩種對掌異構物
此等化合物之外消旋物係類似實例12，以5-(4-甲氧基-苯基)-己烷-1,2-二胺(中間物K)置換4-胺基-1-苄基-六氫吡啶-4-甲腈(中間物G)而製成。對掌異構物係藉對掌性HPLC分離：流動相：100% EtOH(0.2% IPAm)管柱：Chirapak-AD 25公分 x 4.6毫米內徑流率：1毫升/分鐘UV 280毫微米濃度1毫克/毫升注射體積10微升
實例26
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(4-苄氧基-2,2-二甲基-丁基-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
步驟1
將DEAD(4.49毫升，28毫莫耳)添加至((S)-5-苄氧基-1-羥甲基-3,3-二甲基-戊基)-胺甲基酸第三-丁酯(按EP 0702004 A2,Rueger等人中所述製成，10克，0.028毫莫耳)、鄰苯二甲醯亞胺(4.19克，0.028毫莫耳)及PS-三苯膦(29.8克，56毫莫耳)在THF(500毫升)中之經攪拌懸浮液內，並將所形成之反應物於室溫下攪拌3天。過濾反應物，以移除PS-三苯膦樹脂，且以EtOAc(2 x 50毫升)洗滌樹脂。在真空中移除溶劑，並使殘留物藉急驟式層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，獲得[(S)-5-苄氧基-1-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-3,3-二甲基-戊基]-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體；[M+H]+ 481.
步驟2
將肼(66.6毫升，在THF中之1M溶液，66.6毫莫耳)添加至[(S)-5-苄氧基-1-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-3,3-二甲基-戊基]-胺甲基酸第三-丁酯(4克，8.32毫莫耳)在乙醇(100毫升)中之懸浮液內，並將所形成之溶液於40℃下加熱過夜。絨毛狀白色沉澱物形成。使反應物冷卻至室溫，且添加乙醚(100毫升)，並使所形成之白色懸浮液在0℃下冷卻30分鐘。藉過濾移除白色沉澱物，且於真空中移除溶劑。然後，將殘留物與乙醚(100毫升)一起攪拌1小時，過濾，及在真空中移除溶劑，獲得((S)-1-胺基甲基-5-苄氧基-3,3-二甲基-戊基)-胺甲基酸第三-丁酯，為淡黃色油；[M+H]+ 351.
步驟3
將碘基三甲基矽烷(1.63毫升，11.94毫莫耳)逐滴添加至((S)-1-胺基甲基-5-苄氧基-3,3-二甲基-戊基)-胺甲基酸第三-丁酯(2.79克，7.96毫莫耳)在DCM(30毫升)中之溶液內，並將所形成之黃色溶液於室溫下攪拌1小時。過濾反應物，且將濾液以DCM(50毫升)稀釋，並以2M NaOH(100毫升)洗滌。使水層靜置過夜，且將已自溶液油析出之任何產物在EtOAc(100毫升)中萃取。合併有機層，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中移除溶劑，產生(S)-苄氧基-4,4-二甲基-己烷-1,2-二胺，為淡黃色油；[M+H]+ 251.
步驟4
將1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(2.56克，6.87毫莫耳)與(S)-苄氧基-4,4-二甲基-己烷-1,2-二胺(1.72克，6.87毫莫耳)在丙-2-醇(50毫升)中之懸浮液於90℃下加熱3小時。使反應物冷卻至室溫，過濾，以移除任何不溶性物質，並以MeOH(50毫升)洗滌濾紙。將濾液裝填至已使用MeOH預溶離之SCX-2藥筒上。使藥筒以MeOH，然後以MeOH中之7M NH3 溶離。於靜置時，淡黃色固體係自MeOH中之NH3 溶液結晶析出。藉過濾收集固體，以MeOH(20毫升)洗滌，並在真空中於40℃下乾燥，獲得標題化合物。[M+H]+ 446.
實例27
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(羥基-2,2-二甲基-丁基)-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
於3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(4-苄氧基-2,2-二甲基-丁基-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺(實例26)(100毫克，0.22毫莫耳)在DCM(5毫升)中之懸浮液內，逐滴添加碘基三甲基矽烷(0.061毫升，0.448毫莫耳)。將所形成之黃色溶液在回流下加熱2天。使反應物冷卻至室溫，並藉過濾收集已形成之黃色固體，溶於MeOH(3毫升)中，且裝填至已使用MeOH預溶離之10克SCX-2藥筒上。使藥筒以MeOH(30毫升)與MeOH中之7M NH3 (30毫升)溶離。使淡黃色之MeOH中之7M NH3 洗液在真空中濃縮，獲得標題化合物，為黃色固體。[M+H]+ 356.
實例28
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-{4-[4-(S)-2,3-二羥基-丙氧基)-苯基]-2,2-二甲基-丁基}-亞四氫咪唑-(2Z)-基]-醯胺
步驟1
將(S)-縮水甘油(0.36毫升，5.5毫莫耳)添加至4-碘酚(1克，4.5毫莫耳)與三乙胺(31毫升，0.2毫莫耳)在乙醇(5毫升)中之溶液內，並將所形成之淡褐色溶液於回流下加熱15小時。使反應物冷卻至室溫，及在真空中移除溶劑。將殘留物藉層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，獲得(S)-3-(4-碘-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇，為無色油。
步驟2
將2，2-二甲氧基丙烷(1.94毫升，15.8毫莫耳)與PPTS(0.079毫克，0.32毫莫耳)添加至(S)-3-(4-碘-苯氧基)-丙烷-1,2-二醇(0.93克，3.16毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於室溫下留置攪拌過夜。在真空中移除溶劑，且使殘留物藉層析純化(SiO2 ，EtOAc：異己烷)，獲得(R)-4-(4-碘-苯氧基甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜，為無色油。
步驟3
將DEAD(0.63毫升，4毫莫耳)添加至((S)-1-羥甲基-3,3-二甲基-戊-4-烯基)-胺甲基酸第三-丁酯(1克，4毫莫耳)、鄰苯二甲醯亞胺(588毫克，4毫莫耳)及PS-三苯膦(3.72克，8毫莫耳)在THF(50毫升)中之懸浮液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌過夜。藉過濾移除樹脂，且在真空中濃縮濾液。藉急驟式層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，產生[(S)-1-(1，3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-3,3-二甲基-戊-4-烯基]-胺甲基酸第三-丁酯，為白色固體；[M+H-BOC]+ 273.
步驟4
將9-BBN(4.63毫升，在THF中之0.5M溶液，0.23毫莫耳)添加至[(S)-1-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-3,3-二甲基-戊-4-烯基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.43克，0.116毫莫耳)在THF(15毫升)中之溶液內，並將所形成之無色溶液於室溫下攪拌過夜。將無水DMF(15毫升)添加至溶液中，接著為3M K3 PO4 水溶液(0.77毫升，2.3毫莫耳)、(R)-4-(4-碘-苯氧基甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜(267毫克，0.28毫莫耳)及Pd(dppf)Cl2 ‧DCM(47毫克，0.058毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌3小時，於50℃下2小時，然後，使其冷卻至室溫，並經過CeliteTM 墊片(過濾材料)過濾，將其以EtOAc(3 x 50毫升)洗滌。將合併之濾液以飽和NaHCO3 水溶液(30毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，獲得黑色油。多重層析(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，產生[(S)-5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-1-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-3,3-二甲基-戊基]-胺甲基酸第三-丁酯，為乳黃色固體；[M+H-BOC]+ 481.
步驟5
將肼(2.2毫升，在THF中之1M溶液，2.2毫莫耳)添加至[(S)-5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-1-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-3,3-二甲基-戊基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.16克，0.28毫莫耳)在乙醇(5毫升)中之溶液內，並將所形成之無色溶液於45℃下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，且添加乙醚(30毫升)，並使所形成之白色懸浮液在0℃下冷卻30分鐘。藉過濾移除白色固體，及在真空中移除溶劑，產生{(S)-1-胺基甲基-5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-3,3-二甲基-戊基}-胺甲基酸第三-丁酯，為無色油；[M+H]+ 451.
步驟6
將{(S)-1-胺基甲基-5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-3,3-二甲基-戊基}-胺甲基酸第三-丁酯(0.13克，0.28毫莫耳)與TFA(1毫升)在DCM(5毫升)中之溶液於室溫下攪拌1小時，然後，裝填至已使用MeOH預溶離之SCX-2藥筒上。使藥筒以MeOH(2 x 5毫升)，接著以MeOH中之7MNH3 (2 x 5毫升)溶離，以80%純度產生(S)-3-[4-((S)-5,6-二胺基-3,3-二甲基-己基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇，為無色油；[M＋H]+ 311
步驟7
將(S)-3-[4-((S)-5,6-二胺基-3,3-二甲基-己基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇(60毫克，0.19毫莫耳)與1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(72毫克，0.19毫莫耳)在丙-2-醇(3毫升)中之懸浮液於80℃下加熱35分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並以MeOH稀釋，直到任何固體溶解為止。使溶液通過SCX-2藥筒，然後，使其以另外之MeOH溶離。使合併之甲醇溶離液在真空中濃縮。逆相層析(IsoluteTM C18，水/CH3 CN/0.1% TFA)，產生標題化合物，為黃色固體；[M＋H]+ 506
實例29
(E)-3,5-二胺基-6-氯-N-(4-(3-(4-((S)-2,3-二羥基丙氧基)苯基)丙基)-5-丙基亞四氫咪唑-2-基)吡-2-羧醯胺鹽酸鹽
步驟1
使4-(4-甲氧苯基)丁酸(25克，129毫莫耳)溶於48% HBr(125毫升)與AcOH(125毫升)中。將所形成之溶液於150℃下加熱過夜。使所形成之混合物在真空中濃縮，並使殘留物溶於EtOAc(500毫升)中。將此溶液以水(500毫升)洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，獲得4-(4-羥基-苯基)-丁酸，為黃褐色固體；1 HNMR(d6-DMSO)：1.72(2H,tt,J=7.4與7.8Hz),2.18(2H,t,J=7.4Hz),2.45(2H,t,J=7.8Hz),6.66(2H,dd,J=1.98與9.3Hz),6.96(2H,dd,J=2.8與9.3Hz),9.12(1H,s),12.0(1H,S).
步驟2
使4-(L羥基-苯基)-丁酸(22.1克，123毫莫耳)溶於THF(750毫升)中，並慢慢添加硼烷-硫化二甲烷(23.3毫升，245毫莫耳)。將所形成之黃色懸浮液於回流下加熱3小時，直到大部份固體慢慢溶解為止。將燒瓶移離加熱罩，並慢慢添加MeOH，直到起泡停止且殘留固體已溶解為止。使燒瓶冷卻至室溫，及添加水(1升)。以AcOH修正pH至3，然後，以EtOAc(2x500毫升)萃取混合物。以鹽水洗滌有機物質，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。將粗產物以矽膠(500克)在25%EtOAc/異己烷(1升)中配成漿液。將其過濾，接著以50%EtOAc/異己烷(2升)沖洗，以溶離產物。使有機物質濃縮，獲得4-(4-羥基-丁基)-酚，為褐色油，其係在靜置時結晶；1 HNMR(CDCl3 )：1.55-1.72(4H，m),2.58(2H,t,J=7.0Hz),3.1(2H，br信號),3.70(2H,t,J=6.4Hz),6.77(2H,d,J=8.4Hz),7.05(2H,d,J=8.4Hz).
步驟3
於丙酮(600毫升)中之4-(4-羥基-丁基)-酚(32.7克，197毫莫耳)內，添加碳酸鉀(40.8克，295毫莫耳)，接著為(S)-縮水甘油(13.7毫升，207毫莫耳)。將混合物於回流下加熱過夜。添加另外之碳酸鉀(20克)，接著為(S)-縮水甘油(5克)，並將混合物在回流下加熱72小時。使此懸浮液冷卻，過濾，且於真空中濃縮濾液。使殘留物於EtOAc(500毫升)與5%檸檬酸溶液(500毫升)之間作分液處理。分離有機物質，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得(S)-3-[4-(4-羥基-丁基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇，為褐色油；1 HNMR(CDCl3 )：1.56-1.74(4H,m),2.20(1H,t,J=2.46Hz),2.61(2H,t,J=7.6Hz),3.68(2H,t,J=6.2Hz),3.78(1H,dd,J=5.4與11.5Hz),3.86(1H,dd,J=3.9與11.5Hz),4.0-4.16(3H,m),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.12(2H,d,J=8.6Hz).
步驟4
於THF(700毫升)中之(S)-3-[4-(4-羥基-丁基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇(43克,179毫莫耳)內,添加2,2-二甲氧基丙烷(94毫升,760毫莫耳),接著為PPTS(4.5克,17.9毫莫耳)。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮溶液,並使殘留物溶於DCM(500毫升)中。將其以水洗滌,脫水乾燥(MgSO4 ),及在真空中濃縮。使殘留物經過矽膠填充柱(300克)純化,以10%,接著以25%EtOAc/異己烷溶離。使所要之溶離份濃縮,獲得4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丁-1-醇,為透明油；1 H NMR(CDCl3 )：1.42(3H,S),1.48(3H,S),1.53-1.73(4H,m),2.20(1H,t,J=2.5Hz),2.60(2H,t,J=7.2Hz),3.68(2H,t,J=6.4Hz),3.92(2H,dt,J=5.8與8.5Hz),4.07(1H,dd,J=5.4與9.5Hz),4.19(1H,dd,J=6.4與8.5Hz),4.49(1H,p,J=5.7Hz),6.85(2H,d,J=8.7Hz),7.11(2H,d,J=8.7Hz).
步驟5
於DCM(180毫升)中之4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丁-1-醇(5.0克，17.8毫莫耳)內，添加Dess-Martin過碘烷(7.56克，17.8毫莫耳)。將帶黃色溶液於室溫下攪拌1小時。將所形成之黃色懸浮液以1N NaOH溶液(200毫升)處理，並在室溫下攪拌30分鐘。分離有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮，獲得4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丁醛，為透明油；1 H NMR(CDCl3 )：1.42,(3H,s),1.48(3H,s),1.95(2H,dt,J=7.6與14.2Hz),2.46(2H,dt,J=1.5與7.3Hz),2.62(2H,t,J=7.6Hz),3.90-3.96(2H,m),4.07(1H,dd,J=5.2與9.3Hz),4.19(1H,dd,J=6.4與8.1Hz),4.49(1H,p,J=5.8Hz),6.86(2H,d,J=9.4Hz),7.10(2H,d,J=9.4Hz),9.77(1H,t,J=1.6Hz).
步驟6
於THF(150毫升)中之4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丁醛(4.28克，15.4毫莫耳)內，添加第三-丁基亞磺醯基醯胺(2.05克，16.9毫莫耳)，接著為乙氧化鈦(6.5毫升，30.8毫莫耳)。將所形成之黃色溶液於室溫下攪拌過夜。以1N NaOH(200毫升)與EtOAc(100毫升)使溶液淬滅，並在室溫下攪拌30分鐘。使所形成之混合物經過CeliteTM (過濾材料)過濾，且分離有機相，及脫水乾燥(MgSO4 )。於真空中濃縮，獲得2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-亞丁-(E)-基]-醯胺，為黃色油；[+H]+ 382.23
步驟7
於2-甲基-丙烷-2-亞磺酸[4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-亞丁-(E)-基]-醯胺(4.51克，11.8毫莫耳)在THF(120毫升)中之溶液內，在0℃下，逐滴添加乙烯基溴化鎂(11.8毫升，在THF中之1M溶液，11.8毫莫耳)。於添加完成後，將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後，以飽和NH4 Cl水溶液(20毫升)使反應淬滅。使此混合物溫熱至室溫，並以水(50毫升)與EtOAc(50毫升)稀釋。分離有機相，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。藉層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，獲得2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-1-乙烯基-丁基}-醯胺，為非對映異構物之混合物，為膠質；[M+H]+ 410.39
步驟8
使2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-1-乙烯基-丁基}-醯胺(1.0克，2.4毫莫耳)在DCM(25毫升)中之溶液，於-78℃下，以氧，然後以臭氧(使用Fischer Technology Ozon發生器500m產生)飽和，直到獲得藍色溶液為止。接著添加硫化二甲烷(1.8毫升，24毫莫耳)，並將混合物攪拌至室溫，歷經30分鐘。將所形成之溶液以水(25毫升)洗滌，且使有機相在高真空及低溫下濃縮，獲得2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-1-甲醯基丁基}-醯胺，為油狀物；[M+H]]+ 412.36
步驟9
於2-甲基-丙烷-2-亞磺酸{4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-1-甲醯基丁基}-醯胺在THF(20毫升)中之溶液內，添加第三-丁基亞磺醯基醯胺(323毫克，2.7毫莫耳)，接著為乙氧化鈦(1.0毫升，4.8毫莫耳)。將所形成之黃色溶液於室溫下攪拌過夜。以1N NaOH(50毫升)與EtOAc(50毫升)使溶液淬滅，並在室溫下攪拌30分鐘。使所形成之混合物經過CeliteTM (過濾材料)過濾，且分離有機相，及脫水乾燥(MgSO4 )。濃縮獲得2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(4-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜--4-基甲氧基)-苯基]-1-{[(E)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基亞胺基]-甲基}-丁基)-醯胺，為非對映異構物之混合物，為黃色油；[M+H]+ 515.38
步驟10
於2-甲基-丙烷-2-亞磺酸(L[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-1-{[(E)-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯基亞胺基]-甲基}-丁基)-醯胺(907毫克，1.7毫莫耳)在THF(20毫升)中之溶液內，在0℃下，添加正-丙基氯化鎂(1.76毫升，在乙醚中之2M溶液，3.52毫莫耳)。將溶液於0℃下攪拌30分鐘，然後在室溫下3小時。添加另外之正-丙基鎂(1.76毫升，在乙醚中之2M溶液，3.52毫莫耳)，並將混合物於室溫下攪拌過夜。以飽和NH4 Cl水溶液(50毫升)使所形成之混合物淬滅，且以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc(10毫升)中，且以4M HCl/二氧陸圜(10毫升)處理。10分鐘後，在真空中濃縮溶液，並以DCM(100毫升)稀釋殘留物。將其以飽和NaHCO3 水溶液(100毫升)處理，且移除有機相，及脫水乾燥(MgSO4 )。將DCM溶液施加至SCX-2藥筒(10克)中，並使其以DCM與MeOH溶離。以MeOH中之2M NH3 釋出產物，且使甲醇性氨溶離份濃縮，獲得(S)-3-[4-(4,5-二胺基-辛基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇，為非對映異構物之混合物，為膠質；[M+H]+ 515.38
步驟11
於(S)-3-[4-(4,5-二胺基-辛基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇(100毫克,0.32毫莫耳)在丙-2-醇(5毫升)中之溶液內，添加1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(121毫克,0.32毫莫耳)。將所形成之懸浮液於90℃下加熱2小時，然後冷卻，及在真空中濃縮。使殘留物溶於MeOH(20毫升)中，並施加至10克SCX-2藥筒中。將其以MeOH、水及MeCN，接著以MeOH中之2M NH3 充分洗滌。使甲醇性氨溶離份濃縮，然後藉層析純化(SiO2 ，5-10% 2M NH3 在MeOH/DCM中)。有關聯溶離份之濃縮，獲得自由態鹼，為膠質。使其溶於MeOH(10毫升)中，並以乙醚中之1M HCl(2毫升)處理。濃縮產生(E)-3,5-二胺基-6-氯-N-(4-(3-(4-((S)-2,3-二羥基丙氧基)苯基)丙基)-5-丙基亞四氫咪唑-2-基)吡-2-羧醯胺之二鹽酸鹽，為黃色固體；[M+H]+ 506.37,508.36關於Cl同位素
實例30
(3-{(S)-2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-四氫咪唑-4-基}-丙基)-胺甲基酸苄基酯
將1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(0.97克，3.72毫莫耳)在裝有漂白劑集氣瓶與冷凝器之三頸圓底燒瓶中攪拌，並添加丙-2-醇(20毫升)中之((S)-4,5-二胺基-戊基)-胺甲基酸苄基酯(中間物S)(0.85克，3.38毫莫耳)。將反應混合物於85℃下攪拌66小時。藉捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，接著經過以EtOAc、乙醇及MeOH沖洗之矽膠墊溶離，產生標題化合物，為橘色泡沫物；[M+H]+ 447.1
實例31
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(3-胺基-丙基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺
於(3-{(S)-2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-四氫咪唑-4-基}-丙基)-胺甲基酸苄基酯(實例30)(0.44克，0.98毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液內，以逐滴方式添加碘基三甲基矽烷(0.27毫升，1.96毫莫耳)。將橘色懸浮液於室溫下攪拌65分鐘。藉捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，以MeOH，接著以MeOH中之7MNH3 溶離，產生標題化合物，為黃色泡沫物；[M＋H]+ 313.1
實例32
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-[3-(3-苄基-脲基)-丙基]-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺
於3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(3-胺基-丙基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺(實例31)(0.040克，0.128毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加1,1'-羰基二咪唑(0.023克，0.141毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加苄胺(0.014毫升，0.128毫莫耳)，且於每小時間隔下，添加另外之苄胺(0.014毫升，0.128毫莫耳)，歷經總計3小時。藉由以2N NaOH(30毫升)稀釋反應物，並於EtOAc(40毫升)中萃取產物而純化。將有機相以2N NaOH(30毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發溶劑，產生黃色油。使此油狀物溶於甲醇(0.75毫升)中，並添加乙醚(5毫升)，以研製黃色固體。濾出此固體，且濾液係形成另外之沉澱物。將此黃色固體藉過濾收集，及以乙醚沖洗，獲得標題化合物；[M＋H]+ 446.1
實例33
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(3-苯基甲烷磺醯基胺基-丙基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺
於3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(3-胺基-丙基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺(實例31)(0.030克，0.096毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液內，在5℃下，添加氯化α-甲苯磺醯(0.018克，0.096毫莫耳)與三乙胺(0.013毫升，0.096毫莫耳)。將溶液攪拌10分鐘。藉逆相層析純化(IsoluteTM C18，0-100% MeCN在水-0.1% TFA中)，獲得標題化合物，為黃色固體；[M+H]+ 467.0
實例34
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(3-苯乙醯基胺基-丙基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺
於3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(3-胺基-丙基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺(實例31)(0.030克，0.96毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加氯化苯乙醯(0.013毫升，0.096毫莫耳)。將黃色溶液於室溫下攪拌10分鐘。藉捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，以MeOH與MeOH中之7M NH3 溶離，獲得標題化合物；[M+H]+ 430.98
實例35
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(4-苯基甲烷磺醯基胺基-丁基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺
於3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(4-胺基-丁基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺(中間物T)(0.023克，0.071毫莫耳)在DMF(2毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(0.010毫升，0.071毫莫耳)，接著為氯化α-甲苯磺醯(0.014克，0.071毫莫耳)。將此懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。藉逆相層析(IsoluteTM C18，0-100%McCN在水-0.1% TFA中)，接著為捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，以MeOH與MeOH中之7M NH3 溶離，獲得標題化合物，為黃色固體；[M+H]+ 481.0
實例36
3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(4-苯乙醯基胺基-丁基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺
於3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(4-胺基-丁基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺(中間物T)(0.032克，0.098毫莫耳)在DMF(1毫升)中之懸浮液內，添加三乙胺(0.014毫升，0.098毫莫耳)，接著為氯化苯乙醯(0.013毫升，0.098毫莫耳)。將此懸浮液於室溫下攪拌90分鐘，然後，添加另外0.5當量之氯化苯乙醯(0.006毫升，0.049毫莫耳)。將反應物在室溫下再留置攪拌18小時。藉逆相層析(IsoluteTM C18，0-100% MeCN在水-0.1% TFA中)，接著為捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，以MeOH與MeOH中之7M NH3 溶離，獲得標題化合物，為灰白色固體；[M+H]+ 445.1
實例37
2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁酯三氟醋酸鹽
將第三-丁醇(6升)中之4-胺基-4-胺基甲基一六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(中間物U)(218克，0.95莫耳)與1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(338克，0.82莫耳)之懸浮液於40℃下攪拌過夜。然後，使溫度升高至85℃，並將懸浮液在此溫度下再攪拌4天。在真空中濃縮反應混合物，且使殘留物溶於水(1升)中，音振，及加熱至45-50℃。藉真空過濾收集固體，並以冰冷水洗滌，接著在真空及50℃下乾燥過夜，獲得標題化合物，為黃色固體；[M+H]+ 425.1.
實例38
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽
於4M HCl在二氧陸圜中之經攪拌溶液(1升)內，添加2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸第三-丁酯三氟醋酸鹽(實例37)(104克，193毫莫耳)。將所形成之濃稠懸浮液於室溫下攪拌2小時。藉真空過濾單離產物，以二氧陸圜沖洗。使固體在真空及50℃下乾燥，獲得標題化合物，為二鹽酸鹽，為暗黃色固體；[M+H]+ =325.
實例39
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[(S)-3-苯基-2-(甲苯-4-磺醯基胺基)-丙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
於甲苯磺醯基-L-苯丙胺酸(1.0克，3.13毫莫耳)在DMF(25毫升)中之溶液內，添加N-甲基嗎福啉(1.033毫升，9.39毫莫耳)與3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(1.37克，3.44毫莫耳)，接著為HATU(1.31克，3.44毫莫耳)，並將所形成之溶液於室溫下攪拌20分鐘。將粗產物以水(300毫升)稀釋，且單離所形成之固體。藉逆相層析(1soluteTM C18，0-100%MeCN在水-0.1%TFA中)，接著為捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，以MeOH與MeOH中之7MNH3 溶離，產生黃色固體，將其以MeOH與乙醚研製，獲得標題化合物，為自由態鹼。將自由態鹼於100℃下在5MHCl中攪拌30分鐘，形成膠質。將MeOH(5毫升)添加至此膠質中，然後，於真空中移除全部溶劑。將殘留物以MeOH與乙醚研製，獲得標題化合物；[M+H]+ 626.4；1 H NMR(DMSO-d6)：1.12-1.71(4H,m),2.36-2.38(3H,s),2.59-2.83(2H,m),2.93-3,52(4H,m),3.41-3.60(2H,m),4.42(1H,m),7.12(2H,d,J=6.9Hz),7.17-7.28(3H,m),7.35(2H,d,J=7.7Hz),7.54-7.37(2H,br),7.57(2H,d,J=7.7Hz),8.12(1H,d,J=9.0Hz),7.70-8.26(2H,br),9.22(1H,S),9.95(1H,S),10.99(1H,S).
實例40
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-苯磺醯基-1H-吲哚-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
於1-(苯磺醯基)-1H-吲哚-3-羧酸(1.0克,3.32毫莫耳)在DMF(15毫升)中之溶液內,添加HATU(1.388克,3.65毫莫耳)與N-甲基嗎福啉(1.095毫升,9.96毫莫耳),並將溶液於室溫下攪拌5分鐘。添加3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(1.452克，3.65毫莫耳)，且將反應物在室溫下攪拌45分鐘。以水(100毫升)稀釋反應混合物，並藉過濾單離所形成之沉澱物。使粗產物懸浮於2N NaOH中，及在EtOAc中萃取。使有機部份以MgSO4 脫水乾燥，且在真空中濃縮，產生褐色固體。使固體懸浮於水(+0.1% TFA)與乙腈之1:1混合物中。藉過濾移除微細褐色固體，並在真空中濃縮黃色濾液，直到10毫升溶劑殘留且淡黃色固體已沉澱為止。將此固體以2N NaOH(60毫升)洗滌，然後懸浮於2N NaOH(100毫升)中，且在EtOAc(2 x 100毫升)中萃取。合併有機相，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生淡乳黃色固體。使乳黃色固體懸浮於EtOAc：異己烷之1:4混合物(100毫升)中，並濾出固體，獲得標題化合物之自由態鹼，使其懸浮於5N HCl(20毫升)中，且攪拌2小時。添加MeOH(20毫升)，以使所有固體溶解，及在真空中濃縮溶劑，直到黃色固體沉澱為止。濾出此固體，以水沖洗，並於40℃下乾燥18小時，獲得標題化合物；[M+H]+ 607.42；1 H NMR(DMSO-d6)：1.86-1.92(4H,m),3.42-3.63(4H,m),3.68(2H,s),7.34(1H,dd,J+7.5Hz,J=7.5Hz),7.43(1H,dd,J=7.5Hz,J=7.5Hz),7.36-7.55(2H,br),7.62(1H,d,J=7.5Hz),7.63(2H,m),7.73(1H,m),7.99(1H,d,J=7.5Hz),8.06(2H,obs),8.07(1H,s),7.50-8.16(2H,br),9.18(1H,s),9.77(1H,s),11.09(1H,s).
實例41
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(3-異丙氧基-丙基胺磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
於3-(3-異丙氧基-丙基胺磺醯基)-苯甲酸(中間物V)(1.10克，3.65毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液內，添加HATU(1.53克，4.02毫莫耳)與N-甲基嗎福啉(1.204毫升，10.95毫莫耳)，並將溶液於室溫下攪拌5分鐘。添加3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(1.60克，4.02毫莫耳)，且將反應物在室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物以2N NaOH(150毫升)稀釋，並於EtOAc(2x250毫升)中萃取粗產物。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發溶劑，產生黃色油。於Waters預備δ3000HPLC上純化，使用水(+0.1%TFA)與乙腈之梯度液，產生黃色油。將2N NaOH添加至此油狀物中，並於EtOAc(2x400毫升)中萃取產物。合併有機相，以MgSO4 脫水乾燥，並使溶劑在真空中濃縮至大約150毫升體積。於此溶液中添加異己烷(400毫升)，且淡黃色固體沉澱。將此固體藉過濾收集，並以異己烷沖洗，獲得標題化合物；[M＋H]+ 607.98；1 H NMR(DMSO)：1.00(6H,d,J=6.0Hz),1.55(2H,m),1.69-1.79(4H,m),2.81(2H,t,5.9Hz),3.29(2H,tr,J=6.0Hz),3.42(1H,m),3.44(2H,br),3.29-3.82(4H,m),6.15-7.30(3H,br),7.66(1H,d,J=7.4Hz),7.70(1H,dd,J=7.4Hz,J=7.4Hz),7.76(1H,s),7.86(1H,d,J=7.4Hz),7.44-8.00(1H,br),8.00-9.05(3H,br).
實例42
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(5-苯基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4,5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
將(5-苯基-4H[1,2,4]三唑-3-基)醋酸(0.48克,2.364毫莫耳)、HATU(0.988克，2.6毫莫耳)、5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(1.033克，2.60毫莫耳)、DMF(20毫升)及N-甲基嗎福啉(0.78毫升，7.08毫莫耳)添加至圓底燒瓶中，並於室溫下攪拌20分鐘。藉由添加水(200毫升)使粗產物自反應混合物沉澱，且藉過濾單離。藉逆相層析純化(IsoluteTM C18，0-100%MeCN在水-0.1%TFA中)，產生黃色半固體。使其溶於MeOH(100毫升)中，並留置。灰白色固體沉澱，且將其藉過濾收集，獲得標題化合物；[M+H]+ 510.0；1 H NMR(DMSO-d6)：1.78-1.94(4H,m),3.67(2H,S),3.30-3.82(4H,m),4.05-4.08(2H,m),7.45-7.55(3H,m),7.01-7.75(3H,br),8.05(2H,d,J=7.1Hz),7.78-8.33(2H,br),9.24(1H,s),9.85(1H,s),11.04(1H,s).
實例43
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(3-異丙基-脲基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
將3-(3-異丙基-脲基)-苯甲酸(中間物W)(1.08克，4.86毫莫耳)與HATU(2.03克，5.35毫莫耳)於室溫下在DMF(25毫升)中攪拌，並添加N-甲基嗎福啉(1.60毫升，14.59毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌5分鐘，且添加5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(2.13克，5.35毫莫耳)。將褐色溶液於室溫下攪拌45分鐘。藉由添加2NNaOH使粗產物沉澱，並藉過濾收集。使固體藉逆相層析純化(IsoluteTM C18，0-100% MeCN在水-0.1% TFA中)。使純淨溶離份在真空中濃縮至大約30毫升，及添加2N NaOH。藉過濾收集灰白色固體，並以水沖洗，獲得標題化合物；[M＋H]+529.05；1 H NMR(DMSO-d6)：1.09(6H,d,J=6.5Hz),1.67-1.73(4H,m),3.42(2H,br),3.75(1H,七重峰,J=6.5Hz),3.31-3.79(4H,br),6.15(1H,d,J=7.5Hz),6.70(2H,br),6.40-7.01(1H,br),6.86(1H,d,J=7.2Hz),7.26(1H,dd,J=8.3Hz,J=7.2Hz),7.31(1H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,s),8.36(1H,br),8.48(1H,br),8.55(1H,s),8.00-9.00(1H,br).
實例44
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例43,藉由以苯并[b]噻吩-3-醋酸置換3-(3-異丙基-脲基)-苯甲酸(中間物W)而製成。[M＋H]+ 499.0;1 H NMR(DMSO-d6):1.59-1.74(4H,m),3.42(2H,s),3.48-3.95(4H,m),3.97(2H,S),6.20-7.11(3H,br),7.38(1H,m),7.39(1H,m),7.50(1H,S),7.83(1H,d,J=7.3Hz),7.97(1H,d,J=7.6Hz),7.75-9.30(3H,br).
實例45
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[5-酮基-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-四氫吡咯-3-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
將5-酮基-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-四氫吡咯-3-羧酸(中間物X)(1.15克，4.85毫莫耳)、HATU(2.03克,5.33毫莫耳)、DMF(20毫升)及N-甲基嗎福啉(1.60毫升，14.54毫莫耳)之溶液於室溫下攪拌5分鐘，然後，添加5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(1.731克，5.33毫莫耳)。在室溫下攪拌60分鐘後，添加EtOAc(200毫升),並將有機相以2N NaOH(2x100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發溶劑。藉逆相層析(IsoluteTM C18，0-100% McCN在水-0.1% TFA中)，接著為捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，以MeOH與MeOH中之7M NH3 溶離，產生黃色油。使此油狀物溶於DCM(10毫升)中，並藉由添加異己烷使產物自溶液沉澱析出，產生黃色固體，將其過濾，且以異己烷沖洗，產生標題產物；[M+H]+ 542.8；1 H NMR(DMSO-d6)：1.64-1.70(4H,m),1.84-1.89(2H,m),2.43-2.51(2H,m),3.39-3.43(2H,m),3.43-3,50(2H,m),3,55(1H,m),3.40-3.69(4H,m),3.84(2H,m),5.97(2H,m),6.65-6.74(2H,br),6.75(2H,m),6.2-7.6(1H,br),7.6-9.5(1H,br).
實例46
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
於6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-羧酸(0.05克，0.25毫莫耳)與HATU(0.11克，0.28毫莫耳)在無水DMF(5毫升)中之正在攪拌溶液內，添加N-甲基嗎福啉(0.08毫升，0.76毫莫耳)。於室溫下攪拌5分鐘後，添加5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(0.10克，0.28毫莫耳)，並將反應物在室溫下留置攪拌1小時。藉逆相層析純化(IsoluteTM C18，0-100% MeCN在水中)，產生標題化合物，為黃色粉末；[M+H]+ 524.2
實例47
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1H-吲唑-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
於1H-吲唑-3-羧酸(0.041克，0.25毫莫耳)與HATU(0.096克，0.25毫莫耳)在無水DMF(4毫升)中之正在攪拌溶液內，添加N-甲基嗎福啉(0.08毫升，0.76毫莫耳)。5分鐘後，添加5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(0.10克，0.25毫莫耳)，並將反應物於室溫下留置攪拌1小時。藉逆相層析純化(IsoluteTM C18，0-100% MeCN在水-0.1% TFA中)，產生油狀殘留物，將其在乙腈中超音波處理，獲得黃色懸浮液。藉過濾收集黃色固體，且以乙腈沖洗，而得標題化合物；[M+H]+ 469.17
實例48
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-乙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例47，藉由以2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-5-基)醋酸置換1H-吲唑-3-羧酸而製成。[M+H]+ 510.23
實例49
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺於1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-羧酸(0.051克，0.25毫莫耳)與HATU(0.11克，0.28毫莫耳)在無水DMF(5毫升)中之正在攪拌溶液內，添加N-甲基嗎福啉(0.083毫升，0.76毫莫耳)。5分鐘後，添加5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(0.10克，0.28毫莫耳)，並將反應物在室溫下留置攪拌1小時。藉層析純化(SiO2 ，MeOH/DCM)，產生標題化合物；[M+H]+ 510.1
實例50
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-甲基-1H-吲唑-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例46，藉由以1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸置換6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-羧酸而製成。[M+H]+ 483.1
實例51
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-苄氧基-苯甲醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
將5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(0.05克，0.13毫莫耳)、4-(苄氧基)苯甲酸(0.029克，0.13毫莫耳)、HATU(0.05克，0.13毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.041毫升，0.38毫莫耳)及DMF(2毫升)於室溫下一起攪拌72小時。將反應混合物以EtOAc(25毫升)稀釋，並以水(25毫升)與飽和NaHCO3 (25毫升)洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發，產生黃色油。使此油狀物溶於醋酸乙酯中，且添加一滴甲醇與異己烷。藉過濾收集所形成之淡黃色固體，獲得標題化合物；[M+H]+ 535.1
實例52
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-2,3-二氫-苯并呋喃-5-基-丙醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例51，藉由以3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成。[M+H]+ 499.1
實例53
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例47，藉由以1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-羧酸置換1H-吲唑-3-羧酸而製成；[M+H]+ 469.14
實例54
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
將5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(0.05克，0.13毫莫耳)、3-(4-甲氧苯基)-丙酸(0.023克，0.13毫莫耳)、HATU(0.048克，0.13毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.041毫升，0.38毫莫耳)及DMF(2毫升)於室溫下一起攪拌48小時。將反應混合物以EtOAc(50毫升)稀釋，並於1M HCl中萃取產物。以2N NaOH使水相鹼化至pH 12，且在EtOAc(50毫升)中萃取產物。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，並於真空中蒸發溶劑，產生褐色玻璃物質。將產物以MeOH與EtOAc研製，獲得淡褐色固體，為標題化合物；[M+H]+ 487.0
實例55
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-羥基-苯基)-丙醯基]1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例49，藉由以13-(4-羥苯基)丙酸置換1,2,3-三甲基-1H-吲哚-5-羧酸而製成；[M+H]+ 472.98
實例56
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1H-吲哚-2-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例46，藉由以1H-吲哚-2-羧酸置換6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-羧酸而製成；[M＋H]+ 468.1
實例57
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(喹啉-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例46，藉由以喹啉-5-羧酸置換6,7,8,9-四氫-5H-咔唑-3-羧酸而製成；[M＋H]+ 480.1
實例58
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-甲基-2-苯基-嘧啶-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例45，藉由以4-甲基-2-苯基嘧啶-5-羧酸置換5-酮基-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-四氫吡咯-3-羧酸(中間物X)而製成；[M＋H]+ 521.1
實例59
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-苄基-嗎福啉-2-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例51，藉由以4-苄基-2-嗎福啉羧酸鹽酸鹽置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M＋H]+ 528.2
實例60
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例47，藉由以1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸置換1H-吲唑-3-羧酸而製成；[M＋H]+ 469.1
實例61
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基甲氧基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例51，藉由以4-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)甲氧基)苯甲酸置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M＋H]+ 597.07
實例62
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(3-異丙基-脲基)-吡啶-4-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例51，藉由以2-(3-異丙基-脲基)-異菸鹼酸(中間物Y)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成，[M＋H]+ 530.2；1 HNMR(DMSO-d6)：1.13(6H,d,J=6.5),1.77-1.94(4H,m),3.66(2H,d,J=11),3.25-3.99(5H,m),6.97(1H,brm),7.50(1H,brS),7.31-7.60(2H,brs),7.61(1H,brs),7.74-8.25(2H,brs),8.28(1H,d,J=5.5),9.08-9.21(1H,br S),9.60-9.80(1H,br s),9.70-10.25(1H,br S),11.07(s,1H)
實例63
4-{2-[(E)-3，5-二胺基-6-氯吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-吲哚-1-羧酸異丙基醯胺此化合物係類似實例51，藉由以1-異丙基胺甲醯基-1H-吲哚-4-羧酸(中間物Z)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成：[M＋H]+ 553.5
實例64
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(3-異丙基-脲基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例51，藉由以4-(3-異丙基-脲基)-苯甲酸(中間物AA)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 529.5
實例65
3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[6-(3-異丙基-脲基)-吡啶-3-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
此化合物係類似實例51，藉由以6-(3-異丙基-脲基)-菸鹼酸(中間物AB)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 530.5
實例663,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-烯丙氧基-苯基)-丙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以3-(4-烯丙氧基)苯基)丙酸置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 513.4
實例673,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{2-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-乙醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-醋酸(中間物AC)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；547.4
實例683,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例2.13，藉由以3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙酸(中間物AD)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 561.0
實例693,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以3-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(中間物AE)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 601.1
實例703,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸(中間物AF)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 564.1
實例71[4-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-8-基}-3-酮基-丙基)-苯氧基]-醋酸第三-丁酯此化合物係類似實例51，藉由以3-(4-第三-丁氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸(中間物AG)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 587.5
實例723,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-胺甲醯基甲氧基-苯基)-丙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以3-(4-胺甲醯基甲氧基-苯基)-丙酸(中間物AH)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 530.1
實例731-[4-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-碳基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-8-基}-3-酮基-丙基)-苯氧基]-環丁烷羧酸乙酯此化合物係類似實例51，藉由以1-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-環丁烷羧酸乙酯(中間物AI)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 599.1
實例742-[4-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-8-基}-3-酮基-丙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸第三-丁酯此化合物係類似實例51，藉由以2-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸第三-丁酯(中間物AJ)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 615.2
實例75[4-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-8-基}-3-酮基-丙基)-苯氧基]-醋酸甲酯此化合物係類似實例51，藉由以3-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸(中間物AK)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 545.1
實例764-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯甲酸第三-丁酯此化合物係類似實例51，藉由以4-(第三-丁氧羰基)苯甲酸置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 529.4
實例773,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-異丙基-2-甲基-1H-吲哚-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以3-異丙基-2-甲基-1H-吲哚-5-羧酸置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 524
實例783-[4-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-8-基}-3-酮基-丙基)-苯基]-丙酸丙酯此化合物係類似實例51，藉由以3-[4-(2-丙氧羰基-乙基)-苯基]-丙酸(中間物AL)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 571
實例793-[4-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-8-基}-3-酮基-丙基)-苯基]-丙酸乙酯此化合物係類似實例51，藉由以3-[4-(2-乙氧羰基-乙基)-苯基]-丙酸(中間物AM)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 557
實例803-[4-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-8-基}-3-酮基-丙基)-苯基]-丙酸甲酯此化合物係類似實例51，藉由以3-[4-(2-甲氧羰基-乙基)-苯基]-丙酸(中間物AN)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 543
實例813-[4-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸-8-基}-3-酮基-丙基)-苯基]-丙酸此化合物係類似實例51，藉由以3,3'-(1,4-伸苯基)二丙酸置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 529
實例823,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸(中間物AO)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 588
實例833,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[1-(2-對-甲苯基-乙基)-1H-吲哚-4-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以1-(2-對-甲苯基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸(中間物AP)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 586
實例843,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羰基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸(中間物AQ)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 597
實例853,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羰基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸(中間物AR)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 618
實例863,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{1-[2-(4-第三-丁基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羰基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以1-[2-(4-第三-丁基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸(中間物AS)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 644
實例873,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[4-[1-(2-[1,3]二氧陸圜-2-基-乙基)-1H-吲哚-4-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以1-(2-[1,3]二氧陸圜-2-基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸(中間物AT)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 582
實例883,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[1-(2-羥基-乙基)-2,3-二甲基-1H-吲哚-5-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以2,3-二甲基-1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-5-羧酸(中間物AU)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 540
實例894-(4-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-吲哚-1-基)-丁酸甲酯此化合物係類似實例51，藉由以1-(4,4,4-三甲氧基-丁基)-1H-吲哚-4-羧酸(中間物AW)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 568
實例903,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羰基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸(中間物AW)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 600
實例913,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-二乙基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例51，藉由以1-二乙基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-4-羧酸(中間物AX)置換4-(苄氧基)苯甲酸而製成；[M+H]+ 581
實例923,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吲哚-4-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺將對-甲苯磺酸單水合物(1.6毫克，0.0084毫莫耳)添加至3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羰基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例84)(50毫克，0.084毫莫耳)在MeOH(3毫升)中之經攪拌溶液內，並將所形成之溶液於室溫下攪拌3小時，然後在50℃下加熱16小時。在真空中移除溶劑，且使殘留物溶於MeOH(3毫升)中，並裝填至1克PEAX藥筒上，使其以MeOH(20毫升)溶離。使濾液在真空中濃縮，獲得標題化合物；[M+H]+ 512/514
實例93
將3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(300毫克，0.83毫莫耳)、順式-1,4-環己烷二羧酸(72毫克，0.42毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.30毫升，2.73毫莫耳)及HATU(315毫克，0.83毫莫耳)在無水DMF中之混合物於室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，並使其接受管柱層析(鹼性氧化鋁，0-3% MeOH在DCM中)，而得灰白色固體。使產物溶於DCM中，且藉由添加乙醚再沉澱。將上層清液溶劑混合物傾析，並以乙醚再一次洗滌產物，及在真空下乾燥，獲得以灰白色固體顯示之化合物；[M+H]+ 785.
實例94
此化合物係類似實例93，藉由以反式-1,4-環己二酸置換順式-1,4-環己烷二羧酸而製成；[M+2H]2+ 393
實例95
此化合物係類似實例93，藉由以辛二酸置換順式-1,4-環己烷二羧酸而製成；[M+H]+ 787
實例96
此化合物係類似實例93，藉由以對苯二甲酸置換順式-1,4-環己烷二羧酸而製成；[M+H]+ 779
實例973,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[4-[2-(4-苄氧基-苯基)-乙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺將3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(300毫克，0.83毫莫耳)、4-苄氧基苯基醋酸(200毫克，0.83毫莫耳)、N-甲基嗎福啉(0.40毫升，3.64毫莫耳)及HATU(315毫克，0.83毫莫耳)在無水DMF(20毫升)中之混合物於室溫下攪拌16小時。使反應混合物在真空中濃縮，並使其接受管柱層析(鹼性氧化鋁，0-3% MeOH在DCM中)，獲得淡黃色固體。使產物溶於DCM與MeOH中，且藉由添加乙醚再沉澱。將上層清液溶劑混合物傾析，並物，為淡黃色固體；[M+H]+ 549.
實例983，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-苄氧基-苯基)-丙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以3-(4-苄氧基苯基)丙酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 563
實例993,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1H-吲哚-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以吲哚-4-羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 468
實例1003，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1H-吲哚-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以吲哚-5-羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 468
實例1013，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-苯乙醯基-1，3，8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以苯基醋酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 443
實例1023，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{4-[6-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
步驟13,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{4-[6-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺係類似實例97，藉由以4-[6-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸(中間物AY)置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M＋H]+ 715
步驟2；於3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{4-[6-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(0.16克，0.22毫莫耳)在MeOH(10毫升)中之溶液內，添加SCX-2樹脂(~2克)，將所形成之漿液攪拌0.5小時，然後，於真空中移除溶劑。將此漿液裝填至SCX-2樹脂之管柱(~3克)上，並以MeOH，接著以MeOH中之2M NH3 溶離。使甲醇性氨溶離份在真空中濃縮，並以乙醚研製殘留物，獲得3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{4-[6-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺，為黃色固體；[M+H]+ 675
實例1033,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-氯-苯甲醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以對-氯苯甲酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 463
實例1043,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-{3-[4-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-苯基]-丙氧基}-苯甲醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例102，藉由以4-{3-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丙氧基}-苯甲酸(中間物AZ)置換4-[6-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸(中間物AY)而製成；[M+H]+ 653
實例1053,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[(E)-(3-苯基-丙烯醯基)]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以反式-桂皮酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 455
實例1063,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-苯甲醯基-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以苯甲酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 429
實例1073,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(苯并呋喃-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以苯并呋喃-5-羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 469
實例1083,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-己醯基-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以己酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 423
實例1093,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-苯基-丙炔醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以苯丙炔酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 453
實例1103,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1H-咪唑-2-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以2-咪唑羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 419
實例1113,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-異丁醯基-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以異丁酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 395
實例1123,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-氰基-苯甲醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以對-氰苯甲酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 454
實例1133,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(吡啶-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以菸鹼酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 430
實例1144-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯甲酸甲酯此化合物係類似實例97，藉由以對苯二甲酸單甲酯置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 487
實例1153,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(嘧啶-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以嘧啶-5-羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 431
實例1163,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-羥基-苯甲醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以4-羥苯甲酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 445
實例1173,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-環己羰基-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以環己烷羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 435
實例1183,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(唑-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以唑-4-羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 420
實例1193,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(吡啶-2-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以2-吡啶羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 430
實例1203,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(吡啶-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以異菸鹼酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 430
實例1213,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(六氫吡啶-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺鹽酸鹽將二氧陸圜中之4M HCl(5毫升)添加至4-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(中間物BA)(0.14克，0.26毫莫耳)在二氧陸圜(10毫升)中之溶液內，並將反應混合物於室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物，且將所獲得之黃色固體以DCM研製。將DCM層傾析，並以MeOH洗滌化合物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為黃色固體；[M+H]+ 436
實例1223,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1H-咪唑-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以4-咪唑羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 419
實例1233,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(四氫-哌喃-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以四氫哌喃-4-羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 437
實例1243,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(嘧啶-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以嘧啶-4-羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 431
實例1253,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(唑-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例97，藉由以唑-5-羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 420
實例1263,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-異丁氧基-六氫吡啶-1-磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺
步驟1將N,N-二異丙基乙胺(0.0078毫升，0.045毫莫耳)在THF(1毫升)中之溶液添加至4-異丁氧基-六氫吡啶(0.008克，0.05毫莫耳)中，接著為3-(氯基磺醯基)苯甲酸(9.93毫克，0.045毫莫耳)之溶液，並於室溫下振盪48小時。使溶液在真空下蒸發，獲得3-(4-異丁氧基-六氫吡啶-1-磺醯基)-苯甲酸，使用之而無需純化；[M+H]+ 342.00
步驟2將3-(4-異丁氧基-六氫吡啶-1-磺醯基)-苯甲酸(0.03毫莫耳，10.2毫克)以HATU(11.4毫克，0.03毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液，接著以3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(11.9毫克，0.03毫莫耳)與N-甲基嗎福啉(0.010毫升，0.03毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液處理，並於室溫下振盪過夜。使溶液在真空下蒸發，再溶於DMSO(0.5毫升)中，及藉質量導引之預備HPLC純化。使經純化之溶離份在真空下蒸發，獲得標題化合物；[M+H]+ 648.4
實例127-145
此等化合物，意即3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基胺磺醯基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例127)；1-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺醯基)-六氫吡啶-3-羧酸乙酯(實例128)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-環戊基胺磺醯基-苯甲醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例129)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(1-乙醯基-六氫吡啶-4-基胺磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例130)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-[(四氫-呋喃-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例131)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[(吡啶-3-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例132)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[(2,2-二甲氧基-乙基)-甲基-胺磺醯基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例133)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(2,4-二氟-苄基胺磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例134)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(1-吡啶-4-基-乙基胺磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例135)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(2-苯基-嗎福啉-4-磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例136)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(3-二氟甲氧基-苄基胺磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例137)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-四氫吡咯-1-基-六氫吡啶-1-磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例138)；3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[(5-甲基-吡-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例139)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(二甲基胺甲醯基甲基-胺磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例140)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(3-苯磺醯基-四氫吡咯-1-磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例141)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[([1,3]二氧伍圜-2-基甲基)-胺磺醯基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例142)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[2-(吡啶-3-基氧基)-丙基胺磺醯基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例143)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1,4]二氮七圜烷-1-磺醯基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例144)；3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(1,1-二酮基-四氫-1λ*6*-噻吩-3-基胺磺醯基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例145)；係類似實例126製成，在步驟1中，置換4-異丁氧基-六氫吡啶，使用適當胺類，其均為市購可得。化合物係自反應混合物回收，並使用習用技術純化。
實例1463,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[3-(4-氯苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-丙醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺三氟醋酸鹽將N-甲基嗎福啉(33微升，0.3毫莫耳)添加至3-(3-對-甲苯基-[1,2,4]二唑-5-基)-丙酸(0.1毫莫耳)中，接著為已溶於肽級DMF(250微升)中之HATU(41.8毫克，0.11毫莫耳)與已溶於肽級DMF(250微升)中之3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(40毫克，0.1毫莫耳)。將反應物密封，並在室溫下振盪過夜。藉質量導引之預備HPLC純化，獲得標題化合物；[M+H]+ 559.3
實例1473,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[1-(甲苯-4-磺醯基)-1H吡咯-3-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺將1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吡咯-3-羧酸(0.023克，0.085毫莫耳)在NMP(850微升)中之溶液，添加至PS-碳化二亞胺(190毫克，1.3毫莫耳/克裝填量，0.24毫莫耳)中，接著為3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(0.08毫莫耳)與N-甲基嗎福啉(8微升，0.08毫莫耳)在NMP(1毫升)中之溶液，並使所形成之反應混合物於室溫下振盪。過濾反應混合物，且以NMP(1毫升)洗滌樹脂。使已收集之濾液在真空中濃縮，並將殘留物藉質量導引之預備HPLC純化。使經純化之溶離份於真空下蒸發，獲得標題化合物；[M+H]+ 572.08
實例1483,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[1-(3,4-二氟苄基)-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺將1-(3,4-二氟-苄基)-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-羧酸(0.15毫莫耳)在NMP(0.5毫升)中之溶液，添加至3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(0.049克，0.15毫莫耳)與N-甲基嗎福啉(0.033毫升，0.30毫莫耳)在NMP(1毫升)中之溶液內，接著為HATU(0.11克，0.3毫莫耳)在NMP(0.5毫升)中之溶液。使反應混合物於室溫下振盪過夜。將反應混合物藉質量導引之預備HPLC純化。使含有純產物之溶離份經過SCX-2藥筒(Biotage 1克/6毫升藥筒)溶離，並以MeOH(4毫升)，接著以MeOH中之3M NH3 溶液(4毫升)洗滌藥筒，獲得標題化合物；[M+H]+ 572.0
實例149-213
此等化合物，意即3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(3-苯基-異唑-5-基)-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例149)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(5-氟基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-4-酮基-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例150)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-丁醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例151)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-1H-吲唑-3-基-丁醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例152)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(5-甲烷磺醯基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-4-酮基-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例153)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-苯并噻唑-2-基-丁醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例154)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(5-二甲基胺磺醯基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-4-酮基-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例155)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(2-酮基-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例156)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(6-二甲胺基-9H-嘌呤-8-基)-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例157)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(2-酮基-3-吡啶-3-基-2,3-二氫-苯并咪唑-1-基)-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例158)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(2-酮基-3-吡啶-3-基甲基-2,3-二氫-吲哚-1-基)-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例159)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(9-酮基-3,3a,4,9,10,1Oa-六氫-1H-2-氮-苯[F]薁-2-基)-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例160)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(6-胺基-9H-嘌呤-8-基)-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例161)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-酮基-4-四氫吡咯-1-基-丁醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例162)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-[1,2,4]三唑-1-基-丁醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例163)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(5-二苄基胺磺醯基-1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例164)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{4-[3-(4-氯苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-丁醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例165)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{4-[(萘-1-磺醯基胺基)-甲基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例166)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{2-[3-(4-氯苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-乙醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例167)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(3-甲氧基-丙氧基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例168)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(2-苯并三唑-2-基-乙醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例169)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(2-苯并三唑-2-基-乙醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例170)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(2-異丙氧基-乙胺基)-苯甲醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例171)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[6-酮基-1-(3-三氟甲基-苄基)-1,6-二氫-吡啶-3-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例172)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[6-(4-甲基-六氫吡-1-基)-吡啶-3-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例173)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-氟苯基)-5-甲基-異唑-4-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例174)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[3-(4-甲氧基-苯基)-[1,2,4]二唑-5-基]-丙醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例175)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例176)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{2-[4-(2-酮基-四氫咪唑-1-基)-苯基]-乙醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例177)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(3-苯基-異唑-5-基)-丙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例178)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(4-甲烷磺醯基-苯基)-乙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例179)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(4-氯苯基)-噻唑-4-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例180)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(5-甲基-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-乙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例181)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[5-(吡啶-3-基氧基)-呋喃-2-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例182)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-甲基-噻唑-5-基)-丙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例183)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例184)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[(S)-2-乙醯胺基-3-(4-異丙氧基-苯基)-丙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例185)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(環己基-甲基-胺磺醯基)-4-甲氧基-苯甲醯基]-1，3，8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例186)；3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{2-[4-(3，5-二甲基-苯磺醯基)-六氫吡-1-基]-乙醯基}-1，3，8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例187)；3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-1H-吲哚-3-基-丙醯基)-1，3，8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例188)；3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-{3-[4-(4，6-二甲基-嘧啶-2-基胺磺醯基)-苯胺甲醯基]-丙醯基}-1，3，8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例189)；(實例190)；3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(2-酮基-5-三氟甲基-2H-吡啶-1-基)-丙醯基]-1，3，8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例191)；3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-(4-胺磺醯基-苯胺甲醯基)-丙醯基]-1，3，8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例192)；3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-苄基-5-酮基-四氫吡咯-3-羰基)-1，3，8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例193)；3，5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[(R)-2-乙醯胺基-3-(1H-吲哚-3-基)-丙醯基]-1，3，8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例194)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(1-苯磺醯基-1H-吡咯-3-基)-4-酮基-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基-醯胺(實例195)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-呋喃-2-基甲基-5-酮基-四氫吡咯-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例196)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(6-吡唑-1-基-吡啶-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例197)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[3-((R)-1-苯基-乙基胺甲醯基)-丙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例198)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[1-(4-氯-苄基)-5-酮基-四氫吡咯-3-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例199)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(3-第三-丁基-異唑-5-基)-乙醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例200)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[6-(2,2,2-三氟-乙氧基)-吡啶-3-羰基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例201)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例202)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-吡啶-3-基-丙醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例203)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(5-二甲基胺磺醯基-2-甲基-呋喃-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例204)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-乙基-7-甲基-4-酮基-1,4-二氫-[1,8]啶-3-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例205)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(2-吡唑-1-基-乙醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例206)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-氯基-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙氧基]-苯甲醯基}-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例207)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-咪唑-1-基-丙醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例208)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-苄基-1H-咪唑-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例209)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(1,1-二酮基-1λ*6*-硫代嗎福啉-4-基)-3-甲基-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例210)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(甲苯-4-磺醯基胺基)-丁醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例211)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1,5-二甲基-3-酮基-2-苯基-2,3-二氫-1H-吡唑-4-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例212)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-羥基-吡啶-2-羰基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例213)；係類似實例146、147或148製成，置換羧酸試劑，使用適當羧酸類，其均為市購可得或按段落"中間化合物之製備"中所述製成。化合物係自反應混合物回收，並使用習用技術純化。
實例2141-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮烯磺醯基)-六氫吡啶-3-羧酸使1-(3-{2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-苯磺醯基)-六氫吡啶-3-羧酸乙酯(實例128)(0.29克，0.45毫莫耳)溶於THF(4毫升)中，並添加2MLiOH(0.22毫升，0.45毫莫耳)。將黃色溶液在室溫下攪拌5小時。於真空中濃縮，將所形成之黏性黃色固體在水(15毫升)中超音波處理，直到完全溶解為止。藉由添加1N HC1調整pH至pH 2。將所形成之黃色固體藉過濾收集，並以水沖洗，產生標題化合物；[M+H]+ 620.1
實例2152-[(E)-3，5-二胺基-6-氯吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4,5]癸烷-8-羧酸苄基醯胺於苄胺(0.017毫升，0.154毫莫耳)在DMF(1毫升)中之溶液內，添加1,1'-羰基二咪唑(0.03克，0.17毫莫耳)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌45分鐘。於其中添加5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(0.05克，0.15毫莫耳)，且將黃色懸浮液攪拌24小時。藉逆相層析(IsoluteTM C18，0-100%MeCN在水-0.1%TFA中)，接著為捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，以MeOH與 MeOH中之7MNH3溶離，獲得標題化合物，為灰白色固體；[M+H]+ 458.1
實例216-231
此等化合物，意即2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸苯基醯胺(實例216)，2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸[1-(甲苯-4-磺醯基)-1H-吲哚-5-基]-醯胺(實例217)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸3-(4-氯-苯氧基甲基)-苄基醯胺(實例218)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸[3-(2,4-二氯-苯基)-丙基]-醯胺(實例219)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸[2-(3-苄氧基-苯基)-乙基]-醯胺(實例220)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸[2-(5,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺(實例221)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸4-嗎福啉-4-基甲基-苄基醯胺(實例222)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸3-苄氧基-苄基醯胺(實例223)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸(2-{4-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-苯基}-乙基)-醯胺(實例224)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸[2-(3,5-二甲氧基-苯基)-乙基]-醯胺(實例225)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸[3-(4-甲氧基-萘-1-基)-丙基]-醯胺(實例226)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸[2-(4,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-醯胺(實例227)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸(3-吡啶-2-基-丙基)-醯胺(實例228)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基}-醯胺(實例229)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-醯胺(實例230)；2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羧酸[2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-醯胺(實例231)；係類似實例215之程序製成，置換苄胺，使用適當胺類，其係為無論是市購可得，或按段落"中間化合物之製備"中所述合成。化合物係自反應混合物回收，並使用習用技術純化，譬如急驟式層析、過濾、再結晶及研製。
實例2323,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-苯基甲烷磺醯基-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺於5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺二鹽酸鹽(實例38)(0.05克，0.15毫莫耳)在DMF(2毫升)中之溶液內，添加氯化α-甲苯磺醯(0.04克，0.20毫莫耳)與三乙胺(0.02毫升，0.15毫莫耳)，並將黃色溶液在室溫下攪拌2小時。藉逆相層析(IsoluteTM C18，0-100%MeCN在水-0.1%TFA中)，接著為捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，以MeOH與MeOH中之7M NH3 溶離，獲得標題化合物，為黃色固體；[M+H]+ 478.98
實例233-245
下列化合物，意即3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-苯磺醯基-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例233)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-甲基-1H-吲哚-4-磺醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例234)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-甲基-1H-吲哚-5-磺醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例235)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(7-氯-苯并[1,2,5]二唑-4-磺醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例236)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(2-苯基-乙烷磺醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例237)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例238)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-苯基-5-三氟甲基-噻吩-3-磺醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例239)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(5-氰基-2-甲氧基-苯磺醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例240)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(4-氯苯基)-乙烷磺醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例241)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(2-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺醯基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例242)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(2-氯苯基)-乙烷磺醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例243)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(2,2,2-三氟-乙醯基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-7-磺醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例244)；3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-[2-(3-氯苯基)-乙烷磺醯基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺(實例245)；係類似實例232之程序製成,置換氯化α-甲苯磺醯,使用適當氯化磺醯類,其係為無論是市購可得,或按段落"中間化合物之製備"中所述合成。化合物係自反應混合物回收,並使用習用技術純化,譬如急驟式層析、過濾、再結晶及研製。
實例2463,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(1-苯基-乙基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺將1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲(中間物A)(1.7克，4.54毫莫耳)與4-胺基甲基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺(中間物BM)(1.6克，4.59毫莫耳)在丙-2-醇(50毫升)中之混合物於80℃下攪拌16小時。使反應混合物在真空中濃縮，並藉管柱層析純化(鹼性氧化鋁，0-2%MeOH在DCM中)，獲得淡黃色固體。使所獲得之化合物進一步溶於MeOH中，且藉由添加乙醚沉澱。將上層清液溶劑混合物傾析，並以乙醚再一次洗滌產物，及在真空下乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體；[M＋H]+ 429
實例2473,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(4-甲氧基-苄基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例246，藉由以4-胺基甲基-1-(4-甲氧基-苄基)-六氫吡啶-4-基胺(中間物BN)置換4-胺基甲基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺(中間物BM)而製成，[M＋H]+ 445。
實例2483,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-吡啶-4-基甲基-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例246，藉由以4-胺基甲基-1-吡啶-4-基甲基-六氫吡啶-4-基胺(中間物BO)置換4-胺基甲基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺(中間物BM)而製成；[M＋H]+ =416
實例2493,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-(3-苯基-丙基)-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例246，藉由以4-胺基甲基-1-(3-苯基-丙基)-六氫吡啶-4-基胺(中間物BP)置換4-胺基甲基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺(中間物BM)而製成；[M＋H]+ 443
實例2503,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[8-環己基甲基-1,3,8-三氮-螺[4.5]亞癸-(2E)-基]-醯胺此化合物係類似實例246，藉由以4-胺基甲基-1-環己基甲基-六氫吡啶-4-基胺(中間物BQ)置換4-胺基甲基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺(中間物BM)而製成；[M+H]+ 421
實例251(E)-2'-(3,5-二胺基-6-氯基吡-2-羰基亞胺基)-8-氮螺[雙環并[3.2.1]辛烷-3,4'-四氫咪唑]-8-羧酸第三-丁酯此化合物係類似實例246，藉由以3-胺基-3-胺基甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯(中間物BR)置換4-胺基甲基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺(中間物BM)而製成；[M+H]+ 451
實例252(E)-N-(8-(1H-吲哚-4-羰基)-8-氮螺[雙環并[3.2.1]辛烷-3,4'-亞四氫咪唑]-2'-基)-3,5-二胺基-6-氯基吡-2-羧醯胺
步驟1將碘三甲基矽烷(0.23毫升，1.66毫莫耳)添加至(E)-2'-(3,5-二胺基-6-氯基吡-2-羰基亞胺基)-8-氮螺[雙環并[3.2.1]辛烷-3,4'-四氫咪唑]-8-羧酸第三-丁酯(實例251)(500毫克，1.11毫莫耳)在DCM(10毫升)中之懸浮液內。然後添加DMF(5毫升)，並將反應物於室溫下攪拌過夜。添加碘三甲基矽烷(0.5毫升)，且在真空中濃縮反應混合物。使黃色固體懸浮於DCM中，並藉過濾收集。使固體溶於1:1 MeOH/DCM中，且裝填至SCX-2藥筒上，以DCM，接著以MeOH與NH3 MeOH溶離。使甲醇性氨溶離份在真空中濃縮，獲得(E)-3,5-二胺基-6-氯-N-(8-氮螺[雙環并[3.2.1]辛烷-3,4'-亞四氫咪唑]-2'-基)吡-2-羧醯胺，為黃色膠質；[M+H]+ 351
步驟2使(E)-3,5-二胺基-6-氯-N-(8-氮螺[雙環并[3.2.1]辛烷-3,4'-亞四氫咪唑]-2'-基)吡-2-羧醯胺(170毫克，0.49毫莫耳)，伴隨著HATU(184毫克，0.49毫莫耳)與4-吲哚-羧酸(78毫克，0.49毫莫耳)溶於DMF(10毫升)中。添加N-甲基嗎福啉(160毫升，1.45毫莫耳)，並將溶液在室溫下攪拌過夜。然後，使混合物於真空中濃縮。添加EtOAc(100毫升)，且將溶液以水(100毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。藉急驟式層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH)，獲得標題化合物，為黃色固體；[M+H]+ 494.15,496.27關於Cl同位素。
實例253(E)-3,5-二胺基-N-(8-(3-(4-(苄氧基)苯基)丙醯基)-8-氮螺[雙環并[3.2.1]辛烷-3,4'-亞四氫咪唑-2'-基]-6-氯基吡-2-羧醯胺使(E)-3,5-二胺基-6-氯-N-(8-氮螺[雙環并[3.2.1]辛烷-3,4'-亞四氫咪唑]-2'-基)吡-2-羧醯胺(按關於實例252所述製成)(280毫克，0.798毫莫耳)，伴隨著HATU(303毫克，0.798毫莫耳)與3-(4-苄氧基-苯基)-丙酸(205毫克，0.798毫莫耳)溶於DMF(8毫升)中。添加N-甲基嗎福啉(0.263毫升，2.394毫莫耳)，並將溶液在室溫下攪拌6小時。然後，使混合物於真空中濃縮。添加EtOAc(100毫升)，且將溶液以水(100毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物溶於MeOH(20毫升)中，並乾裝填至矽膠(5克)上。藉急驟式層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH)，獲得標題化合物，為黃褐色固體；M+H]+ 589.20,591.19關於Cl同位素。
中間化合物之製備
中間物A1-(3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基)-2-甲基-異硫脲氫碘酸鹽
方法1此化合物係根據Cragoe,Edward J.,Jr.；Woltersdorf,Otto W.,Jr.；De Solms,Susan Jane.雜環族取代之吡醯基胍類及含有彼等之醫藥組合物.EP 17152第4頁製成。
方法2
步驟1將3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸甲酯(110克，542.9毫莫耳)在MeOH(500毫升)中之經攪拌懸浮液，於5-10℃(冰浴)下，以氫氧化鋰(46.6克，1111毫莫耳)在水(500毫升)中之懸浮液逐滴處理。將反應混合物加熱至50℃，歷經5小時，然後冷卻至室溫，並攪拌過夜。將所形成之沉澱物藉過濾收集，及在真空烘箱中乾燥，獲得3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸鋰，為鋰鹽(二水合物)；[M-Li]- 187
步驟2將S-甲基-異硫脲硫酸鹽(10克，35.9毫莫耳)在甲苯(75毫升)中之經攪拌懸浮液於室溫下以4M NaOH(15毫升)處理。在兩相混合物中，以一份添加二碳酸二-第三丁酯(3.27克，15毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後加熱至60℃過夜。分離有機部份，以鹽水溶液洗滌，接著以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮成黏稠油，其係於高真空下結晶，獲得胺基(甲硫基)亞甲基胺基甲酸第三-丁酯，為無色固體。
步驟3將3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸鋰(22.6克，98.03毫莫耳)在DMF(400毫升)中之正在攪拌之懸浮液，於氮之惰性大氣下以HATU(41克，107.83毫莫耳)分次處理。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後分次添加胺基(甲硫基)亞甲基胺基甲酸第三-丁酯(20.5克，107.83毫莫耳)，歷經10分鐘期間。將反應混合物於室溫下再攪拌1.5小時，接著加熱至50℃，並攪拌過夜。將所形成之沉澱物熱過濾，以水洗滌，並在真空烘箱(40℃)中乾燥過夜，獲得(3,5-二胺基-6-氯基吡-2-羧醯胺基)(甲硫基)亞甲基胺基甲酸第三-丁酯；[M+H]+ 361
步驟4將(3,5-二胺基-6-氯基吡-2-羧醯胺基)(甲硫基)亞甲基胺基甲酸第三-丁酯(50克，139毫莫耳)在DCM(500毫升)中配成漿液。使TFA(53.4毫升，693毫莫耳)溶於DCM(100毫升)中，並逐滴添加，歷經45分鐘，以形成褐色溶液。將溶液在室溫下攪拌過夜，於此段時間後，黃色沉澱物已形成。藉過濾收集固體，及在真空中乾燥，產生標題化合物；[M+H]+261.1
中間物B((S)-5,6-二胺基-己基)-胺甲基酸苄基酯：
步驟1將BOC-離胺醇-(Z)-OH(0.5克，1.36毫莫耳)在無水THF(1毫升)中之溶液，於氬之惰性大氣下，以PS-三苯膦(0.91克，3.00毫莫耳/克裝填量)處理。在此混合物中，添加無水THF(4毫升)中之鄰苯二甲醯亞胺(0.2克，1.36毫莫耳)與DEAD(0.24毫升，1.50毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空下藉過濾移除樹脂，並於真空中濃縮濾液。使粗製白色固體在矽膠上藉層析純化，以異己烷中之20-50% EtOAc(1% TEA)溶離，獲得[(S)-5-苄氧羰基胺基-1-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-戊基]-胺甲基酸第三-丁酯，為白色結晶固體；[M＋H]+ 496
步驟2將[(S)-5-苄氧羰基胺基-1-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-基甲基)-戊基]-胺甲基酸第三-丁酯(0.63克，1.27毫莫耳)在DCM(5.1毫升)與EtOH(5.1毫升)中之溶液以肼水合物(0.318克，6.35毫莫耳)處理，並將反應混合物於室溫下攪拌過夜。藉過濾移除所形成之白色沉澱物，及以DCM(3 x 10毫升)洗滌。使濾液在真空中濃縮，且再溶於DCM(15毫升)與MeOH(2毫升)中。藉過濾移除未溶解之物質，並使濾液在真空中濃縮。將所形成之油性黃色固體於矽膠上藉層析純化，以DCM中之10-50% MeOH(1% TEA)溶離，獲得((S)-1-胺基甲基-5-苄氧羰基胺基-戊基)-胺甲基酸第三-丁酯，為透明油；[M＋H]+ 366
步驟3將((S)-1-胺基甲基-5-苄氧羰基胺基-戊基)-胺甲基酸第三-丁酯(0.24克，0.657毫莫耳)在DCM(2.4毫升)中之溶液以TFA(0.6毫升)逐滴處理，並於室溫下攪拌3天。在真空中移除溶劑，獲得((S)-5,6-二胺基-己基)-胺甲基酸苄基酯，為黃色油；[M＋H]+266
中間物C4-[4-(2-胺基-乙胺基)-丁基]-酚與N* 1* -[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-乙烷-1,2-二胺之混合物
步驟1將4-甲氧苯基丁酸(6.99克，36毫莫耳)在THF(70毫升)中之溶液，以EDCI(7.6克，36.9毫莫耳)，接著以N-乙基嗎福啉(9.2毫升，72毫莫耳)處理。於室溫下攪拌1小時後，添加N-BOC-乙二胺(5.84克，36毫莫耳)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜。藉由添加飽和碳酸氫鈉溶液使反應淬滅，且以EtOAc萃取。將有機部份以檸檬酸溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，直到25毫升溶劑殘留為止。過濾此懸浮液，獲得(2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁醯基胺基]-乙基}-胺甲基酸第三-丁酯：為白色固體。
步驟2於氬之惰性大氣下，將{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁醯基胺基]-乙基}-胺甲基酸第三-丁酯(6克，17.88毫莫耳)在無水THF(60毫升)中之溶液，以硼烷.THF複合物(53.88毫升，在THF中之1M硼烷)小心處理。將反應混合物於回流下加熱2小時，然後，使其冷卻至室溫過夜。藉由添加MeOH使混合物淬滅，接著再加熱至70℃，歷經2小時。在冷卻至室溫後，於真空中移除溶劑，獲得{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基胺基]-乙基}-胺甲基酸第三-丁酯，為黏稠油；[M+H]+ 323
步驟3將{2-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基胺基]-乙基}-胺甲基酸第三-丁酯(5.85克，18.1毫莫耳)在HBr(30毫升，48%溶液)中之懸浮液於回流下加熱2小時。在冷卻至室溫後，於真空中移除溶劑。使粗製殘留物懸浮於EtOAc中，並過濾，獲得固體，其係包含4-[4-(2-胺基-乙胺基)-丁基]-酚與N*1*-[4-(4-甲氧基-苯基)-丁基]-乙烷-1,2-二胺呈大約1:1比例之混合物；[M+H]+ 209與223.
中間物D(S)-3-(4-甲氧基-苯基)-丙烷-1,2-二胺
(S)-2-胺基-3-(4-甲氧基-苯基)-丙醯胺係根據物理化學期刊B之方法2.1.3,108(12),3879-3889；2004,第3880頁上所述之程序製成，並類似中間物C還原。
中間物E1-(3,4-二氯-苯基)-乙烷-1,2-二胺
此化合物係根據醫藥化學期刊(1973),16(8),901-8中之方法5,第907頁上所述之程序製成。
中間物F4,5-二胺基戊酸二鹽酸鹽
此化合物係根據"包含硫原子之放射性標識螯合化合物與金屬放射性核素"EP 300431,第12頁，中間物3中所述之程序製成。
中間物G4-胺基-1-苄基-六氫吡啶-4-甲腈
步驟1於氯化銨(1.73克，32.3毫莫耳)在水(20毫升)中之溶液內，添加30%氨溶液(2毫升)，接著為1-苄基-4-六氫吡啶酮。20分鐘後，分次添加氰化鈉(1.47克，30毫莫耳)，歷經15分鐘。在攪拌一小時後，添加水(50毫升)，並將產物以DCM(3 x 50毫升)萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。於矽膠上藉層析純化，以異己烷中之50-100%EtOAc溶離，獲得4-胺基甲基-1-苄基-六氫吡啶-4-基胺；[M+H]+ 216
步驟2在氬大氣下，於氫化鋰鋁(1M，在THF中，10.4毫升)在無水乙醚(15毫升)中之已冷卻至0℃之溶液內，逐滴添加無水乙醚(15毫升)中之4-胺基甲基-1-苄基-六氫吡啶-4-基胺(900毫克，4.18毫莫耳)。將反應混合物於回流下加熱24小時，然後冷卻至0℃。添加水(0.25毫升)，接著為15% NaOH水溶液(0.25毫升)，然後為水(0.7毫升)。在溫熱至室溫後，添加MgSO4 (150毫克)，並攪拌15分鐘。藉抽氣過濾移除固體，及蒸發濾液，獲得油狀物。將固體使用Soxhlet萃取器以回流之乙醚(80毫升)萃取14小時。在真空中移除乙醚，並合併兩種油狀物，且於矽膠上藉層析純化，以二氯甲烷中之甲醇溶液內之10-25% 2M氨溶離，而得4-胺基-1-苄基-六氫吡啶-4-甲腈；[M+H]+ 220
中間物H5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-戊烷-1,2-二胺
步驟1於丙酮(200毫升)中之3-(4-羥苯基)-1-丙醇(10克，66毫莫耳)與碳酸鉀(13.5克，100毫莫耳)內，添加(S)-縮水甘油(6.5毫升，100毫莫耳)。將混合物在回流下加熱18小時。於冷卻至室溫後，在真空中移除溶劑，並使殘留物於EtOAc與水之間作分液處理。將水層以EtOAc再萃取兩次，且將合併之有機部份以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式管柱層析純化，以1:1 EtOAc/異己烷溶離，獲得(S)-3-[4-(3-羥基-丙基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇，為白色固體；1 H NMR(CDCl3 )：1.20(1H,br),1.85(2H,五重峰,J=6.8Hz),1.98(1H,br),2.58(1H,br),2.65(2H,tr,J=6.9Hz),3,56(2H,tr,J=6.8Hz),3.72(1H,m),3.83(1H,m),4.00(2H,dd,J=2.1Hz,J=6.5Hz),4.09(1H,br),6.82(2H,d,J=7.4Hz),7.10(2H,d,J=7.4Hz).
步驟2於無水DMF(150毫升)中之(S)-3-[4-(3-羥基-丙基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇(11.5克，50.9毫莫耳)內，添加對-甲苯磺酸吡錠(1.28克，5毫莫耳)與2,2-二甲氧基丙烷(31毫升，250毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌18小時，然後，於真空中移除溶劑。使殘留物溶於EtOAc（150毫升)中，並以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。使殘留物在矽膠上藉層析純化，以1:4 EtOAc/異己烷至1:1 EtOAc/異己烷溶離，獲得(3-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇，為無色油；1 H NMR(CDCl3 )：1.25(1H,br),1.39(3H,s),1.43(3H,s),1.85(2H,五重峰,J=6.9Hz),2.63(2H,tr,J=6.9Hz),3.63(2H,tr,J=6.9Hz),3.90(2H,m),4.02(1H,m),4.12(1H,m),4.50(1H,五重峰,J=6.8Hz),6.82(2H,d,J=7.4Hz),7.10(2H,d,J=7.4Hz).
步驟3於無水醚(150毫升)中之(3-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇(12.2克，46毫莫耳)內，添加TEA(12.8毫升，92毫莫耳)。使混合物冷卻至0℃，並以氯化甲烷磺醯(5.3毫升，69毫莫耳)逐滴處理。使反應混合物溫熱至室溫，然後持續攪拌3小時。將所形成之混合物以水(2 x 100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得甲烷磺酸3-[4-((R)-2,2-二甲基[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丙酯，為白色固體；1 H NMR(CDCl3 )：1.39(3H，s),1.43(3H,s),2.02(2H,五重峰,J=6.9Hz),2.63(2H,tr,J=6.9Hz),3.00(3H,s),3.90(2H,m),4.05(1H,m),4.14(3h,m),4.46(1H,五重峰,J=6.8Hz),6.82(2H,d,J=7.4Hz),7.10(2H,d,J=7.4Hz).
步驟4將丙酮(200毫升)中之甲烷磺酸3-[4-((R)-2,2-二甲基[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丙酯(11.8克，34.2毫莫耳)以溴化鋰(8.9克，100毫莫耳)處理，然後在回流下加熱5小時。於冷卻至室溫後，使混合物在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於EtOAc(150毫升)中，以水(2 x 50毫升)、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得油狀物。於矽膠上藉層析純化，以4:1異己烷/EtOAc溶離，而得(R)-4-[4-(3-溴-丙基)-苯氧基甲基]-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜，為無色油，其係固化；1 H NMR(CDCl3 )：1.39(3H,s),1.43(3H,s),2.02(2H,五重峰,J=6.9Hz),2.63(2H,tr,J=6.9Hz),3.38(2H,tr,J=6.9Hz),3.90(2H,m),4.02(1H,m),4.15(1H,m),4.46(1H,五重峰,J=6.9Hz),6.82(2H,d,J=7.4Hz),7.10(2H,d,J=7.4Hz).
步驟5將N-(二苯亞甲基)胺基乙腈(5.14克，23.4毫莫耳)在DCM(12毫升)中之溶液，以(R)-4-[4-(3-溴-丙基)-苯氧基甲基]-2，2-二甲基-[1，3]二氧伍圜(8.1克，24毫莫耳)在DCM(12毫升)中處理，並冷卻至0℃。添加48% NaOH水溶液(20毫升)，接著為苄基三乙基氯化銨(530毫克，2.4毫莫耳)，並使所形成之混合物溫熱至室溫。於激烈攪拌4小時後，以DCM(100毫升)稀釋混合物，且移除含水部份。將有機層以水(2x50毫升)、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，以15:1異己烷/乙醚至4:1異己烷/乙醚溶離，產生2-(二苯亞甲基-胺基)-5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]戊腈，為黃色油；1 H NMR(CDCl3 )：非對映異構物之混合物1.39(3H,s),1.43(3H,s),1.71(2H,m),1.80-1.98(2H,m),2.52(2H,tr,J=7.0Hz),3.90(2H,m),4.02(1H,m),4.10-4.22(2H,m),4.47(1H,五重峰,J=6.9Hz),6.82(2H,d,J=7.4Hz),7.05(2H,d,J=7.4Hz),7.19(2H,m),7.35(2H,tr,J=7.2Hz),7.40-7.50(4H,m),7.60(2H,d,J=7.1Hz).
步驟6於2-(二苯亞甲基-胺基)-5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]戊腈(7.2克，15.5毫莫耳)在THF(50毫升)中之溶液內，添加2M HCl(水溶液)(5毫升)。將溶液在40℃下加熱4小時，然後，使其冷卻至室溫。使用飽和碳酸氫鈉水溶液將pH調整至pH 9-10，並於真空中移除有機溶劑。使粗製殘留物溶於EtOAc(100毫升)中，且以水、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物於矽膠上藉層析純化，以5:1至1:1異己烷/乙基aEtOAc與1%三乙胺溶離，產生2-胺基-5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-戊腈，為無色油，其係固化；1 H NMR(CDCl3 )：非對映異構物之混合物1.39(3H,s),1.43(3H,s),1.70-1.87(4H,m),2.60(2H,tr,J=7.1Hz),3.62(1H,br),3.90(2H,m),4.00-4.18(2H,m),4.48(1H,五重峰，J=6.9Hz),6.82(2H,d,J=7.4Hz),7.10(2H,d,J=7.4Hz).[M+H]+305
步驟7於50℃、50巴之氫壓力及1.5毫升/分鐘流率下，使2-胺基-5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-戊腈(1.7克，4.28毫莫耳)在甲醇溶液內之2M氨(50毫升)中之溶液通過裝有阮尼鎳CatCart之H-立方體裝置。在溶液連續循環5小時後,使反應混合物於真空中濃縮,獲得5-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-戊烷-1,2-二胺,為淡黃色油；[M+H]+ 309
中間物I5-(4-甲氧基-苯基)-戊烷-1,2-二胺
此化合物係類似中間物H,藉由以4-(4-甲氧苯基)-1-丁醇置換(3-[4-((R)-2，2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇而製成。
中間物J1-胺基甲基-環戊胺
步驟1於(1-氰基-環戊基)-胺甲基酸第三-丁酯(430毫克，2.04毫莫耳)在無水THF(4.3毫升)中之經冷卻0℃溶液內，在氬大氣下逐滴添加1.0M LiAlH4 (6.13毫升，6.13毫莫耳)。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌3.5小時。然後，使混合物再冷卻至0℃，且以水(0.4毫升)：15% NaOH(0.8毫升)：水(1.2毫升)(1:2:3當量)小心地使反應淬滅。使所形成之混合物經過(過濾材料)過濾，以移除無機固體，並以MeOH沖洗。使濾液於真空中濃縮，產生白色固體，使其在矽膠上藉層析純化，以DCM中之30% MeOH溶離，獲得(1-胺基甲基-環戊基)-胺甲基酸第三-丁酯；[M+H]+ 215.
步驟2將碘基三甲基矽烷(0.091毫升，0.67毫莫耳)逐滴添加至(1-胺基甲基-環戊基)-胺甲基酸第三-丁酯(120毫克，0.56毫莫耳)在DCM(2.4毫升)中之溶液內，並留置攪拌過夜。以MeOH(2.4毫升)使所形成之懸浮液淬滅，及在真空中濃縮，產生1-胺基甲基-環戊胺，為暗色油，使用之而無需進一步純化。
中間物K4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-酚
步驟1與2(R)-2-第三-丁氧羰基胺基-5-(4-第三-丁氧基-苯基)-戊酸乙酯係根據Ding,Chuanyong.；Ma,Rujian.；Rong,Guobin. ω-苯基-(2S)-N-Boc-胺基酸乙基酯類之製備；中國有機化學期刊，第26(12)卷,2006,1694與1695之程序，使用製備步驟2.2、2.3及2.5，在實例2a中，以Boc-D-焦麩胺酸乙酯置換Boc-L-焦麩胺酸乙酯，並以1-溴基-4-第三-丁氧基-苯置換溴基甲基-苯而製成；[M+H]+ 394
步驟3使(R)-2-第三-丁氧羰基胺基-5-(4-第三-丁氧基-苯基)-戊酸乙酯(179克，460毫莫耳)溶於MeOH中之7M NH3 (400毫升，2800毫莫耳)內，並在室溫下攪拌4天。使反應物在真空中濃縮，保持溫度低於30℃，獲得[(R)-4-(4-第三-丁氧基-苯基)-1-胺甲醯基-丁基]-胺甲基酸第三-丁酯；[M+H]+ 364
步驟4將[(R)-4-(4-第三-丁氧基-苯基)-1-胺甲醯基-丁基]-胺甲基酸第三-丁酯(167克，458毫莫耳)在Et2 O內之1M HCl(4000毫升)中之溶液於室溫下攪拌3天。在此段時間後，白色固體形成，將其藉過濾收集，並以Et2 O洗滌，產生(R)-2-胺基-5-(4-羥基-苯基)-戊酸醯胺；[M+H]+ 209
步驟5於(R)-2-胺基-5-(4-羥基-苯基)-戊酸醯胺(5克，24.01毫莫耳)在THF(250毫升)中之經攪拌溶液內，添加咪唑(4.90克，72毫莫耳)，接著為第三-丁基二甲基氯基矽烷(3.98克，26.4毫莫耳)。將所形成之溶液在70℃下加熱4小時，然後，使其冷卻至室溫。以Et2 O(200毫升)稀釋，以水(2x100毫升)與鹽水(100毫升)洗滌，脫水乾燥MgSO4 ，及在真空中濃縮，產生(R)-2-胺基-5-[4-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-戊酸醯胺；[M+H]+ 323
步驟6將(R)-2-胺基-5-[4-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)-苯基]-戊酸醯胺(7.74克，24毫莫耳)在THF中之溶液於5℃下攪拌，並添加硼烷(96毫升，在THF中之1M溶液，96毫莫耳)。將混合物在5℃下攪拌，直到獲得均勻混合物為止，然後於室溫下攪拌30分鐘，且在35℃下3小時。於此段時間後，添加另外之硼烷(24毫升，在THF中之1M溶液，24毫莫耳)，並將反應物在35℃下加熱18小時。於此段時間後，添加另一份硼烷(24毫升，在THF中之1M溶液，24毫莫耳)，且將反應物在35℃下再加熱24小時。於此段時間後，使反應物冷卻至10℃，並在-5℃下藉由逐滴添加至MeOH(50毫升)中使反應淬滅。使其溫熱至室溫後，在真空中移除溶劑，獲得黃色油。使此油狀物溶於MeOH(250毫升)中，並添加SCX-2矽膠(180克，0.63毫莫耳/克，120毫莫耳)。使矽膠懸浮液振盪18小時，藉過濾移除矽膠，以MeOH(3x100毫升)洗滌，然後懸浮於MeOH中之7M NH3 內，及振盪18小時。藉過濾移除矽膠，並於真空中移除MeOH中之7M NH3 ，而得標題化合物，為黃色油；[M+H]+ 195
中間物L4-((S)-4,5-二胺基-戊基)-酚
此化合物係類似中間物K(NVP-QBM333)，在步驟1中，以Boc-L-焦麩胺酸乙酯置換Boc-D-焦麩胺酸乙酯而製成；[M＋H]+ 195
中間物M(R)-5-(4-羥苯基)戊烷-1,2-二基二胺基甲酸第三-丁酯
於(4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-酚(中間物K)(775毫克，1.99毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液內，添加三乙胺(1.14毫升，8.08毫莫耳)與二碳酸二-第三-丁酯(1.33克，6.08毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液，並將所形成之溶液在室溫下攪拌18小時。於真空中移除溶劑，且使殘留物藉層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，獲得標題化合物；[M＋H]+ 395
中間物N(S)-5-(4-羥苯基)戊烷-1,2-二基二胺基甲酸第三-丁酯
此化合物係類似中間物M，(R)-5-(4-羥苯基)戊烷-1,2-二基二胺基甲酸第三-丁酯，以中間物L,4-((S)-4,5-二胺基-戊基)-酚置換中間物K,(4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-酚而製成；[M＋H]+ 395
中間物O(R)-3-[4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇
步驟1將三乙胺(8.37微升，0.06毫莫耳)與(R)-(＋)-縮水甘油(96微升，1.442毫莫耳)添加至(R)-5-(4-羥苯基)戊烷-1,2-二基二胺基甲酸第三-丁酯(中間物M)(474毫克，1.20毫莫耳)在EtOH(5毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於90℃下加熱18小時，使反應物冷卻至室溫，及在真空中濃縮。藉層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，獲得{(R)-2-第三-丁氧羰基胺基-5-[4-((R)-2，3-二羥基-丙氧基)-苯基]-戊基}-胺甲基酸第三-丁酯；[M+H]+ 469
步驟2將{(R)-2-第三-丁氧羰基胺基-5-[4-((R)-2,3-二羥基-丙氧基)-苯基]-戊基}-胺甲基酸第三-丁酯(94毫克，0.201毫莫耳)與1M HCl在Et2 O中之溶液(3毫升)一起攪拌18小時，然後裝填至1克SCX-2藥筒上，以MeOH(30毫升)，接著以MeOH中之7M NH3 (30毫升)洗滌。使NH3 溶離份於真空中濃縮，獲得標題化合物(R)-3-[4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇中間物H(R)-3-[4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇；[M+H]+
中間物P(R)-3-[4-((S)-4,5-二胺基-戊基)-苯氧基]-丙烷-1,2-二醇
此化合物係類似中間物O，以(S)-5-(4-羥苯基)戊烷-1,2-二基二胺基甲酸第三-丁酯(中間物N)置換(R)-5-(4-羥苯基)戊烷-1,2-二基二胺基甲酸第三-丁酯(中間物M)而製成；[M+H]+ 269
中間物Q2-[4-((R)-4,5-二胺基-戊基)-苯氧基]-1-嗎福啉-4-基-乙酮
使(R)-5-(4-羥苯基)戊烷-1,2-二基二胺基甲酸第三-丁酯(中間物M)(446毫克，0.565毫莫耳)溶於DMF(10毫升)中，並添加CS2 CO3 (368毫克，1.131毫莫耳)與2-溴基-1-嗎福啉乙酮(118毫克，0.565毫莫耳)。將反應物在室溫下攪拌40分鐘，然後以水(20毫升)稀釋，及以EtOAc(2 x 50毫升)萃取。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，並於真空中濃縮溶劑，獲得透明油。在Waters 3000預備HPLC系統上藉層析純化(MicrosorbTM C18，水/MeCN+0.1% TFA)，產生透明油，使其溶於二氧陸圜(4毫升)中，且以二氧陸圜中之4M HCl(4毫升)處理，及在室溫下攪拌4天。在真空中濃縮，獲得白色泡沫物，使其溶於MeOH(3毫升)中，且裝填至10克SCX-2藥筒上，將其以MeOH(60毫升)與MeOH中之7M NH3 (60毫升)洗滌。合併NH3 溶離份，及在真空中濃縮，而得標題化合物，為無色油；[M+H]+ 322
中間物R5-(4-甲氧基-苯基)-己烷-1,2-二胺
此化合物係類似中間物I，藉由以4-(4-甲氧苯基)-1-戊醇置換4-(4-甲氧苯基)-1-丁醇而製成。
中間物S((S)-4,5-二胺基-戊基)-胺甲基酸苄基酯
步驟1將濃HCl(15毫升)添加至Nα-BOC-Nδ-Z-L-鳥胺酸(5.00克，13.65毫莫耳)在2,2-二甲氧基丙烷(150毫升)中之懸浮液內。吸熱出現，並將所形成之溶液於室溫下留置攪拌6小時。然後，使溶劑在真空中減體積至大約50毫升，且添加乙醚(100毫升)，以使溶液轉變成混濁。在攪拌時，濃稠白色懸浮液形成。將白色固體藉過濾收集，並以乙醚(100毫升)沖洗。使白色固體溶於MeOH(30毫升)中，且添加乙醚(200毫升)，以使白色固體沉澱，將其藉過濾收集，並以乙醚沖洗。使固體溶於DCM中，且以2N NaOH(75毫升)洗滌。使有機相以MgSO4 脫水乾燥，並在真空中蒸發溶劑，產生(S)-2-胺基-5-苄氧羰基胺基-戊酸甲酯，為無色油；[M+H]+ 280.78
步驟2將(S)-2-胺基-5-苄氧羰基胺基-戊酸甲酯(2.80克，9.99毫莫耳)與MeOH中之7M NH3 (20毫升)於室溫下攪拌72小時。使反應混合物在真空中蒸發至乾涸，產生白色固體。使白色固體懸浮於乙醚中，然後過濾，及乾燥，產生((S)-4-胺基-4-胺甲醯基-丁基)-胺甲基酸苄基酯。
步驟3使((S)-4-胺基-4-胺甲醯基-丁基)-胺甲基酸苄基酯(1.87克，7.071毫莫耳)懸浮於無水THF(40毫升)中，並在氮氣下，於冰浴中冷卻至10℃。添加硼烷(28.3毫升，在THF中之1M溶液，28.3毫莫耳)。移除冰浴，且將懸浮液加熱至70℃，然後在此溫度下留置攪拌3小時。添加另外之硼烷(28.3毫升，在THF中之1M溶液，28.3毫莫耳)，接著，在一小時後，再一次添加相同量之THF中之1M硼烷。於70℃下最後一小時後，以MeOH(40毫升)使反應混合物淬滅。使溶劑在真空中減體積至大約50毫升。將其以5M HCl(100毫升)稀釋，並以乙醚(3 x 100毫升)洗滌。以2N NaOH使水相鹼化至pH12，且於EtOAc(3 x 100毫升)中萃取產物。合併有機相，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中蒸發溶劑，產生標題化合物，為無色油。
中間物T3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羧酸[(S)-4-(4-胺基-丁基)-亞四氫咪唑-(2E)-基]-醯胺
於(4-{(S)-2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯-吡-2-羰基亞胺基]-四氫咪唑-4-基}-丁基)-胺甲基酸苄基酯(實例5)(0.110克，0.239毫莫耳)在無水DCM(20毫升)中之懸浮液內，添加碘基三甲基矽烷(0.130毫升，0.956毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。將MeOH添加至溶液中，產生懸浮液。藉捕獲與釋出樹脂(SCX-2)純化，以MeOH與MeOH中之7M NH3 溶離，產生標題化合物，為褐色油；[M+H]+ 327.1
中間物U 4-胺基-4-胺基甲基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
步驟1於4-胺基-4-氰基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(11.5克，51.0毫莫耳)在吡啶(20毫升)中之溶液內，在0℃下，慢慢添加三氟醋酸酐(11.0毫升)，並將反應混合物於0℃下攪拌4小時。將反應混合物以DCM稀釋，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所得之殘留物溶於DCM中，並藉由添加石油醚再沉澱。將上層清液溶劑混合物傾析，且將產物以石油醚再一次洗滌，及在真空下乾燥，獲得4-氰基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，為油狀物；1 H NMR(d6 -DMSO)：1.40(9H,s),1.81-1.88(2H,m),2.26-2.32(2H,m),2.99-3.15(2H,m),3.79-3.82(2H,m),10.1(1H,s).
步驟2於氰基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(10.0克，31.0毫莫耳)在EtOH(150毫升)中之溶液內，添加阮尼鎳(~1.5克)，並將反應混合物在氫大氣下攪拌3天。添加另外量之阮尼鎳(~1.5克)，且將反應混合物再攪拌2天。使反應混合物經過CeliteTM 填充柱(過濾材料)過濾，並於真空中濃縮濾液，獲得4-胺基甲基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，為黏稠油，將其以粗製使用，無需進一步純化。
步驟34-胺基4-胺基甲基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯於4-胺基甲基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯在MeOH(70毫升)中之溶液內，添加30%氨水溶液(70毫升)，並將反應混合物在80℃下攪拌過夜。使反應混合物於真空中濃縮成4-胺基-4-胺基甲基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯，為褐色油，將其以粗製使用，無需進一步純化；[M+H]+ 230.
中間物V3-(3-異丙氧基-丙基胺磺醯基)-苯甲酸
使3-異丙氧基丙胺(1.1當量)在室溫下溶於THF中，並攪拌。添加N,N-二異丙基乙胺(1當量)，接著為甲基3-(氯基磺醯基)苯甲酸(1當量)。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後在真空中蒸發溶劑，產生粗製標題產物。
中間物W3-(3-異丙基-脲基)-苯甲酸
將3-胺基苯甲酸(20克，145.8毫莫耳)在THF(300毫升)中之懸浮液加熱至60℃，以形成透明溶液。添加異氰酸I-丙酯(14.9克，175毫莫耳)，歷經30分鐘。於添加期間，產物開始沉澱。在添加完成後，添加甲苯(300毫升)。將反應混合物於60℃下攪拌4.5小時。移除加熱浴，並將混合物在室溫下攪拌過夜，最後，過濾懸浮液，且以1:1 THF：甲苯之混合物(200毫升)洗滌。使產物於60℃下乾燥18小時，產生3-(3-異丙基-脲基)-苯甲酸。
中間物X5-酮基-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-四氫吡咯-3-羧酸
步驟1於5-酮基-四氫吡咯-3-羧酸甲酯(1當量)在無水DMF中之溶液內，添加NaH(1.1當量)，接著為1-(3-溴-丙基)-1H-吡咯(1當量)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。藉正相層析純化，產生5-酮基-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-四氫吡咯-3-羧酸甲酯。
步驟2於5-酮基-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-四氫吡咯-3-羧酸甲酯在THF中之已冷卻溶液(0℃)內，添加0.2M LiOH，並將反應混合物攪拌3小時，逐漸溫熱至室溫。以1N HCl使反應混合物酸化，且於醋酸乙酯中萃取產物。將有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空中蒸發溶劑，產生5-酮基-1-(3-吡咯-1-基-丙基)-四氫吡咯-3-羧酸。
中間物Y2-(3-異丙基-脲基)-異菸鹼酸
步驟1於2-胺基異菸鹼酸乙酯(500毫克，3.01毫莫耳)在DMF(10毫升)中之溶液內，添加三乙胺(1.26毫升，9.03毫莫耳)，然後為異氰酸異丙酯(512毫克，6.02毫莫耳)。將反應混合物在微波中於140℃下加熱2小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以水(x5)、鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮。層析(SiO2 ，MeOH/DCM)獲得2-(3-異丙基-脲基)-異菸鹼酸乙酯；[M+H]+ 252
步驟2於2-(3-異丙基-脲基)-異菸鹼酸乙酯(130毫克，0.52毫莫耳)在MeOH(5毫升)中之溶液內，添加2M NaOH(2.5毫升)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌1.5小時。於真空中移除溶劑，且添加飽和NH4 Cl水溶液。使用1M HCl將水相之pH值調整至1，並於EtOAc中萃取產物，脫水乾燥(MgSO4 )，在真空中移除溶劑，獲得2-(3-異丙基-脲基)-異菸鹼酸，為白色固體；[M+H]+224
中間物Z1-異丙基胺甲醯基-1H-吲哚-4-羧酸
此化合物係類似中間物Y，藉由在步驟1中，以吲哚-4-羧酸甲酯置換2-胺基異菸鹼酸乙酯而製成；[M+H]+ 247
中間物AA-4-(3-異丙基-脲基)-苯甲酸
此化合物係類似中間物Y，藉由在步驟1中，以4-胺基苯甲酸甲酯置換2-胺基異菸鹼酸乙酯而製成；[M+H]+ 237.
中間物AB-6-(3-異丙基-脲基)-菸鹼酸
此化合物係類似中間物Y，藉由在步驟1中，以6-胺基菸鹼酸甲酯置換2-胺基異菸鹼酸乙酯而製成；[M+H]+ 224.
中間物AC-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-醋酸
步驟1於4-羥苯基醋酸甲酯(200毫克，1.20毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加DIPEA(0.315毫升，1.81毫莫耳)，然後為MEMCl(0.204毫升，1.81毫莫耳)，並將所形成之反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加另一份MEMCl(0.102毫升，1毫莫耳)與DIPEA(0.158毫升，1毫莫耳)，且將反應混合物再攪拌16小時。添加另一份MEMCl(0.102毫升，1毫莫耳)與DIPEA(0.158毫升，1毫莫耳)，並將反應混合物攪拌3小時。將反應混合物以DCM稀釋，且以0.5M HCl、1M NaOH，接著以0.5M HCl洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，獲得[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-醋酸甲酯。
步驟2於[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-醋酸甲酯(192毫克，0.76毫莫耳)在MeOH(3毫升)中之溶液內，添加2MNaOH(3毫升)。將反應混合物於室溫下攪拌16小時。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於EtOAc中，且以飽和NH4 Cl水溶液洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中濃縮，產生[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-醋酸。
中間物AD 3-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基]-丙酸
此化合物係類似中間物AC，藉由在步驟1中，以3-(4-羥苯基)丙酸甲酯置換4-羥苯基醋酸甲酯而製成。
中間物AE3-(4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸
步驟1使3-(4-羥苯基)丙酸甲酯(0.1克，0.55毫莫耳)溶於DMF(5毫升)中，並添加NaH(0.033克，在礦油中之60%分散液，0.83毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後添加2-(2-溴乙氧基)四氫-2-H-哌喃(0.109毫升，0.72毫莫耳)，且將反應混合物留置攪拌18小時。以EtOAc(50毫升)稀釋，以水(25毫升)、飽和NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，產生3-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯，為無色油；[M+H]+ 309
步驟2使3-{4-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-丙酸甲酯(0.12克，0.39毫莫耳)溶於MeOH(3毫升)中，並添加2MNaOH溶液(3毫升)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌18小時。將反應混合物以飽和氯化銨溶液(20毫升)稀釋，並以EtOAc(100毫升x2)萃取。合併有機相，以MgSO4 脫水乾燥，於真空中移除溶劑，產生標題化合物，為無色油；[M+H]+ =295
中間物AF3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸
步驟1於3-(4。羥苯基)丙酸甲酯(0.5克，2.77毫莫耳)在無水DMF(10毫升)中之溶液內，添加碳酸鉀(0.76克，5.55毫莫耳)，接著為4-(溴基甲基)吡啶氫溴酸鹽(0.7克，2.77毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後倒入水(80毫升)中，並以EtOAc(40毫升)萃取。將有機相以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，產生深褐色油。層析(SiO2 ，EtOAc)產生3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯，為無色油；[M+H]+272.0
步驟2於3-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苯基]-丙酸甲酯(0.28克，1.03毫莫耳)在THF(5毫升)與MeOH(5毫升)中之溶液內，在室溫下添加2N LiOH(0.52毫升，1.032毫莫耳)，並將所形成之溶液攪拌過夜。添加另外之2N LiOH(0.103毫升)，且將反應混合物再攪拌1小時。於真空中濃縮反應混合物，並將殘留物以水(50毫升)，接著以EtOAc稀釋。以1N HCl使水相酸化至pH 2，且以DCM萃取。使有機相在真空中濃縮至其體積之三分之一，直到白色粉末沉澱為止，將其藉過濾收集，產生標題化合物；[M+H]+ 258.0
中間物AG3-(4-第三-丁氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸
步驟1於3-(4-羥苯基)丙酸甲酯(2克，11.10毫莫耳)在無水DMF(30毫升)中之正在攪拌溶液內，在室溫下添加碳酸鉀(1.53克，11.10毫莫耳)，接著為2-溴基醋酸第三-丁酯(2.17克，11.10毫莫耳)。將反應混合物以氮滌氣，然後以塞子塞住，且於室溫下留置攪拌7天。將反應混合物倒入水(200毫升)中，並以EtOAc(100毫升)萃取，以鹽水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，過濾，及在真空中蒸發，產生淡黃色油。急驟式層析(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，產生3-(4-第三-丁氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸甲酯，為透明油。
步驟2於3-(4-第三-丁氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(2.70克，9.17毫莫耳)在THF(80毫升)中之溶液內，在0℃下，添加0.2N氫氧化鋰(45.9毫升，9.17毫莫耳)，並將反應混合物於0℃下攪拌4.5小時。添加1M HCl(15毫升)，且使用EtOAc(x3)萃取產物。使有機相脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中濃縮，產生白色固體。急驟式層析(SiO2 ，10% EtOAc在CH2 Cl2 中，然後為20% EtOAc在 CH2Cl2中)，產生3-(4-第三-丁氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸，為白色固體。
中間物AH3-(4-胺甲醯基甲氧基-苯基)-丙酸
此化合物係類似中間物AG，藉由在步驟1中，以2-溴乙醯胺置換2-溴基醋酸第三-丁酯而製成；[M＋H]+ 530.1
中間物AI1-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-環丁烷羧酸乙酯
此化合物係類似中間物AG，藉由在步驟1中，以1-溴基環丁烷-羧酸乙酯置換2-溴基醋酸第三-丁酯而製成；[M+H]+ 293.0
中間物AJ2-[4-(2-羧基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸第三-丁酯
此化合物係類似中間物AG，藉由在步驟1中，以2-溴基異丁酸第三-丁酯置換2-溴基醋酸第三-丁酯而製成。1 H NMR(DMSO-d6)：1.40(9H,s),1.48(6H,s),2.49(2H,t,J=7.5),2.75(2H,t,J=7.5),6.71(2H,d,J=8.5),7.11(2H,d,J=8.50),12.10(1H,s).
中間物AK3-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸
步驟1於3-(4-羥苯基)丙酸(3.32克，20毫莫耳)在無水DMF(20毫升)中之溶液內，小心分次添加1,1'-羰基二咪唑(3.24克，20毫莫耳)。將反應混合物於40℃下攪拌2小時，在此段時間後，添加DBU(6.02毫升，40毫莫耳)與第三-丁醇(4.78毫升，50毫莫耳)，且現在將反應混合物於65℃下攪拌2天。使反應混合物冷卻至室溫，並倒入水(50毫升)中，及以乙醚(3 x 30毫升)萃取產物。合併有機物質，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，獲得黃色油。藉急驟式層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，產生3-(4-羥基-苯基)-丙酸第三-丁酯，為無色油。1 H NMR(DMSO-d6)9.1(1H,s),7.0(2H,d,J=8.45),6.65(2H,d,J=8.45),2.7(2H,t,J=7.28),2.4(2H,t,J=7.28),1.4(9H,s).
步驟2於3-(4-羥基-苯基)-丙酸第三-丁酯(1克，4.50毫莫耳)在無水DMF(20毫升)中之溶液內，在室溫及氬氣下，添加碳酸鉀(0.62克，4.50毫莫耳)，接著為溴醋酸甲酯(0.43毫升，4.50毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌。將反應混合物以EtOAc稀釋，且以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中蒸發，產生透明無色液體。於Waters 3000預備HPLC系統上純化(C18，MeCN/水)，產生3-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸第三-丁酯，為淡黃色油。
步驟3於3-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸第三-丁酯(0.097克，0.33毫莫耳)中，添加TFA在DCM中之90%溶液(2毫升)，並將所形成之溶液在室溫下攪拌1小時。於真空中移除溶劑，產生3-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-丙酸，為灰白色粉末；[M+H-18]+ 256.0
中間物AL3-[4-(2-丙氧羰基-乙基)-苯基]-丙酸
於3,3'-(1,4-伸苯基)二丙酸(250毫克，1.125毫莫耳)在DCM(15毫升)中之溶液內，添加4-二甲胺基吡啶(137毫克，1.125毫莫耳)與丙醇(3毫升，40.1毫莫耳)。使溶液冷卻至0℃，並添加二環己基碳化二亞胺(232毫克，1.125毫莫耳)，且將所形成之溶液於0℃下攪拌30分鐘，並在室溫下2小時。在真空中濃縮，獲得白色固體，將其懸浮於Et2 O(50毫升)中，及過濾，以移除任何不溶性物質。使濾液在真空中濃縮，並藉層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，獲得標題化合物。
中間物AM3-[4-(2-乙氧羰基-乙基)-苯基]-丙酸
此化合物係類似中間物AL，以乙醇置換丙醇而製成。
中間物AN3-[4-(2-甲氧羰基-乙基)-苯基]-丙酸
此化合物係類似中間物AL，以甲醇置換丙醇而製成。
中間物AO1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸
步驟1將NaH(在礦油中之60%分散液，68.5毫克，1.71毫莫耳)添加至吲哚-4-羧酸甲酯(200毫克，1.142毫莫耳)在DMF(5毫升)中之溶液內，並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌20分鐘。在此段時間後，添加(2-溴基乙氧基)苯(298毫克，1.484毫莫耳)，且將反應物於室溫下攪拌18小時。以EtOAc(50毫升)稀釋，並以水(25毫升x 2)、飽和NaHCO3 (25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，在真空中濃縮，且藉層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，獲得1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯；[M+H]+ 296
步驟2使1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(185毫克，0.626毫莫耳)懸浮於MeOH(3毫升)與2M NaOH(2毫升)之混合物中。將此懸浮液在室溫下攪拌2小時，添加THF(1毫升)，並將反應物於60℃下加熱1小時。使反應物冷卻至室溫，且以飽和NH4 Cl溶液(10毫升)稀釋，以EtOAc(10毫升x 3)萃取，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮，獲得標題化合物；[M+H]+ 282
中間物AP1-(2-對-甲苯基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸
此化合物係類似中間物AO，以溴化4-甲基苯乙烷置換(2-溴基乙氧基)苯而製成；[M+H]+ 280
中間物AQ1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸此化合物係類似中間物AO，以2-(2-溴基乙氧基)四氫-2H-哌喃置換(2-溴基乙氧基)苯而製成；[M+H]+ 290
中間物AR1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸
此化合物係類似中間物AO，以1-(2-溴基乙氧基)-4-甲氧基苯置換(2-溴基乙氧基)苯而製成；[M+H]+ 312
中間物AS1-[2-(4-第三-丁基-苯氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸
此化合物係類似中間物AO，以1-(2-溴基乙氧基)-4-第三-丁基苯置換(2-溴基乙氧基)苯而製成；[M+H]+ 338
中間物AT1-(2-[1,3]二氧陸圜-2-基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸
此化合物係類似中間物AO，以(2-溴乙烷)1,3-二氧陸圜置換(2-溴基乙氧基)苯而製成；[M+H]+ 276
中間物AU2,3-二甲基-1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-5-羧酸
此化合物係類似中間物AO，以(2-(2-溴基乙氧基)四氫-2H-哌喃置換(2-溴基乙氧基)苯，並以1H-吲哚-5-羧酸2,3-二甲酯置換吲哚-4-羧酸甲酯而製成；[M+H]+ 318
中間物AV1-(4,4,4-三甲氧基-丁基)-1H-吲哚-4-羧酸
此化合物係類似中間物AO 1-(2-苯氧基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸，以4-溴基原丁酸三甲酯置換(2-溴基乙氧基)苯而製成。
中間物AW1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸
步驟1將NaH(在礦油中之60%分散液，86毫克，2.14毫莫耳)添加至吲哚-4-羧酸甲酯(250毫克，1.427毫莫耳)在DMF(20毫升)中之溶液內，並將所形成之懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。在此段時間後，添加(2-(2-溴基乙氧基)四氫-2H-哌喃(388毫克，1.86毫莫耳)，且將反應物於室溫下攪拌22小時。以EtOAc(50毫升)稀釋，以水(25毫升x 3)、飽和NaHCO3 (25毫升x 2)及鹽水(25毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，於真空中濃縮，並藉層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH)，獲得1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸甲酯；[M＋H]+ 304
步驟2於1-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(120毫克，0.396毫莫耳)在MeOH(10毫升)中之溶液內，添加對-甲苯磺酸單水合物(7.25毫克，0.04毫莫耳)。將反應物於室溫下攪拌16小時，並在真空中移除溶劑。使殘留物溶於MeOH(3毫升)中，且裝填至經MeOH(20毫升)洗滌之1克PEAX藥筒上。使濾液在真空中濃縮，獲得1-(2-羥基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯；[M＋H]+ 220
步驟3於1-(2-羥基-乙基)-1H-吲哚-4-羧酸甲酯在DCM中之溶液(3毫升)內，添加DIPEA(0.129毫升，0.739毫莫耳)與1-氯基甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.084毫升，0.739毫莫耳)。將溶液在室溫下攪拌72小時。將反應物以DCM(50毫升)稀釋，並以0.5M HCl(20毫升)、1M NaOH(20毫升)及0.5M HCl(20毫升)洗滌。使有機層以MgSO4 脫水乾燥，且於真空中移除溶劑。藉層析純化(SiO2 ，DCM/MeOH)，獲得1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸甲酯；[M+H]+ 308
步驟4於1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(69毫克，0.225毫莫耳)在MeOH(2毫升)中之溶液內，添加2M NaOH(1毫升)，並將反應物在室溫下攪拌19.5小時，然後於50℃下2小時。使反應物冷卻至室溫，且於真空中移除溶劑。於殘留物中添加飽和NH4 Cl(10毫升)，並將產物以EtOAc(5 x 25毫升)萃取，以鹽水(10毫升)洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中移除溶劑，獲得標題化合物，1-[2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-乙基]-1H-吲哚-4-羧酸；[M+H]+ 294
中間物AX 1-二乙基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-4-羧酸
步驟1使吲哚-4-羧酸甲酯(50毫克，2.85毫莫耳)與2-氯-N,N-二乙基乙醯胺(854毫克，5.71毫莫耳)溶於DMF(10毫升)中，並在溶液中添加碳酸鉀(986毫克，7.14毫莫耳)。將反應物使用微波輻射於100℃下加熱2小時，然後以DCM(60毫升)稀釋，且以水(5 x 10毫升)洗滌。以MgSO4 脫水乾燥，在真空中濃縮，及以Et2 O研製，獲得1-二乙基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯；[M+H]+ 289.
步驟2於二乙基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-4-羧酸甲酯(480毫克，1.665毫莫耳)在MeOH(5毫升)中之溶液內，添加2M NaOH(5毫升)。將反應物於50℃下加熱20小時，然後，使其冷卻至室溫。在真空中移除溶劑，並使殘留物溶於水(10毫升)中。使用1M HCl將溶液之pH值調整至5，且藉過濾收集所形成之固體，獲得標題化合物，1-二乙基胺甲醯基甲基-1H-吲哚-4-羧酸；[M+H]+ 275
中間物AY4-[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸
步驟1於6-羥基-2-萘甲酸甲酯(4.55克，22.5毫莫耳)在無水丙酮(60毫升)中之溶液內，添加S-(-)-縮水甘油(2.0克，27.0毫莫耳)與K2 CO3 (9.3克，67.3毫莫耳)。將反應混合物加熱至回流，歷經3天。使反應混合物經過CeliteTM (過濾材料)過濾，並在真空中濃縮濾液，獲得6-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-萘-2-羧酸甲酯,為白色固體；1 H NMR(DMSO-d6 )；3.49(2H,t,J=6.0Hz),3.85-3.88(1H,m),3.89(3H,S),4.02(1H,dd,J=9.9,6.0Hz),4.16(1H,dd,J=9.9,4.0Hz),4.73(1H,t,J=6.0Hz),5.04(1H,d,J=5.2Hz),7.26(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),7.41(1H,d,J=2.0Hz),7.88-7.94(2H,m),8.04(1H,d,J=9.0Hz),8.55(1H,s).
步驟2於無水DMF(10毫升)中之6-((S)-2,3-二羥基-丙氧基)-萘-2-羧酸甲酯(0.9克，3.26毫莫耳)內，添加2，2-二甲氧基丙烷(2.0毫升，16.3毫莫耳)與對-甲苯磺酸吡錠(0.08克，0.32毫莫耳)，並將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物，且使殘留物溶於EtOAc中。將EtOAc層以10%NaHCO3 、水及鹽水洗滌，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，並在真空中蒸發溶劑，獲得6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-羧酸甲酯，為固體；1 HNMR(DMSO-d6)；1.32(3H，S)，1.37(3H，s)，3.78-3.82(1H，m)，3.88(3H，S)，4.11-4.20(3H，m)，4.45-4.50(1H，m)，7.26(1H，dd，J=9.0，2.0Hz)，7.45(1H，d，J=2.0Hz)，7.88(1H，d，J=9.0Hz)，7.93(1H，d，J=9.0Hz)，8.04(1H，d，J=9.0Hz)，8.55(1H，S).
步驟3於6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-羧酸甲酯(1.0克，3.16毫莫耳)在無水THF(20毫升)中之溶液內，在0℃下，添加LiAlH4 (1.9毫升，在THF中之2M溶液，3.8毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中濃縮反應混合物，並使殘留物藉管柱層析純化(SiO2 ，DCM)，獲得[6-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基]MeOH，為無色黏稠油，其係於靜置時固化；1 H NMR(d6 -DMSO)：1.32(3H，s)，1.37(3H，s)，3.78(1H，dd，J=8.3，6.0Hz)，4.01-4.15(3H，m)，4.45-4.48(1H，m)，4.60(2H，d，J=6.0Hz)，5.24(1H，t，J=6.0Hz)，7.14(1H，dd，J=8.5，2.5Hz)，7.32(1H，d，J=2.5Hz)，7.41(1H，dd，J=8.5，1.5Hz)，7.33-7.80(3H，m).
步驟4使4-羥基苯甲酸甲酯(0.5克，3.28毫莫耳)、[6-((R)-2，2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基]-甲醇(0.9克，3.12毫莫耳)及三苯膦(0.83克，3.16毫莫耳)在DCM(20毫升)中之混合物冷卻至0℃。逐滴添加偶氮二羧酸二乙酯(0.5毫升，3.17毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物在真空中濃縮，並藉管柱層析純化(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，獲得白色固體。使所得之產物藉管柱層析再一次純化(中性氧化鋁，EtOAc/石油醚)，獲得4-[6-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸甲酯，為白色固體；1 H NMR(d6 -DMSO)：1.32(3H,s),1.38(3H,s),3.77-3.82(4H,m),4.08-4.16(3H,m),4.46-4.49(1H,m),5.30(2H,s),7.15-7.21(3H,m),7.37(1H,d,J=2.0Hz),7.53(1H,dd,J=8.50,1.5Hz),7.83(2H,dd,J=9.0,6.0Hz),7.92(3H,m).
步驟5於4-[6-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸甲酯(0.46，1.09毫莫耳)在THF/水(10毫升,1:1混合物)中之溶液內,添加氫氧化鋰(0.15克，3,57毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後在70℃下24小時。使反應混合物冷卻至室溫，以1.5M HCl中和，並將所獲得之白色固體藉真空過濾收集，以水洗滌，及在真空下乾燥，獲得4-[6-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基甲氧基]-苯甲酸。[M]- 407.
中間物AZ4-{3-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丙氧基}-苯甲酸
此化合物係類似中間物AY，藉由在步驟4中，以3-[4-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-苯基]-丙-1-醇置換[6-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧伍圜-4-基甲氧基)-萘-2-基]-甲醇而製成；1 H NMR(DMSO-d6 )：1.30(3H,s),1.35(3H,s),1.97-2.01(2H,m),2.68(2H,t,J=7.5Hz),3.72-3.75(1H,m),3.93-4.00(4H,m),4.06-4.10(1H,m),4.38(1H,dd,J=6.0,5.0),6.87(2H,d,J=9.0Hz),6.92(2H,d,J=9.0Hz),7.14(2H,d,J=9.0Hz),7.84(2H,d,J=9.0Hz).
中間物BA 4-(2-[(E)-3,5-二胺基-6-氯吡-2-羰基亞胺基]-1,3,8-三氮-螺[4.5]癸烷-8-羰基}-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯
此化合物係類似實例97,藉由以1-Boc-六氫吡啶-4-羧酸置換4-苄氧基苯基醋酸而製成；[M+H]+ 536.
中間物BB 4-[(萘-1-磺醯基胺基)-甲基]-苯甲酸
將4N NaOH溶液(30毫升)添加至4-(胺基甲基)苯甲酸(5.01克,31.82毫莫耳)在丙酮(100毫升)中之懸浮液內。添加甲苯(100毫升),並將反應物於40℃下加熱,獲得溶解。使溶液冷卻至0℃,且以氯化1-萘磺醯(12克,51.35毫莫耳)在丙酮(100毫升)中處理,並將所形成之反應混合物攪拌3小時。使用檸檬酸使反應物酸化,及在真空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc中,並以水洗滌。以EtOAc逆萃取水層,且將合併之有機層以水、鹽水洗滌,脫水乾燥(Na2 SO4 ),及在真空中移除溶劑,產生淡褐色固體。以Et2 O研製,產生標題化合物。
中間物BC3-(環己基-甲基-胺磺醯基)4-甲氧基-苯甲酸
步驟1將3-(氯基磺醯基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(2.0克，7.56毫莫耳)與二異丙基乙胺(1.94毫升，11.34毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液，於0℃下，以N-甲基環己胺(0.70毫升，9.07毫莫耳)處理。將溶液在室溫下攪拌3小時，並添加N-甲基環己胺(0.70毫升，9.07毫莫耳)。使溶液於DCM(250毫升)與0.5N HCl(100毫升)之間作分液處理。將有機層以0.5N HCl(2 x 100毫升)、飽和NaHCO3 水溶液(2 x 100毫升)及水(100毫升)洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，並在真空中移除溶劑，產生黃色油。結晶化作用(iPr2 O/EtOAc)產生3-(環己基-甲基-胺磺醯基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，為黃色結晶；[M+H]342.
步驟2將3-(環己基-甲基-胺磺醯基)-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.50克，4.39毫莫耳)在1,4-二氧陸圜(40毫升)中之溶液以2N NaOH(10毫升)處理，並將所形成之溶液於室溫下攪拌21小時。在真空中移除溶劑，且添加冰冷2N HCl(25毫升)，並將所形成之白色固體於DCM(150毫升)中萃取。將有機層以水洗滌，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，產生標題化合物，為白色固體；[M-1]- 326.
中間物BD3-氯基-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙氧基]-苯甲酸
步驟1將5-氯基香草酸(5.0克，24.6毫莫耳)與濃HCl(5毫升)在MeOH(100毫升)中之混合物於回流下加熱48小時。在真空中移除溶劑，並將水添加至殘留物中，產生白色沉澱物，將其藉過濾收集，以水洗滌，然後溶於Et2 O中。使溶液脫水乾燥(Na2 SO4 )，並在真空中移除溶劑，產生3-氯基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯，為白色固體。
步驟2將三苯膦(6.4克，24.4毫莫耳)與DIAD(4.8毫升，202.2毫莫耳)於0℃下添加至3-氯基-4-羥基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.5克，11.5毫莫耳)在THF(40毫升)中之溶液內，並將所形成之溶液於0℃下攪拌2小時，且在室溫下16小時。於真空中移除溶劑，且將水添加至殘留物中。將產物於EtOAc中萃取，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中移除溶劑，獲得黃色油。急驟式層析(SiO2 ，EtOAc/MeOH)，產生3-氯基-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯，為橘色固體。
步驟3將3-氯基-5-甲氧基-4-[2-(4-甲基-六氫吡-1-基)-乙氧基]-苯甲酸甲酯(3.7克，10.7毫莫耳)在2N NaOH(20毫升)與THF(40毫升)中之溶液於回流下加熱1小時。以Et2 O洗滌反應混合物。使水相在真空中濃縮，並添加水(50毫升)。使用2N HCl調整pH至3-4。於此溶液中添加DOWEX 50WX4(先前以MeOH、2N HCl及水洗滌)，且將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。過濾樹脂，以水洗滌，並藉由以MeOH/NH4 OH洗滌自樹脂釋出產物。使溶液於真空中濃縮，以DCM與MeOH稀釋，脫水乾燥(Na2 SO4 )，及在真空中移除溶劑，產生標題化合物，為淡乳黃色固體。
中間物BE
步驟1
於二乙胺(500毫升，4.8莫耳)在Et2 O(1200毫升)中之經攪拌溶液內，在-15℃下，添加二氯化硫醯(177.3毫升，2.19莫耳)，歷經80分鐘。將反應物於室溫下攪拌2.5小時。添加Et2 O(1000毫升)，並藉過濾移除存在之白色固體，且以Et2 O(2000毫升)洗滌。使合併之濾液在減壓下濃縮，產生無色油。
步驟2
於反式-4-(胺基甲基)-環己烷羧酸(10克，63.6毫莫耳)在1NNaOH(153毫升)中之經攪拌溶液內，添加(10.91克，63.6毫莫耳)，並將所形成之混合物在室溫下攪拌15小時。使反應物冷卻至10℃，且添加濃HC1溶液(15毫升)，並將混合物於此溫度下攪拌10分鐘。白色結晶形成，將其藉過濾單離，且以Et2 O(40毫升)洗滌，産生標題化合物。
中間物BF3-(3-苯基-異唑-5-基)-丙酸
此化合物係如藉由G. S. d'Alcontres；C Caristi；A Ferlazzo；MGattuso，J. Chem. Soc. Perkinl,(1976)16,1694所述製成。
中間物BG3-(4-氯-苯氧基甲基)苄胺
此化合物係按US 2008200523中所述製成。
中間物BH2-{4-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-苯基}-乙胺
步驟1將氰化4-羥苄(7.9克，59.57毫莫耳)、1-(2-溴-乙基)-4-氟-苯(17.4克，71.48毫莫耳)、碳酸鉀(19.8克，143毫莫耳)及碘化鈉(2.68克，17.87毫莫耳)在乙腈(120毫升)中之懸浮液於回流下加熱44小時。使反應混合物冷卻，並過濾，及在真空中移除溶劑，產生深褐色油。急驟式層析(SiO2 ，EtOAc/異己烷)，產生{4-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-苯基}-乙腈，為黃色油。
步驟2將2NNaOH溶液(45.2毫升，90.3毫莫耳)添加至{4-[2-(4-氟苯基)-乙氧基]-苯基}-乙腈(3.29克，12.9毫莫耳)在EtOH(45.2莫耳)中之溶液內，接著為Al-Ni合金(2.5克)，並將所形成之反應混合物於室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物，且在真空中移除EtOH。將產物於DCM(2x80毫升)中萃取，脫水乾燥(MgSO4 )，及在真空中移除溶劑，產生標題化合物，為黃色油。
中間物BI2-(4,6-二甲基-1H-吲哚-3-基)-乙胺
此化合物係按EP 620222中所述製成。
中間物BJ2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙胺
此化合物係按WOP 2004016601中所述製成。
中間物BK氯化4-(5-甲基-2-苯基-唑-4-基甲氧基)-苯磺醯
此化合物係按WO 2005026134中所述製成。
中間物BL氯化2-苯基-3H-苯并咪唑-5-磺醯
此化合物係按EP 1205475中所述製成。
中間物BM4-胺基甲基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺
步驟11-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-酮係根據J. Org. Chem. 1991，56(2),513-528之第525頁上所述之程序製成。於1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-酮(10.9克，53.6毫莫耳)、氯化銨(4.3克，80.4毫莫耳)及30%氨水溶液(30毫升)在水(30毫升)中之混合物內，在室溫下，分次添加氰化鈉(4.0克，81.6毫莫耳)。將反應混合物於室溫下攪拌18小時，然後以水稀釋，並以DCM萃取。將有機相以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，獲得4-胺基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-甲腈，為褐色油；[M+H]+ 230.
步驟24-胺基甲基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-基胺係類似中間物U，藉由在步驟1中，以4-胺基-1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-甲腈置換4-胺基-4-氰基-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯而製成；[M+H]+ 234.
中間物BN4-胺基甲基-1-(4-甲氧基苄基)-六氫吡啶-4-基胺
此化合物係類似中間物BM，藉由在步驟2中，以1-(4-甲氧基苄基)六氫吡啶-4-酮置換1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-酮而製成；1 H NMR(DMSO-d6)：1.46-1.64(4H,m),2.38-2.55(4H,m),2.67(2H,s),3.26(2H,s),4.08(3H,s),6.87(2H,d,J=8.2Hz),7.18(2H,d,J=8.2Hz).
中間物BO4-胺基甲基-1-吡啶-4-基甲基-六氫吡啶-4-基胺
步驟1於4-胺基甲基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(中間物U，步驟2)(5.0克，15.4毫莫耳)在DCM(50毫升)中之溶液內，在0℃下，添加吡啶(10毫升)，接著為三氟醋酸酐(3.5毫升，25.3毫莫耳)，並將反應混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物以DCM稀釋，以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。使所得之殘留物溶於乙醚中，並藉由添加石油醚再沉澱。將溶劑混合物傾析，且使固體在真空下乾燥，獲得4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-4-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-甲基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯；[M＋H]+ 420.
步驟2於4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-4-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-甲基]-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯(5.25克，12.5毫莫耳)在二氧陸圜(50毫升)中之溶液內，添加二氧陸圜中之4M HCl(15毫升)，並將反應混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中濃縮反應混合物，且使所獲得之灰白色固體溶於最少量之MeOH中，並藉由添加乙醚再沉澱。將上層清液溶劑混合物傾析，且以乙醚再一次洗滌產物，及在真空下乾燥，獲得2,2,2-三氟-N-{4-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-甲基]-六氫吡啶-4-基}-乙醯胺鹽酸鹽；[M＋H]+ 322.
步驟3於NaH(170毫克，在礦油中之60%分散液，4.25毫莫耳)在無水DMF(20毫升)中之懸浮液內，添加2,2,2-三氟-N-{4-[(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-甲基]-六氫吡啶4-基}-乙醯胺鹽酸鹽(500毫克，1.4毫莫耳)，接著為4-溴基甲基吡啶氫溴酸鹽(350毫克，1.4毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。以飽和NH4 Cl溶液使反應混合物淬滅，並於真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化(鹼性氧化鋁，MeOH/DCM)，獲得2,2,2-三氟-N-[1-吡啶-4-基甲基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-六氫吡啶-4-基甲基]-乙醯胺，為灰白色固體；[M＋H]+ 413
步驟4於2,2,2-三氟-N-[1-吡啶-4-基甲基-4-(2,2,2-三氟-乙醯胺基)-六氫吡啶 -4-基甲基]-乙醯胺(200毫克，0.49毫莫耳)在MeOH(10毫升)中之溶液內，添加30%氨水溶液(10毫升)，並將反應混合物在60℃下攪拌3小時。使反應混合物於真空中濃縮，獲得4-胺基甲基-1吡啶-4-基甲基-六氫吡啶-4-基胺，為無色膠黏油，使用之而無需進一步純化；1 H NMR(DMSO-d6)：1.63-1.77(4H,m),2.45-2.54(4H,m),2.49(2H,s),3.57(3H,s),7.30(2H,d,J=5.5Hz),8.68(2H,d,J=5.5Hz).
中間物BP4-胺基甲基-1-(3-苯基-丙基)-六氫吡啶-4-基胺
此化合物係類似中間物BO，藉由以1-溴基-3-苯基丙烷置換溴基甲基吡啶氫溴酸鹽(步驟3)而製成；[M+H]+ 248
中間物BQ4-胺基甲基-1-環己基甲基-六氫吡啶-4-基胺
此化合物係類似中間物BO，藉由以環己基溴化甲烷置換溴基甲基吡啶氫溴酸鹽(步驟3)而製成。此中間物係以粗製使用於實例250之製備中。
中間物BR3-胺基-3-胺基甲基-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯
此化合物係類似中間物BM，藉由以N-Boc-去甲顛茄酮置換1-(1-苯基-乙基)-六氫吡啶-4-酮(步驟1)而製成；1 H NMR(DMSO-d6)：1.40(9H,s),1.63-1.85(8H,m),2.79(2H,s),4.06(2H,s).

Claims (17)

  1. 一種式Ib 或式Ic之化合物 或其藥學上可接受之鹽，其中R30 為-A-(C0 -C6 伸烷基)-B-(X-R12 )q -R22 ，其中伸烷基係未經取代或被一或多個Z基團取代；A係選自鍵結、-NR13 (SO2 )-、-(SO2 )NR13 -、-(SO2 )-、-NR13 C(O)-、-C(O)NR13 -、-NR13 C(O)NR14 -、-NR13 C(O)O-、-NR13 -、C(O)O、OC(O)、C(O)、O及S；B係選自一鍵結、-(C2 -C4 烯基)-、-(C2 -C4 炔基)-、-NH-、芳基、O-芳基、NH-芳基、C3 -C14 碳環族基團及3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，其中芳基、碳環族及雜環族基團係各未經取代或被一或多個Z基團取代；X係選自鍵結、-NR15 (SO2 )-、-(SO2 )NR15 -、-(SO2 )-、 -NR15 C(O)-、-C(O)NR15 -、-NR15 C(O)NR17 -、-NR15 C(O)O-、-NR15 -、C(O)O、OC(O)、C(O)、O及S；R12 係選自C1 -C8 伸烷基、C1 -C8 伸烯基、-C3 -C8 環烷基-、-C1 -C8 伸烷基-C3 -C8 環烷基-及-芳基-，其中伸烷基、環烷基及芳基係未經取代或被一或多個Z基團取代；R13 、R14 、R15 及R17 各獨立選自H與C1 -C6 烷基；Z係獨立選自OH、芳基、O-芳基、C7 -C14 芳烷基、O-C7 -C14 芳烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基、NR19 (SO2 )R21 、(SO2 )NR19 R21 、(SO2 )R20 、NR19 C(O)R20 、C(O)NR19 R20 、NR19 C(O)NR20 R18 、NR19 C(O)OR20 、NR19 R21 、C(O)OR19 、C(O)R19 、SR19 、OR19 、酮基、CN、NO2 及鹵素，其中烷基、烷氧基、芳烷基及芳基係各未經取代或被一或多個選自OH、鹵素、C1 -C4 鹵烷基及C1 -C4 烷氧基之取代基取代；R18 與R20 各獨立選自H與C1 -C6 烷基；R19 與R21 各獨立選自H；C1 -C8 烷基；C3 -C8 環烷基；C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基；(C0 -C4 烷基)-芳基，未經取代或被一或多個選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及鹵素之基團取代；(C0 -C4 烷基)-3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，未經取代或被一或多個選自鹵素、酮基、C1 -C6 烷基及C(O)C1 -C6 烷基之基團取代；(C0 -C4 烷基)-O-芳基，未經取代或被一或多個選自C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷氧基及鹵素之基團取代；及(C0 -C4 烷基)-O-3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，未經取代或被一或多個選自鹵素、 C1 -C6 烷基及C(O)C1 -C6 烷基之基團取代；其中烷基與烷氧基係未經取代或被一或多個鹵原子、C1 -C4 烷氧基、C(O)NH2 、C(O)NHC1 -C6 烷基或C(O)N(C1 -C6 烷基)2 取代；或R19 與R20 和彼等所連接之氮原子一起形成5-至10-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之其他雜原子，此雜環族基團係未經取代或被一或多個取代基取代，取代基選自OH；鹵素；芳基；5-至10-員雜環族基團，包含一或多個選自N、O及S之雜原子；S(O)2 -芳基；S(O)2 -C1 -C6 烷基；未經取代或被一或多個鹵原子取代之C1 -C6 烷基；未經取代或被一或多個OH基團或C1 -C4 烷氧基取代之C1 -C6 烷氧基；及C(O)OC1 -C6 烷基，其中芳基與雜環族取代基本身係未經取代或被C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵烷基或C1 -C6 烷氧基取代；R22 係選自H、鹵素、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷氧基、芳基、O-芳基、S(O)2 -芳基、S(O)2 -C1 -C6 烷基、S(O)2 NR23 R24 、NHS(O)2 NR23 R24 、C3 -C14 碳環族基團，3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子，及O-(3-至14-員雜環族基團，此雜環族基團包含一或多個選自N、O及S之雜原子)，其中烷基、芳基、碳環族及雜環族基團係各未經取代或被一或多個Z基團取代；R23 與R24 各獨立選自H、C1 -C8 烷基及C3 -C8 環烷基；或R23 與R24 和彼等所連接之氮原子一起形成5-至10-員雜環族基團，不包含或包含一或多個選自N、O及S之其他雜 原子，其中此雜環族基團係未經取代或被一或多個Z基團取代；q為0,1,2或3。
  2. 如請求項1之化合物，其係選自： 或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群： 或其藥學上可接受之鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由下列所組成之群： 或其藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其係 或其藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其係 或其藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1之化合物，其係 或其藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1之化合物，其係 或其藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1之化合物，其係 或其藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其係 或其藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，供作為醫藥使用。
  12. 一種如請求項1至10中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療藉由上皮鈉通道之阻抑所媒介之疾病。
  13. 一種如請求項1至10中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療炎性或過敏性症狀。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療炎性或阻塞氣道疾病。
  15. 一種如請求項1至10中任一項之化合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係用於治療炎性或過敏性症狀，選自囊纖維變性、原發性纖毛運動困難、慢性枝氣管炎、慢性阻塞肺病、氣喘、呼吸道感染、肺癌、口腔乾燥及合併角 膜結膜炎。
  16. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物，伴隨著一或多種醫藥賦形劑。
  17. 一種如請求項1至10中任一項之化合物與消炎、枝氣管擴張、抗組織胺或抗咳嗽藥物之醫藥組合。
TW97147843A 2007-12-10 2008-12-09 作為ｅｎａｃ阻抑劑之螺環胍化合物 TWI439462B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07122739 2007-12-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200930717A TW200930717A (en) 2009-07-16
TWI439462B true TWI439462B (zh) 2014-06-01

Family

ID=39322745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW97147843A TWI439462B (zh) 2007-12-10 2008-12-09 作為ｅｎａｃ阻抑劑之螺環胍化合物

Country Status (30)

Country Link
US (5) US8039472B2 (zh)
EP (3) EP2231280B1 (zh)
JP (1) JP5455922B2 (zh)
KR (1) KR101578235B1 (zh)
CN (1) CN101939054B (zh)
AR (1) AR069637A1 (zh)
AU (1) AU2008334629B2 (zh)
BR (1) BRPI0820669A2 (zh)
CA (1) CA2707857C (zh)
CL (1) CL2008003651A1 (zh)
CO (1) CO6310968A2 (zh)
CR (1) CR11470A (zh)
CU (1) CU23967B1 (zh)
EA (1) EA017919B1 (zh)
EC (1) ECSP10010242A (zh)
ES (2) ES2654395T3 (zh)
HN (1) HN2010001165A (zh)
IL (1) IL206165A0 (zh)
MA (1) MA31894B1 (zh)
MX (1) MX2010006421A (zh)
MY (1) MY152955A (zh)
NZ (1) NZ585789A (zh)
PE (1) PE20091096A1 (zh)
PL (1) PL2444120T3 (zh)
PT (1) PT2444120T (zh)
TN (1) TN2010000256A1 (zh)
TW (1) TWI439462B (zh)
UA (1) UA104997C2 (zh)
WO (1) WO2009074575A2 (zh)
ZA (1) ZA201003837B (zh)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858615B2 (en) 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
BRPI0907823A2 (pt) 2008-02-26 2015-07-21 Parion Sciences Inc Bloqueadores poliaromáticos dos canais de sódio
UA103198C2 (en) 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
WO2010039260A2 (en) * 2008-10-02 2010-04-08 The Johns Hopkins University Spiperone derivatives and methods of treating disorders
TWI465449B (zh) 2008-10-23 2014-12-21 Vertex Pharma 囊腫性纖維化跨膜傳導調節因子之調控因子
JP5671453B2 (ja) * 2009-04-28 2015-02-18 中外製薬株式会社 スピロイミダゾロン誘導体
US9549967B2 (en) 2009-05-29 2017-01-24 The University Of North Carolina At Chapel Hill Regulation of sodium channels by PLUNC proteins
CA2777245A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
EP2491018A1 (en) 2009-10-23 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process for preparing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US8389727B2 (en) 2009-10-23 2013-03-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-(4-(7-Azabicyclo[2.2.1]Heptan-7-yl)-2-Trifluoromethyl)Phenyl)-4-Oxo-5-(Trifluoromethyl)-1,4-Dihydroquinoline-3-Carboxamide
WO2011146886A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9050339B2 (en) 2010-09-17 2015-06-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENaC blockers
US8372845B2 (en) * 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
HUE035751T2 (hu) 2011-09-02 2018-08-28 Novartis Ag Gyulladásgátló szubsztituált ciklobuténdion vegyület kolinsó
WO2013064450A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
CN104024231A (zh) 2011-11-02 2014-09-03 勃林格殷格翰国际有限公司 制备酰基胍和酰基硫脲化合物的新方法
US8809340B2 (en) * 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
WO2013155406A1 (en) * 2012-04-12 2013-10-17 The Chinese University Of Hong Kong Contragestion and treating inflammation by modulating sodium channel activity in the epithelium
EP2838882A1 (en) 2012-04-20 2015-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
JP6072920B2 (ja) * 2012-09-24 2017-02-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 複素環化合物、前記化合物を含む薬物、これらの使用及びこれらの調製方法
ES2694290T5 (es) 2012-11-02 2024-05-21 Vertex Pharma Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR
JP5951799B2 (ja) 2012-12-10 2016-07-13 中外製薬株式会社 ヒダントイン誘導体
EP3150585A1 (en) 2012-12-17 2017-04-05 Parion Sciences, Inc. Chloro-pyrazine carboxamide derivatives with epithelial sodium channel blocking activity
MX2015007797A (es) 2012-12-17 2015-10-05 Parion Sciences Inc Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil) carbamimidoil) pirazin-2-carboxamida.
CA2896686A1 (en) * 2012-12-17 2014-06-26 Parion Sciences, Inc. 3,5-diamino-6-chloro-n-(n-(4-phenylbutyl)carbamimidoyl) pyrazine-2- carboxamide compounds
CN105189478B (zh) 2013-01-07 2019-10-22 南加州大学 脱氧尿苷三磷酸酶抑制剂
DE202013000888U1 (de) 2013-01-29 2014-05-05 WKW Erbslöh Automotive GmbH Vorrichtung zur Abdeckung eines in Längsrichtung eines Kraftfahrzeuges verlaufenden Dachkanals
US9944700B2 (en) 2013-03-13 2018-04-17 Novartis Ag Notch2 binding molecules for treating respiratory diseases
WO2014177469A1 (en) * 2013-04-30 2014-11-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh,M Diaminopyrazine compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
EP3016944A4 (en) 2013-07-02 2016-11-16 California Inst Biomedical Res COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS
US9102633B2 (en) 2013-12-13 2015-08-11 Parion Sciences, Inc. Arylalkyl- and aryloxyalkyl-substituted epithelial sodium channel blocking compounds
US9790214B2 (en) 2014-01-03 2017-10-17 University Of Southern California Heteroatom containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
EP2932966A1 (en) 2014-04-16 2015-10-21 Novartis AG Gamma secretase inhibitors for treating respiratory diseases
US9993462B2 (en) 2014-06-09 2018-06-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Hydantoin derivative-containing pharmaceutical composition
US20160102121A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 The University Of North Carolina At Chapel Hill Peptide Inhibitors of Sodium Channels
US9567322B2 (en) 2014-10-31 2017-02-14 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
EP3245202B1 (en) * 2015-01-12 2020-03-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrasubstituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
US9932324B2 (en) * 2015-01-12 2018-04-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted benzimidazolium compounds useful in the treatment of respiratory diseases
JP6671378B2 (ja) * 2015-01-12 2020-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患の治療に有用な置換ベンズイミダゾリウム化合物
AU2016272702A1 (en) 2015-06-02 2017-12-21 Abbvie S.A.R.L. Substituted pyridines and method of use
FR3038605B1 (fr) * 2015-07-06 2018-08-24 Universite Amiens Picardie Jules Verne Diamines primaires vicinales associees a des motifs chelateurs de metaux et/ou de radicaux libres, actives contre les stress carbonyle et oxydant et leur utilisation
AU2016290987C1 (en) 2015-07-08 2023-07-20 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10570100B2 (en) 2015-07-08 2020-02-25 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
WO2017006283A1 (en) 2015-07-08 2017-01-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
US10577321B2 (en) 2015-07-08 2020-03-03 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
JP2018530557A (ja) 2015-10-09 2018-10-18 アッヴィ・エス・ア・エール・エル 置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸およびこの使用
SG11201802932VA (en) 2015-10-09 2018-05-30 Abbvie Sarl N-sulfonylated pyrazolo[3,4-b]pyridin-6-carboxamides and method of use
WO2017060879A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 AbbVie S.à.r.l. Novel compounds for treatment of cystic fibrosis
US10402062B2 (en) * 2016-04-16 2019-09-03 Apple Inc. Organized timeline
CA3016303A1 (en) 2016-04-26 2017-11-02 Abbvie S.A.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
GB201610854D0 (en) 2016-06-21 2016-08-03 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
GB201619694D0 (en) 2016-11-22 2017-01-04 Entpr Therapeutics Ltd Compounds
US11014924B2 (en) 2016-11-23 2021-05-25 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
US10858344B2 (en) 2016-11-23 2020-12-08 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018098209A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
WO2018098208A1 (en) 2016-11-23 2018-05-31 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
US11247984B2 (en) 2017-01-05 2022-02-15 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
WO2018175340A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Reduced exposure conjugates modulating therapeutic targets
WO2018175302A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Sienna Biopharmaceuticals, Inc. Polymer conjugates targeting c-src with reduced exposure
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
GB201717051D0 (en) 2017-10-17 2017-11-29 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
GB201808093D0 (en) 2018-05-18 2018-07-04 Enterprise Therapeutics Ltd Compounds
WO2020160010A1 (en) * 2019-01-28 2020-08-06 Flatley Discovery Lab, Llc Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
EP3747882A1 (en) 2019-06-03 2020-12-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
WO2021011327A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Orphomed, Inc. Compound for treating cystic fibrosis
WO2021097054A1 (en) 2019-11-12 2021-05-20 Genzyme Corporation 6-membered heteroarylaminosulfonamides for treating diseases and conditions mediated by deficient cftr activity
WO2021113809A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
WO2021113806A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Genzyme Corporation Arylamides and methods of use thereof
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
US20220211692A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
WO2023034992A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Genzyme Corporation Indole compounds and methods of use
EP4396176A1 (en) 2021-09-03 2024-07-10 Genzyme Corporation Indole compounds and uses thereof in the treatement of cystic fibrosis
CN113880735A (zh) * 2021-11-08 2022-01-04 湖北九宁化学科技有限公司 一种双氟磺酰二乙胺锂的制备方法
WO2024054840A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024054845A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocycic compounds, compositions, and methods of using thereof
WO2024054851A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Sionna Therapeutics Macrocyclic compounds, compositions and methods of using thereof

Family Cites Families (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3328404A (en) * 1966-08-25 1967-06-27 Merck & Co Inc Derivatives of pyrazine
IL27897A (en) * 1966-08-25 1972-02-29 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoalguanides and pyrazinoamidoguanidines
NL6707564A (zh) * 1966-08-25 1968-02-26
US3432502A (en) * 1966-08-25 1969-03-11 Merck & Co Inc Preparation of pyrazinoylguanidine and pyrazinamidoguanidine products
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
US3503972A (en) * 1968-11-04 1970-03-31 Merck & Co Inc Alkyl n-amidino (or guanidino)-pyrazinimidates
US3577418A (en) 1969-02-12 1971-05-04 Merck & Co Inc Pyrazinamide derivatives and processes for their preparation
US3573306A (en) * 1969-03-05 1971-03-30 Merck & Co Inc Process for preparation of n-substituted 3,5-diamino-6-halopyrazinamides
US4085211A (en) * 1975-12-15 1978-04-18 Merck & Co., Inc. Pyrazinecarboxamides and processes for preparing same
US4246406A (en) 1979-03-27 1981-01-20 Merck & Co., Inc. Heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines
US4277602A (en) * 1980-07-02 1981-07-07 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(3,4-dihydro-6-substituted-1,3,5-truazin-2-yl)2-pyrazinecarboxamides
US4272537A (en) * 1980-07-02 1981-06-09 Merck & Co., Inc. 3-Amino-5-substituted-6-halo-N-(4,4-disubstituted-6-substituted-1,3,5-triazin-2-yl)-2-pyrazinecarboxamides
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
EP0300431A3 (en) 1987-07-22 1990-06-27 Neorx Corporation Method of radiolabeling chelating compounds comprising sulfur atoms with metal radionuclides
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
MX9301943A (es) 1992-04-02 1994-08-31 Smithkline Beecham Corp Compuestos.
JP3192424B2 (ja) 1992-04-02 2001-07-30 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
DE69331265T2 (de) 1992-04-02 2002-08-08 Smithkline Beecham Corp., Philadelphia Verbindungen zur behandlung von entzündlichen erkrankungen und zur hemmung der produktion von tumornekrosefaktor
EP0620222A3 (en) 1993-04-14 1995-04-12 Lilly Co Eli Tetrahydro-beta-carbolines.
EP0702004A2 (de) 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6166037A (en) 1997-08-28 2000-12-26 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine and piperidine modulators of chemokine receptor activity
AU9281298A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Benzodioxole derivatives
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
AU8180398A (en) 1998-06-30 2000-01-17 Dow Global Technologies Inc. Polymer polyols and a process for the production thereof
GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
TR200103213T2 (tr) 1999-05-04 2002-03-21 Schering Corporation CCR5 antagonistleri olarak yararlì piperidin trevleri.
HUP0202867A3 (en) 1999-05-04 2004-01-28 Schering Corp Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
DK1212089T3 (da) 1999-08-21 2006-07-24 Altana Pharma Ag Synergistisk kombination af Roflumilast og Salmeterol
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
PL362868A1 (en) 2000-04-27 2004-11-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Novel, slow-acting betamimetics, a method for their production and their use as medicaments
UA72632C2 (uk) 2000-06-27 2005-03-15 Лабораторіос С.А.Л.В.А.Т., С.А. Карбамати, похідні від арилалкіламінів
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
ES2317922T3 (es) 2000-08-05 2009-05-01 Glaxo Group Limited Derivados de beta-carbotioato 17, alfa-acrilcarboniloxiloxi androstano como agentes antiinflamatorios.
DE10056400A1 (de) 2000-11-14 2002-05-23 Merck Patent Gmbh Galenische Formulierung
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
CN1298717C (zh) 2000-12-22 2007-02-07 阿尔米雷尔普罗迪斯制药有限公司 奎宁环氨基甲酸酯衍生物及其作为m3拮抗剂的应用
MXPA03005862A (es) 2000-12-28 2005-09-08 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de quinuclidina novedosos y composiciones medicinales que los contienen.
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2288543T3 (es) 2001-03-08 2008-01-16 Glaxo Group Limited Agonistas de beta-adrenorreceptores.
ATE381537T1 (de) 2001-03-22 2008-01-15 Glaxo Group Ltd Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor- agonisten
BR0209271A (pt) 2001-04-30 2004-06-15 Glaxo Group Ltd Composto, uso de um composto composição farmacêutica, formulação em aerossol farmacêutica, método para o tratamento de um paciente humano ou animal com uma condição inflamatória e/ou alérgica, e, processo para a preparação de um composto
JP2005500290A (ja) 2001-06-12 2005-01-06 グラクソ　グループ　リミテッド 抗炎症性の、１７β−カルボチオアートアンドロスタン誘導体である１７α複素環エステル
JP4405258B2 (ja) 2001-06-21 2010-01-27 ヴェレニウム コーポレイション ニトリラーゼ
JP4191034B2 (ja) 2001-09-14 2008-12-03 グラクソ グループ リミテッド 呼吸器疾患の治療のためのフェネタノールアミン誘導体
KR20050030169A (ko) 2001-10-17 2005-03-29 유씨비 소시에떼아노님 퀴누클리딘 유도체, 이의 제조 방법 및 ｍ2 및/또는 ｍ3무스카린 수용체 억제제로서의 이의 용도
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AR037517A1 (es) 2001-11-05 2004-11-17 Novartis Ag Derivados de naftiridinas, un proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
KR100944580B1 (ko) 2001-12-20 2010-02-25 치에시 파마슈티시 에스.피.아. 1-알킬-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 카르바메이트유도체 및 이의 무스카린 수용체 길항제로서의 용도
WO2003072592A1 (en) 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6858615B2 (en) * 2002-02-19 2005-02-22 Parion Sciences, Inc. Phenyl guanidine sodium channel blockers
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AU2003230700A1 (en) 2002-03-26 2003-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
RS51097B (sr) 2002-03-26 2010-10-31 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Glukokortikoidni mimetici,postupci za njihovo dobijanje, farmaceutski preparati i njihova primena
CA2481320A1 (en) 2002-04-11 2003-10-23 Merck & Co., Inc. 1h-benzo[f]indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
AU2003222841A1 (en) 2002-04-25 2003-11-10 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
AU2003239880A1 (en) 2002-05-28 2003-12-12 Theravance, Inc. ALKOXY ARYL Beta2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
ES2282667T3 (es) 2002-06-25 2007-10-16 Merck Frosst Canada Ltd. Inhibidores de pde4 8-(biaril)quinolinas.
US20060004056A1 (en) 2002-07-02 2006-01-05 Bernard Cote Di-aryl-substituted-ethan pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
BR0312575A (pt) 2002-07-08 2005-05-03 Pfizer Prod Inc Moduladores do receptor de glicocorticóides
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
PE20050130A1 (es) 2002-08-09 2005-03-29 Novartis Ag Compuestos organicos
AU2003258576B2 (en) 2002-08-10 2009-07-30 Takeda Gmbh Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as PDE4 inhibitors
CA2494643A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-n-oxide-derivatives
AU2003255376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
JP2005538138A (ja) 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
JP2005537312A (ja) 2002-08-17 2005-12-08 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規のフェナントリジン
US20060113968A1 (en) 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel benzonaphthyridines
WO2004018429A2 (en) 2002-08-21 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted hihydroquinolines as glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
SE0202483D0 (sv) 2002-08-21 2002-08-21 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CN1678306A (zh) 2002-08-29 2005-10-05 贝林格尔·英格海姆药物公司 在炎性、变应性和增生性疾病中用作糖皮质激素模拟物的3－(磺酰氨基乙基)－吲哚衍生物
ES2279215T3 (es) 2002-08-29 2007-08-16 Altana Pharma Ag 2-hidroxi-6-fenilfenantridinas como inhibidores de pde-4.
EP1536798B1 (en) 2002-08-29 2007-02-07 ALTANA Pharma AG 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
EP1541574A4 (en) 2002-09-18 2007-06-20 Ono Pharmaceutical Co TRIAZASPIRO DERIVATIVES 5.5 | UNDECANS AND DRUGS CONTAINING THEM AS AN ACTIVE INGREDIENT
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP4520309B2 (ja) 2002-09-20 2010-08-04 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的糖質コルチコイド受容体調節剤としてのオクタヒドロ−２−Ｈ−ナフト［１，２−ｆ］インドール−４−カルボキサミド誘導体
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1440966A1 (en) 2003-01-10 2004-07-28 Pfizer Limited Indole derivatives useful for the treatment of diseases
ES2302938T3 (es) 2002-10-11 2008-08-01 Pfizer Inc. Derivados de indol como agonistas beta-2.
US20060205790A1 (en) 2002-10-22 2006-09-14 Coe Diane M Medicinal arylethanolamine compounds
AU2003269317B2 (en) 2002-10-23 2009-10-29 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Novel tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
AU2003286143A1 (en) 2002-10-28 2004-05-13 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
JP4606408B2 (ja) 2003-01-21 2011-01-05 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 選択的グルココルチコイド受容体調節物質としての１７−カルバモイルオキシコルチゾル誘導体
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
WO2004110352A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
WO2004111014A1 (en) 2003-06-06 2004-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters
CA2528851A1 (en) 2003-06-10 2004-12-16 Ace Biosciences A/S Extracellular aspergillus polypeptides
JP2007504255A (ja) 2003-09-06 2007-03-01 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターの調節因子
CA2539016A1 (en) 2003-09-17 2005-03-24 Novartis Ag Organic compounds
CA2540978A1 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters containing cycloalkyl or pyranyl groups
US7541466B2 (en) 2003-12-23 2009-06-02 Genzyme Corporation Tetrahydroisoquinoline derivatives for treating protein trafficking diseases
EP3219709B1 (en) 2004-01-30 2020-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound of modulators of atp-binding cassette transporters
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
US20060199828A1 (en) 2005-03-04 2006-09-07 Georg Jaeschke Pyrazine-2-carboxyamide derivatives
US8242149B2 (en) 2005-03-11 2012-08-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
RU2007138584A (ru) 2005-03-18 2009-04-27 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния (Us) Соединения, обладающие активностью для коррекции процессинга мутантного cftr, и их применение
ATE533749T1 (de) 2005-05-24 2011-12-15 Vertex Pharma Modulatoren von atp-bindenden kassettentransportern
CA2618057A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
NL2000284C2 (nl) 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
GB0526240D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) * 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
AR058407A1 (es) 2005-12-29 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de proquineticina 2
LT2121636T (lt) 2006-12-14 2017-05-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Piperazinilo ir diazepanilo benzamido darinių gamybos būdas
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
MX2010006421A (es) * 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
ES2436658T3 (es) 2007-12-10 2014-01-03 Synthon B.V. Síntesis de paliperidona
WO2010027002A1 (ja) 2008-09-05 2010-03-11 塩野義製薬株式会社 Ｐｉ３ｋ阻害活性を有する縮環モルホリン誘導体
IN2012DN03799A (zh) 2009-10-29 2015-08-28 Sirtris Pharmaceuticals Inc
EP3060563B1 (en) 2013-10-25 2018-05-02 Novartis AG Ring-fused bicyclic pyridyl derivatives as fgfr4 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
MY152955A (en) 2014-12-15
AU2008334629B2 (en) 2012-04-12
US20160068546A1 (en) 2016-03-10
EP2520574A1 (en) 2012-11-07
TW200930717A (en) 2009-07-16
HN2010001165A (es) 2012-11-12
MX2010006421A (es) 2010-06-25
ES2602331T3 (es) 2017-02-20
US20100130506A1 (en) 2010-05-27
US20130012500A1 (en) 2013-01-10
US20110237572A1 (en) 2011-09-29
EP2231280B1 (en) 2016-08-10
ECSP10010242A (es) 2010-08-31
US8039472B2 (en) 2011-10-18
PE20091096A1 (es) 2009-08-25
CN101939054A (zh) 2011-01-05
CO6310968A2 (es) 2011-08-22
EA017919B1 (ru) 2013-04-30
MA31894B1 (fr) 2010-12-01
CA2707857A1 (en) 2009-06-18
CR11470A (es) 2010-07-09
US8697687B2 (en) 2014-04-15
WO2009074575A3 (en) 2009-08-13
TN2010000256A1 (en) 2011-11-11
EP2444120B1 (en) 2017-09-27
NZ585789A (en) 2012-03-30
WO2009074575A2 (en) 2009-06-18
ZA201003837B (en) 2011-03-30
UA104997C2 (uk) 2014-04-10
CN101939054B (zh) 2014-10-29
US20140171421A1 (en) 2014-06-19
KR20100098682A (ko) 2010-09-08
BRPI0820669A2 (pt) 2020-08-04
AR069637A1 (es) 2010-02-10
CL2008003651A1 (es) 2009-06-19
JP2011506386A (ja) 2011-03-03
US9139586B2 (en) 2015-09-22
JP5455922B2 (ja) 2014-03-26
CU23967B1 (es) 2013-12-27
PL2444120T3 (pl) 2018-02-28
AU2008334629A1 (en) 2009-06-18
EP2444120A1 (en) 2012-04-25
CU20100118A7 (es) 2011-10-14
PT2444120T (pt) 2018-01-03
KR101578235B1 (ko) 2015-12-16
US9643983B2 (en) 2017-05-09
IL206165A0 (en) 2010-12-30
EP2231280A2 (en) 2010-09-29
EA201000886A1 (ru) 2011-02-28
CA2707857C (en) 2016-09-13
ES2654395T3 (es) 2018-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI439462B (zh) 作為ｅｎａｃ阻抑劑之螺環胍化合物
KR101578587B1 (ko) ＥＮａＣ 차단제로서의 피라진 유도체
US8664228B2 (en) 3,5-diamino-6-chloro-pyrazine-2-carboxylic acid derivatives and their use as epithelial sodium channel blockers for the treatment of airway diseases
US8232288B2 (en) Substituted benzimidazoles, benzothiazoles and benzoxazoles
PH12015500263B1 (en) New bicyclic derivatives
MX2012004792A (es) Composiciones para el tratamiento de fibrosis quistica y otras enfermedades cronicas.
US9359371B2 (en) Bicyclic substituted pyrimidine compounds
TW202346289A (zh) 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物
JP5619025B2 (ja) ＭｅｔＡＰ−２阻害剤としての新規な複素環式化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees