PT1353919E - Novos derivados de quinuclidina e composições medicinais contendo os mesmos - Google Patents

Description

ΡΕ1353919 1 DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE QUINUCLIDINA E COMPOSIÇÕES MEDICINAIS CONTENDO OS MESMOS" novos derivados de a alguns processos farmacêuticas que os

Este invento refere-se a quinuclidina terapeuticamente úteis, para a sua preparação e a composições contenham.

As novas estruturas de acordo com o invento são agentes antimuscarinicos com um efeito potente e de longa duração. Em particular, estes compostos mostram uma elevada afinidade em relação aos receptores muscarinicos M3. Este subtipo de receptor muscarinico está presente em glândulas e no músculo liso e media os efeitos excitatórios do sistema parasimpatético na excreção glandular e na contracção do músculo liso visceral (Capitulo 6, Cholinergic Transmission, em H.P. Range et al., Pharmacology, Churchill Livingstone, New York, 1995).

Os antagonistas M3 são, em consequência, conhecidos por serem úteis para tratar doenças caracterizadas por um aumento no tónus parasimpatético, através de excreção glandular excessiva ou por contracção do músculo liso (R. M. Eglen e S. S. Hegde (1997), Drug News Perspect., 10(8): 462-469). 2 ΡΕ1353919

Exemplos deste tipo de doenças são, doenças respiratórias tais como a doença pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquite, hiperreactividade brônquica, asma, tosse e rinite; doenças urológicas, tais como a incontinência urinária, polaciúria, bexiga neurogénica ou instável, citoespasmos e cistite crónica; doenças gastrointestinais, tais como o síndroma do cólon irritável, colite espasmódica, diverticulite e ulceração péptica; e doenças cardiovasculares, tais como a bradicardia sinusoidal induzida vagalmente (Capítulo 7, Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists, em Goodman and Gilman ’s Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a edição, McGraw Hill, New York, 2001).

Os compostos do invento podem ser utilizados sós ou em associação com outros fármacos usualmente considerados como eficazes no tratamento destas doenças. Por exemplo, estes podem ser administrados em combinação com os agonistas β2, esteróides, fármacos antialérgicos, inibi-dores de fosfodiestearase IV e/ou antagonistas de leuco-trieno D4 (LTD4), para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória. Os compostos reivindicados são úteis para o tratamento das doenças respiratórias detalhadas acima em associação com agonistas β2, esteróides, fármacos antialérgicos ou inibi-dores de fosfodiestearase IV.

Os compostos com estruturas relacionadas foram 3 ΡΕ1353919 descritos como agentes anticlonérgicos e/ou antiespamódicos em várias patentes.

Por exemplo, o documento FR 2012964 descreve derivados de quinuclidinol de fórmula

em que R é H, OH ou um grupo alquilo possuindo de 1 a 4 átomos de carbono; R1 é um grupo fenilo ou tienilo e R2 é um grupo ciclo-hexilo, ciclopentilo ou tienilo, ou, quando R é H, R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono a que estão ligados, formam um grupo triciclico de fórmula

em que X é -O-, -S- ou -CH2-, ou um sal de adição ácido ou de amónio quaternário deste.

Na patente dos Estados Unidos US 4.465.834 uma classe de fármacos anticolinérgicos possuindo a fórmula ΡΕ1353919 4 C00R3 R2 tal como descrito, em que R1 é um grupo carbocíclico ou alifático ramificado de 3 a 8 átomos de carbono (tal como fenilo, ciclo-hexilo, ciclopentilo, ci-clopropilo, ciclo-heptilo e isopropilo), R2 é um grupo ramificado ou linear contendo de 3 a 10 átomos de carbono com 1 ou 2 ligações olefinicas ou acetilénicas, ou é um grupo feniletinilo, estirilo ou etinilo, e R3 é um grupo alquilo ou ciclico de 4 a 12 átomos de carbono, contendo um azoto amino terciário. Os compostos do invento são também reivindicados quer sob a forma de base livre quer sob as formas de sais de adição ácidos e de amónio quaternários destes.

Na patente dos Estados Unidos 4.843.074 são descritos produtos de fórmula

cadeia curta, piperidinilo, em que X = H, halogéneo, alquilo de hidróxido e R = morfolinilo, tiomorfolinilo, 5 ΡΕ1353919 1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decanilo, 4-(2,6-dimetilmorfoli-milo), 4-cetopiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, piperazi-nilo 4-substituído. Os sais de halogeneto de alquilo de cadeia curta quaternários e os sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis estão incluídos no invento. A patente US 4.644.003 descreve ésteres de 3-quiniclidinol de ácidos glicólicos alfa dissubstituidos

R1 O e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R é fenilo, não substituído ou substituído com até três substituintes incluindo alcóxido, halogéneo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, acilamino, e trifluorometilo; em que R1 é hidrogénio, alquilo, ciclo-alquilo, alcenilo, cicloalcenilo, alcinilo, alquiloxial-quilo, cicloalquiloxialquilo, haloalquilo ou haloalcenilo.

No documento WO 92/04346 são descritos compostos

PH D -He*

6 ΡΕ1353919 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que X é um grupo fenilo (opcionalmente substituído) ou tienilo e "Het" é quer (a) um grupo heterocíclico contendo azoto de cinco membros, (b) um grupo oxadiazolilo ou tiadiazolilo, ou (c) um grupo heterocíclico contendo azoto de seis membros, e m é 1 ou 2. (Para uma descrição mais detalhada, ver a publicação acima mencionada).

Compostos azonibicíclicos de uma estrutura geral relacionada com os compostos do invento estão descritos no documento WO 01/04118. O presente invento proporciona novos derivados éster de quinuclidina com potente actividade antagonista nos receptores muscarínicos M3 que possuem a estrutura química descrita na fórmula (I):

m

m em que B é um anel fenilo, um grupo heteroaro-mático de 5 a 10 membros contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, Se O, ou um naftalenilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, ou um grupo bifenilo; 7 ΡΕ1353919

Ri, R2 e R3, cada um independentemente, representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo fenilo, um grupo -0R7, -SR7, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -CN, -N02, - COOR7 ou CF3, ou um grupo alquilo Ci a C6 linear ou ramificado que é substituído ou não substituído com um ou mais átomos de halogéneo, grupos hidróxido ou grupos alcoxi Ci a Ce, em que R7 e R8 cada um, independentemente, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci a C8 de cadeia linear ou ramificada, ou, em conjunto, formam um anel alicíclico Ci a Cs; ou R1 e R2, em conjunto, formam um anel aromático C5 a C14 ou alicíclico C3 a C8 ou um grupo heterocí clico de 5 a 10 membros, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, Se O; n é um número inteiro de 0 a 4; A representa um grupo seleccionado de -CH2-, -CH=CHR9-, -CR9=CH-, -CR9R10-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, — S (O) 2— e NR9, em que R9 e R10, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci a Cs linear ou ramificado, ou em conjunto formam um anel alicíclico C3 a C8; m é um número inteiro de 0 a 8, desde que quando m = 0, A não é -CH2-; p é um número inteiro de 1 a 2 e a substituição no anel azónia bicíclico pode estar na posição 2, 3 ou 4 8 ΡΕ1353919 incluindo todas as configurações possíveis dos carbonos assimétricos; R4 representa um grupo de estrutura:

em que R11 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidróxido, um grupo alcoxi Ci a Ce, um grupo nitro, um grupo ciano, -CO2R12 ou -NR12R13 em que R12 e R13 são idênticos ou diferentes e são seleccionados de hidrogénio e de grupos alquilo Ci a Cs de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo alquilo Ci a C6 linear ou ramificado, que é não substituído ou substituído com um ou mais átomos de halogéneo, grupos hidróxido ou grupos alcoxi Ci a Cg/ R5 representa um grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo de 2 a 7 átomos de carbono, um grupo alcinilo contendo de 2 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula

R!1 em que q = 1 ou 2 e R11 é tal como definido 9 ΡΕ1353919 atrás; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxido, um grupo metilo ou um grupo -CH2OH. 0 átomo de carbono assimétrico na posição alfa em relação ao grupo éster que é substituído com R4, R5 e R6 pode ter configuração R ou S. X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.

Nos compostos de amónio quaternários do presente invento representados pela fórmula (I), um equivalente de um anião (X”) é associado à carga positiva do átomo de N. X’ pode ser um anião de vários ácidos minerais, tal como, por exemplo, cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, ou um anião de um ácido orgânico, tal como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanossulfonato e p-toluenossulfato. X“ é, preferencialmente, um anião seleccionado de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato ou trifluoroacetato. Mais preferencialmente, X~ é cloreto, brometo, trifluoroacetato ou metanossulfonato.

Os compostos do presente invento representados pela fórmula (I) descrita acima, que pode ter um ou mais carbonos assimétricos, incluem todos os estereoisómeros possíveis. Os isómeros únicos e misturas dos isómeros estão 10 ΡΕ1353919 dentro do domínio do presente invento.

Tal como aqui utilizado, um grupo alquilo é tipicamente um grupo alquilo de cadeia curta. Um grupo alquilo de cadeia curta contém, preferencialmente, 1 a 8, preferencialmente, 1 a 6 e mais preferencialmente, 1 a 4 átomos de carbono. Em particular é preferido que um tal grupo alquilo seja representado por um grupo metilo, etilo, propilo, incluindo i-propilo, ou butilo incluindo n-butilo, sec-butilo e terc-butilo. Um grupo alquilo contendo de 1 a 7 átomos de carbono, tal como aqui mencionado, tais como os representados por R5, pode ser um grupo alquilo Ci_4, tal como mencionado acima ou um grupo pentilo, hexilo ou heptilo linear ou ramificado.

Opcionalmente, os grupos alquilo de cadeia curta substituídos aqui mencionados incluem grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, tal como mencionado acima, que podem ser não substituídos ou substituídos em qualquer posição com um ou mais substituintes; por exemplo, com 1, 2 ou 3 substituintes. Quando estão presentes dois ou mais substituintes, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente. 0(s) substituinte (s) são tipicamente átomos de halogéneo ou grupos hidróxido ou alcoxi, preferencialmente grupos hidróxido ou alcoxi.

Os grupos alcenilo possuindo 2 a 7 átomos de carbono aqui mencionados, tais como os representados pelo 11 ΡΕ1353919 grupo R5, são grupos lineares ou ramificados, tais como os grupos etenilo, ou propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo ou heptenilo. A ligação dupla pode estar em qualquer posição no grupo alcenilo, tal como numa ligação terminal.

Os grupos alcinilo possuindo 2 a 7 átomos de carbono aqui mencionados, tais como os representados pelo grupo R5 são grupos lineares ou ramificados, tais como os grupos etinilo, propenilo, butinilo, pentinilo, hexinilo ou heptinilo. A ligação tripla pode estar em qualquer posição no grupo alcenilo, tal como numa ligação terminal.

Os grupos alcoxi aqui mencionados, tais como os que podem estar presentes no grupo B, são tipicamente grupos alcoxi de cadeia curta, ou seja, grupos que contêm de 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono, sendo a cadeia do hidrocarboneto linear ou ramificada. Grupos alcoxi preferidos incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, sec-butoxi e t-butoxi.

Os grupos cicloalquilo e grupos aliciclicos aqui mencionados, a menos que especificado em contrário, contêm tipicamente de 3 a 8 átomos de carbono, preferencialmente de 3 a 6 átomos de carbono. Os grupos cicloalquilo e anéis aliciclicos de 3 a 6 átomos de carbono incluem ciclopro-pilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. Os grupos cicloalquilo contendo de 3 a 7 átomos de carbono incluem grupos cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono e ciclo- 12 ΡΕ1353919 heptilo. 0 anel aromático mencionado em relação a R1 e R2 contém de 5 a 14, preferencialmente de 5 a 10 átomos de carbono. Exemplos de grupos aromáticos incluem ciclopentadienilo, fenilo e naftalenilo.

Um grupo heterociclico ou heteroaromático aqui mencionado é, tipicamente, um grupo de 5 a 10 membros, tal como um grupo de 5, 6 ou 7 membros, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, Se O. Tipicamente, estão presentes 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos, preferencialmente, 1 ou 2 heteroátomos. Um grupo heterociclico ou heteroaromático pode ser um anel único ou dois ou mais anéis fundidos, em que, pelo menos, um anel contém um hete-roátomo. Exemplos de grupos heterociclicos incluem pipe-ridilo, pirrolidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfoli-nilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, pirazonilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimi-dinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolino, quino-lino, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazo-linilo, cinilinilo, pteridinilo, quiniclidinilo, triazo-lilo, pirazililo, tetrazolilo, e tienilo, Exemplos de grupos heteroaromáticos incluem piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pira-zolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, 13 ΡΕ1353919 triazolilo e pirazolilo.

Tal como aqui utilizado um átomo de halogéneo inclui um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo, tipicamente, um átomo de flúor, cloro ou bromo.

Compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que B representa um grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetra-hidronafta-lenilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidazolilo ou benzotiazolilo, em particular um grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5,6,7,8-tetra-hidronaftalenilo ou benzo[1,3]dioxolilo, tal como um grupo fenilo, tienilo ou pirrolilo. B pode ser não substituído ou substituído com um, dois ou três grupos (R1 a R3) que podem estar em qualquer posição no anel. Tipicamente é não substituído ou substituído com um grupo, por exemplo, quando B é um grupo fenilo este pode estar substituído na posição 2, 3 ou 4. Tipicamente R1, R2 e R3, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo hidróxido, metilo, terc-butilo, -CH2OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -N02, -COOMe ou CF3, em particular um átomo de hidrogénio, flúor ou cloro, ou um grupo hidróxido, metilo, -CH2OH, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -N02, -COOMe ou CF3. Os grupos R1, R2 e R3, mais preferidos são hidrogénio, flúor, cloro ou hidróxido. 14 ΡΕ1353919

Exemplos de grupos fenilo substituídos que podem representar B são tolilo incluindo o-, m- e p-tolilo, 3-cianofenilo, 2-, 3- e 4-hidroxifenilo e 2-, 3- e 4-fluorofenilo.

Compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que n = 0 ou 1; m é um número inteiro de 1 a 6, particularmente 1, 2 ou 3/ e A representa um grupo -CH2-, -CH=CH-, -C0-, -NMe-, -0- ou -S-, em particular um grupo -CH2-, -CH=CH-, -o- ou -S-, por exemplo, um grupo -CH2-, -CH=CH-, ou -0-.

Os sais mais preferidos de fórmula (I) são aqueles em que o grupo azoniabiciclo é substituído no átomo de azoto com um grupo 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 4-fenilbutilo, 3-fenilpropilo, 3-(2-hidroxifenoxi)propilo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo, 2-ben-ziloxietilo, 3-pirrol-l-ilpropilo, 2-tien-2-iletilo, 3-tien-2-ilpropilo, 3-fenilaminopropilo, 3-(metilfenilami-no)propilo, 3-fenilsulfanilpropilo, 3-o-toliloxipropilo, 3-(2,4,6-trimetilfenoxi)propilo, 3-(2-terc-butil-6-metilfe-noxi)propilo, 3-(bifenil-4-iloxi)propilo, 3-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-iloxi)propilo, 3- (naftalen-2-iloxi)propilo, 3- (naftalen-l-iloxi)propilo, 3- (2-clorofenoxi)propilo, 3-(2,4-difluorofenoxi)propilo, 3-(3-trifluorometilfenoxi)-propilo, 3-(3-cianofenoxi)propilo, 3- (4-cianofenoxi)propilo, 3-(3-metoxifenoxi)propilo, 3-(4-metoxifenoxi)propilo, 3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propilo, 3-(2-carbamoilfeno-xi)propilo, 3-(3-dimetilaminofenoxi)propilo, 3-(4-nitrofe- 15 ΡΕ1353919 noxi)propilo, 3-(3-nitrofenoxi)propilo, 3-(4-acetilaminofe-noxi)propilo, 3-(4-metoxicarbonilfenoxi)propilo, 3— [4— (3 — hidroxipropil)fenoxi]propilo, 3-(2-hidroximetilfenoxi)propilo, 3-(3-hidroximetilfenoxi)propilo, 3-(4-hidroximetil-fenoxi)propilo, 3-(2-hidroxifenoxi)propilo, 3-(4-hidroxife-noxi)propilo, 3-(3-hidroxifenoxi)propilo, 4-oxo-4-tien-2-ilbutlo, 3-(1-metil-[1H]-imidazol-2-ilsulfanil)propilo, 3-(benzotiazol-2-iloxi)propilo, 3-benziloxipropilo, 6-(4-fe-nilbutoxi)-hexilo, 4-fenoxibutilo, 4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butilo ou 4-oxo-4-fenilbutilo. Sais especialmente preferidos são aqueles em que o qrupo azoniabiciclo é substituído no átomo de azoto com 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 3-(3-hidroxifenoxi)-propilo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo, 3-tien-2-ilpropilo, 4-oxo-4-tien-2-ilbutilo, 2-benziloxietilo, 3-o-toliloxipro-pilo, 3-(3-cianofenoxi)propilo, 3-(metilfenilamino)propilo, 3-fenilsulfanilpropilo, 4-oxo-4-fenilbutilo, 3- (2-clorofe-noxi)propilo, 3-(2,4-difluorofenoxi)propilo, 3-(4-metoxife-noxi)propilo, 3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propilo. Exemplos de sais especialmente preferidos são aqueles em que o grupo azoniabiciclo é substituído no átomo de azoto com um grupo 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 3-(3-hidroxifenoxi)propilo, 3-(4-fluorofeno-xi)propilo, 3-tien-2-ilpropilo.

Outros compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que R4 representa um grupo fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo ou 3-furilo. R11 representa, preferencialmente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um 16 ΡΕ1353919 grupo alquilo de cadeia curta não substituido, tal como metilo ou etilo. Muito preferencialmente R11 é um átomo de hidrogénio. Em consequência, por exemplo, R4 pode representar um grupo fenilo não substituido, 2-tienilo ou 2-furilo. Alternativamente, R4 pode representar um grupo fenilo não substituido ou 2-tienilo. Preferencialmente, R5 representa um grupo benzilo, fenetilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, alquilo C2-5, alcenilo C2-5 ou alcinilo C2-5, particularmente um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo, pentilo, alilo, vinilo, propinilo, fenetilo ou benzilo. Alternativamente, R5 representa um grupo benzilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, alquilo C2-s, alcenilo C2-5, alcinilo C2-5, particularmente um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo, pentilo, alilo, vinilo, propinilo ou benzilo. 0 carbono alfa assimétrico do grupo éster, que é substituido com R4, R5 e R6 pode ter configuração R ou S.

Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que o grupo -0-C0-C(R4) (R5) (R6) representa um grupo seleccionado de 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi, 2,3-difenilpropioniloxi; 2-hidroximetil-2,3-difenilpropio-niloxi; 2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi; 2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-il-heptanoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoi-loxi; 2-ciclopentil-2-fur—2-il-2-hidroxiacetoxi; 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi; 2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi; 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi; 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi e 2-hidroxi-4-fe- 17 ΡΕ1353919 nil-2-tien-2-ilbutanoiloxi. Exemplos do grupo -0-C0-C(R4) (R5) (R6) são o 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilace-toxi; 2,3-difenilpropioniloxi; 2-hidroximetil-2,3-difenil-propioniloxi; 2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi/ 2-hidroxi- 3- fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi/ 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent- 4- enoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-il-hepatanoiloxi/ 2-hidroxi- 2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi/ 2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3- enoiloxi; 2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi; 2- ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi e 2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi.

Nas formas de realização mais preferidas do invento p é 2, o anel azoniabiciclo[2.2.2] é substituído na posição 3; e este átomo de carbono substituído possui a configuração (R).

Os compostos seguintes pretendem ilustrar, mas não limitar, o dominio do presente invento:

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2,3-difenilpropioniloxi) -l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2,3-difenilpropioniloxi) -l-(3-tien-2-ilpropil)-l-azoniabiciclo [2.2.2] oct ano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil- 2.3- difenilpropioniloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (diastereómero 1)

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil- 2.3- difenilpropioniloxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]— octano (diastereómero 1)

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil- 18 ΡΕ1353919 2.3- difenilpropioniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (diastereómero 2)

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil- 2.3- difenilpropioniloxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]-octano (diastereómero 2)

Brometo de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi ]-1- (3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano (diastereómero 1)

Brometo de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi] -1- (2-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano (diastereómero 1)

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil- 2.3- difenilpropioniloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo [2.2.2]octano (diastereómero 2)

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil- 2.3- difenilpropioniloxi]-1-(2-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo [2 . 2 . 2 ] octano (diastereómero 2)

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroximetil-3-fe-nil-2-tien-2-ilpropioniloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroximetil-3-fe-nil-2-tien-2-ilpropioniloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo [2 . 2.2]octano

Brometo de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoniloxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoniloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano

Brometo de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4- 19 ΡΕ1353919 enoniloxi]-l-(2-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-il-heptanoiloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-il-heptanoiloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-inoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-inoiloxi)-1-(3-tien—2-ilpropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Brometo de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1- (3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Brometo de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2- 20 ΡΕ1353919 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilalil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-4-tien-2-ilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobu-til]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de 1-(2-benziloxietil)-(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-o-toliloxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de 1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2- 21 ΡΕ1353919 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(naftalen-l-iloxi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(metilfenilamino)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4,6-trimetilfenoxi)pro-pil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de 1-[3-(2-clorofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2 S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-trifluorometilfenoxi)-propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de 1-[3-(bifenil-4-iloxi)propil] -(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilace-toxi]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4-difluorofenoxi)pro-pil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2- 22 ΡΕ1353919 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(5,6,7,8-tetra-hidronafta-leno-2-iloxi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de 1-[3-(benzo[1,3]]dioxol-5-iloxi)propil]-(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de 1-[3-(2-carbamoilfenoxi)propil] -(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-[3-(3- dimetilaminofenoxi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de 1-[3-(4-acetilaminofenoxi)-propil]-(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4- metoxicarbonilfenoxi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)-propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Brometo de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2- 23 ΡΕ1353919 hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilalil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2- ΡΕ1353919 - 24 - fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil- 25 ΡΕ1353919 fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil- ΡΕ1353919 - 26 - hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de 1-[3-(3-cianofenoxi)propil (3R)-3-[(2 S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Trifluoroacetato de 1-[3-(3-cianofenoxi)propil (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-4-fenil-tien-2-ilbutanoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano

Brometo de (3S)-3-[ (2S)-2-ciclo-pentil-2-hidrox 27 ΡΕ1353919 2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3S)-3-[ (2S)-2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de (3 S)-3-[(2 S)-2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de 4-[(2R)-2-ciclo-hexil-2- hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano

Trifluoroacetato de 4-[ (2R)-2-ciclo-hexil-2- hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano ((*)): Configuração não atribuída; podem ser produzidos quer os isómeros (2R) quer os (2S) dos compostos anteriores). 0 presente invento proporciona também processos para preparar compostos de fórmula (I) . Os derivados de amónio quaternários de fórmula geral (I), podem ser preparados por reacção de um agente de alquilação de fórmula geral (II) com compostos de fórmula geral (III). Nas fórmulas (I), (II) e (III), R1, R2, R3, B, A, X", R4, R5, R6, n, m, e p são tal como definidos atrás. ΡΕ1353919 28

c*>

Na fórmula (II) , W representa qualquer grupo de saída adequado, tal como o grupo X tal como definido acima. Preferencialmente, W representa um grupo X.

Esta reacção de alquilação pode ser realizada através de dois procedimentos experimentais, a) , e b) que são descritos acima. Em particular, o método b) proporciona um novo processo experimental, utilizando metodologias de extracção em fase sólida, que permite a preparação paralela de vários compostos. Os métodos a) e b) estão descritos na secção experimental. Se W representa um outro grupo que não X, o sal de amónio quaternário de fórmula (I) é produzido a partir do produto do método (a) ou (b) realizando uma reacção de permuta de acordo com métodos correntes para substituir o anião W” com o desejado anião X”.

Os compostos de fórmula geral (II) que não estão comercialmente disponíveis foram preparados por síntese de 29 ΡΕ1353919 acordo com os métodos correntes. Por exemplo, os compostos em que n = 0 e A = -0-, -S- ou -NR9-, em que R9 é tal como definido acima, foram obtidos por reacção do correspondente derivado aromático ou o seu sal de potássio com um agente de alquilação de fórmula geral Y-(CH2)m-X, em que X pode ser um halogéneo e Y pode ser um halogéneo ou um éster de sulfonato. Noutros exemplos, os compostos de fórmula geral (II), em que η > 1 foram sintetizados a partir do correspondente álcool de fórmula geral (IV) através de métodos conhecidos

em que R1, R2, R3, n, m e A são tal como definidos acima.

Os compostos de fórmula geral (III) podem ser preparados através de métodos diferentes. Estes procedimentos são ilustrados nos esquemas seguintes e detalhados na secção experimental. Método c)

Os compostos de fórmula geral (III) podem ser sintetizados por transesterificação de um composto de fórmula (V) com um composto de fórmula (VI). 30 ΡΕ1353919

em que as fórmulas R4, R5, R6 e p são tal como definidos acima e L representa um grupo de saída. Por exemplo, L pode ser um átomo de cloro, um grupo imidazol-1-ilo, ou um grupo -OR14 em que R14 representa um grupo alquilo de cadeia curta linear ou ramificado, não substituído ou substituído ou um grupo -COR15 em que R15 representa -COCR4R5R6. Tipicamente L é -OR14 em que R14 é metilo, etilo ou propilo, ou L é um grupo imidazol-l-ilo.

Intermediários de fórmula (VI) podem ser preparados através de métodos correntes descritos na literatura, por exemplo, tal como no documento FR 2012964. Método d)

Compostos de fórmula (III) em que R6 é um grupo hidróxido e p, R4 e R5 são tal como descritos acima, podem ser também preparados a partir de ésteres de glioxalato de fórmula geral (VII) através de reacção com o correspondente reagente de Grignard. 31 ΡΕ1353919

Os compostos de fórmula geral (VII) podem ser preparados através de métodos correntes descritos na literatura (documentos WO 01/04118; WO 92/04346). Método e)

Os compostos de fórmula (III) em que R6 é um grupo -CH2OH e p, R4 e R5 são tal como descritos acima, podem ser também preparados a partir do correspondente composto de fórmula (III), em que R6 é um átomo de hidrogénio, por reacção com formaldeido em condições básicas. (Organic Synthesis Collective Volumes, VII, 271-274, (1990); WO 93/06098)

32 ΡΕ1353919

Tal como será descrito na parte experimental, os diastereómeros dos compostos de fórmula (III) podem ser separados através de métodos convencionais, por exemplo, através de cromatografia em coluna ou por cristalização.

Os compostos seguintes são compostos de fórmula geral (III) que não foram descritos antes:

compostos de fórmula III R4

em que p, R4, R5 e R6 são tal como definidos acima, estando o substituinte no grupo azabiciclo na posição 3 ou 4 e quando está na posição 3 este carbono substituído possui uma configuração R ou S enantiomeri-camente pura, desde que quando R4 é um grupo 3-tienilo e R5 é ciclo-hexilo, R6 não é um grupo hidróxido. 0 substituinte no grupo azabiciclo está, preferencialmente, na posição 3 e pode ter uma configuração R ou S. 0 carbono substituído com R4, R6 e R6 pode ter configuração R ou S. 0 composto pode ser um único isómero. 33 ΡΕ1353919

Exemplos dos novos compostos de fórmula (III) incluem: Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2S) -2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([oí]22d = + 19, 7o (c=l, CHC13) ) . Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilico do ácido (2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([a]22D = + 14,2° (c=l, CHCI3) ) . Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2 S)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([a]22D = +21,1° (c=l, CHCI3) ) . Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2R)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ( [oí] 22D = +23,5° (c=l, CHCI3) ) . Éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilico do ácido (2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético ([oí]22d = -27,6° (c=l, CHCI3)). Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2 S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ([oí]22d = + 19,7° (c=l, CHCI3) ) . Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilico do ácido (2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ( [oí] 22D = -14,2° (c=l, CHC13) ) . Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2S) -2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético ( [oí] 22D = +21,1° (c=l, CHCI3) ) . 34 ΡΕ1353919 Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do áci- o o do (2R)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetico ([a] D = -23,5° (c=l, CHC13) ) .

Os compostos de fórmula (V) podem ser: 4-Hidroxi-l-azabiciclo[2.2.1]heptano, descrito no documento WO 93/15080 4-Hidroxi-l-azabiciclo[2.2.1]octano, descrito em Grob, C.A. et al. Helv. Chim. Acta (1958), 41, 1184-1190 (3R)-3-Hidroxi-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou (3R)-3-hidroxi-l-azabiciclo[2.2.2]octano, descritos em Ringdahl, R. Acta Pharm. Suec. (1979), 16, 281-283 e comercialmente disponibilizados pela CU Chemie Uetikon GmbH.

Os exemplos seguintes pretendem ilustrar, mas não limitar, os procedimentos experimentais que foram descritos acima.

As estruturas dos compostos preparados foram confirmadas por 1H-RMN e MS. Os espectros de RMN foram registados utilizando um equipamento Varian 300 MHz e os desvios químicos são expressos em partes por milhão (δ) em relação à referência interna de tetrametilsilano. A sua pureza foi determinadapor HPLC, utilizando cromatografia de fase reversa num equipamento Waters, sendo obtidos valores superiores a 95%. Os iões moleculares foram obtidos utilizando um Polarímetro PERKIN-ELMER 241 MC. ΡΕ1353919 35 Método -a-

Exemplo 13

Preparação de brometo de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-ilpent-4-enoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano 250 mg (0,81 mmol) do éster (3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enóico, intermediário 1-3, foi dissolvido em 5 ml de acetonitrilo e 7,5 ml de clorofórmio. A esta solução foi adicionado 0,63 ml (4,1 mmol) de brometo de fenoxipropilo. Após agitação durante 48 h, à temperatura ambiente, sob atmosfera de N2, os solventes foram evaporados. Foi adicionado éter e a mistura foi agitada. O sólido obtido foi filtrado e lavado várias vezes com éter. O rendimento foi de 0,3 g (71%) do composto do titulo sob a forma de uma mistura de diastereómeros; pf: 157°C. 1H-RMN (DMSO-dg) : δ 1,70-2,05 (m, 4H) , 2,05-2,35 (m, 3H) , 2,70-2,83 (m, 1H), 2, 90-3,02 (m, 1H) , 3,25-3,60 (m, 7H) , 3,82-3,97 (m, 1H), 3, 97-4,10 (m, 2H), 5,05-5,25 (m, 3H) , 5,70-5,90 (m, 1H) , 6,50 (d, 1H, OH) , 6, 90-7, 05 (m, 4H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H) , 7,45 (m, 1H) . MS: [M-Br] +: 442. ΡΕ1353919 36 Método -b-

Exemplo 35

Preparação de trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(naftalen-1-iloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 20 mg (0,06 mmol) de éster (3R)-1-azabiciclo-[2.2.2]oct-3-ilico do ácido (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético, intermediário (intermediário I-15a), foi dissolvido em 1 ml de DMSO. A esta solução foi adicionado 66 mg (0,30 mmol) de cloreto de 3-(naftalen-l-iloxi)propilo. Após agitação durante a noite, à temperatura ambiente, a mistura foi purificada através de extracção em fase sólida com um cartucho Mega Bond Elut de permuta catiónica, previamente condicionado a pH = 7,5 com tampão de NaH2P04 0, 1 Μ. A mistura reaccional foi aplicada ao cartucho e lavada primeiro com 2 ml de DMSO e então três vezes com 5 ml de CH3CN, enxaguando todos os materiais de partida. O derivado de amónio foi eluido com 5 ml de solução 0,03 M de TFA em CH3CN:CHCl3 (2:1). Esta solução foi neutralizada com 300 mg de poli(4-vinilpiridina), filtrada e evaporada até à secura. O rendimento foi de 10 mg (26%) do composto do titulo. 1H-RMN(DMSO -d6) : δ 1,30-1,65 (m, 00 1,80-2,10 (m, 4H) , 2,20-2,37 (m, 3H) , 2,75-2,92 (m, 1H) , 3,20-3,65 (m, 7H) , 3,90-4,05 (m, 1H) , 4,15-4,30 (m, 2H) , 5,15-5,22 37 ΡΕ1353919 (m, 1H) , 6,24 (s, 1H, OH), 6, 95-7,05 (m, 2H) , 7,15-7,20 (m, 1H) , 7,40-7, 60 (m, 5H) , 7,85-7, 95 (m, 1H) , 8,20-8,25 (m, 1H) . MS: [M-CF3COO]+: 520

As configurações espaciais dos compostos de fórmula geral (III) foram deduzidas a partir das configurações dos seus ácidos correspondentes. Estas foram determinadas quer comparando os valores de [a] obtido com os valores descritos na literatura ou aplicando a técnica do Dicroismo Circular (CD).

Uma vez que a curva de CD do ácido (2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético é conhecida (A. Tambuté e A. Collet, Bulletin de la Societé Chimique de France, 1984, N° 1-2, páginas 1177 a 1182) e todos os ácidos avaliados são estruturalmente muito semelhantes ao ácido (2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético, pode ser assumido que as posições relativas dos substituintes arilo, cicloalquilo, carboxilo e hidroxilo podem ser identificados por comparação com os respectivos valores Δε. As configurações resultantes foram expressas como R ou S de acordo com o sistema Cahn-Ingol-Prelog. (sistema TABELA 1)

As curvas dos espectros CD foram registados com um espectrofotómetro Jasco-720 (Software J-700) a partir de soluções de MeOH 0,43 mM das amostras em células de 1 mm a 25°C. ΡΕ1353919 38 TABELA 1

Composto Dicroísmo circular [CX]22d λ (nm) Δε (M 1cm x) Configuração Ácido (+)-ciclo-hexil-2- +23,1°(c= 224 + 12,1 sa hidroxi-2-fenilacético 1,4, EtOH) Ácido (-)-ciclo-hexil-2- -23,6o(c— 224 -11,7 R hidroxi-2-fenilacético 1,4, EtOH) Ácido (-)-ciclopentil-2- 00 II U o CM LO \—1 1 224 1 00 CD CO R° hidroxi-2-fenilacético MeOH) Ácido (+)-ciclopentil-2- +6,63°(c= 1, 233 + 4,18 R hidroxi^-fenilacético^1 EtOH) Ácido (-)-ciclopentil-2-hi- \—1 II u o ^J1 ^J1 CD 1 233 \—1 1 S droxi-2-tien-l-ilacéticoc'2 EtOH) Ácido (-)-ciclo-hexil-2-hi- -15,1°(c— 1, 235 o ^r1 LO 1 S droxi-2-tien-l-ilacéticoc'3 EtOH) Ácido (+)-ciclopentil-2- +31,95°(c=l, 230 + 7,64 s fur-2-il-2-hidroxiacético EtOH) Ácido (-)-ciclopentil-2- II u o O i—1 CM 00 1 230 -7,44 R fur-2-il-2-hidroxiacético 1, EtOH) Ácido (+)-ciclo-hexil-2- +40,9°(c— 1, 230 + 10, 9 S fur-2-il-2-hidroxiacético EtOH) Ácido (-)-ciclo-hexil-2- \—1 II u o Γ" cr» 00 1 230 co o i—1 1 R fur-2-il-2-hidroxiacético EtOH) a) A. Tambuté e A. Collet, Bulletin de la Societé Chimique de France, (1984), N° 1-2, páginas 1177 a 1182: configuração S atribuída com _[ct] 20d - +25,2° (C=l, 4, EtOH) , Δε - +12,9 M^cnT1 (λ=225 nm)_ M. Mitsuya et al.; Bioorg. Med. Chem., (1999), Vol 7 2555-2567: _configuração R atribuída com [a]20D = -1,9° (C=3, MeOH)_ c) E. Atkinson et al., J. Med. Chem., (1977), Vol 20, N° 12, N°12, 1612-1617. Os valores para [a] foram dados (confiração não atribuída); c,1 e c,2: +51,3° e -51,0° (rotações observadas a 350 nm (c=2-5%, MeOH)) ΡΕ1353919 39 40 ΡΕ1353919 Método -c-

Foram preparados derivados de éster metílico de fórmula geral (VI) através de métodos correntes descritos na literatura ou seguindo os procedimentos descritos nos exemplos: intermediários 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-13.

Intermediário 1-1

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroxi-2-tien-2-il-heptanóico 2,7 g do éster metilico do ácido 2-hidroxi-2-tien-2-il-heptanóico (intermediário 1-9) (0,011 mol) foi dissolvido em 70 ml de tolueno. A esta solução foi adicionado 1,63 g (0,0128 mol) de (3R)-3-hidroxi-l-azabiciclo-[2.2.2]octano e 0,18 g (0,00445 mol) de HNa (60% de dispersão em óleo mineral). A mistura foi refluxada com remoção continua do destilado com substituição com tolueno fresco quando necessário, durante 1 hora. A mistura arrefecida foi extractada com ácido HC1 IN, a camada aquosa lavada com água, seca com MgSCq e evaporada. O rendimento foi de 2,85 g (76%) do produto do titulo sob a forma de uma mistura de diastereómeros, com a estrutura confirmada por 1H-RMN. 1 H-RMN (DMSO-dg) : δ 0,80-0, 95 (m, 3H) , 1,20-1,40 (m, 6H) , 1,40-1, 90 (m, 4H) , 1, 95-2,25 (m, 3H) , 2,50-2,95 (m, 5H) , 3,10-3,30 (m, 1H) , 4,4 (bs, 1H, OH), 4,82-4, 94 (m, 41 ΡΕ1353919 1Η) , 6, 94-7,02 (m, 1H) , 7,06-7,14 (m, 1H) , 7,20-7,26 (m, 1H) . MS: [M+l] +: 338. (Composto também preparado seguindo o método c) Intermediário 1-2

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2,3-difenilpropiónico

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-1, mas a partir do éster metilico do ácido 2,3- -difenilpropiónico. 0 rendimento foi de 1,71 g (61,5%) do composto do título sob a forma de uma mistura de diastereómeros. 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,05-1,20 (m, 1H) , 1,30-1,60 (m, 3H) , 1, 65-1,75 (m, 1H) , 2,10-2,20 (m, 1H) , 2,30-2,70 (m, 4H) , 2,85-3,10 (m, 2H) , 3,20-3,40 (m, 1H) , 3,95-4,10 (m, 1H) , 4,50-4, 65 (m, 1H) , 7 ,10-7,45 (m , 10H). MS: [M+l] +: 336. (o éster metilico do ácido 2,3-difenilpropiónico pode ser preparado a partir do ácido 2,3-difenilpropiónico, comercialmente disponível) 42 ΡΕ1353919

Intermediário 1-3

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enóico

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-1, mas a partir do éster metilico do ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enóico (intermediário 1-10). 0 rendimento foi de 1,76 g (63,1%) do produto do titulo sob a forma de uma mistura de diastereómeros. 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 1,25-1,80 (m, 4H) , 1,80-2,10 (m, 1H) , 2,50-3,05 (m, 7H) , 3, 10-3,35 (m, 2H) , 4,55 (bs, 1H, OH) , 4,75-4,95 (m, 1H) , 5, 10-5,30 (m, 2H) , 5,70-5,95 (m, 1H) , 6,95-7,05 (m, 1H) , 7,10-7,20 (m, 1H) , 7,20-7,30 (m, 1H) . MS: [M+l]+: 308. (Composto também preparado seguindo o método c)

Intermediário 1-4

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-1, mas a partir 13,73 g (0,057 mol) do éster metilico do ácido 2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxi- 43 ΡΕ1353919 acético (intermediário 1-11) dissolvido em 350 ml de tolu-eno, 8,6 g (0,067 mol) de (3R)-3-hidroxi-l-azabiciclo-[2.2.2]octano e 1,37 g (0,0342 mol) de HNa (60% de dispersão em óleo mineral). O óleo obtido (10,33 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com cloro-fórmio/metanol/amoníaco 97:3:0,3. As fracções adequadas fora combinadas e evaporadas para se obterem os dois diastereómeros: I-4a e I-4b.

Intermediário I-4a

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2S)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxi-acético 1,59 g de um óleo correspondente ao diastereómero eluído em primeiro lugar foi triturado com uma mistura de éter etílico/éter isopropílico 1:1 para originar 0,82 g (8,6%, com base no isómero único) de um sólido cuja estrutura foi confirmada por 1H-RMN sob a forma de um diastereómero puro.

[Oí] 22d = +21,1° (c=l, CHCI3 ) ) · 1H-RMN (CDC13) : δ 1,10-1,45 (m, 8H) , 1,45-1,60 (m, 2H) , 1,60-1,85 (m, 4H) , 1,94-2,02 (m, 1H) , 2,26-2,38 (m, \—1 2,70-2,92 (m, 5H) , 3,20-3,28 (m, 1H) , 3,78 (bs, 1H, OH), 4,90 (m, 1H) , 6, 30-6, 40 (m, 2H) , 7,40 (m, 1H) . 44 ΡΕ1353919 MS: [M+l] +: 334. 0 intermediário I-4a foi hidrolisado (EtOH/NaOH 2N, 2h à temperatura ambiente, lh a 60°C), para originar o ácido ( + )-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético: [oí]22d = +40,9° (c=l, EtOH). A configuração S foi atribuida (ver TABELA 1)

Intermediário I-4b

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2R) -2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxi-acético 1,12 g de um óleo correspondendo ao segundo diastereómero eluido foi triturado com uma mistura de éter etilico/éter isopropilico 1:1, para originar 0,57 g (6%, com base num isómero único) de um sólido cuja estrutura foi confirmado por H-RMN como um diastereómero puro. [a] d = _ 23,5° (c=l, CHC13) ) . 1H-RMN (CDCI3) : δ 1,10-1,50 (m, 8H) , 1,50-1, 90 (m, 6H) , CM 1 0 CM 12 (m, 1H) , 2,24 -2,36 (m, 1H) , 2,46-2,58 (m, 1H) , 2,68-2, 94 (m, 4H) , 3, 12· -3,22 (m, 1H) , 3,77 (bs, 1H, OH), 4,90 (m, 1H), 6,40 (m, 2H), 7,42 (m, 1H) 45 ΡΕ1353919 MS: [M+l] +: 334.

0 intermediário I-4b foi hidrolisado (EtOH/NaOH 2N, 2h à temperatura ambiente, lh a 60°C), para originar o ácido (-)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético: [a]22D = -39,7° (c=l, EtOH). A configuração R foi atribuída (ver TABELA 1)

Intermediário 1-5

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-1, mas a partir de 13,5 g (0,0576 mol) do éster metílico do ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacé-tico (disponível comercialmente) dissolvido em 350 ml de tolueno, 8,0 g (0,063 mol) de (3R)-3-hidroxi-l-azabici-clo [2.2.2 ] octano e 0,91 g (0,023 mol) de HNa (60% de dispersão em óleo mineral). O rendimento foi de 13,1 g (69%) do produto do título sob a forma de um óleo de mistura de diastereómeros, com a estrutura confirmada por 1H-RMN. Os dois diastereómeros I-5a e I-5b foram separados após várias cristalizações. 46 ΡΕ1353919

Intermediário I-5a

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacéti-co Vários tratamentos da mistura de diastereómeros em óleo com diferentes misturas de éter dietilico/hexano e éter diisopropilico/hexano (arrefecimento a -60°C) rendeu 4,3 g de um sólido branco identificado por 1H-RMN como sendo um diastereómero I-5a enriquecido. Este sólido foi recristalizado duas vezes a partir de éter dietilico/hexano (arrefecimento a 0°C) para originar 2 g (21%) de diaste-reómero puro.

[a] 22d = -10,8° (c=l, CHC13) ) . 1H-RMN (CDCI3) : δ 1,25-1,80 (m, 11H) , 1,80-1,95 (m 1H) , 2,05-2,15 (m, 1H) , 2,40-2,50 (m, 1H) , 2,62-3,05 (m 5H) , 3,05-3,18 (m, 1H) , 3,80 (s, 1H, OH) , 4,85-4,90 (m 1H), 7,22-7,42 (m, 3H), 7, 60-7,75 (m, 2H) . O intermediário I-5a foi hidrolisado (EtOH/NaOH 2N, 2h à temperatura ambiente e 2h a 60°C) , para originar o ácido (-)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético sob a forma de um enantiómero puro: [oí]22d = -1,52° (c=3, MeOH) .

Este valor foi especificado como sendo o da configuração R apesar de na literatura (M. Mitsuya et al. ; Bioorg. Med. 47 ΡΕ1353919

Chem., (1999), 7, 2555-2567) o enantiómero R ter sido descrito com [a]22D = -1,9° (c=3, MeOH) . (Ver TABELA 1)

Intermediário I-5b

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenil-acético

As águas mãe do primeiro sólido I-5a foram evaporadas e tratadas com ácido maleico em isopropanol/éter dietilico. Após arrefecimento a 0-5°C, 7,0 g de um sólido branco foram obtidos e identificados por 1H-RMN como sendo o sal maleato de uma mistura enriquecida com o segundo diastereómero I-5b. Após três cristalizações deste produto a partir de acetonitrilo/éter dietilico (1:2,2), foi obtido 2,4 g (18,7% com base na base livre) do sal maleato enriquecido com o segundo diastereómero I-5b (numa proporção de 88:12, tal como determinado por H-MN).

Este sal maleato enriquecido com o segundo diastereómero I-5b (88:12) foi tratado com CHC13 e uma solução de K2C03 para se obter a base livre. I-5b (base livre): = +19,5° (c=l, CHC13) 48 ΡΕ1353919 1H-RMN (CDC13) : δ 1,20-1,80 (m, 12H) , 1,85-2,0 (m 1H) , 2,60-3,05 (m, 6H) , 3,20-3,35 (m, 1H) , 3,80 (s, 1H OH) , 4,75-4,82 (m, 1H) , 7,20-7,45 (m, 3H) , 7,55-7,75 (m 2Η) . Os sinais correspondentes ao diastereómero I-5a (12%) foram observados a 2,05-2,15, 2,40-2,50, 3,05-3,18, 4,85-4,90 ppm. A configuração S foi atribuída tendo em vista os resultados obtidos para o intermediário I-5a. (Ver TABELA D ·

Intermediário 1-6

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacé-tico.

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-1, mas a partir de 16,2 g (0, 064 mol) de éster metílico do ácido 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético (intermediário 1-12) dissolvido em 400 ml de tolueno, 9,5 g (0,074 mol) de (3R)-3-hidroxi-l-azabiciclo-[2.2.2]octano e 1,51 g (0,038 mol) de HNa (60% em dispersão em óleo mineral) . O óleo obtido (10,97 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel, eluindo com clorofór-mio/metanol/amoníaco 95:5:0,5 para se obter 8,97 g de um produto puro sob a forma de uma mistura de diastereómeros, com a estrutura confirmada por 1H-RMN. Três cristalizações 49 ΡΕ1353919 desta mistura em éter etílico originaram 1,68 g (15,2%) de um diastereómero puro (intermediário I-6a). As águas mãe das cristalizações foram enriquecidos com o outro diastereómero (intermediário I-6b).

Intermediário I-6a

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético.

[oí]22d = -16,5° (c=l, CHC13) 1H-RMN (CDCI3) : δ 1,05-1,85 (m, 13H) , 1,85-2,0 (m, 1H) , 2,0-2,16 (m, 2H) , 2,58-2, 68 (m, 1H) , 2,70-3,0 (m, 4H), 3,14-3,24 (m, 1H) , 4,0 (s, 1H, OH), 4,90-5,0 (m, 1H) , 6,95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H). MS: [M+l]+: 350. O intermediário I-6a foi hidrolisado (EtOH/NaOH 2N, 2h à temperatura ambiente, lh a 60°C), para originar ácido (2 S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético: [a] 22d = -15,1° (c=l, EtOH) . A configuração S foi atribuída. (Ver TABELA 1). 50 ΡΕ1353919

Intermediário I-6b

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-il-acético. 1H-RMN (CDC13) : δ 1,05-2,0 (m, 14H) , 2,0-2,20 (m, 2H), 2, 65-3, 02 (m, 5H), 3,24-3, 36 (m, 1H) , 4,0 (s, 1H, OH), 4, 80-4, 90 (m 1H) , 6, 95-7,05 (m, 1H) , 7,10-7,20 (m, 1H) , 7,20-7,30 (m, 1H). MS: [M+l] +: 350. A configuração R foi atribuída tendo em vista os resultados obtidos com o intermediário I-6a. (Ver TABELA 1)

Intermediário 1-7

Preparação do éster (3S)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético. 510 mg (0,00225 mol) de ácido (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético (obtido por hidrólise do intermediário I-15a) foi dissolvido em 7 ml de DMF. Esta solução foi agitada à temperatura ambiente e foi adicionado 638 mg (0,00303 mol) de 1,1'-carbonildiimidazole em várias porções. Após 4,5 horas a mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e foi adicionado a isso 315 mg (0,00248 mol)de (3S)- 51 ΡΕ1353919 3-hidroxi-l-azabiciclo[2.2.2]octano e 83 mg (0,0021 mol) de HNa (60% de dipersão em óleo mineral). Após agitação a 112 h à temperatura ambiente a mistura reaccional foi tratada com água e extractada três vezes com éter dietilico. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada e secas com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (eluente CHCl3/MeOH 15:1) para se obter 360 mg (47,6%) do produto do título sob a forma de um óleo, com a estrutura confirmada por 1H-RMN.

[oí] 22d = -18,6° (c=l, CHC13) 1H-RMN(CDCI3) : δ (a mesma descrição que no intermediário I-15b) MS: [M+l] +: 336.

Intermediário 1-8

Preparação do éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ílico do ácido (2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético.

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-7, mas a partir de uma solução de 600 mg (0,00282 mol) de ácido (2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético (obtido por hidrólise do intermediário I-16a) em 9 ml de DMF, 548 mg (0,00338 mol) de 1,1'-carbonildi-imidazole, 394 mg (0,0031 mol) de 4-hidroxi-l-azabiciclo- 52 ΡΕ1353919 [2.2.2]octano e 104 mg (0,00259 mol) de HNa (60% de dispersão em óleo mineral) . Após 44 h de agitação, à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi tratada com água e extractada três vezes com éter dietilico. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água salgada e secas com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel com CHC13 até CHCl3/MeOH 15:1. O rendimento foi de 300 mg (31%) do produto do título.

[oí] 22d = -27,6° (c=l, CHC13) 2H-RMN (CDC13) : 5 1,0-1,55 (m, 7H) , 1, 55-1,75 (m, 2H) , 1,75-1,85 (m, 1H) , 1,85-2,05 (m, 6H) , 2, 10-2,22 (m, 1H) , 2,90-3,10 (m, 6H) , 3,60-3,80 (bs, 1H, OH) , 7,20-7,40 (m, 3H) , 7,57-7, 67 (m, 2H) . MS: [M+l] +: 344.

Intermediário 1-9

Preparação do éster metilico do ácido 2-hidroxi-2-tien-2-il-heptanóico. 50 ml de uma solução em éter de 0,0338 mol de brometo de pentilmagnésio preparada a partir de 5,1 g de 1-bromopentano (0,0338 mol)e 0,0372 moles de magnésio, foram adicionados a uma solução de 5 g de éster metilico do ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacético dissolvido em 40 ml de uma solução 53 ΡΕ1353919 de éter/THF (50:50), a -70°C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a esta temperatura durante 10 minutos, e então aquecida até à temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura reaccional foi tratada com uma solução saturada de cloreto de amónio e extractada três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, e secas com MgS04. Após remoção do solvente, o óleo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel) utlizando misturas de hexano/AcOEt (25:1 até 15:1) como eluente. O rendimento foi de 2,7 g (38%) de um produto puro, cuja estrutura foi confirmada por 1H-RMN. 1H-RMN (CDCI3) : δ 0,80-1,0 (m, 3H) , 1,10-1,45 (m, 6H), 1,90-2,30 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,05 (s, 1H, OH), 7,0 (m, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 7,30 (m, 1H) . (o éster metilico do ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacé-tico foi preparado a partir do ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacé-tico comercialmente disponível através de um método corrente).

Intermediário 1-10

Preparação do éster metilico do ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enóico.

Preparado a partir do mesmo método que para o intermediário 1-9. O rendimento foi de 1,92 g, 45,3%. 54 ΡΕ1353919 1H-RMN (CDCI3) : δ 2, 75-3,0 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) 4,0 (s, 1H, OH), 5,10-5,30 (m, 2H), 5,70-5,90 (m, 1H) 6, 95-7,05 (m, 1H), 7,10-7,20 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H) • MS: [Μ] = 212

Intermediário 1-11

Preparação do éster metilico do ácido 2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético.

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-9, mas a partir de 73 ml (0,146 mol) de uma solução de cloreto de ciclo-heaxilmagnésio 2M em éter dietilico e 22,51 g (0,146 mol) do éster metilico do ácido 2-fur-2-il-2-oxoacético (dissolvido em 330 ml de THF). O óleo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel) utilizando uma mistura de hexano/AcOEt 9:1, como eluente. Após a remoção do solvente 13,73 g (39%) de um produto puro foi obtido, cuja estrutura foi confirmada por MS e 1H-RMN. 6H) , 1,75-1, 95 (m, 3,95 (s, 1H, OH), 1 H-RMN (CDC13) : δ 1,05-1,75 (m, 4H) , 2,20-2,40 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 6, 30-6, 50 (m, 2H) , 7,35-7,45 (m, 1H) . MS: [M]+ = 238 (O éster metilico do ácido 2-fur-2-il-2- 55 ΡΕ1353919 oxoacético foi preparado a partir do ácido 2-fur-2-il-2-oxoacético comercialmente disponível através de um método corrente).

Intermediário 1-12

Preparação do éster metilico do ácido 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético. 98,6 ml (0,197 mol) de uma solução 2M de cloreto de ciclo-hexilmagnésio em éter dietílico, foi adicionada a uma solução de 27,97 g (0,164 mol) de éster metilico do ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacético, dissolvido em 370 ml de THF, a -78°C, sob uma atmosfera de N2. A mistura foi agitada a esta temperatura, durante 10 minutos, e então aquecida até à temperatura ambiente. Após 1 h, a mistura reaccional foi tratada com uma solução saturada de cloreto de amónio e extractada três vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e secas com MgS04. Após remoção do solvente, o óleo obtido foi purificado por cromatografia em coluna (sílica gel) utilizando hexano/AcOEt 90:10 como eluente. O rendimento foi de 16,2 g (39,5%) de um produto puro, cuja estrutura foi confirmada por 1H-RMN. ^-RMN (CDCI3) : δ 1,0-1,55 (m, 6H) , 1,55-1, 90 (m, 4H) , 2,0-2,20 (m, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 4,0 (s, 1H, OH), 7,0 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 7,20-7,30 (m, 1H). 56 ΡΕ1353919 MS: [M+] : 254. (0 intermediário 1-12 é descrito em E. Atkinson et al. J.Med.Chem., (1977), Vol 20, N°12, 1612-1617)

Intermediário 1-13

Preparação do éster metilico do ácido 2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético.

Preparado tal como no Exemplo 1-12. 0 rendimento foi de 3,83 g (37%). 1H-RMN (CDC13) : δ 1,35-1,75 (m, 8H) , 2,70-2, 90 (m, 1H) , 3, 80 (s, 3H) , 4,02 (s, 1H, OH), 6, 95-7,05 (m, 1H) , 7, 10 -7,20 (m, 1H) , 7,20-7,25 (m, 1H). (O intermediário 1-13 é descrito em E. Atkinson et al. J.Med.Chem., (1977), Vol 20, N°12, 1612-1617) Método -d-

Intermediário 1-14

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético.

Cloreto de ciclopentilmagnésio, 0,0472 mol (23,6 ml de uma solução 2M em éter) foi adicionado a uma solução 57 ΡΕ1353919 de 9,4 g (0,0377 mol) de éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-fur-2-il-2-oxoacético, dissolvido em 125 ml de THF, a -70°C, sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a esta temperatura, durante 10 minutos e então aquecida até à temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura reaccional foi tratada com uma solução saturada de cloreto de amónio e extractada duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água, e secas com MgSCU. Após remoção do solvente, o óleo obtido (7,5 g) foi purificado por cromatografia em silica gel eluindo com clorofórmio/netanol/amoniaco 95:5:0,5. As fracções apropriadas foram combinadas e evaporadas para se obterem dois diastereómeros: I-14a, I-14b.

Intermediário I-14a

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxi-acético. 1,55 g de um óleo correspondente ao primeiro diastereómero eluido foi triturado com uma mistura de éter isopropilico/éter de petróleo 1:1, para originar 0,24 g (4%, com base num único isómero) de um sólido cuja estrutura foi confirmada por 1H-RMN sob a forma de diastereómero puro; p.f. = 109,6-110,6°C.

[oí]22d = +19,7° (c=l, CHCI3) 58 ΡΕ1353919 1H-RMN (CDC13) : δ 1,22-1,37 (m, 1H) , 1,40-1, 80 (m, 11H) , 1, 97 (m, 1H) , 2,74-2,96 (m, 6H) , 3,19- 3,30 (m, 1H) , 3, 80 (bs, 1H, OH) , 4,85-4,89 (m, 1H) , 6, 34- 6, 37 (m, 2H) , 7,35 (m, 1H) MS: [M+l]+ = 320 O intermediário I-14a foi hidrolisado (EtOH/NaOH 2N, 2 h à temperatura ambiente) para originar o ácido (+)- 2- ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético: [a] 22d = +31,95° (c=l, EtOH) A configuração S foi atribuída. (Ver TABELA 1). Intermediário I-14b

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3- ílico do ácido (2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxi-acético. 1,10 g de um sólido que corresponde ao segundo diastereómero eluído foi triturado com uma mistura de éter isopropilico/éter de petróleo 1:1, para originar 0,42 g (7%, com base num isómero único) de um sólido cuja estrutura foi confirmada por 1H-RMN sob a forma de um diastereómero puro; pf = 119,9-122,1°C. = -14,2° (c=l, CHCI3) [a] 22

D 59 ΡΕ1353919 2H-RMN (CDCls) : δ 1,40 O CTi \—1 1 (m, 12H), 2,07 (m, 1H) 2,48- 2,56 (m, 1H), 2,67-2,86 (m, 5H) , 3,12-3,24 (m, 1H) 3, 80 (bs, 1H, OH), 4,87-4,91 (m, 1H) , 6, 35-6, 39 (m, 2H) 7, 38 (m, 1H) MS: [M+l]+ = 320 O intermediário I-14b foi hidrolisado (EtOH/NaOH 2N, 2 h à temperatura ambiente) para originar o ácido (-)- 2- ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético: [a] 22d = -32,10° (c=l, EtOH) A configuração R foi atribuída. (Ver TABELA 1). (O éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-fur-2-il-2-oxoacético pode ser preparado tal como descrito no documento WO 01/04118.

Intermediário 1-15

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3- ílico do ácido 2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacé-tico.

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-14, mas a partir de 20,8 g (0,0784 mol) do método éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 60 ΡΕ1353919 2-oxo-2-tien-2-ilacético e cloreto de ciclopentilmagnésio, 0,08 mol (40 ml de uma solução 2M em éter). O óleo obtido (15,64 g) foi purificado por cromatografia em silica gel eluindo com clorofórmio/metanol/amoniaco 97:3:0,5 para se obter 8,38 g (32%) de um produto puro, mistura de diastereómeros: I-15a e I-15b. A estrutura foi confirmada por 1H-RMN.

Intermediário I-15a

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético. A mistura de diastereómeros em óleo foi tratada com éter isopropilico para se obter um sólido, que foi novamente tratado com éter isopropilico para originar 2,2 g de um diastereómero puro (intermediário I-15a, 16,7% com base num único isómero).

[oí]22d = -5,75° (c=l, CHCls); pf: 152-157°C 1H-RMN (CDC13) : δ 1,40-1,80 (m, 11H) , 1,80-2,0 (m, 1H), 2,10 (m, 1H) , 2,52-2,65 (m, 1H) , 2,70-2,95 (m, 5H) 3, 10-3,22 (m, 1H) , 4,07 (s, 1H, OH) , 4,85-4,95 (m, 1H) 6, 95-7,05 (m, 1H) , 7,10-7,20 (m, 1H) , 7,20-7,27 (m, 1H) . 336 MS: [M+l] 61 ΡΕ1353919 0 intermediário I-15a foi hidrolisado (EtOH/NaOH 2N, 2 h à temperatura ambiente, e 2 h a 60°C) para originar ácido (-)—2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético: [a] 22D = -6,44° (c=l, EtOH). A configuração S foi atribuida. (Ver TABELA 1).

Intermediário I-15b

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético.

As águas mãe da primeira cristalização do intermediário I-15a foram evaporadas e o óleo obtido foi tratado com éter isopropilico para originar um sólido, que foi tratado novamente com éter isopropilico para originar 1,47 g do segundo diastereómero, o intermediário I-15b (11,2%, com base num isómero único).

[a] ISO So O II 1 K) K) 49° (c=l, CHC13) ; pf: 99- -102c >C 2η- RMN (CDC13: l : δ 1,25-1, 85 (m, 12H) , 2,0 (m, 1H) , 2, 65- -2, 95 (m , 6H), 3 , 22- 3,34 (m, - 1H) , 4,05 (s, 1H, OH) , 4, 80- -4, 92 (m , 1H), 6 , 90- 7,0 (m, 1H) , 7,10-7 ,16 (m, 1H) , 7, 20- -7, 27 (m, 1H) . MS: [M+l]+ = 336 62 ΡΕ1353919 0 intermediário I-15b foi hidrolisado (EtOH/NaOH 2N, 2 h à temperatura ambiente e 2 h a 60°C) para originar ácido ( + ) —2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacético : [oí]22d = +6.63° (c=l, EtOH). A configuração R foi atribuída. (Ver TABELA 1). (Os intermediários I-15a e I-15b foram também preparados seguindo o método c) (0 éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-oxo-2-tien-2-ilacético pode ser preparado tal como descrito no documento WO 01/04118)

Intermediário 1-16

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético.

Cloreto de ciclo-hexilmagnésio, 0,127 mol (63,6 ml de uma solução 2M em éter), foi adicionado a uma solução de 28,7 g (0,111 mol) de éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-oxo-2-fenilacético dissolvido em 350 ml de THF, a -70°C, sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a esta temperatura, durante 10 minutos, e então aquecida até à temperatura ambiente. Após lh, a mistura reaccional foi tratada com uma solução saturada de cloreto de amónio e extractada duas vezes com acetato de etilo. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água e secas com 63 ΡΕ1353919

MgS04. Após remoção do solvente, o óleo obtido (27,0 g) foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com clorofórmio/metanol 10:1. O rendimento foi de 18,7 g (49,2%) de um produto puro, mistura de diastereómeros: I-16a e I-16b.

Intermediário I-16a

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacé-tico. 16 g do óleo da mistura de diastereómeros foi dissolvido em isopropanol e tratado com 5,4 g de ácido fumárico. Após arrefecimento a 0-5°C, obteve-se 8 g do sal fumarato do primeiro diastereómero (intermediário I-16a).

Sal fumarato: MS: [M(base livre) + 1]+ = 344. 8 g deste sal foram recristalizados a partir de isopropanol para obter 5 g de um produto mais puro. Este sal foi tratado com CHC13 e uma solução de K2CO3 para se obter o intermediário de base livre I-16a. I-16a (base livre): [a] 22d = -14, 9o (c=l, CHCI3) . 64 ΡΕ1353919 XH-RMN (CDC13) : δ 1,0-1,95 (m, 14H) , 2,04-2,12 (m, 1H) , 2,16-2,32 (m, 1H) , 2,38-2,50 (m, 1H) , 2, 64-2, 96 (m, 4H) , 3,04-3,16 (m, 1H) , 3, 70-3, 85 (s, 1H, OH), 4,85-4,90 (m, 1H) , 7,25-7,40 (m, 3H) , 7, 60-7,70 (m, 2H) . O intermediário I-16a (base livre) foi hidrolisado (EtOH/NaOH 2N, 7h a 60°C) para originar ácido (-)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético sob a forma de enantiómero puro [oí]22d = -23,6° (c=l,4, EtOH) . Este valor foi atribuído à configuração R apesar de na literatura (A. Tambuté, A. Collet; Bulletin de la Socièté Chimique de France, 1984, N° 1-2, páginas 11-77 a 11-82) o ácido (2S)- 2- ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético ter sido descrito com [a] 24d = +25,2° (c=l,4, EtOH). (Ver TABELA 1).

Intermediário I-16b

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct- 3- ílico do ácido (2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacé-tico.

As águas mãe do sal fumarato do intermediário I-16 foram evaporadas e o resíduo foi dissolvido em água. A solução obtida foi lavada com éter, tornada básica com K2CO3 e extractada com CHCI3. A camada orgânica foi seca com MgS04 e o solvente foi evaporado. O óleo obtido (7,5 g) foi dissolvido em 50 ml de isopropanol e tratado com EtOH/HCl (g) . Após a adição de 75 ml de éter etílico, foi 65 ΡΕ1353919 obtido 3,1 g do sal cloridrato do segundo diastereómero, intermediário I-16b.

Sal cloridrato: MS: [M(base livre)+l]+= 344. O sal cloridrato foi tratado com CHCI3 e uma solução K2CO3 para obter o intermediário I-16b de base livre. 1-16 b (base livre): [a] 22d = +25,3° (c=l, CHCI3) . ^-RMN (CDCI3) : δ 1,0-1,78 (m, 13H) ; 1,78-1,90 (m, 1H) , 1,92-2,0 (m, 1H) , 2,20-2,34 (m, 1H) , 2,66-2,96 (m, 5H), 3,20-3,32 (m, 1H), 3,70-3,85 s, 1H, OH) , 4,75-4,85 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,60-7,70 (m, 2H). O intermediário I-16b (base livre.) foi hidro-lisado (EtOH/NaOH 2N, 60°C, 8h) para originar ácido ( + )-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético sob a forma de enan-tiómero puro [oí]22d = +23,1° (c=l,4, EtOH) . Este valor foi atribuído à configuração S de acordo com os resultados obtidos com o intermediário I-16a. (Ver TABELA 1). (O éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-oxo-2-fenilacético pode ser preparado tal como descrito no documento W0 92/04346= 66 ΡΕ1353919

Intermediário 1-17

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroxi-2,3-difenilpropiónico.

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-16 sob a forma de uma mistura de diastereó-meros 1-11 a e I-17b, que foi separada por cristalização utilizando éter/éter isopropilico.

Intermediário I-17a

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropiónico. 0 rendimento foi de 0,87 g (42,6% com base num isómero único), pf: 132°C. 1H-RMN (CDC13) : δ 1,30-1, 60 (m, 2H) , 1,60-1,90 (m,2H), 2,05 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,50-2,90 (m, 4H), 3,0-3,15 (m, 1H) , 3,25 e 3,60 (dd, 2H) , 3,70 (bs, 1H, OH), 4, 70-4,80 (m, 1H) , 7,15-7,45 (m, 8H), 7, 65-7,75 (m, 2H) . MS: [M+l]+ = 352 ((*): Configuração não atribuída) 67 ΡΕ1353919

Intermediário I-17b

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropiónico. 0 rendimento foi de 0,23 g (11,2% com base num isómero único), pf: 107°C. 1H-RMN (CDC13) : δ 1,20-1,35 (m, 1H) , 1,35-1,55 (m 2H) , 1,55-1,70 (m, 1H) , 1,80-1,95 (m, 1H) , 2,55-2,90 (m 5H) , 3, 10-3,20 (m, 1H), 3,25 e 3,60 (dd, 2H) , 3,80 (bs, 1H OH) , 4,65-4,80 (m, 1H) , 7,20-7,50 (m, 8H) , 7,65-7,75 (m 2H) . MS: [M+l]+ = 352 ((*): Configuração não atribuída)

Intermediário 1-18

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropiónico.

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-15 sob a forma de uma mistura de diastereó-meros. O rendimento foi de 0,81 g (54%) . O produto foi purificado por preparação do sal cloridrato, obteve-se 0,57 g deste sal (63% da base livre). ΡΕ1353919 68

Sal cloridrato: 1H-RMN(CDC13 ) : δ 1,40-1, 60 (m, 1H) , 1, 60-1, 95 (m, 3H) , 2,05 e 2,10 (m, 1H) , 2,75-3,65 (m, 8H) , 4, 90-5,05 (m, 1H) , 6,50 e 6,55 (s, 1H, OH) , 6,95-7,05 (m, 1H) , 7,10-7,30 (m, 6H) , 7,40-7,50 (m, r 1H) , 10,9 (bs, 1H, NH+ ) · MS: [M+l]+ = 306

Intermediário 1-19

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inóico.

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-15 sob a forma de uma mistura de diastereó-meros. O rendimento foi de 1,88 g (25,6%). ^-RMN (CDCls) : δ 1,20-1, 90 (m, 4H) , 1,92 e 1,96 (s, 3H, CH3), 2,0 e 2,16 (m, 1H), 2,45-2, 90 (m, 5H) , 3,05- 3,20 e 3,15-3,27 (m, 1H) , 4,85-4, 92 (m, 1H) , 6,94-7,0 (m, 1H) , 7,24-7,30 (m, 2H) , o sinal do grupo OH é observado entre 4,5 e 5,5 sob a forma de uma banda larga. MS: [M+l]+ = 306 69 ΡΕ1353919

Intermediário 1-20

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enóico.

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-15 sob a forma de uma mistura de diastere-ómeros. 0 rendimento foi de 1,74 g (18,8%). 1H-RMN (CDC13) : δ 1,30-1, 90 (m, 4H) , 2,05-2,15 (m, 1H), 2,60-3,0 (m, 5H), 3,15-3,35 (m, 1H), 3,40-4,70 (banda larfa, 1H, OH), 4,85-4, 95 (m, 1H), 5, 30-5, 40 (m, 1H) , 5,60-5,75 (m, 1H) , 6, 30-6, 50 (m, 1H) , 6, 95-7,05 (1H) , 7,10-7,15 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H). MS: [M+l]+ = 294

Intermediário 1-21

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutirico.

Preparado utilizando o mesmo método que para o intermediário 1-15 sob a forma de uma mistura de diastereó-meros. 0 rendimento foi de 0,29 g (2,4%). 1H-RMN (CDCI3) : δ 1,25-1, 95 (m, 4H) , 1,95-2,10 (m, 70 ΡΕ1353919 1Η) , 2,30-3,0 (m, 9H) , 3,10-3,25 (m, 1H) , 4, 90-4, 95 (m, 1H) , 6, 95-7,05 (m, 1H) , 7,05-7,40 (m, 7H) . MS: [M+l]+ = 372 Método -e-

Intermediário 1-22

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2-hidroximetil-2,3-difenilpropiónico. 2,40 ml de diisopripilamida de lítio (0,0048 mol) numa solução 2M (em hepatano/THF/benzeno) foi adicionada a uma solução agitada de 1,5 g (0,0045 mol) do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido 2,3-difenilpropiónico em 30 ml de THF, a -7 0°C, sob uma tmosfera de N2. CH2O (gasoso) foi feita borbulhar na mistura reaccional com uma corrente estável de N2 seco, durante 10 min, a -70°C e então enquanto a mistura foi aquecida até à temperatura ambiente. A reacção foi terminada por adição de uma solução saturada de cloreto de amónio (100 ml) e a mistura resultante foi extractada duas vezes com 100 ml de acetato de etilo. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com MgS04 e evaporadas para originar 1,9 g de um óleo. Estes 1,9 g foram combinados com 3,28 g de uma preparação prévia e o produto obtido (5,18 g) foi purificado por cromato-grafia em silica gel eluindo com clorofórmio/metanol/amo-níaco, de 97,5:2,5:0,25 a 90:10:1. As fracções apropriadas 71 ΡΕ1353919 foram combinadas e evaporadas para obter os dois diaste-reómeros: intermediários I-22a e I-22b.

Intermediário I-22a:

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropiónico. 1,25 g do sólido correspondendo ao primeiro diastereómero eluido foi triturado com éter isopropilico, para originar 0,95 g (42%, com base num isómero único) de um sólido branco cuja estrutura foi confirmada por 1H-RMN como diastereómero puro: pf: 119°C. 1H-RMN (CDC13) : δ 1,20-1,35 (m, 1H) , 1,40-1,70 (m, 3H) , 1,90 (m, 1H) , 2,5 (bs, OH), 2, 60-2,85 (m, 5H) , 3,15-3,25 (m, 1H), 3, 40-3, 50 (dd, 2H), 3,95-4,10 (dd, 2H) , 4,85 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 7,15-7,40 (m, 8H) MS: [M+l]+ = 366 ( (*) : Configuração não atribuída)

Intermediário I-22b

Preparação do éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropiónico. 1,84 g de um óleo que corresponde ao segundo 72 ΡΕ1353919 diastereómero eluído foi purificado por cromatografia em coluna (nas condições acima descritas), para originar 1,26 g de um sólido que, após trituração com éter isopropilico, origina 0,95 g de um sólido branco cuja estrutura foi combinada por 1H-RMN como diastereómero puro (42%, com base num isómero único); pf: 154°C. 1H- •RMN (CDC1 3) : δ 1, 20-1,35 (m, 1H) , 1,50-1, 75 (m, 3H) , 2,0 (m, 1H), 2, 35 (bs, OH), 2, r 50- •2,80 (m, 5H) , 3,10- 3,20 (m, 1H) , 3,35-3 ,50 (dd, 2H) , 3 ,95- -4,10 (dd, 2H) , 4,85 (m, 1H) , 7,0 (m, 2H), 7,15-7 ,40 (m, 8H) MS : [M+l]+ = 366 ((*) : Configuração não atribuída)

Também incluído dentro do campo da presente invento estão as composições farmacêuticas que compreendem, como ingrediente activo, pelo menos, um derivado de quinuclidina de fórmula geral (I) em associação com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável. De um modo preferido a composição é feita numa forma adequada para administração oral.

Os portadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis que estão misturados com o composto ou compostos activos, para formar a composição deste invento são bem conhecidos de per se e os excipientes actuais utilizados 73 ΡΕ1353919 dependem, inter alia do método pretendido para administração da composição.

As composições deste invento são, de um modo preferido, adaptadas para administração oral. Neste caso, a composição para administração oral pode tomar a forma de comprimidos, comprimidos cobertos com pelicula, liquidos para inalação, pós para inalação e aerosóis para inalação; contendo todos um ou mais compostos do invento; tais preparações podem ser feitas através de métodos bem conhecidos na técnica.

Os diluentes que podem ser utilizados nas preparações das composições incluem os diluentes liquidos e sólidos que sejam compatíveis com o ingrediente activo, em conjunto com agentes de cor ou de sabor, se desejado. Os comprimidos ou os comprimidos revestidos com pelicula podem, convenientemente, conter entre 1 e 500 mg, de um modo preferido, de 5 a 300 mg de ingrediente activo. As composições para inalação podem conter entre 1 pg e 1000 pg, de um modo preferido entre 10 pg a 800 pg de ingrediente activo. Em terapia humana, a dose do composto de fórmula geral (I) depende do efeito desejado e da duração do tratamento; as doses para adultos estão geralmente entre 3 mg e 300 mg por dia, sob a forma de comprimidos e entre 10 pg e 800 pg por dia, como composição para inalação. 74 ΡΕ1353919

Acção Farmacológica

Os resultados em relação à ligação a receptores muscarinicos humanos e ao teste de broncoespasmo em cobaias (porquinhos-da-índia), foram obtidas tal como descrito abaixo.

Estudos dos receptores muscarinicos humanos A ligação de [3HJ-NMS a receptores muscarinicos humanos foi realizada de acordo com Waelbroek et al. (1990), Mol Pharmacol ., 38: 275 -273. Os ensaios foram realizados a 25°C. Foram utilizadas preparações de membrana de células de ovários Kl de criceto chinês transfectadas de forma estável (CHO) que expressam os genes dos receptores M3 muscarinicos humanos.

Para a determinação do IC5o, as preparações de membrana foram suspensas em DPBS até à concentração final de 89 pg/ml para o subtipo M3. A suspensão de membrana foi incubada com o composto tritiado durante 60 minutos. Após a incubação da fracção de membrana ter sido separada por filtração e a radioactividade de ligação foi determinada. A ligação não especifica foi determinada por adição de atropina 10“4M. Foram avaliadas pelo menos seis concentrações em duplicado para gerar curvas de deslocamento individuais.

Os nossos resultados mostram que os compostos da presente invento possuem elevadas afinidades em relação aos receptores M3 muscarinicos, preferencialmente receptores 75 ΡΕ1353919 muscarínicos humanos. Os níveis de afinidade foram medidos através de ensaios in vitro tal como descrito acima a 100 nM e 10 nM. Os compostos preferidos do invento produzem uma inibição da ligação de [3H]-NMS de, pelo menos, 35% a 10 nM e de, pelo menos, 65% a 100 nM (Tabela 2). TABELA 2 N° COMPOSTO % INIBIÇÃO concentração: 1,00E-07 M % INIBIÇÃO concentração: 1,00E-08 M Atropina 88,3 69, 75 Brometo de ipratrópio 93,75 67,25 13 76 36 14 76, 5 39, 0 16 74,2 36, 3 22 81,5 72 23 75, 6 63,3 24 78 56, 6 25 76, 1 62, 6 26 75, 6 63, 8 28 78,3 60, 6 29 79, 0 53, 8 31 74,3 54,3 32 73, 9 44,5 33 72,8 46, 7 34 85, 3 68,3 36 84,2 42,0 37 88,1 72, 6 76 ΡΕ1353919 (continuação) N° COMPOSTO % INIBIÇÃO % INIBIÇÃO concentração: concentração: 1,00E-07 M 1,00E-08 M 38 86, 3 57,7 40 86, 9 72,7 43 83,4 58,7 44 84, 6 44, 6 46 87,1 57, 6 53 81,5 58 54 72,5 44, 1 56 77,3 53, 8 57 77,4 47,1 61 75, 1 39, 9 64 78, 6 64,5 65 79, 8 66, 0 67 75, 1 52,5 69 70,8 43, 9 70 71,2 50,0 80 72,4 55, 8 81 70,1 45,4 82 70, 6 55,3 83 72,7 60,3 84 68,3 41,0 86 68,2 37,2 88 65,5 35,7 89 68,5 51,3 92 69, 4 49, 2 77 ΡΕ1353919

Testes de broncoespasmo em cobaias (porquinhos- da-índia)

Os estudos foram realizados de acordo com H. Konzett e F. Rõssler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74. As soluções aquosas dos agentes a serem ensaiados foram nebulizadas e inaladas por cobaias (porquinhos-da-índia) (Dunkin-Hartley). A resposta brônquica à estimulação com acetilcolina intravenosa foi determinada antes e após a administração do fármaco e as alterações na resistência pulmonar em vários pontos de tempo foram expressas como percentagem da inibição do broncoespasmo.

Os compostos da presente invento inibiram a resposta de broncoespasmo à acetilcolina com elevada potência e uma longa duração de acção. diverticulite e A partir dos resultados acima descritos um especialista na matéria pode rapidamente compreender que os compostos da presente invento possuem uma excelente acti-vidade antimuscarinica (M3) e, deste modo, são úteis para o tratamento de doenças em que o receptor M3 muscarinico está implicado, incluindo doenças respiratórias tais como a doença pulmonar obstructiva crónica (COPD), bronquite, hiperreactividade brônquica, asma, tosse e rinite; doenças urológicas, tais como a incontinência urinária, polaciúria, bexiga neurogénica ou instável, citoespasmos e cistite crónica; doenças gastrointestinais, tais como o síndroma do cólon irritável, colite espasmódica, 78 ΡΕ1353919 ulceração péptica; e doenças cardiovasculares, tais como a bradicardia sinusoidal induzida vagalmente. Por exemplo, os compostos do presente invento são úteis para o tratamento de doenças respiratórias, tais como a doença pulmonar obstructiva crónica, bronquite crónica, asma e rinite; doenças urológicas, tais como a incontinência urinária e a polaciúria na polaciúria de neuripenia, bexiga neurogénica, enurése noturna, bexiga instável, citoespasmos e cistite crónica; e doenças gastrointestinais, tais como o sindroma do cólon irritável, colite espasmódica, colite e diver-ticulite. 0 presente invento propociona ainda um composto de fórmula (I) ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto de fórmula (I) para ser utilizado num método de tratamento do corpo de humanos ou de animais através de terapia, em particular para o tratamento de uma doença ou de um problema respiratório, urológico ou gastrointestinal. 0 presente invento proporciona ainda a utilização de um composto de fórmula (I) ou uma composição farmaceuticamente aceitável que compreende um composto de fórmula (I) para a produção de um medicamento para o tratamento de uma doença ou de um problema respiratório, urológico ou gastrointestinal.

Além disso, os compostos de fórmula (I) e as 79 ΡΕ1353919 composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) podem ser utilizados para tratar uma doença ou um problema respiratório, urológico ou gastrointestinal, método esse que compreende a administração a um doente humano ou animal, que necessite de tal tratamento, de uma quantidade eficaz, não tóxica de um composto de fórmula(I) ou de uma composição farmacêutica que compreenda um composto de fórmula (I).

Além disso, os compostos de fórmula (I) e as composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula (I) podem ser utilizados em combinação com outros fármacos eficazes no tratamento destas doenças. Por exemplo, com agonistas β2, esteróides, fármacos antialér-gicos, inibidores da fosfodiestearase IV e/ou inibidores de leucotrieno D4 (LTD4), para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória. 0 presente invento proporciona, por isso, um produto de combinação que compreende (i) um composto de acordo com o invento; e (ii) outro composto eficaz no tratamento de uma doença ou de um problema respiratório, urológico ou gastrointestinal para utilização simultânea, separada ou sequen cial . 80 ΡΕ1353919 O composto (ii) que é eficaz no tratamento de uma doença ou de um problema respiratório, urológico ou gastrointestinal pode ser agonista β2, esteróide, fármaco antialérgico, inibidor da fosfodiestearase IV e/ou antagonista de leucotrieno D4 (LTD4) quando o produto é para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória. O presente invento será ainda ilustrado através dos exemplos seguintes. Os exemplos são dados apenas como ilustração e não são construídos como limitativos.

Exemplo 1

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2,3-difenilpropioni-loxi)-1-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano. O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediário 1-2. O rendimento do passo final foi de 20 mg, 71%. MS [M-CF3COO]+: 470 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,50-1,72 (m, 2H) , 1,75-1, 95 (m, 2H) , 1,97-2,15 (m, 3H) , 2,95-3,15 (m, 4H) , 3,20-3, 50 (m, 5H) , 3,75-3, 85 (m, 1H) , 3,95-4,15 (m, 3H) , 4,95-5, 05 (m, 1H) , 6,90-7,0 (m, 4H) , 7,15-7,45 (m, 11H) • 81 ΡΕ1353919

Exemplo 2

Trifluoroacetato de (3R) -3-(2,3-difenilpropio-niloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano. 0 composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediário 1-2. 0 rendimento do passo final foi de 15 mg, 55%. MS [M-CF3COO] +: 460 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,50-1,70 (m, 2H) , 1,70-2,0 (m, 4H), 2,0-2, 15 (m, 1H) , 2,75-2,85 (m, 2H) , 2,85-3,20 (m 4H) , 3,20-3,45 (m, 5H) , 3,70-3,82 (m, 1H) , 4,02-4,12 (m 1H) , 4,95-5,02 (m, 1H) , 6,90-7,05 (m, 2H) , 7,10-7,45 (m 11H) .

Exemplo 3

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (diastereómero 1) O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos e, e b a partir do intermediário I-22a. O rendimento do passo final foi de 15 mg, 52%. ΡΕ1353919 82 MS [M-CF3COO] +: 490 1H-RMN (DMSO-de ): δ 1 LO LO \—1 1,75 (m, 2H) , 1, 75- 2,0! (m, 4H) r 2,21 (m, 1H) , 2,75- 2,85 (m, 2H) , 2, 85-2 , 95 (m 1H) , 3, 05 -3,45 (m, 8H) , 3,75 -3, 87 (m, 2H) , 3 , 92- 4,0 (m 1H) , 5, 08 (m, 1H) , 5,20 -5,23 (t, 1H, OH) , 6, 82-6 , 90 (m 2H) , 6, 90- -6, 95 (m, 1H) , 6, 95- -7,02 (m, 1H) , 7, 05-7 ,20 (m 5H) , 7,: 20- 7,35 (m, 3H) , 7 ',37-7 ,42 ( m, 1H) .

Exemplo 4

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]-octano (diastereómero 1) O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos e, e b a partir do intermediário I-22a. O rendimento do passo final foi de 18 mg, 64%. MS [M-CF3COO]+: 470 1H-RMN (DMSO-d 6) : δ 1, 62-1,75 (m, 2H) , 1,80-2,05 (m, 2H) , 2,26 (m, 1H) , 2,90-3,12 (m, 3H) , 3, 20-3,55 (m, co 3,80-4,02 (m, 3H) , 5,10-5,17 (m, 1H) , 5, 20-5,25 (t, 1H, OH), 6,82-6,90 (m, 2H) , 7,10-7,20 (m, 5H) , 7,22-7,40 (m, 8H) . 83 ΡΕ1353919

Exemplo 5

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano (diastereómero 2) 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos e, e b a partir do intermediário I-22b. 0 rendimento do passo final foi de 10,1 mg, 37,5%. MS [M-CF3COO]+: 490 1H-RMN (DMSO-d6 ) : δ 1, 45-1 , 60 (m, 1H) r 1, 60-: 1,75 (m, 1H) r 1,80- -2,05 (m, 4H) r 2, 18 (m, 1H) , 2, 75- -2, r 90 (m, 2H) , 2, 95- -3, 10 (m, 1H) , 3, 10· -3, 55 (m, 8H) , 3, 75 -3 , 92 (m, 2H) , 4, 0-4 ,12 (m, 1H) , 5, 05- -5, 15 (m, 1H) , 5 , 25-5,35 (t, 1H, OH) , 6, 70- -6, 85 (m, 2H) , 6, 90· -7, 20 (m, 7H) , 7, 20 -7 , 35 (m, 3H) , 7, 35- 7,42 (m, 1H).

Exemplo 6

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]-octano (diastereómero 2) O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos e, e b a partir do intermediário I-22b. O rendimento do passo final foi de 22 mg, 76%. ΡΕ1353919 84 MS [M-CF3COO] +: 470 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1, 50-1 , 60 (m, 1H) r 1/ 60 — 0 L, 81 (m, 1H) , 1,85-2 , 05 (m, 2H) r 2, 21 (m, 1H) , 2, 90- '3 j , 10 (m 2H) , 3, 12-3,55 (m, 9H), 3, 78- -3 , 83 (m, 1H) , 3, 88- -3 , 95 (m 1H) , 4, 07-4,12 (m, 1H), 5, 15- -5 ,20 (m, 1H) , 5, 35- -5 ,40 (t 1H, OH) , 6,75-6, 80 (m, 2H), 7, 0- 7,15 (m, 3H) , 7, .20 -7 ,40 (m 8H) .

Exemplo 7

Brometo de (3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpro-pioniloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (diastereómero 1) O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e a a partir do intermediário I-17a. O rendimento do passo final foi de 380 mg, 96%. MS [M-Br] + co 5, pf: 1, O CO 0 0 -RMN (DMSO-d e) : δ 1, 65-1 ,75 (m, 2H) r 1,75- 2,02 (m, 2H) t 2, 02-2,15 (m, 2H) , 2, 24 (m, 1H) , 3, 05- -3,25 (m, 2H) , 3, 25 -3, 55 (m, 7H) , 3, 78 _3, 90 (m, 1H) , 3, 98- -4, 08 (m, 2H) , 5, 02- -5, 10 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H, OH) 1 , 6, 92-7,0 (m, 3H) , 7, 10 -7, 22 (m , 5H), 7,25- 7,40 (m, 5H) , 7, 52-7 , 58 (m , 2H) φ 85 ΡΕ1353919

Exemplo 8

Brometo de (3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpro-pioniloxi]-1-(2-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano (diastereómero 1) 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e a a partir do intermediário I-17a. 0 rendimento do passo final foi de 320 mg, 83%.

MS [M-Br]+: 472, pf: 223°C 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1, 70-1,80 (m, 2H) , 1, 80 -2, (m, 2H) , 2,20 (m , 2H) , 3,15 -3, 55 (m, 7H) , 3, 55- 3, 70 (m 2H) , 3,85- -4,0 (m, 1H), 4,30-4 ,45 (m, 2H) , 5,0 -5, 10 (m, 1H) 6, 10 (s, 1H, OH) , 6,90-7,05 (m , 3H) , 7,05- 7,20 (m, 5H) 7,20· -7,40 (m, 5H) , , 7,45-7,55 (m, 2H) .

Exemplo 9

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano (diastereómero 2) O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário I-17b. O rendimento do passo final foi de 7,2 mg, 25%. MS [M-CF3COO]+: 486 86 ΡΕ1353919 1H-RMN 0 3MSO-d6 ) : δ 1, \—1 1 0 , 55 (m, 1H) , 1,55 -1,7 (m, 1H) , 1,75' -2, 0 (m, 2H) r 2,11 (m, 3H) , 3, 1 0-3, 60 (m, 9H) 3,77 -3, 87 (m, 1H) r 4,0-4, 1 (m, 2H) , 5, 0- -5, 1 (m, 1H) , 6,1 (s, 1H, OH) , 6, 90 -7,00 (m, 3H) , v, 15-7, r 25 (m, 5H) , 7,25 7, 42 (m , 5H), 7, 60 -7,67 1 [m, 2H) ,

Exemplo 10

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2*)-2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano (diastereómero 2) 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário I-17b. 0 rendimento do passo final foi de 5,4 mg, 19%. MS [M-CF3COO] +: 472 1H-RMN (DMS0-d6) : δ 1,40-1,55 (m, 1H) , 1,55-1,70 (m, 1H) , 1,80-2,0 (m, 2H) , 2,12 (m, 1H) , 3,20-3, 60 (m, 7H) , 3, 60-3, 70 (m, 2H) , 3,90-4,0 (m, 1H) , 4,42 (m, 2H) , 5,0-5,1 (m, 1H) , 6,15 (s, 1H, OH), 6, 95-7,05 (m, 3H) , 7,10-7,22 (m, 5H), 7,25-7,40 (m, 5H), 7,57-7,65 (m, 2H).

Exemplo 11

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano 87 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário 1-18. 0 rendimento do passo final foi de 15 mg, 52%. MS [M-CF3COO] +: 492 1H-RMN (DMSO- -d6) : δ 1 ,45-1,70 (m, 1H) , 1,75- 2,0 (m, 3H) , 2,0-2,30 (m, 3H) , 3, 0- 3,17 (m, 1H) , 3, 17 -3, 57 (m, 8H) , - 3, 80-3,90 (m, 1H), 3, 97 -4 ,10 (m, 2H) , 5, 02- -5, 05 (m, 1H) , - 6, 52-6,60 (d, 1H , OH) r 6, 90-7,04 (m, 4H) , 7,14-7 , 28 (m, 6H) , 7,28-7, 38 (m, 2H) , 7, 42-7,50 (m , 1H) *

Exemplo 12

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário 1-18. 0 rendimento do passo final foi de 21 mg, 74%. MS [M-CF3COO]+: 482 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,45-1,70 (m, 1H) , 1,75-2,05 (m, 5H) , 2,05-2,3 (m, 1H) , 2,77-2,87 (m, 2H) , 2,90-3,10 (m, ΡΕ1353919 1H) , 3,10-3,52 (m, 1H) , 6, 52-6, 57 (d, (m, 6H), 7,37-7, 47 8Η), 3,75-3, 82 (m, 1H, OH), 6,92-7,05 (m, 2H). 1H) , 5,0-5,07 (m, (m, 3H) , 7,10-7,27

Exemplo 13

Brometo de (3R) -3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos c, e a a partir do intermediário 1-3. O rendimento do passo final foi de 300 mg, 71%. MS [M-Br] + : 442, pf: 157°C (descrito na secção experimental, método a) XH -RMN (DMSO- d6) : δ 1, ,70-2, 05 (m, 4H) , 2,05-2 , 35 (m, 3H) , 2, 70-2,83 (m, 1H) , 2, 90-3, 02 (m, 1H) , 3,25-3 , 60 (m, 7H) , 3, 82-3,97 (m, 1H) , 3, 97-4, 10 (m, 2H) , 5,05-5 , 25 (m, 3H) , 5,7 '0-5, 90 (m, 1H), 6 ,50 (d, 1H, OH) , 6, 90-7,05 (m, 4H) ( , 7,10 -7, 20 (m, 1H) , 7,27- 7,35 (m, 2H) , 7 ,45 (m, 1H).

Exemplo 14

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 89 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediário 1-3. 0 rendimento do passo final foi de 10 mg, 39,3%. MS [M-CF3COO] +: 432 -RMN (DMSO- d6) : δ 1, 65- 2 ,18 (m, 6H) , 2, 18- 2 , 30 (m, 1H) , 2, 70-3 , 05 (m, 4H) , 3, 10- 3 , 55 (m, 4H) , 3, 55- 3 , 68 (m, 1H) , 3, 78-3, , 92 (m, 2H) , . 4,0 1-4, 1 (m, 1H) , 5, 0-5 ,20 (m, 3H) , • 5, 70-5 , 85 (m, 1H) , 6/ co 1 , 52 (d, 1H, OH) , 6, 90- 7 , 02 (m, 3H) , 7, 10-7 ,20 (m, 1H) , 7, 35- 7 ,42 (m, 1H) , 7, 42- 7 , 50 (m, 1H) .

Exemplo 15

Brometo de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos c, e a a partir do intermediário 1-3. O rendimento do passo final foi de 270 mg, 66%.

MS [M-Br] +: 428, pf: 82°C 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,72-2,10 (m, 4H) , 2,20-2, 35 (m, 1H) , 2,70-2,85 (m, 1H) , 2,90-3,05 (m, 1H) , 3,25-3, 85 (m, 7H) , 3,92-4,12 (m, 1H) , 4,35-4,45 (m, 2H) , 4,95-5, 20 90 ΡΕ1353919 (m, 3H) , 5, 70-5, 90 (m, 1H) , 6,50 (s, 1H, OH), 6, 90-7, 05 (m, 4H), 7,10-7,18 (m, 1H), 7,25-7,45 (m, 3H).

Exemplo 16

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-il-heptanoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediário 1-1. O rendimento do passo final foi de 16,2 mg, 57%. MS [M-CF3COO]+: 472 1H-RMN (DMSO-de) : δ 0, 80-0, 90 (m, 3H) , 1,15-1,40 (m, 6H) , 1, 65-2,30 (m, 9H) , 3,20-3, 60 (m, 5H) , 3,85-3,95 (m, 1H) , 3, 95-4,10 (m, 2H) , 5,05-5,17 (m, 1H) , 6, 30-6, 35 (d, 1H, OH) , 6,90-7,05 (m, 4H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,25- 7,35 (m, 2H) , 7,42-7,48 (m, 1H) .

Exemplo 17

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-il-heptanoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado como uma 91 ΡΕ1353919 mistura de diastereómeros de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediário 1-1. 0 rendimento do passo final foi de 6,8 mg, 12%. MS [M-CF3COO] +: 462 1H-RMN (DMSO-de): δ 0, 89-0, 90 (m, 3H) , 1,15-1,40 (m, 6H) , 1, 65-2,30 (m, 9H) , 2,80-2,85 (m, 2H) , 3,10-3,55 (m, 7H) , 3,75-3, 90 (m, 1H) , 5,10 (m, 1H) , 6, 30-6, 32 (d, 1H, OH), 6, 90-6, 95 (m, 1H) , 6, 95-7,02 (m, 2H) , 7,09-7,13 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H).

Exemplo 18

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do titulo foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário 1-19. O rendimento do passo final foi de 6,4 mg, 12%. MS [M-CF3COO] +: 440 ^-RMN (DMSO-de): δ 1, 60-2,05 (m, 7H) , 2,05-2,20 (m, 2H) , 2,20-2, 35 (m, 1H) , 3,10-3,60 (m, 7H) , 3, 82- 3, 97 (m, 1H) , 3,97-4, 10 (m, 2H) , 5,13 (m, 1H) , 6, 90 -7, 06 (m, 4H) , 7,20-7,38 (m, 4H), 7,50-7,56 (m, 1H) . 92 ΡΕ1353919

Exemplo 19

Trifluoroacetato de (3R) -3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário 1-19. 0 rendimento do passo final foi de 2,4 mg, 4,3%. MS [M-CF3COO]+: 430 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,60-2,10 (m, 9H), 2,20-2,35 (m, 1H) , 2,75-2, 90 (m, 2H) r 3,10-3,70 (m, 7H) , 3,75-3,95 (m, 1H) , 5,12 (m, 1H), 6, 91 -7,04 (m, 3H) , 7,19-7,42 (m, 3H) , 7,48 -7,55 (m, 1H).

Exemplo 20

Trifluoroacetato de (3R) -3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário 1-20. O rendimento do passo final foi de 9,6 mg, 16%. ΡΕ1353919 93 MS [M-CF3COO] +: 428 ^-RMN (DMSO-d β) : δ 1,60-2,05 (m, 4H) , 2,05-2,20 (m, 2H) , 2,20-2,38 (m, 1H) , 3,15-3,60 (m, 7H) , 3,82-3,95 (m, 1H) , 3,98-4,10 (m, 2H) , 5,10-5,20 (m, 1H) , 5,25-5,35 (m, 1H) , 5,45-5,55 (m, 1H) , 6,45-6,55 (m, 1H) , 6, 75-6, 82 (d, 1H, OH) , 6,92-6,96 (m, 3H) , 6,98-7 , 03 (m, 1H), 7,13- 7, 15 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,48-7, 52 (m, 1H).

Exemplo 21

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário 1-20. O rendimento do passo final foi de 5,8 mg, 10%. MS [M-CF3COO]+: 418 1H-RMN (DMSO-d 6) : δ 1,60-2,20 (m, 6H) , 2,20 -2,35 (m, 1H) , 2,79-2,84 (m, 2H) , 3,10-3,55 (m, 7H) , 3, 80 -3, 90 (m, 1H) , 5,10-5,20 (m, 1H) , 5,25-5,35 (m, 1H) , 5,45 -5,55 (m, 1H) , 6, 45-6, 55 (m, 1H) , 6, 75-6,78 (d, 1H, OH) , 6, 92- 6, 95 (m, 1H) , 6,05- 7,05 (m, 2H), 7,10- 7,15 (m, 1H) , 7,35- 7,42 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 1H). 94 ΡΕ1353919

Exemplo 22

Brometo de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e a a partir do intermediário I-15a. 0 rendimento do passo final foi de 230 mg, 85%. MS [M-Br] +: 470, pf: 171°C. XH -RMN (DMSO- de) : δ 1 ,27 -1, 67 (m, 8H) , 1 ,8- •2,05 (m, 4H) , 2, 05-2 ,20 (m, 2H) r 2, 25- •2,35 (m, 1H) , 2, 70- 2, 92 (m, 1H) , 3, 20-3 , 25 (m, 1H) r 3, 25- •3, 60 (m, 6H) , 3, 80- 3, 95 (m, 1H) , 3,95-4, 08 (m, 2H) , 5, 1C '-5, 20 (m , 1H) , 6,1 8 (s, 1H, OH) , 6, 87-7 , 05 (m, 4H) , 7, 08 -7 ,20 (m, 1H) , 7,25 -7 ,37 (m, 2H) , 7, 40-7, 47 ( m, 1H) .

Exemplo 23

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário I-15a. O rendimento do passo final foi de 21 mg, 75%. ΡΕ1353919 95 MS [M-CF3COO] +: 460 -RMK í (DMSO-d6; ) : δ 1, 30-: LO LO (m, 8H) , 1, 80- 2,10 (m, 6H) r 2, 28 (m, 1H) , 2, 75- 2, 85 (m, 3H) , 3, 10-3 LO LO (m, 7H) , 3, 80 -3, r 90 (m, 1H) , 5, , 05 -5 ,15 (m, 1H) , 6, r 20 (s, 1H, OH) , 6, 90· -6, , 95 (m, 1H) , 6, 95- -7, , 05 (m, 2H) , 7, 10-7 ,20 (m, 1H) , 7, 35- 7, 45 (m, 2H) .

Exemplo 24

Brometo de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, e a a partir do intermediário I-15a. O rendimento do passo final foi de 338mg, 92%.

MS [M-Br]+: 456; pf: 75°C 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1,25-1,65 (m, 8H), 1,75-2,10 (m, 4H) , 2,27-2,35 (m, 1H) , 2,70-2,90 (m, 1H) , 3,30-3,68 (m, 5H) , 3,68-3,83 (m, 2H) , 3,92-4,10 (m, 1H), 4,32-4,50 (m, 2H) , 5,10-5,20 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H, OH) , 6, 90-7, 05 (m, 4H) , 7,10-7,20 (m, 1H), 7,30-7,42 (m, 3H) . 96 ΡΕ1353919

Exemplo 25

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. 0 rendimento do passo final foi de 17 mg, 64%. MS [M-CF3COO] +: 440 1H-RMN (DMSO-d6: ): δ 1,30- LO \—1 (m, 8H) , 1,80- 2,10 (m, 4H) , 2,32 (m, 1H) , 2,75-2,85 (m, 1H) , 2, 95-3,05 (m, 2H) , 3, 20-3,50 (m, 6H) , 3,50-3,65 (m, 1H) , 3, 85-3,95 (m, 1H) , 5, 10-5,20 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H, OH) , 6, 95-7,05 (m, 1H) , 7, 10-7,20 (m, 1H) , 7,20-7,40 (m, 5H) , 7, 40-7,55 (m, 1H)

Exemplo 26

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 20 mg, 74%. MS [M-CF3COO]+: 454 97 ΡΕ1353919 ΧΗ- -RMN í (DMSO-de) : δ 1, 30-1 , 65 (m, 8H) r 1,75- 2,05 (m, 6H) r 2, 28 (m, 1H) , 2,55-2, 65 (m, 2H) , 2, 75- -2, 85 (m, 1H) , 3, 10 -3, 40 (m, 6H) , 3,40-3, , 55 (m, 1H) , 3, 77- -3, 87 (m, 1H) , 5, 05- -5, 15 (m, 1H), 6 ,20 (s, 1H, OH) , 6, 95-7,0 (m, 1H) , 7, 10· -7, 15 (m , 1H) , 7,20-7 , 35 (m, 5H) , 7, 38-7 ,42 (m , 1H) .

Exemplo 27

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilalil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no

Exemplo 23 ) 0 rendimento do passo fi nal foi de 3 mg, 612 o "O · MS [M- -cf3( SOO]+: 452 ΧΗ· -RMK í (DMSO-d6: ) : δ 1,25-1 , 60 (m, 8H) , 1, 80-2 ,10 (m, 4H) r 2, 31 (m, 1H) , 2,72- 2,85 (m, 1H) , 3, 12-3 , 22 (m, 1H) , 3, 22- -3, , 45 (m, 3H) , 3,45- -3, 60 (m, 1H) , 3, 83-3 , 92 (m, 1H) , 3, 95 -4, ,10 (m, 2H) , 5, 10 -5,20 (m, 1H) , 6, , 20 (s, 1H, OH) , 6, 35- -6, , 50 (m, 1H) , 6, 82- -6, 95 (m, 2H) , 7, 10-7 , 15 (m, 1H) , 7,: 25- 7, 47 (m, 4H), 7 , 55-7 , 62 (m , 2H) .

Exemplo 28

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 98 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. 0 rendimento do passo final foi de 15 mg, 52%. MS [M-CF3COO]+: 488 ΧΗ- -RMN (DMSO-d e) '· δ 1, r 25- LO \—1 (m, 8H) , 1 0 00 \—1 2,05 (m, 4H) r 2, 05-2 ,17 (m, 2H) r 2 , 30 (m, 1H) , 2,75- -2, 90 (m, 1H) , 3, 17· -3, 27 (m, 1H) , 3, 27 -3 , 60 (m, 6H) , 3, 82- -3, 95 (m, 1H) , 3, 97 -4, 05 (m, 2H) , 5, 14 (m, 1H) , 6, 22 (s, 1H, OH) , 6, 92 -7, 05 (m , 3H) , 7,10- 7,20 1 (d r 3H), 7, 40-7, 55 (m , 1H) .

Exemplo 29

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-4-tien-2-ilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. 0 rendimento do passo final foi de 4 mg, 14%. MS [M-CF3COO]+: 488 1H-RMN (DMSO-d6 ) : δ 1,25- LO \—1 (m, 8H) r 1,70- -2,0! (m, 6H) , 2,30 (m, 1H) , 2 ,75- -2, 90 (m, 1H) , 3, 05- -3, 12 (m 2H) , 3, 15 -3, 60 (m, 7H) , 3 , 80- -3, 92 (m, 1H) , 5, 13 (m, 1H) 6, 22 (s, 1H, OH) , 6, Οδ- 7, 02 (m, 1H) , 7, 12 -7, 18 (m, 1H) 7,25- -7,30 (m, 1H) , Ο, 40 -7 , 55 (m, 1H) , 7,95-8 ,0 (m, 1H) 8,02-8,07 (m, 1H). 99 ΡΕ1353919

Exemplo 30

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxobutil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. 0 rendimento do passo final foi de 9 mg, 29%. MS [M-CF3COO] +: 500 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,25- •1, 65 (m, 8H) , 1,70-2,05 (m, 6H), 2,30 (m, 1H) , 2,75-2,90 (m, 1H) , 3, 05 -3, 60 (m, 9H), 3,80 -3, 95 (m, 1H) , 5,14 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H, OH) , 6, 98-7,02 (m, 1H) , 7,12-7,20 (m, 1H) , 7,35-7,45 (m, 3H) , 8,02-8,12 (m, 2H) .

Exemplo 31

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-hidroxifenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 14 mg, 48%. MS [M-CF3COO] +: 486 100 ΡΕ1353919 1H-RMN (DMSO-de): δ 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1,80-2,0 (m 0 4H) , 2,0-2 ,20 ( m, 1H) , 2,30 (m , 1H) , 2,75-2 , 90 (m, 1H) 3, 17 -3,25 (m, 1H) , 3, ,25- 3, 60 (m, 6H) , 3,82-3, 92 (m, 1H) 3, 94 -4,02 (m, 2H) , 5, 14 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H, OH) , 6, 30 6, 42 (m, 3H) , 6, 95 -7, 10 (m, 2H) , 7,12- 7,20 (m, 1H) , 7,20 7, 45 (m, 1H) , 9, 47 (s, 1H , OH) .

Exemplo 32

Trifluoroacetato de 1-(2-benziloxietil)-(3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 10 mg, 35%. MS [M-CF3COO] +: 470 1H-RMN (DMSO-de): δ 1,25-1, 62 (m, 8H) , 1,80-2,07 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H), 3,0-3,65 (m, 7H), 3,75-4, (m, 3H) , 4,50 (s, 2H) , 5,10-5,17 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H, OH), 6,95-7,0 (m, 1H) , 7,10-7,17 (m, 1H) , 7,27-7,45 (m, 6H) .

Exemplo 33

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-o-toliloxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 101 ΡΕ1353919 O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 13 mg, 45%. MS [M-CF3COO] +: 484 1H-RMN (DMSO-de ) : δ 1,23- LO \—1 (m, 8H) , 1 O 00 \—1 2,05 (m, 4H) r 2,05- 2,20 (m, 5H) r 2,31 (m, 1H) , 2,75- -2, 90 (m, 1H) , 3, 15· -3,25 (m, 1H) , 3, 27- -3, 60 (m, 6H) , 3, 85· -3, 95 (m, 1H) , 3, 97 -4,05 (m, 2H) , 5, 15 (m, 1H) , 6, 22 (s, 1H, OH) , 6, 83· -6, 93 (m, 2H) , 6, 98- -7, 02 (m, 1H) , 7, 12- -7,20 (m, 3H) , 7,40-7,46 (m, 1H).

Exemplo 34

Trifluoroacetato de 1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 11 mg, 32%. MS [M-CF3COO] +: 495 1H-RMN (DMSO-d6 ): δ 1,25- LO \—1 (m, 8H) , 1,75- 2,05 (m, 4H) , 2,Οδ- 2,20 (m, 2H) , 2,30 (m, 1H) , 2, 75-2,90 (m, 1H) , Ο, 20-3, 25 (m, 1H) , 3,25-3,60 (m, 6H) , 3, 82-3,95 (m, 1H) , 4,05-4,15 (m, 2H) , 5, 07-5,20 (m, 1H) , 6, r 20 (s, 1H, OH) , 6,95-7,05 (m, 1H) , 7, 12-7,20 (m, 1H) , 7, 25-7,35 (m, 3H) , 7,40-7,57 (m, 4H) . 102 ΡΕ1353919

Exemplo 35

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(naftalen-l-iloxi)pro-pil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 10 mg, 26%. MS [M-CF3COO]+: 520, (descrito na secção experimental, método b) (m, (m, (m, 1H) , 1H) . 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,30-1,65 (m, 8H) , 1,80-2,10 4H) , 2,20-2,37 (m, 3H) , 2,75-2,92 (m, 1H) , 3,20-3,65 7H) , 3,90-4,05 (m, 1H) , 4,15-4,30 (m, 2H) , 5,15-5,22 1H) , 6,24 (s, 1H, OH), 6, 95-7,05 (m, 2H) , 7,15-7,20 (m, 7,40-7, 60 (m, 5H) , 7,85-7, 95 (m, 1H) , 8,20-8,25 (m,

Exemplo 36

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(metilfenilamino)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 12 mg, 35%. MS [M-CF3COO]+: 483 103 ΡΕ1353919 1H-RMN (DMSO- -d6 ) : δ 1,25- -1, 65 (m, 8H) , 1,75 C\] 0 CN] 1 (m r 6H) 1 , 2,28 (m, 1H) r 2, 75- 2,85 (m, 1H) , 2, 87 (s, 3H) , 3, 09- -3, 14 (m, 1H) , 3, 15- -3, 55 (m, 8H) , 3,75· -3, 87 (m, 1H) , 5, 05- -5, 15 (m, 1H) , 6, 20 ( s, 1H, OH) , 6, 60- -6, 70 (m, X \—1 6, 70- -6, 77 (m, 2H) , 6, 92· "7, r 0 (m, 1H) , 7,10- -7, 25 (m, 3H) , 7, 35- -7, 45 (m, 1H) .

Exemplo 37

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 7 mg, 22%. MS [M-CF3COO] +: 486 1H-RMN ' (DMSO-d6) : δ 1, 25-1 , 65 (m, 8H) r 1,75- 2,02 (m, 6H) r 2,27 (m, 1H) , 2,75-2, 90 (m, 1H) , 2, 95- -3, 05 (m, 2H) , 3, 07 -3, 15 (m, 1H) , 3,15-3, , 52 (m, 6H) , 7, 75- -3, 87 (m, 1H) , 5, 05- -5, 15 (m, 1H), 6 ,20 (s, 1H, OH) , 6, 95-7,0 (m, 1H) , 7, 12· -7, 17 (m, 1H), 7,20-7 ,30 (m, 1H) , 7, 30-7 ,45 (m , 5H)

Exemplo 38

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 104 ΡΕ1353919 O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 9 mg, 26%. MS [M-CF3COO] +: 482 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,30-1, 67 (m, 8H) , 1,72-2,10 (m, 6H) , 2,30 (m, 1H) , 2,75-2,90 (m, 1H) , 3,10-3,60 (m, 9H) , 3, 85-3,95 (m, 1H) , 5,10-5,20 (m, 1H) , 6,23 (s, 1H, OH) , 6, 95-7,05 (m, 1H) , 7,12-7,20 (m, 1H) , 7,40-7,47 (m, 1H) , 7,52-7, 60 (m, 2 Exemplo 39

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4,6-trimetilfenoxi)-ropil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 13 mg, 35%. MS [M-CF3COO]+: 512 1H-RMN (DMSO-d6 ;): δ 1,30- LO co \—1 (m, 8H) r 1 0 00 \—1 2,02 (m, 4H) / 2,02- 2,25 (m, 11H) , 2,32 (m, 1H) , 2, 75- -2, 90 (m, 1H) , 3, 23 -3,28 (m, 1H) , 3,28- -3, 62 (m, 6H) , 3, 65- -3, 80 (m, 2H) , 3, 85 -3, 97 (m, 1H) , 5, 10 O CM LO 1 (m, 1H) , 6, , 22 (s, 1H, OH) , 6, 82 (s, 2H) , 6, 97 -7,05 (m, 1H) , 7, 12 -7, 20 (m, 1H) , 7,40-7,47 (m, 1H) 105 ΡΕ1353919

Exemplo 40

Trifluoroacetato de 1-[3-(2-clorofenoxi)-propil]-(3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 13 mg, 36%. MS [M-CF3COO]+: 505 1H-RMN (DMSO-de ): δ 1,30- LO \—1 (m, 8H), 1,75- 2,05 (m, 4H) , 2,05- 2,25 (m, 2H) , 2,31 (m, 1H) , 2,75-2,90 (m, 1H) , 3,19-3,23 (m, 1H) , 3,23-3,62 (m, 6H) , 3,85-4,0 (m, 1H) , 4,07-4,15 (m, 2H) , 5, 10-5,20 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H, OH) , 6, 92-7,05 (m, 2H) , 7,12-7,22 (m, 2H) , 7,27-7,37 (m, 1H) , 7,40-7,50 (m, 2H) .

Exemplo 41

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-trifluorometilfeno-i)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 13 mg, 33%. ΡΕ1353919 106 MS [M-CF3COO] +: 538 ΧΗ- -RMN (DMSO-d6 ) : δ 1, 15-: LO LO (m, 8H) r 1, 75-: 2,0! (m, 4H) r 2, 05-2 , 25 (m, 2H) r 2, 31 (m, 1H) , 2, 75- -2 , 90 8m 1H) , 3, 20- -3, 25 (m, 1H) , 3, 25- -3, 62 (m, 6H) , 3, 82- -3 , 97 (m 1H) , 4, 05 -4, 20 (m, 2H) , 5, 10 -5, ,20 (m, 1H) , 6, , 22 (s, 1H OH) , 6, os -7, 05 (m, 1H) , 7, 12- -7, 20 (m, 1H) , 7, 22- -7 , 30 (m 2H) , 7, so· -7, 37 (m, 1H) , 7, 40- -7, 47 (m, 1H) , 7, 50- -7 , 62 (m 1H) .

Exemplo 42

Trifluoroacetato de 1-[3-(bifenil-4-iloxi)proil]-(3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 11 mg, 30%. MS [M-CF3COO] +: 546 1H-RMN (DMSO-de ): δ 1,15- LO LO \—1 (m, 8H), 1,77- 2,05 (m, 4H) , 2,05-2,25 (m, 2H) , 2,31 (m, 1H) , 2,75-2,92 (m, 1H) , 3, 20-3,23 (m, 1H) , 3,23-3,62 (m, 6H) , 3,85-3,97 (m, 1H) , 4, 05-4,15 (m, 2H) , 5, 10-5,20 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H, OH) , 6, 95-7,10 (m, 3H) , 7, 12-7,20 (m, 1H) , 7,27-7,37 (m, 1H) , 7,40-7,50 (m, 3H), 7,55-7,70 (m, 4H) . 107 ΡΕ1353919

Exemplo 43

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4-difluorofeoxi)pro-il]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 10 mg, 28%. MS [M-CF3COO] +: 506 1H-RMN (DMSO-dg) : δ 1,25 LO LO V \—1 1 (m, 8H) , 1,75 -2,05 (m, 4H) , 2,05-2,15 (m, 2H) 2,30 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 3, 17 -3, 28 (m, 1H) , 3,28-3, 47 (m, 5H) , 3, 47 -3, 60 (m, 1H) , 3, 82 -3, 95 (m, 1H) , 4,05-4, 15 (m, 2H) , 5, 14 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H, OH), 6,95- 7,10 (m, 2H) , 7, 12- 7,38 (m, 3H) , 7,40- 7,45 (m, 1H).

Exemplo 44

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 11 mg, 32%. MS [M-CF3COO] +: 500 108 ΡΕ1353919 1H-RMN (DMSO-de): δ 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1,75-2,15 (m, 6H) , 2,30 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 3,18-3,25 (m, 1H) , 3,25-3, 45 (m, 5H), 3,445-3, 60 (m, 1H) , 3,70 (s, 3H) , 3,82- 3,92 (m, 1H) , 3, 92-4,02 (m, 2H) , 5,14 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H, OH), 6,88 (m, 4H) , 6, 98-7,02 (m, 1H) , 7,15-7,16 (m, 1H) , 7,42-7,44 (m, 1H).

Exemplo 45

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-[3-(5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-iloxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 14 mg, 38%. MS [M-CF3COO]+: 524 1H-RMN (DMSO-de ): δ 1, 30- •1, 65 (m, 8H) r 1, 65- 1,75 (m, 4H) r 1,75- •2,20 (m, 6H) , 2, 30 (m, 1H) , 2, 50- -2,70 (m, 4H) , 2, 75- -2, 95 (m, 1H) , 3, 17 -3, 25 (m, 1H) , 3, 25- -3, 45 (m, 5H) , 3, 45- -3, 60 (m, 1H) , 3, 80 -3, 92 (m, 1H) , 3, 92- -4, 02 (m, 2H) , 5, 14 (m, 1H) , 6,22 (s, 1H, OH) , 6, 60- -6, 70 (m, 2H) , 6, 95 -7, 02 (m, 1H), 7 , 15-7 ',20 (m, 1H), 7, . 42-7, 45 (m , 1H) e

Exemplo 46

Trifluoroacetato de 1-[3-(benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 109 ΡΕ1353919 O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 13 mg, 38%. MS [M-CF3COO]+: 514 -RMN í (DMSO-d, s) : δ 1, 25- LO LO \—1 (m, 8H) , 1, 75- 2 ,15 (m, 6H) r 2, 30 (m, 1H) , 2, 75- -2, . 90 (m, 1H) , 3, 15- -3, r 25 (m, 1H) , 3, 25 -3 ,42 (m, 5H) , 3, 42- -3 , 60 (m, 1H) , 3, 82 -3 , 92 (m, 1H) , 3, 92- -4, 0 (m, 2H9, 5 ,13 (m, 1H) , 5, 97 (s , 2H) , 6 ,20 (s, 1H, OH) r 6, 3 6-e 5,40 (m, 1H) r 6, 64- LO LO LO (m, 1H) , 6, 81- 6 ,84 (m, 1H) r 6, 98-7,02 (m, 1H) r 7, 15- 7, 17 (m, 1H) , 7, 42- 7 ,44 (m, 1H) .

Exemplo 47

Trifluoroacetato de 1-[3-(2-carbamoilfenoxi)pro-il]-(3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 13 mg, 36%. MS [M-CF3COO]+: 513 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,27-1,65 (m, 8H) , 1,80 -2,07 (m, 4H), 2,12-2,27 (m, 2H) , 2,31 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 3,17-3,25 (m, 1H) , 3,25-3,45 (m, 5H) , 3,45 -3, 60 8m, 1H) , 3,82-3,92 (m, 1H) , 4,10-4,17 (m, 2H) , 5, 15 (m, 1H) , 6, 23 110 ΡΕ1353919 (s, 1H, OH), 6,98-7,16 (m, 4H) , 7, 42-7,50 (m 2H) , 7,50-7,55 (bs, 2H), 7,68-7,72 (m, 1H).

Exemplo 48

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-dimetilaminofenoxi)-ropil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do titulo foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 14 mg, 40%. MS [M-CF3COO]+: 513 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,25-1, 65 (m, 8H) , 1,70-2,20 (m, 6H) , 2,30 (m, 1H) , 2,75-2, 95 (m, 7H) , 3,15-3,65 (m, 7H) , 3, 80-4,05 (m, 3H) , 5,14 (m, 1H) , 6,15-6,30 (m, 3H) , 6, 32-6, 36 (m, 1H) , 6, 95-7,22 (m, 3H) , 7,40-7,45 (m, 1H) .

Exemplo 4 9

Trifluoroacetato de 1-[3-(4-acetilaminofenoxi)-propil]-(3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do titulo foi sintetizado tal como no Exemplo 23. O rendimento do passo final foi de 12 mg, 34%. MS [M-CF3COO]+: 527 111 ΡΕ1353919 ^-RMN (DMSO-d( 5) : δ 1,25 LO \—1 1 (m, 8H) , 1,75 -2,20 (Itl r 9H) , 2,30 (m, 1H) , 2, 82 (m, 1H) , 3, 17 -3,28 (m, 1H) , 3, 28- -3,45 (m, 5H) , 3,45 -3, 60 (m, 1H) , 3, 84 -3, 92 (m, 1H) , 3, 96- -4,02 (m, 2H) , 5, 13 (m ·/ 1H) , 6, 22 (s, 1H, OH) , 6,86- 6, 90 (m, 2H) , 6, 98 -7,02 (m r 1H) , 7,15-7 ,17 (m, 1H) , 7,42- 7, 44 (m, 1H) , 7,48- 7,52 (m, 2H) , 9 , 85 (s , 1H, , NH(CO)).

Exemplo 50

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-metoxicarbonil-fenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. 0 rendimento do passo final foi de 14 mg, 37%. MS [M-CF3COO] +: 528 1H-RMN (DMSO-d( 5) : δ 1,25- -1, 65 (m, 8H), 1,80 -2,05 (m, 4H) , 2,05-2,25 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 3,17-3,28 (m, 1H), 3, 28-3,45 (m, 5H) , 3,45-3,60 (m, 1H) , 3,82 (s, 3H) , 3, 82-3, 95 (m, 1H) , 4,10 -4,15 (m, 2H) , 5, 14 (m, 1H) , 6, 22 (s, 1H, OH), 6,95-7,10 (m, 3H) , 7,15- 7, 17 (m, 1H) , 7,43- 7,45 (m , 1H) , 7,92-7,97 (m, 2H).

Exemplo 51

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 112 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 23. 0 rendimento do passo final foi de 15 mg, 41%. MS [M-CF3COO]+: 515 1H-RMN (DMSO-d( 5) : δ 1,27 LO LO \—1 1 (m, 8H) , 1,77 -2,07 (m, 4H) , 2,10 -2,27 (m, 2H) 2,31 (m, 1H) , 2,82 (m, 1H) , 3, 17 -3, 28 (m, 1H) , 3,28 -3, 45 (m, 5H) , 3,45 -3, 60 (m, 1H) , 3, 85 -3, 95 (m, 1H) , 4,15 -4, 25 (m, 2H) , 5, 15 (m, 1H) , 6, 22 (s, 1H, OH) , 6, 97- 7,02 (m, 1H) , 7, 14- 7,18 (m, 3H) , 7,42- 7,45 (m , 1H) , 8,22- 8,27 (m, 2H) .

Exemplo 52

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-hidroximetilfenoxi)-propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no

Exemplo 23. 0 rendimento do pa lSSO final foi de : 13 mg, 3 6%. MS [ M-CF3COO] + : 50 0 1H-RMN (DMSO-de ) : δ 1,25 -1, 65 (m, 8H) r 1,77- 2,0! (m, 4H) r 2,05 -2,20 (m, 2H) r 2,30 (m, 1H) , 2, 82 (m, 1H) 3, 17 -3, 60 (m, 7H) , 3,82- -3, 95 (m, 1H) , 3, 95 -4, 05 (m, 2H) 4,35 -4, 45 (m, 2H) , 5,05 -5, 11 (t, 1H, OH) , 5, 11 -5,20 (m 1H) , 6, 22 (s, 1H, OH) , 6, 86- -6, 95 (m, 2H) , 6, 95 -7, 05 (m 113 ΡΕ1353919 1Η) , 7,15-7,17 (m, 1H) , 7,22-7,26 (m, 2H) , 7,42-7, 44 (m, 1H) .

Exemplo 53

Brometo de (3R)-3-[(2R)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e a a partir do intermediário I -15b . 0 rendimento do passo final foi de 1, 2 g (73%) . p.f. : 181 °C. MS [M-Br]+: 470 ^-RMN (DMSO- d6) : δ 1,30- -1,70 (m, 8H) , 1, 70-1 , 80 (m, 2H) , 1,80-2 , 05 (m, 2H) , 2,05- -2,30 (m, 3H) , 2, 80-2 , 95 (m, 1H) , 3,25-3, 62 (m, 7H), 3,87-4 , 0 (m, 1H) , 4,0 -4 , 10 (m, 2H) , 5, 10-5,20 (m, 1H) r 6,20 (s, 1H, OH) , 6, 95- -7, r 05 (m, 4H) , 7, 15-7,25 (m, 1H) t 7,25-7,37 (m, 2H) , 7,42 -7 ,45 (m, 1H) .

Exemplo 54

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado de acordo 114 ΡΕ1353919 com os métodos d, e b a partir do intermediário I-15b. 0 rendimento do passo final foi de 15 mg (54%) . MS [M-CF3COO] +: 460 -RMN (DMSO-de ) : δ 1, . 30- LO LO \—1 (m, 8H) r 1, 65- 1,8 (m, 2H) r i, 80- 2,10 (m, 4H) r 2 ,21 (m, 1H) , 2, 77- -2, 90 (m 3H) , 3, 15- -3 ,40 (m, 6H) , 3, 40- -3 LO LO (m, 1H) , 3, 80 -3, , 92 (m 1H) , 5, 05' -5 ,18 (m, 1H) , 6, 20 (s, 1H, OH) , 6, 92- -6, 96 (m 1H) , 6, 96- -7 , 02 (m, 2H) , 7, 12- -7 ,20 (m, 1H) , 7, 36 -7, , 40 (m 1H) , 7, 40- 7, 46 (m, 1H) .

Exemplo 55

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano O composto do titulo foi sintetizado tal como no Exemplo 54. O rendimento do passo final foi de 16 mg, 58%. MS [M-CF3COO] +: 456 1H-RMN (DMSO-d6 ) : δ 1, 30- LO LO \—1 (m, 8H) r 1, 75-: L, 85 (m, 2H) r 1 LO CO \—1 2,05 (m, 2H) / 2, 23 (m, 1H) , 2, 75- -2 , 90 (m, 1H) , 3, 40- -3,57 (m, 4H) , 3, 57- -3, ,70 (m, 1H) , 3, 70- -3 CO 0 (m, 2H) , 3, 97. O \—1 1 (m, 1H) , 4, 37- -4, ,47 (m, 2H) , 5, 10- -5 , 18 (m, 1H) , 6, 20 (s, 1H, OH) , 6, 92- -7, 05 (m, 4H) , 7, 10- -7 , 18 (m, 1H) , 7,30-7,38 (m, 2H), 7,38-7,44 (m, 1H) . 115 ΡΕ1353919

Exemplo 56

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 54. 0 rendimento do passo final foi de 13 mg, 50%. MS [M-CF3COO]+: 440 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,35-1, 65 (m, 8H) , 1,65-1,85 (m, 2H) , 1,85-2,05 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H) , 2,85-2, 92 (m, 1H) , 2, 95· -3,10 (m, 2H) , 3,30 -3,50 (m, 6H) , 3,50-3, 65 (m, 1H), 3,85-4,0 (m, 1H), 5,12-5,20 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H, OH), 6, 95-7,05 (m, 1H) , 7,15-7,20 (m, 1H) , 7,25-7,40 (m, 5H) , 7,40-7,47 (m, 1H).

Exemplo 57

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 54. O rendimento do passo final foi de 14 mg, 53%. MS [M-CF3COO] +: 454 116 ΡΕ1353919 -RMN (DMSO-de ) : δ 1, 30- LO \—1 (m, 8H) r 1, 65- 1,7 (m, 2H) r 1, 77- 2,05 (m, 4H) r 2, 21 (s, 1H) , 2, 55- -2 LO (m 2H) , 2, 75- -2 , 92 (m, 1H) , 3, 15- -3, , 40 (m, 6H) , 3, 40- -3 LO LO (m 1H) , 3, 80 -3 , 90 (m, 1H) , 5, 06 -5 ,16 (m, 1H) , 6, r 1 9 (s, 1H OH) , 6, 95- -7 , 02 (m, 1H) , 7, 12- -7, , 18 (m, 1H) , 7, 20- -7 , 36 (m 5H) , 7, 38- 7, 46 (m, 1H) .

Exemplo 58

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-(2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilalil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 54. 0 rendimento do passo final foi de 7 mg, 26%. MS [M-CF3COO] +: 452 1H-RMN (DMSO-d6; ): δ 1,30- LO \—1 (m, 8H), 1,75- 2,05 (m, 4H) , 2,24 (m, 1H) , 2,75-2,90 (m, 1H) , 3,25-3,45 (m, 4H) , 3,45-3,55 (m, 1H) , 3,72-3,95 (m, 1H) , 4,0-4,15 (m, 2H) , 5,10-5,17 (m, 1H) , 6,19 (s, 1H, OH) , 6,40-6, 55 (m, 1H) , 6, 82-6,70 (m, 2H) , 7,12-7,17 (m, 1H) , 7,30-7,45 (m, 4H) , 7,55-7,62 (m, 2H) .

Exemplo 59

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-(2-ciclopentil- 117 ΡΕ1353919 2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do titulo foi sintetizado tal como no Exemplo 54. 0 rendimento do passo final foi de 19 mg, 64%. MS [M-CF3COO]+: 488 1H-RMN (DMSO-de): δ 1,30-1, 65 (m, 8H) , 1,65-1,80 (m, 2H) , 1,80-2,05 (m, 2H) , 2,05-2,20 (m, 2H) , 2,23 (m 1H) , 2, 80-1, 95 (m, 1H) , 3,20-3, 60 (m, 7H) , 3,85-3,95 (m 1H) , 3, 97-4,07 (m, 2H) , 5,14 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H, OH) 6, 90-7,05 (m, 3H) , 7,10-7,20 (m, 3H) , 7,40-7,47 (m, 1H) .

Exemplo 60

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-(2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo [2.2.2]octano O composto do titulo foi sintetizado de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário I-14a. O rendimento do passo final foi de 4 mg, 15%. MS [M-CF3COO] +: 454 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,45-1,67 (m, 9H) , 1,67-1, 80 (m, 1H) , 1,80-2,05 (m, 2H) , 2,05-2,22 (m, 3H) , 2,85-2, 95 (m, 1H) , 3,20-3,55 (m, 7H) , 3,85-3,95 (m, 1H) , 3,97-4, 07 118 ΡΕ1353919 (m, 2H) , 5,14 (m, 1H) , 6,20 (s, 1H, OH), 6, 90-7,05 (m, 3H) , 7,10-7,20 (m, 3H), 7,40-7,47 (m, 1H).

Exemplo 61

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 60. O rendimento do passo final foi de 2 mg, 7%. MS [M-CF3COO] +: 444 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,40-1, 66 (m, 9H) , 1,66-2,10 5H) , 2,17 (m, 1H) , 2,78-2,90 (m, 3H) , 3, 14 -3,50 (m, 3,80-4,90 (m, 1H), 5,10-5,18 (m, 1H) , 6, 02 (s, 1H) , -6,46 (m, 2H) , 6, 92-7,02 (m, 2H) , 7,36-7,40 (m, 1H) , 7, 60 (m, 1H) .

Exemplo 62

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 60. O rendimento do passo final foi de 4 mg, 17%. ΡΕ1353919 119 MS [M-CF3COO]+: 424 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,40-2,05 (m, 12H) , 2,20 (m, \—1 2,88 (m, X \—1 2,95-3,05 (m, CM 3,20-3, 60 (m, 7H) , LO OO ΓΟ -3, 95 (m, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 6, 03 (s, 1H, OH), 6,40- 6,45 (m, 2H) , 7,25-7,40 (m, 5H) , 7,62 (m, 1H) .

Exemplo 63

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 60. O rendimento do passo final foi de 10 mg, 36,2%. MS [M- CF3COO] +: 438 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 1,35-2,05 (m, 14H) , 2,16 (m, 1H) , 2,55-2,65 (m, 2H) , 2,75-2, 95 (m, 1H) , 3,10-3,55 (m, 7H) , 3,77-3,92 (m, 1H) , 5,05-5,15 (m, 1H) , 6,02 (S, lh, oh), 6, 35-6, 45 (Μ, 2H) , 7,17-7,40 (m, 5H) , 7,60 (m, 1H) .

Exemplo 64

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 120 ΡΕ1353919 O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário I-14b. O rendimento do passo final foi de 12 mg, 46%. MS [M-CF3COO] +: 454 -RMN (DMSO-d6 ) : δ 1,40- 1, 60 (m, 8H) r 1,75- 2,0! (m, 4H) / 2, 05-2 ,20 (m, 2H) / 2,30 (m, 1H) , 2, 75- -2, 87 (m 1H) , 3, 10 -3, 60 (m, 7H) , 3, 85- -3, 95 (m, 1H) , 3, 97· -4, 07 (m 2H) , 5, 10 -5, 17 (m, 1H) , 6, 04 (s, 1H) , 6,40 -6, 50 (m, 2H) 6, 90 -7, 0 (m, 3H) , 7,27-7, 37 (m , 2H) , 7,60-7, 65 (m, 1H) .

Exemplo 65

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 64. O rendimento do passo final foi de 14 mg, 55%. MS [M-CF3COO] +: 444 1H-RMN (DMSO- -d6 ): δ 140 -1, 65 (m, 8H) , 1,75 -2,1 (m 6H) , 2,27 (m, 1H) , 2, 70-2 , 90 (m, 3H), 3, 0-3, 55 (m, 7H) 3, 77 -3, 82 (m, 1H) , 5,0 5- 5, 15 (m, 1H) , 6,03 (s, 1H) , 6,40 6, 45 (m, 2H) , 6,90-7,0 5 (m, 2H) , 7, 35-7,42 (m, 1H) , 7,55 7, 65 (m, 1H) . 121 ΡΕ1353919

Exemplo 66

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 64. 0 rendimento do passo final foi de 15 mg, 57%. MS [M-CF3COO] +: 424 1H-RMN (DMSO-de): 5 1,30-2,40 (m, 13H) , 2,75-2,85 (m, 1H) , 2, 95-3, 05 (m, 2H) , 3,10-3,75 (m, 7H) , 3,85-4,0 (m, 1H) , 5,05-5,15 (m, 1H) , 6,02 (s, 1H, OH), 6,44 (m, 2H) , 7,20-7,40 (m, 5H), 7,63 (m, 1H).

Exemplo 67

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabici-clo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 64. O rendimento do passo final foi de 10 mg, 38%. MS [M-CF3COO] +: 438 1H-RMN (DMSO-de): δ 1,40-1, 60 (m, 8H) , 1,75-2,05 122 ΡΕ1353919 (m, 6H) , 2,27 (m, 1H) , 2, 55-1,60 (m, 2H) , 2,79 (m, 1H) 3, 04- -3, 10 (m, 1H) , 3, 12 -3, 40 (m, 5H) , 3,40- 3, 52 (m, 1H) 3, 80- -3, 90 (m, 1H) , 5, 10 (m, 1H), 6, .02 (s, 1H, OH) , 6, 40 (m 2Η), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,58 (m, 1H).

Exemplo 68

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabici-clo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário I-16a. O rendimento do passo final foi de 28 mg, 100%. MS [M-CF3COO]+: 478. 1H-RMN (DMSO-de) : δ 0,95-1,18 (m, 4H) , 1,18-1,65 (m, 5H), 1,70-2,05 (m, 5H) , 2,05-2,17 (m, 2H) , 2,17-2,30 (m, 2H) , 3,15-3,25 (m, 1H) , 3,25-3, 55 (m, 6H) , 3,75-3,90 (m, 1H) , 3,95-4,07 (m, 2H) , 5,05-5,15 (m , 1H) 5, 78 (s, 1H, OH) , 6, 90-7,0 (m, 3H) , 7,25-7,45 (m, 5H) , 7,55-7, 65 (m, 2H)

Exemplo 69

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 123 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado tal como no

Exemplo 68 . 0 rendimento do passo final foi de 22 mg, 78%. MS [M-CF3COO] + # 468 . 1H-RMN (DMSO -d6: ) : δ 0, 95 -1,18 (m, 4H) , 1,18 -1, 65 (m, 5H) , 1 ,70 -2,0 (m, 7H) , 2, 20 (m , 2H) , . 2,75-2 , 85 (m, 2H) , 3, 05 -3, 15 (m, 1H), 3, 15- 3,50 (m, 6H) , 3,70-3, 85 (m, 1H) , 5, 05 -5, 15 (m, 1H), 5, 76 (s, 1H, OH) , 6,90-7, 05 (m, 2H) , 7,20 -7, 45 (m, 4H), 7,55-7 , 65 (m, 2H).

Exemplo 7 0

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]-octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 68. 0 rendimento do passo final foi de 14 mg, 50%. MS [M-CF3COO] +: 448. 1H-RMN (DMSO-d s) : δ 0, 97- LO \—1 \—1 (m, 3H) , 1 ,15- -2, 05 (m, 11H) , 2,15-2 ,30 (m, 2H) , 2 , 90- -3, 05 (m, 2H) , 3 ,20- -3, 30 (m, 1H) , 3,30-3, 50 (m, 5H) , 3, 50- 3, 62 (m, 1H) , 3 , 82- -3, 92 (m, 1H) , ! 5,15 (m, 1H), 5 ,78 (s, 1H, OH) , 7, 25-7, 45 (m, 8H) , 7,58 -7, 64 (m, 2H) . 124 ΡΕ1353919

Exemplo 71

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário I-16b. 0 rendimento do passo final foi de 18 mg, 63%. MS [M-CF3COO] +: 478. 1H-RMN (DMSO-de) : δ 0,95-1,17 (m, 4H) , 1,20-2,0 (m, 10H), 2,02-2,35 (m, 4H) , 3,15-3,55 (m, 7H) , 3,80-3,90 (m, 1H) , 3,97-4,10 (m, 2H) , 5,05-5,15 (m, 1H) , 5,75 (s, 1H, OH), 6, 90-7,02 (m, 3H) , 7,25-7,45 (m, 5H) , 7,57-7, 67 (m, 2H) .

Exemplo 72

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabici-clo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 71. O rendimento do passo final foi de 19 mg, 66%. MS [M-CF3COO] +: 468. 125 ΡΕ1353919 1H-RMN (DMSO-de ) : δ 0,95-1,17 (m, 4H) , 1,20-2,10 (m, 12H) , 2,15-2,35 (m, 2H) , 2,75-2,97 (m, 2H) , 3,10-3,37 (m, 6H) , 3,37-3,55 (m, 1H) , 3,75-3,87 (m, 1H) , 5,05-5,12 (m, 1H) , 5,74 (s, 1H, OH), 6, 90-7,05 (m, 2H) , 7,22-7,45 (m, 4H), 7,55-7,67 (m, 2H).

Exemplo 73

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]-octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 71. O rendimento do passo final foi de 16 mg, 58%. MS [M-CF3COO] +: 448. 1H-RMN (DMSO-de ) : δ 0,98-1,15 (m, 3H) , 1,20-2,05 (m, 11H) , 2,20-2,35 (m, 2H) , 2,90-3,10 (m, 2H) , 3,20-3,50 (m, 6H) , 3,50-3,60 (m, 1H) , 3,80-3,92 (m, 1H) , 5,12 (m, 1H) , 5,75 (s, 1H, OH) , 7,25- -7,40 (m, 8H) , 7, 60 -7,65 (m, 1H) .

Exemplo 7 4

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 126 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, b a partir do intermediário I-4a. 0 rendimento do passo final foi de 3,8 mg, 6,2%. MS [M-CF3COO] +: 468. M-RMN (DMSO-de) : δ 1,0-1,50 (m, 7H) , 1,50-2,05 (m, 7H) , 1 LO O CM 2,35 (m, 4H) , 3,15-3,65 (m, 7H), 3,82-3,95 (m, 1H) , 4,0-4 , 1 (m, 2H), 5, 16 (m, 1H) , 5,99 (s, 1H, OH), 6, 40 -6, 45 (m, 2H) , 6,90-7,0 (m, 3H), 7,25-7,35 (m, 2H), 7, 64 (m, 1H) .

Exemplo 75

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 74. O rendimento do passo final foi de 3,6 mg, 6%. MS [M-CF3COO] +: 458. 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 1,0-1,45 (m, 7H) , 1,50-2,10 (m, 9H) , 2,15-2,30 (m, 2H) , 2,75-2, 90 (m, 2H) , 3,10-3,55 (m, 7H) , 3,77-3, 92 (m, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 5,98 (s, 1H, OH), 6, 36-6, 46 (m, 2H) , 6, 92-7,02 (m, 2H) , 7,36-7,40 (m, 1H) , 7, 62 (m, 1H) . 127 ΡΕ1353919

Exemplo 7 6

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 74. 0 rendimento do passo final foi de 2,4 mg, 4,2%. MS [M-CF3COO] +: 438. 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,0-1,45 (m, 7H) , 1,50-2,05 (m, 7H) , 2,20-2,35 (m, 2H) , 2,92-3,15 (m, 2H) , 3,20-3,65 (m, 7H) , 3, 85-3, 95 (m, 1H) , 5,18 (m, 1H) , 6,0 (s, 2H, OH), 6, 37-6, 47 (m, 2H) , 7,25-7,45 (m, 5H) , 7,64 (m, 1H) .

Exemplo 77

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 74. O rendimento do passo final foi de 2,8 mg, 4, 8%. MS [M-CF3COO] +: 452. 128 ΡΕ1353919 1H-RMN (DMSO-de) : δ 0, \—1 1 LO (Ti , 50 (m, 7H) , O LO \—1 O \—1 V CM (m, 9H) , 2,15-2, 32 (m, 2H) , 2, 55-2, . 65 (m, 2H) , 3, 10- -3, 60 (m, 7H) , 3,77-3,80 (m, 1H), 5 ,12 (m, 1H) , 5 ,98 (s, 1H, OH) , 6,36 -6,46 (m, 2H) , 7,18-7,40 (m, 5H) , 7, 62 (m, 1H) *

Exemplo 7 8

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediáriuo I-4b. 0 rendimento do passo final foi de 3,0 mg, 5%. MS [M-CF3COO] +: 468. 1H-RMN (DMSO-de): δ 1,0-1,45 (m, 7H) , 1,551-75 (m, 3H), 1,80 -2,05 (m, 4H) , 2,05-2,25 (m, 3H) , 2,30 (m, 1H) , 3, 10-3,20 (m, 1H) , 3,20 -3, 60 (m, 6H) , 3, 85 -3,95 (m, 1H) , 3,95-4,10 (m, 2H) , 5,16 (m, 1H) , 5, 99 (s, 1H, OH), 6,40- 6,50 (m, 2H) , 6,90-7,0 (m, 3H) , 7,25-7,38 (m, 2H) , 7,64 (m, 1H) .

Exemplo 79

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 129 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 78. 0 rendimento do passo final foi de 9,1 mg, 33,1%. MS [M-CF3COO] +: 458. XH- RMN (DMSO-de) : δ 0, 95-1,55 (m, 7H) , 1 LO LO \—1 2,H (m, 9H) , 2,1 0-2,40 (m, 2H), 2 ,75 -2,95 (m, 2H) , 3,0 -3, 12 (m 1H) , 3, 12-3, 70 (m, 6H), 3,80 -3, 95 (m, 1H) , 5, 14 (m, 1H) 6, 0 (s, r 1H, OH) , 6, 35-6, 55 (m , 2H) , 6,90- 7,10 (m, 2H) 7,35 -7, 45 (m , 1H), 7,60-7,70 (m, 1H) .

Exemplo 80

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 78. 0 rendimento do passo final foi de 3,6 mg, 6%. MS [M-CF3COO] +: 438. -RMN (DMSO-d e) · δ 1, 0- 1,45 (m, 7H) , 1 LO LO \—1 O OO \—1 (m, 3H) r 1, 80-2 ,10 (m, 4H) r 2, 12- -2,28 (m, , 1H) , 2,30 (m, 1H) , • 2, 90- -3, r 05 (m, 2H) , 3, 15- -3, 25 (m, 1H) , 3,25 O LO 00 1 (m, 5H) , • 3, 50- -3, r 65 (m, 1H) , 3, 85- -3, 95 (m, 1H) 00 \—1 LO (m, 1H) , 6, 0 (s, 1H, OH) , 6, 38-6, 48 (m, 2H) , 7,24 -7, 40 (m, 5H) , 7, 65 (m, 1H) . 130 ΡΕ1353919

Exemplo 81

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 78. O rendimento do passo final foi de 5,8 mg, 10%. MS [M-CF3COO] +: 452. 1H-RMN (DMSO-de) : 5 1,0-1,42 (m, 7H) , 1,55-1,77 (m, 3H) , 1,77-2,05 (m, 6H) , 2,18 (m, 1H) , 2,27 (m, 1H) , 2,55-2, 65 (m, 2H) , 3,02-3,12 (m, 1H) , 3,12-3,60 (m, 6H) , 3, 77-3, 90 (m, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 5,98 (s, 1H, OH), 6,40 (m, 2H), 7,20-7,35 (m, 5H), 7,61 (m, 1H).

Exemplo 82

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabici-clo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediário I-5a. O rendimento do passo final foi de 9,4 mg, 15,6%. MS [M-CF3COO] +: 464 131 ΡΕ1353919 ΧΗ- -RMN (DMSO-de ,) : δ 1,10- 1,70 (m, 8H) , 1,70- 2,02 (m, 4H) r 2, 05-2 ,15 (m, 2H) r 2,24 (m, 1H) , 2,90- -2, 97 (m, 1H) , 3, 15 -3, . 25 (m, 1H) , 3, 25- -3, 60 (m, 6H) , 3,75- -3, 92 (m, 1H) , 3, 95 -4, , 10 (m, 2H) , 5, 10 (m, 1H) , 5, 86 (s, 1H, OH) , 6, 90· -7, 0 (m, 3H) , 7, 20-7, , 40 (m , 5H) , 7, 56-7 , 66 (m, 2H) .

Exemplo 83

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2-octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 82. 0 rendimento do passo final foi de 5,0 mg, 8, 8%. MS [M-CF3COO] : 434 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 1,12-1,70 (m, 8H), 1,75-2,05 (m, 4H) , 2,26 (m, a \—1 2,87-3,05 (m, 3H) , 3,15-3,62 (m 7H) , 3, 80 -3,92 (m, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 5,86 (s, 1H, OH) 7,24 -7,44 (m, 8H), 7,56-7 ,66 (m, 2H).

Exemplo 84

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3'-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 132 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 82. 0 rendimento do passo final foi de 3,2 mg, 5, 1%. MS [M-CF3COO]+: 480 1H-RMN (DMSO-d6 ): δ 1,12- -1, 65 (m, 8H) , 1, 65 -2, (m, 6H) , 2,21 (m, 1H), 2,85-3,15 (m, 4H) , 3, 15- -3,55 (m 6H) , 3,70 -3, 85 (m, 1H) , 5,06 (m, 1H) , 5, 83 (s, 1H, OH) 7,20-7,46 (m, 8H) , 7,54-7, 64 (m, 2H) .

Exemplo 85

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, e b a patir do intermediário I-5b. O rendimento do passo final foi de 7,8 mg, 12,9%. MS [M-CF3COO] +: 464 -RMN (DMSO- d6) : δ 1 LO \—1 -1,35 (m, 2H) , 1,35-2,0 (m, 10H) , 2 ,0-2, 30 (m, 3H) r 2, 95- 3, 10 (m, 1H) , 3,20-3,60 (m, 7H) , 3, 80-3, 95 (m, 1H) r 3, 97- -4,10 (m, 2H) , 5,09 (m, 1H) , 5, 84 (s , 1H, OH) , 6, 90- -7 ,0 (m, 3H) , 7,24 1-7,44 (m, 5H), 7, 60-7,70 (m, 2H) . 133 ΡΕ1353919

Exemplo 86

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]-octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 85. 0 rendimento do passo final foi de 5,2 mg, 9,2%. MS [M-CF3COO] +: 434 1H-RMN (DMSO-d6) : δ 1,12-1,32 (m, 2H), 1,32-2,05 (m, 1 OH), 2,20 (m, 1H) ; 2,90-3,10 (m, 3H) , 3,20-3, 62 (m, 7H), 3,82 -3, 97 (m, 1H) , 5, 12 (m, 1H) , 5,85 (s, 1H, OH), 7,22-7,45 (m, 8H), 7,60-7, .7 0 (m, 2H) .

Exemplo 87

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 85. O rendimento do passo final foi de 4,0 mg, 6, 4%. MS [M-CF3COO]+: 480 134 ΡΕ1353919 ^-RMN (DMSO-de) : δ 1,12-1,32 (m, 2H) , 1,32-1,70 (m, 8H) , 1,70-2,0 (m, 4H) , 2,16 (m, 1H) , 2, 92-3, 05 (m, 3H) , 3,15-3,60 (m, 7H) , 3,75-3, 87 (m, 1H) , 5,04 (m, 1H) , 5,82 (s, 1H, OH), 7,20-7,44 (m, 8H), 7,58-7,68 (m, 2H).

Exemplo 88

Trifluoroacetato de (3R) -3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediário I-6a. O rendimento do passo final foi de 3,2 mg, 5,1%. MS [M-CF3COO]+: 484 1H-RMN (DMSO -d6) : δ \—1 1 0 \—1 45 (m, 7H) r LO LO \—1 O 00 \—1 1 (m, 3H) , 1,80 -2,20 (m , 7H) r 2,25-2, 35 (m, 1H) r 3,20- -3,38 (m, 1H) , 3,28 -3,42 (m , 5H) r 3,42-3, 55 (m, 1H) r 3, 85- -3, 95 (m, 1H) , 4,01- 4,05 (m, 2H) , 5 ,17 (m, 1H) , 6, 16 (s, 1H, OH) , 6, 92 -7,03 (m, 4H) , 7, 13-7, 15 (m, 1H) , 7,28 -7, 34 (m, 2H) , 7,42 -7,45 (m, 1H) .

Exemplo 89

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 135 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 88. 0 rendimento do passo final foi de 3,4 mg, 5, 8%. MS [M-CF3COO] +: 454 1H-RMN (DMSO- d6) : δ 1, 0-1 ,45 (m, 7H) r 1,55- 1,80 (m, 3H) / 1,80-2,15 (m, 5H) , 2, 32 (m, 1H) , 2, 95- -3, 05 (m, 2H) , 3, 20- -3,52 (m, 6H) , 3,52 -3, 68 (m, 1H) , 3, 85- -3, 95 (m, 1H) , 5, 20 (m, 1H), 6, 16 (s, 1H, OH) , 7,0- -7,( 04 (m, 1H) , 7, 10 -7, 15 (m, 1H), 7 , 25 -7,40 (m, 5H) , 7, 43-7, r 46 (m , 1H) .

Exemplo 90

Trifluoroacetato de 1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 88. O rendimento do passo final foi de 8,4 mg, 12,7%. MS [M-CF3COO] +: 509 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,0-1,45 (m, 7H) , 1,55-1,70 (m, 3H) , 1,70- 2,20 (m, 7H) , 2,31 (m, 1H) , 3,20-3,27 (m, 1H) , 3, 25-3,50 (m, 5H) , 3,45-3,60 (m, 1H) , 3,85-3,95 (m, 1H) , 4, 05-4,15 (m, 2H) , 5, 18 (m, 1H) , 6,16 (s, 1H, OH) , 136 ΡΕ1353919 7,0-7,03 (m, 1H) , 7,13-7,15 (m, 1H) , 7,28-7,31 (m, 1H) , 7,43-7,46 (m, 3H), 7,50-7,55 (m, 1H) .

Exemplo 91

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediário I-6b. 0 rendimento do passo final foi de 3,0 mg, 4,8%. MS [M-CF3COO]+: 484 ^-RMN (DMSO-d6) : δ 1,0-1,50 (m, 7H) , 1,55-1,22 (m, 10H), 2,25-2,35 (m, 1H) , 3,20-3,45 (m, 5H) , 3,45-3,60 (m, 1H) , 3, 85-3, 95 (m, 1H) , 4,0-4,10 (m, 2H) , 5,17 (m, 1H) , 6,14 (e 6,16) (S, 1H, OH, mistura de diastereómeros aprox. 75:25), 6,93-7,03 (m, 4H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H).

Exemplo 92

Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado tal como no 137 ΡΕ1353919

Exemplo 91. O rendimento do passo final foi de 2,6 mg, 4,4%. MS [M-CF3COO]+: 454 1H-RMN (DMSO-de) : δ 1,50-1,70 (m, 7H) , 1,55-2,20 (m, 8H) r 2,28 (m, 1H) , 2, 95-3, 10 (m, 2H) , 3, 20-3, 52 (m 6H) , 3, 52 -3, 65 (m, 1H) , 3, 85-3, 97 (m, 1H) , 5, 15-5, 25 (m 1H) , 6, 14 (e 6 ,16) (S, 1H, OH, mistura de diastereómero apro: x. 75 : 25) , 6, 98- -7,04 (m , 1H) , 7,13- 7,16 (m, 1H) , 7, 25 7,40 (m , 5H), 7 , 43-7 ,46 (m, 1H) .

Exemplo 93

Trifluoroacetato de 1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano O composto do titulo foi sintetizado tal como no Exemplo 91. O rendimento do passo final foi de 5,0 mg, 7,5%. MS [M-CF3COO] +: 509 1H-RMN (DMSO- -d6) : δ 1,0-1,50 (m, 7H) , 1,55-2,05 (m, 7H9, 2,05-2,22 (m, , 3H) , 2,22-2,35 (m, 1H) , 3,20-3,50 (m, 6H) , 3,45-3, 60 (m, , 1H) , 3,80-3,95 (m, 1H) , 4,10-4,15 (m, 2H) , 5,17 (m, 1H), 6,14 (e 6,16) (s, 1H, OH, mistura de diastereómeros aprox. 75:25), 7,0-7,03 (m, 1H) , 7,13-7,16 138 ΡΕ1353919 (m, 1H) , 7,28-7,32 (m, 1H) , 7,43-7,46 (m, 3H) , 7,50-7,55 (m, 1H) .

Exemplo 94

Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutanoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado como uma mistura de diastereómeros de acordo com os métodos d, e b a partir do intermediário 1-21. O rendimento do passo final foi de 4, 8 mg, 15,8%. MS [M-CF3COO] +: 50 ( 5 ^-RMN (DMSO-d, δ) : δ 1,75-2 , 05 (m, 3H) , 2,05- 2,20 (m, 2H) , 2,20 -2,35 (m, 2H) , 2,20-2 , 35 (m, 2H) , 2,37- 2,70 (m, 4H) , 3,20- •3,65 (m, 7H) , 3,82-3,95 (m, 1H), 4 ,0-4,1 (m, 2H) , 5, 12 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H, OH), 6, 90-7, 0 (m, 3H) , 7,0- 7, 08 (m, 1H) , 7,14-7,24 (m, 4H), 7, 24- -7,36 (m, 4H) , 7 ,46- 7, 52 (m, 1H) .

Exemplo 95

Brometo de (3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 139 ΡΕ1353919 0 composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, e a a partir do intermediário 1-7. 0 rendimento do passo final foi de 250 mg, 87,1%. MS [M-Br] + : 470 1H-RMN (DMSO-d6) : δ (a mesma descrição que no

Exemplo 53).

Exemplo 96

Trifluoroacetato de (3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano

O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, e a a partir do intermediário 1-7. O rendimento do passo final foi de 11,1 mg, 40,2%. MS [M-CF3COO] +: 460 1H-RMN (DMSO-de) : δ (a mesma descrição que no

Exemplo 54) .

Exemplo 97

Trifluoroacetato de (3S)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 140 ΡΕ1353919 O composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 96. O rendimento do passo final foi de 11,3 mg, 41,4%. MS [M-CF3COO] +: 454 1H-RMN (DMSO-de) : δ (a mesma descrição que no Exemplo 57) .

Exemplo 98

Trifluoroacetato de 4-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hi-droxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabici-clo[2.2.2]octano O composto do título foi sintetizado de acordo com os métodos c, e b a partir do intermediário 1-8. O rendimento do passo final foi de 9,4 mg, 34,6%. MS [M-CF3COO] +: 468 1H-RMN (DMSO-dg) : δ 0,90-1,65 (m, 9H), 1,70-1,80 (m, 1H) , 1, 90-2,05 (m, 2H) , 2,05-2,20 (m, 1H), 2,18-2,35 (m, 6H) , 2,75-2, 90 (m, 2H) , 3,10-3,25 (m, 2H) , 3,45-3,70 (m, 6H) , 5,60 (s, 1H, OH), 6, 90-6,92 (m, 1H) , 6, 95-7, 02 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 4H), 7,50-7,60 (m, 2H). 141 ΡΕ1353919

Exemplo 99

Trifluoroacetato de 4-[ (2S)-2-ciclo-hexil-2-hi-droxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabici-clo[2.2.2]octano 0 composto do título foi sintetizado tal como no Exemplo 98. 0 rendimento do passo final foi de 8,1 mg, 29,2%. MS [M-CF3COO] +: 478 1H-RMN (DMSO-de) : δ 0,90-1,65 (m, 9H) , 1,70-1,80 (m, 1H) , 2,05-2,20 (m, 3H) , 2,20-2,40 (m, 6H) , 3,20-3,45 (m, 2H) , 3,50-3, 75 (m, 6H) , 3,95-4,10 (m, 2H) , 5,60 (s, 1H, OH), 6, 85-7,05 (m, 3H) , 7,20-7,45 (m, 5H) , 7,50-7, 65 (m, 2H) . ((*): Configuração não determinada)

Os exemplos seguintes ilustram composições farmacêuticas de acordo com o presente invento e procedimentos para a sua preparação.

Exemplo 100

Preparação de uma composição farmacêutica: comprimidos ΡΕ1353919 142

Formulação :

Composto do presente invento 5,0 mg Lactose 113,6 mg Celulose microcristalina 28,4 mg Anidrido silicico leve 1,5 mg Estearato i de magnésio 1,5 mg

Utilizando um misturador, 15 g do composto do presente invento foi misturado com 340,8 g de lactose e 85,2 g de celulose microcristalina. A mistura foi sujeita a moldação por compressão utilizando um compactador de rolo para originar um material comprimido tipo floco. O material comprimido tipo floco foi pulverizado utilizando um moinho de martelos e o material pulverizado foi peneirado através de um peneiro com crivo de malha 20. Uma porção de 4,5 g de anidrido silicico leve e de 4,5 g de estearato de magnésio foi adicionada ao material peneirado e misturou-se. O produto do misturador foi comprimido numa máquina de produção de comprimidos com um sistema de matriz/punção de 7,5 mm de diâmetro, obtendo-se, deste modo, 3000 comprimidos, cada um possuindo 150 mg de peso.

Exemplo 101

Preparação de uma composição farmacêutica: comprimidos revestidos ΡΕ1353919 143

Formulação :

Composto do presente invento 5,0 mg

Lactose 95,2 mg

Amido de milho 40,8 mg

Polivinilpirrolidona K25 7,5 mg

Estearato de magnésio 1,5 mg

Hidroxipropilcelulose 2,3 g

Polietilenoglicol 6000 0,4 mg

Dióxido de titânio 1,1 mg

Talco purificado 0,7 mg

Utilizando um equipamento de granulação em leito fluidizado, 15 g do composto do presente invento foi misturado com 285,6 g de lactose e 122,4 g de amido. Separadamente, 22,5 g de polivinilpirrolidona foi dissolvido em 127,5 g de água para preparar uma solução ligante. Utilizando um equipamento de granulação em leito fluidizado, a solução ligante foi pulverizada sobre a mistura acima para originar granulados. Uma porção de 4,5 g de estearato de magnésio foi adicionada aos granulados obtidos e misturou-se . A mistura obtida foi comprimida num equipamento de produção de comprimidos com um sistema bicôncavo de matriz/punção de 6,5 mm de diâmetro obtendo-se, deste modo, 3000 comprimidos, cada um possuindo 150 mg de peso. 144 ΡΕ1353919

Separadamente, foi preparada uma solução de revestimento por suspensão de 6,9 g de hidroxipropil-metilcelulose 2910, 1,2 g de polietilenoglicol 6000, 3,3 g de dióxido de titânio e 2,1 g de talco purificado em 72,6 g de água. Utilizando um High Coated, os 3000 comprimidos preparados acima foram revestidos com a solução de revestimento para originar comprimidos revestidos com película, cada um tendo 154,5 mg de peso.

Exemplo 102

Preparação de uma composição farmacêutica: liquido para inalação

Formulação:

Composto do presente invento 400 pg

Solução salina fisiológica 1 ml

Uma porção de 40 mg do compostos do presente invento foi dissolvida em 90 ml de solução salina fisiológica, e a solução foi ajusta a um volume total de 100 ml com a mesma solução salina, dispensada em porções de 1 ml numa ampola com uma capacidade de 1 ml e então esterilizou-se a 115°C, durante 30 minutos, para originar um líquido para inalação. 145 ΡΕ1353919

Exemplo 103

Preparação de uma composição farmacêutica: pó para inalação

Formulação:

Composto do presente invento 200 pg

Lactose 4000 pg

Uma porção de 20 g do composto do presente invento foi uniformemente misturada com 400 g de lactose, e uma porção de 200 mg da mistura foi embalada num inalador de pó para utilização exclusiva para produzir um pó para inalação.

Exemplo 104

Preparação de uma composição farmacêutica: aerossol para inalação

Formulação:

Composto do presente invento 200 pg Álcool etilico desidratado (absoluto) USP 8400 pg 1,1,1,2-tetrafluoroetano (HFC-134A) 46810 pg O concentrado do ingrediente activo é preparado por dissolução de 0,0480 g do composto do presente invento em 2,0160 g de álcool eteilico. O concentrado é adicionado 146 ΡΕ1353919 a um dispositivo de enchimento adequado. 0 concentrado de ingrediente activo é dispensado num recipiente de aerossol, com o espaço livre do recipiente sendo purgado com azoto ou vapor de HFC-134A (os ingredientes de purga não devem conter mais de 1 ppm de oxigénio) e é selado com uma válvula. 11,2344 g do propulsor HFC-134A é então cheio sob pressão no recipiente selado.

Lisboa, 29 de Setembro de 2006

Claims (34)

1. ΡΕ1353919 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) m H4 RT

   RS X" m em que B é um anel fenilo, um grupo hetero-aromático de 5 a 10 membros contendo um ou mais hetero-átomos seleccionados de N, Se O, ou um naftalenilo, 5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, ou um grupo bifenilo; Rlr R2 e R3 cada um independentemente representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo fenilo, um grupo -OR7, -SR7, -NR7R8, -NHCOR7, -CONR7R8, -CN, -N02, - COOR7 ou CF3, ou um grupo alquilo Ci a C6 linear ou ramificado que é substituído ou não substituído com um ou mais átomos de halogéneo, grupos hidróxido ou grupos alcoxi Ci a C6, em que R7 e R8 cada um, independentemente, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci a Cs de cadeia linear ou ramificada, ou, em conjunto, formam um anel aliciclico C3 a Cs; ou R1 e R2 em conjunto formam um anel aromático C5 a Ci4 ou aliciclico C3 a Cs ou um grupo 2 ΡΕ1353919 heterocí clico de 5 a 10 membros, contendo um ou mais heteroátomos seleccionados de N, Se O; n é um número inteiro de 0 a 4; A representa um grupo seleccionado de -CH=CHR9-, -CR9=CH-, -CR9R10-, -CO-, -O-, -S-, -S (0) -, -S (0) 2- e NR9, em que R9 e R10, cada um, independentemente, representam um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci a C8 linear ou ramificado, ou em conjunto formam um anel aliciclico C3 a C8; m é um número inteiro de 0 a 8, desde que quando m = 0, A não é -CH2-; p é um número inteiro de 1 a 2 e a substituição no anel biciclico azónia pode estar na posição 2, 3 ou 4 incluindo todas as configurações possíveis dos carbonos assimétricos; R4 representa um grupo de estrutura:

   em que R11 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, um grupo hidróxido, um grupo alcoxi Ci a Ce, um grupo nitro, um grupo ciano, -C02R12 ou -NR12R13 em que R12 3 ΡΕ1353919 e R13 são idênticos ou diferentes e são seleccionados de hidrogénio e de grupos alquilo Cx a Cs de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo alquilo Ci a Ce linear ou ramificado, que é não substituido ou substituído com um ou mais átomos de halogéneo, grupos hidróxido ou grupos alcoxi Ci a C 6; R5 representa um grupo alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, um grupo alcenilo contendo de 2 a 7 átomos de carbono, um grupo alcinilo contendo de 2 a 7 átomos de carbono, um grupo cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, ou um grupo de fórmula

   R11 em que q = 1 ou 2 e R11 é tal como definido atrás; R6 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidróxido, um grupo metilo ou um grupo -CH2OH; e X representa um anião farmaceuticamente aceitável de um ácido mono ou polivalente.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que p é 2. 4 ΡΕ1353919
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 representa um grupo fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-furilo ou 3-furilo não substituído.
4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R5 representa um grupo ciclopentilo, ciclo-hexilo, pentilo, alilo, vinilo, propi-nilo, benzilo ou fenetilo.
5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o grupo -0-C0-C(R4) (R5) (R1) representa um grupo seleccionado de 2-ciclopentil-2-hi-droxi-2-tien-2-ilacetoxi, 2,3-difenilpropioniloxi; 2-hi-droximetil-2,3-difenilpropioniloxi; 2-hidroxi-2,3-difenilpropioniloxi; 2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-4-enoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-il-heptanoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-3-inoiloxi; 2-hidroxi-2-tien-2-ilbut-3-enoiloxi; 2-ciclopentil-2-fur—2-il-2-hidroxiacetoxi; 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilace-toxi; 2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi; 2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi; 2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi e 2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbuta-noiloxi. 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que B representa um grupo fenilo, pirrolilo, tienilo, furilo, bifenilo, naftalenilo, 5, 6, 7,8-tetra-hidronaftalenilo, benzo[1,3]dioxolilo, imidi-zazolilo, ou benzotiazolilo. 5 ΡΕ1353919
6. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que B representa um grupo fenilo, pirrolilo ou tienilo.
7. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que R1, R2 e R3, cada um independentemente, representam um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidróxido, metilo, terc-butilo, -CH2OH, 3-hidroxipropilo, -OMe, -NMe2, -NHCOMe, -CONH2, -CN, -NO2, -COOMe ou -CF3.
8. 9. Composto de acordo com a reivindicação 8, em que R1, R2 e R3 representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo hidróxido.
9. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que n = 0 ou 1; m é um número inteiro de 1 a 6; e A representaum grupo -CH2-, -CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- ou -S-.
10. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que m é 1, 2 ou 3 e A representa -CH2-, -CH=CH-, -O- ou -S-.
11. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o grupo azoniabiciclo é substituído no átomo de azoto com um grupo 3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo, 3-fenilalilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 3-(3-hidroxifenoxi)propilo, 3-(4-fluorofenoxi)propilo, 3- 6 ΡΕ1353919 tien-2-ilpropilo, 4-oxo-4-tien-2-ilbutilo, 2-benzoiloxi-etilo, 3-(3-cianofenoxi)propilo, 3-(metilfenilaminio)propilo, 3-fenilsulfanilpropilo, 4-oxo-4-fenilbutilo, 3- (2-clorofenoxi)propilo, 3-(2,4-difluorofenoxi)propilo, 3 — (4 — metoxifenoxi)propilo, 3- (benzo[1,3]-dioxol-5-iloxi)propilo
12. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que X representa um anião cloreto, brometo, trifluoroacetato ou metanossulfonato.
13. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o grupo azoniabiciclo é substituído na posição 3.
14. 15. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o substituinte na posição 3 do grupo azoniabiciclo tem uma configuração R.
15. 16. Composto de acordo com a reivindicação 14, em que o substituinte na posição 3 do grupo azoniabiciclo possui a configuração S.
16. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o carbono substituído com R4, R5 e R6 possui a configuração R.
17. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que o carbono substituído com R4, R5 e R6 possui a configuração S. 7 ΡΕ1353919
18. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, que é um isómero único.
19. 20. Composto de acordo com a reivindicação 1 que e: Trifluoroacetato de (3R)-3-(2,3-difenilpropioni-loxi)-1-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2,3-difenilpropioni-loxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroximetil-2,3-difenilpropioniloxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Brometo de (3R)-3-(2-hidroximetil-2,3-difenil-propioniloxi)-1- (3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano Brometo de (3R)-3-(2-hidroxi-2,3-difenilpropioni-loxi]-l-(2-fenoxietil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Brometo de (3R)-3-[(2*)-2-hidroximetil-2,3-dife-nilpropioniloxi]-1- (2-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]-octano (diastereómero 1) Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-2-tien-2-ilpropioniloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-3-fenil-2-tiem-2-ilpropioniloxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano ΡΕ1353919 Brometo de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-enoiloxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-ilpent-4-enoniloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo [2.2.2] octano Brometo de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-2-ilpent-enoiloxi]-l-(2-fenoxietil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien-il-heptanoiloxi)-l-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2 octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien- il-heptanoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien- ilpent-3-inoiloxi]-1- (3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien- ilpent-3-inoiloxi)-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien- ilbut-3-inoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-2-tien- ilbut-3-inoiloxi)-1-(3-tien—2-ilpropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Brometo de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidrox 2-tien-2-ilacetoxi]-1- (3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2]octano 9 ΡΕ1353919 Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoni biciclo[2.2.2]octano Brometo de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidrox 2-tien-2-ilacetoxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilalil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-4-tien-2-ilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[4-(4-fluorofenil)-4-oxo-butil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil] 1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de 1-(2-benziloxietil)-(3R)-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano 10 ΡΕ1353919 Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-o-toliloxipropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de 1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(naftalen-l-iloxi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(metilfenilamino)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(4-oxo-4-fenilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4,6-trimetilfenoxi)-propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de 1-[3-(2-clorofenoxi)propil]-(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-trifluorometilfeno-xi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de 1-[3-(bifenil-4-iloxi)propil] -(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilace-toxi]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano 11 ΡΕ1353919 Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(2,4-difluorofenoxi)pro-pil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(5,6,7,8-tetra-hidro-naftaleno-2-iloxi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de 1-[3-(benzo[1,3]]dioxol-5-iloxi)propil]-(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de 1-[3-(2-carbamoilfenoxi)propil] -(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-[3-(3-dimetilaminofenoxi)pro-pil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de 1-[3-(4-acetilaminofenoxi)-propil]-(3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-metoxicarbonilfeno-xi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-nitrofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(4-hidroximetilfeno-xi)propil]-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano 12 ΡΕ1353919 Brometo de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi 2-tien-2-ilacetoxi]-1-[3-(3-fenoxipropil)-1-azoniabici- clo [2.2.2]octano Trifluoroacetato de hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1 biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1 clo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1 [2.2.2]octano Trifluoroacetato de hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1 clo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1 ciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1 azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-ciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de fur-2-il-2-hidroxiacetoxi] -1-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia- (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-(2-fenoxietil)-1-azoniabici- (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-fenetil-l-azoniabiciclo- (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-(3-fenilpropil)-1-azoniabici- (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-(3-fenilalil)-1-azoniabi- (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-[3- (4-fluorofenoxi)propil]-1- (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-3-fenoxipropil)-1-azoniabi- (3R)-3-[(2 S)-2-ciclopentil-2-3-tien-2-ilpropil)-1-azonia- (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2- fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano 13 ΡΕ1353919 Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabici cio [2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabic clo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo-[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabici clo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabici-clo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabic cio [2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]— octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabici-clo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano 14 ΡΕ1353919 Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]— octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabici clo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-fur-2-il-2-hidroxiacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabi-ciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabici-clo [2.2.2]octano 15 ΡΕ1353919 Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]— octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2R)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo[2.2.2]— octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[ (2S)-2-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenilsulfanilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de 1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[ (2S)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-l-fenetil-l-azoniabiciclo- [2.2.2] octano 16 ΡΕ1353919 Trifluoroacetato de 1-[3-(3-cianofenoxi)propil]-(3R)-3-[(2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3R)-3-(2-hidroxi-4-fenil-2-tien-2-ilbutanoiloxi)-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Brometo de (3S)-3-[ (2S)-2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano Trifluoroacetato de (3S)-3-[ (2S)-2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de (3S)-3-[ (2S)-2-ciclo-pentil-2-hidroxi-2-tien-2-ilacetoxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de 4-[(2R)-2-ciclo-hexil-2- hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-tien-2-ilpropil)-1-azonia-biciclo[2.2.2]octano Trifluoroacetato de 4-[(2R)-2-ciclo-hexil-2- hidroxi-2-fenilacetoxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-azoniabiciclo- [2.2.2] octano.
20. 21. Processo para a produção de um composto de fórmula (I):

    CD 17 ΡΕ1353919 em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, p, m, η, A, B e X são tal como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 18, processo esse que compreende a quaternização do átomo de azoto do anel azoniabiciclico de um composto de fórmula

    em que R4, R5, R6, e p são tal como definidos acima, com um agente de alquilação de fórmula (II):

    em que R1, R2, R3, m, η, A e B são tal como definidos acima, e W representa um grupo de sarda.
21. 22. Processo de acordo com a reivindicação 21, em que W representa um grupo X, tal como definido nas reivindicações 1 ou 13.
22. 23. Processo de acordo com a reivindicação 21 ou reivindicação 22, em que a mistura reaccional resultante é purificada por extracção em fase sólida. ΡΕ1353919 18
23. 24. Composto de fórmula (III) m

    m em que p, R4, R5 e R6 são tal como definidos na reivindicação 1, o substituinte no grupo azabiciclo está na posição 3 ou 4 e quando está na posição 3 este carbono substituído possui uma configuração R ou S enantiomeri-camente pura, desde que quando R4 é um grupo 3-tienilo e R5 é um grupo ciclo-hexilo e R6 não é um grupo hidróxido.
24. 25. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que o substituinte no grupo azabiciclo está na posição 3 com a configuração R.
25. 26. Composto de acordo com a reivindicação 24, em que o substituinte no grupo azabiciclo está na posição 3 com a configuração S.
26. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 26 em que o carbono substituído com R4, R5 e R6 possui a configuração R.
27. 28. Composto de acordo com qualquer uma das 19 ΡΕ1353919 reivindicações 24 a 26 em que o carbono substituido com R4, R5 e R6 possui a configuração S.
28. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 24 a 28, que é um isómero único.
29. 30. Composto de acordo com a reivindicação 24, que é: Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilico do ácido (2R)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2 S)-2-ciclopentil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ílico do ácido (2R)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético Éster (3R)-1-azabiciclo[2.2.2]oct-3-ilico do ácido (2 S)-2-ciclo-hexil-2-fur-2-il-2-hidroxiacético Éster 1-azabiciclo[2.2.2]oct-4-ilico do ácido (2R)-2-ciclo-hexil-2-hidroxi-2-fenilacético
30. 31. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 em mistura com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
31. 32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, para utilização terapêutica num método de tratamento do corpo humano ou animal por terapia. 20 ΡΕ1353919
32. 33. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 31, na produção de um medicamento para o tratamento de uma doença ou problema respiratório, urológico ou gastrointestinal.
33. 34. Produto de combinação compreendendo: (i) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20; e (ii) outro composto eficaz no tratamento de uma doença ou problema respiratório, urológico ou gastrointestinal .
34. 35. Produto de combinação de acordo com a reivindicação 34 compreendendo (i) um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20; e (ii) um agonista β2, esteróide, fármaco antialérgico, inibidor de fosfodiestearase IV e/ou inibidor de leucotrieno D4 (LTD4) para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de uma doença respiratória. Lisboa 29 de Setembro de 2006