KR20100005730A - 유기 화합물 - Google Patents

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KR20100005730A
KR20100005730A KR1020097025395A KR20097025395A KR20100005730A KR 20100005730 A KR20100005730 A KR 20100005730A KR 1020097025395 A KR1020097025395 A KR 1020097025395A KR 20097025395 A KR20097025395 A KR 20097025395A KR 20100005730 A KR20100005730 A KR 20100005730A
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diamino
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로빈 알렉 페어허스트
레베카 버틀러
폴 오클리
스티븐 폴 콜링우드
니콜라 스미스
에밀리 스탠리
마리아 아인즈 로드리게즈 페레즈
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 치료가능한 증상, 특히 점막 수화(hydration)로 이익을 얻는 증상의 치료를 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009075027789-PCT00039
식 중,
M1, M2, L1, L2, W1, W2, X1, X2, Y1, Y2, A, R5 및 R5a는 본원에 정의된 바와 같다.
상피 나트륨 채널, 점막 수화, 염증성 증상, 알레르기성 증상

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제법, 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009075027789-PCT00001
식 중,
M1 및 M2는 독립적으로
Figure 112009075027789-PCT00002
이고;
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-카르복시, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로 시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬, 및 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되거나, 또는
R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, R14로 임의로 치환된 C3-C14원 헤테로시클릭 기를 형성하거나, 또는
R3 및 R4는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, R14로 임의로 치환된 C3-C14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
L1 및 L2는 독립적으로
Figure 112009075027789-PCT00003
로부터 선택되고;
R6, R5 및 R5a는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-카르복시, C1-C8-알킬-알콕시, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬, 및 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
W1 및 W2는 독립적으로 C0-C8-알킬렌으로부터 선택되고;
X1 및 X2는 독립적으로 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 -C0-C8-알킬렌- 또는 C1-C8-알킬아미노이고;
A는 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, -CONR11a-(C1-C8-알킬렌)-NR11aCO-, -CO-(C1-C8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1-C8-알케닐렌)-CO-, -(C=O), -CO-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-CO-, -CONR11a-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-NR11aCO-, C3-C15-카르보시클릭 기 및 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
Z는 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C3-C15-카르보시클릭 기 및 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
T는 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-할로알콕시, C3-C15-카르보시클릭 기, 니트로, 시아노, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, 및 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
여기서, 각 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기 및 각각의 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 5- 내지 14원 헤테로시클릭 기는, 달리 명시하지 않는다면, 독립적으로 OH, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, 할로겐, SO2NR11R12, 히드록실로 임의로 치환된 히드록시C1-C8-알콕시, (C0-C4-알킬렌)CONR11R12, (C0-C4-알킬렌)-N=C(NR11R12)2, -O-(C1-C4-알킬렌)-N=C(NR11R12)2, -O-(C1-C4-알킬렌)-CONR11R12, C7-C10-아르알콕시, C7- C10-아르알킬, SH, S(C1-C8-알킬렌), SO2(C1-C8-알킬렌), SO(C1-C8-알킬렌), NR11R12, NR11(C3-C12-카르보시클릭 기) (여기서, 카르보시클릭 기는 할로겐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨), R15, R15로 치환된 C1-C8-알킬, R16, R16으로 치환된 C1-C8-알킬, O(C1-C8-알킬렌)-NR11-(C=O)O-(C0-C4-알킬렌)-R15, 시아노, 옥소, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시 (여기서, R15는 OH로 임의로 치환된 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, 할로겐 및 C1-C8-할로알킬이고, R16은 OH로 임의로 치환된 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, CO2H, (C=O)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기, 할로겐 및 C1-C8-할로알킬임)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
여기서, 각 알킬렌 기는, 달리 명시하지 않는다면, C1-C8-알킬, 할로겐, C1-C8-알콕시, 카르복시, C1-C8-알킬-카르복시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-할로알콕시, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, R15, R15로 치환된 C1-C8-알킬, R16, 또는 R16으로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기, 및 -COOH 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 질소와 함께, CO2H, C1-C8-알킬, (C=O)-4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 5- 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고, R11 또는 R12가 C1-C8-알킬인 경우, 이들은 C6-C15-방향족 카르보시클릭 기, 5- 내지 14원 헤테로시클릭 기, OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노, 또는 OH로 임의로 치환된 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고;
R11a는 H 및 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
R14는 H, 할로겐, C1-C8-알킬, OH, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C7-C14-아르알킬 및 O-C7-C14-아르알킬로부터 선택된다.
정의
본 명세서에 사용된 용어들은 하기 의미를 갖는다:
"임의로 치환된"은 기가 그 앞쪽에 수록된 라디칼들 중 임의의 하나 또는 임의의 조합으로 하나 이상의 위치에서 치환될 수 있다는 것을 나타내는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소 쇄를 나타낸다.
용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형의 부분적으로 불포화된 탄화수소 쇄를 나타낸다.
"아미노-C1-C8-알킬" 및 "아미노-C1-C8-알콕시"는 C1-C8-알킬에 질소 원자에 의해 부착된 아미노, 예를 들어 NH2-(C1-C8)-, 또는 C1-C8-알콕시에 질소 원자에 의해 부착된 아미노, 예를 들어 NH2-(C1-C8)-O-를 나타낸다.
"C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 아미노 기에 탄소 원자에 의해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 디(C1-C8-알킬)아미노 중의 C1-C8-알킬 기는 동일하거나 상이할 수 있다.
"아미노-(히드록시)-C1-C8-알킬"은 C1-C8-알킬에 질소 원자에 의해 부착된 아미노 및 동일한 C1-C8-알킬에 산소 원자에 의해 부착된 히드록시를 나타낸다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬카르보닐" 및 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 각각 카르보닐 기에 탄소 원자에 의해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시를 나타낸다.
본원에 사용된 "C3-C8-시클로알킬카르보닐"은 카르보닐 기에 탄소 원자에 의해 부착된 상기 정의된 바와 같은 C3-C8-시클로알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 "C7-C14-아르알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 C6-C10-방향족 카르보시클릭 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬, 예를 들어 C1-C4-알킬을 나타낸다.
본원에 사용된 "C3-C15-카르보시클릭 기"는 포화되거나 부분적으로 불포화된 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 기, 예컨대 C3-C8-시클로알킬을 나타낸다. C3-C15-카르보시클릭 기의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸 또는 바이시클릭 기, 예컨대 바이시클로옥틸, 바이시클로노닐 (인다닐 및 인데닐 포함) 및 바이시클로데실이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 "C6-C15-방향족 카르보시클릭 기"는 6 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타낸다. C6-C15-방향족 카르보시클릭 기의 예로는 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 나프틸, 나프탈렌, 나프탈렌트리일 또는 안트릴렌이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
"4- 내지 8원 헤테로시클릭 기", "3- 내지 14원 헤테로시클릭 기", "4- 내지 14원 헤테로시클릭 기" 및 "5- 내지 14원 헤테로시클릭 기"는 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고 포화되거나 부분적으로 포화되거나 또는 불포화될(방향족) 수 있는 4- 내지 8원, 3- 내지 14원, 4- 내지 14원 및 5- 내지 14원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 그러한 헤테로시클릭 기의 예로는 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리디논, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 인다졸, 퀴놀린, 인다졸, 인돌 또는 티아졸이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시양태는
M1 및 M2가
Figure 112009075027789-PCT00004
이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R5a 및 R6이 H이고;
L1 및 L2가 독립적으로
Figure 112009075027789-PCT00005
로부터 선택되고;
W1 및 W2가 독립적으로 C0-C8-알킬렌으로부터 선택되고;
X1 및 X2가 독립적으로 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
Y1 및 Y2가 독립적으로 -C0-C8-알킬렌- 또는 C1-C8-알킬아미노-이고;
A가 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, -CONR11a-(C1-C8-알킬렌)-NR11aCO-, -(C=O), -CO-(C1-C8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1-C8-알케닐렌)-CO-, -CO-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-CO-, -CONR11a-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-NR11a-CO-, C3-C15-카르보시클릭 기 및 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
Z가 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C3-C15-카르보시클릭 기 및 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
T가 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-할로알콕시, C3-C15-카르보시클릭 기, 니트로, 시아노, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, 및 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
여기서, 각 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기 및 각 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기는, 달리 명시하지 않는다면, 독립적으로 OH, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, 할로겐, SO2NR11R12, 히드록실로 임의로 치환된 히드록시C1-C8-알콕시, (C0-C4-알킬렌)CONR11R12, (C0-C4-알킬렌)N=C(NR11R12)2, -O-(C1-C4-알킬렌)-N=C(NR11R12)2, -O-(C1-C4-알킬렌)-CONR11R12, C7-C10-아르알콕시, C7-C10-아르알킬, SH, S(C1-C8-알킬렌), SO2(C1-C8-알킬렌), SO(C1-C8-알킬렌), NR11R12, NR11(C3-C12-카르보시클릭 기) (여기서, 카르보시클릭 기는 할로겐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨), R15, R15로 치환된 C1-C8-알킬, R16, R16으로 치환된 C1-C8-알킬, O(C1-C8-알킬렌)-NR11C(C=O)O-(C0-C4-알킬렌)-R15, 시아노, 옥소, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시 (여기서, R15는 OH로 임의로 치환된 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, 할로겐 및 C1-C8-할로알킬이고, R16은 OH로 임의로 치환된 3- 내지 14원 헤테로시클릭 기, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, CO2H, (C=O)-3- 내지 14원 헤테로시클릭 기, 할로겐 및 C1-C8-할로알킬임)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R11 및 R12가 각각 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12가 그들이 부착된 질소와 함께, CO2H, C1-C4-알킬, (C=O)-4 내지 8원 헤테로시클릭 기 또는 C6-C10원 방향족 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 4- 내지 8원 헤테로시클릭 기를 형성하고, R11 또는 R12가 C1-C8-알킬인 경우, 이들은 C6-C10-방향족 카르보시클릭 기, C3-C8원 헤테로시클릭 기, 또는 OH로 임의로 치환된 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고;
R11a가 H 및 C1-C8-알킬로부터 선택된 것인
화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물에서, 하기 의미들이 독립적으로, 종합적으로, 또는 임의의 조합으로 바람직하다:
화학식 I에 있어서, L1 및 L2는 적합하게는
Figure 112009075027789-PCT00006
이다. 또한 적합하게는, L1 및 L2는
Figure 112009075027789-PCT00007
이다.
화학식 I에 있어서, R1은 적합하게는 H이다.
화학식 I에 있어서, R2는 적합하게는 H이다.
화학식 I에 있어서, R3은 적합하게는 H이다.
화학식 I에 있어서, R4는 적합하게는 H이다.
M1 및 M2는 적합하게는
Figure 112009075027789-PCT00008
이다.
화학식 I에 있어서, W1 및 W2는 적합하게는 C0 알킬렌이다.
화학식 I에 있어서, X1 및 X2는 적합하게는 피페리딘이다.
화학식 I에 있어서, Y1 및 Y2는 적합하게는 C0 알킬렌이다.
화학식 I에 있어서, 적합하게는 R5 및 R5a는 H이다.
화학식 I에 있어서, R6은 적합하게는 H이다.
A는 적합하게는 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, -CONH-(C1-C8-알킬렌)-NHCO-, -CO-(C1-C8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1-C8-알케닐렌)-CO-, -(C=O), -CO-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-CO-, -CONH-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-NHCO-, C3-C15-카 르보시클릭 기 및 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기, 예를 들어
Figure 112009075027789-PCT00009
로부터 선택된다.
본 발명의 다른 측면은 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112009075027789-PCT00010
식 중, A는 하기로부터 선택된다:
Figure 112009075027789-PCT00011
.
다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 또는 점막 수화(mucosal hydration)의 치료용 의약의 제조를 위한, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 언급된 임의의 실시양태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 낭성 섬유증, 원발성 섬모운동 이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환, 천식, 호흡기 감염, 폐 암종, 구강건조증 및 각막결막염으로부터 선택된 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료용 의약의 제조를 위한, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 언급된 임의의 실시양태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 임의의 그리고 모든 실시양태들은 본 발명의 추가적인 실시양태를 설명하기 위해 임의의 여타 실시양태와 함께 취해질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 실시양태의 임의의 요소들은 추가적인 실시양태를 설명하기 위해 임의의 실시양태로부터의 임의의 그리고 모든 여타 요소들과 조합되도록 의도한다. 가능하지 않은 경우의 치환의 조합은 본 발명의 측면이 아니라는 것을 당업자는 이해해야 한다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는다면, "포함하다"라는 단어 또는 그의 변형형 (예컨대, "포함한다" 또는 "포함하는")은 명시된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계들의 군을 포괄하지만 여타 임의의 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계들의 군을 배제하는 것은 아님을 이해해야 한다.
특히 바람직한 화학식 I의 특정 화합물은 하기 실시예에 기재된 것들이다.
화학식 I로 나타낸 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산; 지방족 히드록시 산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산; 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산; 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산, 파라-바이페닐 벤조산 또는 트리페닐아세트산; 방향족 히드록시 산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산; 신남산, 예컨대 3-(2-나프탈레닐)프로페노산, 파라-메톡시 신남산 또는 파라-메틸 신남산; 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산 부가염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
산성 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유할 수 있는 화학식 I의 화합물은 또한 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 잘 공지된 것들과 염을 형성할 수 있고; 그러한 적합한 염에는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염; 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염이 포함된다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는, 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것들, 예를 들어 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO가 포함된다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유하는 용매화물 또는 수화물의 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는, 예를 들어 상응하게 비대칭적으로 치환된, 예컨대 광확 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성 또는 분별 결정화에 의해 통상적인 방식으로 수득할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체들 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 하나에서 다른 하나로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60 ％ 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위하여 화합물의 불순한 제제를 사용할 수 있으며, 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 본 발명의 화합물 1％ 이상, 더욱 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％를 함유해야 한다.
본 발명에는, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 제약상 허용되는 동위원소-표지된 모든 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O), 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)가 있다.
동위원소-표지된 특정 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 혼입시키기가 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소 (2H)와 같이 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은, 더 높은 대사 안정성 (예컨대, 증가된 생체내 반감기) 또는 감소된 투여 요구량으로부터 초래되는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서는 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은 기질 수용체 점유율(occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 동위원소로 표지되지 않은 기존 사용 시약 대신에 적절하게 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
호변이성질체는 평형 중에 존재하는 둘 이상 중 하나의 구조 이성질체이고, 하나의 이성질체 형태에서 또다른 이성질체 형태로 쉽게 전환된다.
호변이성질체의 예로는 특허청구범위에 기재된 것들 및 하기 화학식 II의 화합물 또한 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
Figure 112009075027789-PCT00012
식 중,
M1, M2, W1, W2, X1, X2, Y1, Y2 및 A는 상기 기재된 바와 같고,
L1 및 L2는
Figure 112009075027789-PCT00013
이고, 여기서, Rx, R6 및 R6a는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C1-C8-알킬-카르복시, C1-C8-알킬-알콕시, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬, 및 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 용매화되지 않은 형태 및 용매화된 형태 모두로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 복합체를 설명하기 위해 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물인 경우 이용된다.
합성
본 발명의 한 실시양태는
(i) 하기 화학식 IV의 화합물을, 임의로 염기, 예를 들어 유기 염기의 존재하에, 유기 용매, 예를 들어 비-양성자성 쌍극성 용매 중에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 및
(ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체 이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112009075027789-PCT00014
식 중,
M1, M2, L1, L2, NR5, NR5a, W1, W2, X1, X2, Y1, Y2 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112009075027789-PCT00015
식 중,
M*은 M1 또는 M2이고;
L*은 L1 또는 L2이고;
M1, M2, L1, L2 및 T는 상기 정의된 바와 같다.
식 중,
R5, R5a, W1, W2, X1, X2, Y1, Y2 및 A는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들어 하기 및 실시예에 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 사용되는 시약 및 물질에 적절하면서 변환의 수행에 적합한 용매에서, 반응이 수행될 수 있다. 유기 합성 기술자는, 분자 상에 존재하는 관능기가 제시된 변환에 부합해야 한다는 점을 이해할 것이다. 원하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해서 합성 단계의 순서를 변경하거나 또다른 공정 반응식에 비해 하나의 특정 공정 반응식을 선택하는 판단이 때때로 요구될 것이다.
하기 반응식에 제시된 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 각종 치환기는, 당업자들이 알고 있는 바와 같이 필요한 경우 적합한 보호기와 함께, 완전히 정교화된(elaborated) 형태로 존재할 수 있거나, 또는 추후에 당업자에게 친숙한 방법에 의해 최종 형태로 정교화될 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 치환기는 합성 순서 전반에 걸쳐 다양한 단계에서 부가되거나, 합성 순서가 완료된 후에 부가될 수 있다. 많은 경우, 통상적으로 이용되는 관능기 조작을 이용하여 한 중간체를 또다른 중간체로 변형시키거나, 또는 화학식 I의 한 화합물을 화학식 I의 또다른 화합물로 변형시킬 수 있다. 이러한 조작의 예로는 에스테르 또는 케톤에서 알콜로의 전환; 에스테르에서 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호 전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화 등이 있다. 또한, 치환기는 통상의 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화를 이용하여 부가될 수 있다. 이러한 조작은 당업계에 널리 공지되어 있고, 많은 참고자료에는 이러한 조작 을 위한 절차 및 방법이 요약되어 있다. 많은 관능기 조작을 위한 유기 합성 및 유기 합성 분야에서 통상적으로 이용되는 여타 변환의 예 및 주요 문헌에 대한 언급을 제공하는 일부 참고자료로는 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley and Chichester, Eds. (2001)]; [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)]; [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al. (series editors), Pergamon (1995)]; 및 [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming (series editors), Pergamon (1991)]이 있다. 또한, 당해 분야에서 임의의 합성 경로의 계획시 또다른 주요 고려사항은 본 발명에 기재된 화합물에 존재하는 반응성 관능기의 보호에 사용되는 보호기를 현명하게 선택하는 것임을 알 것이다. 동일한 분자 내에 있는 다수의 보호기들은, 동일한 분자 내 다른 보호기의 제거 없이 이들 각 보호기가 제거될 수 있거나 원하는 결과에 따라 여러 보호기가 동일한 반응 단계를 이용하여 제거될 수 있도록 선택될 수 있다. 훈련된 전문가를 위한 많은 별법이 기재되어 있는 권위있는 설명서는 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons (1999)]이다.
일반적으로, 본 특허 출원의 범주 내에 기재된 화합물은 반응식 1 및 반응식 2 및 실시예에 기재된 경로에 의해 합성될 수 있다.
반응식 1에서, 화학식 Ib의 화합물은 문헌 [Cragoe et al., J Med Chem, Vol. 10, pp. 66-73 (1967)]; 및 유럽 특허 EP 0 017 152 및 미국 특허 제 3,544,571호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 중간체 1 (R=H)을 트리에틸아민의 존재하에 유기 용매 중에 중간체 2 (여기서, A는 상기 정의된 바와 같음)와 반응시켜 유리 염기로서의 화합물 Ib를 제공할 수 있다. 이어서 유리 염기를 적절한 산으로 처리하여 염 형태로 전환할 수 있다. 별법으로, 커플링 반응을 BoC 또는 CBz 보호기의 존재하에 수행할 수 있다. 중간체는 당업자에게 공지된 방법 또는 상업적으로 이용가능한 방법으로부터 제조할 수 있다.
Figure 112009075027789-PCT00017
화학식 Ic의 화합물은 또한 반응식 2에 따라 제조할 수 있는데, 여기서, 중간체 2의 Y1 또는 X1은, 중간체 1을 트리에틸아민의 존재하에 유기 용매 중에 모노 보호된 디아민 (중간체 2)과 반응시켜 중간체 3을 제공함으로써 P 기에 의해 보호된 1급 또는 2급 아민을 함유한다. 후속적으로, 통상적인 탈보호 기술을 이용하여 중간체 3을 탈보호시켜 중간체 4를 생성한다. 중간체 4를 AJ1J2(J3)n 및 중간체 4a (여기서, 중간체 4a의 Y2 또는 X2는 1급 또는 2급 아민을 함유함)와 반응시켜 화합 물 Ic를 제공한다. n=1인 경우, A를 추가로 치환시켜 화합물 Ic를 제공할 수 있다. A, Y2, X2, W2, L2, R5 및 M2는 상기 정의된 바와 같다. P는 표준 아민 보호기, 예를 들어 Boc, CBz, 아세테이트를 나타내고, 탈보호는 표준 수단에 의해 수행한다. A 기와 연계된 J1, J2 및 J3은 독립적으로 아민과 반응시킬 수 있는 관능기, 예를 들어 할로겐, 티오에테르, 카르복실산, 이소시아네이트, 술포닐 클로라이드, 알데히드 및 케톤을 제공한다. 어떤 경우에서도, 중간체 1은 문헌 및 당업자에 공지된 방법을 이용하여 적합한 N 보호기, 예를 들어 Boc, CBz에 의해 보호할 수 있다.
Figure 112009075027789-PCT00018
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 당업자에게 이해된 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 또는 염 형태의 화합물은, 결정화를 위해 사용된 용매를 함유하는 수화물 또는 용매화물 형태로 얻을 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되고, 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 입체이성질체와 같은 이성질체는 통상적인 방식, 예를 들어 분별 결정화, 또는 상응하게 비대칭적으로 치환된, 예를 들어 광학 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 얻을 수 있다.
약리학적 활성
그의 상피 나트륨 채널 (ENaC)의 차단 능력을 고려하여, 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물 (이하, "본 발명의 제제"로 대안적으로 지칭함)은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응하는 증상, 특히 점막 수화로 이익을 얻는 증상의 치료에 유용하다.
상피 나트륨 채널의 차단에 의해 치료가능한 질환에는 상피 막 맞은 편의 유체 부피의 조절과 연관된 질환이 포함된다. 예를 들어, 기도 표면 액체의 부피는 점액섬모 제거(clearance) 및 폐 건강의 유지의 핵심 조절자이다. 상피 나트륨 채널의 차단은 기도 상피의 점막 측면 상에 유체 축적을 촉진하여 이로써 점액 제거를 촉진하고, 호흡기 조직 (폐 기도 포함)에서의 점액 및 가래의 축적을 막을 것이다. 그러한 질환에는 호흡기 질환, 예컨대 낭성 섬유증, 원발성 섬모운동 이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 호흡기 감염 (급성 및 만성; 바이러스성 및 박테리아성) 및 폐 암종이 포함된다. 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 영향받는 질환으로는 또한 상피 맞은 편의 비정상적 유체 조절과 관련된, 아마도 그 표면 상의 보호 표면 액체의 비정상적 생리학을 수반하는 호흡기 질환 이외의 질환, 예를 들어 구강건조증 (건조된 입) 또는 건성 각막결막염 (건조된 눈)이 포함된다. 또한, 신장에서의 상피 나트륨 채널의 차단은 이뇨를 촉진하는데 사용되어 혈압저하 효과를 유도할 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 증후적 또는 예방적일 수 있다.
낭성 섬유증에는 비전형, 경증, 중등증 및 중증 낭성 섬유증 폐 질환을 비롯 한 폐 질환, 및 여타 약물 요법, 특히 여타 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화가 포함된다. 낭성 섬유증에는 또한 낭성 섬유증에 의해 영향받는 여타 기관계, 예를 들어 비동(nasal sinus), 위장관 및 생식관의 질환이 포함된다.
만성 폐쇄성 폐 질환에는 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 여타 약물 요법, 특히 여타 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과민반응 악화가 포함된다. 본 발명은 또한, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯한 모든 유형 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다
천식에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식 둘 모두, 경증 천식, 중등증 천식, 중증 천식, 기관지 천식, 운동 유발성 천식, 직업병 천식, 및 박테리아 감염에 따라 유발된 천식이 포함된다. 천식의 치료는 또한, 예를 들면 천명 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사인 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 단계의 천식 환자로도 분류됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해해야 한다 (편의상, 상기 특정 천식 증상을 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들면 급성 천식 또는 기관지수축성 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과민반응 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들면, 항염증성 요법 (예를 들면, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장성 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화(morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들면 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉 보통 이전의 임의의 대증적 천식 요법 실시 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
점막 수화로 이익을 얻는 질환의 치료제로서의 상피 나트륨 채널 차단제의 적합성은 적합한 세포 기반 분석에서 ENaC에 대한 채널 차단제의 억제 효과를 측정함으로써 시험할 수 있다. 예를 들어, ENaC를 과다발현시키기 위해 내생적으로 발현시키거나 조작된 단일 세포 또는 전면 배양 상피세포를 사용하여 전기생리학적 기술 또는 이온 플럭스 연구를 이용하여 채널 기능을 분석할 수 있다. 문헌 [Hirsh et al., J Pharm Exp Ther (2004)]; [Moody et al., Am J Physiol Cell Physiol (2005)]에 기재된 방법을 참조한다.
화학식 I의 화합물을 비롯한 상피 나트륨 채널 차단제는 또한, 특히 낭성 섬유증, 천식 또는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예컨대 상기 언급된 것들의 치료에 있어서 여타 약물 물질, 예컨대 항염증성, 기관지확장성, 항감염성, 클로라이드-분비촉진성, 선택적 점액운동성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과 함께 사용하기 위한 공동 치료제로서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성의 강화제로서, 또는 상기 약물의 요구되는 투여량 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다.
상피 나트륨 채널 차단제는 고정된 제약 조성물 중에 여타 약물 물질과 혼합 될 수 있거나, 또는 이는 여타 약물 물질과 별도로, 그 전에, 동시에, 또는 그 후에 투여될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 추가적 측면으로서 상피 나트륨 채널 차단제와 흡입용 삼투압 제제 (예를 들어, 고장 식염수(hypertonic saline), 덱스트란, 만니톨, 크실리톨)와의 조합물을 포함한다. 또한, 낭성 섬유증 막횡단 전도 조절제 (CFTR)의 기능의 개질제(modifier)와의 조합물도 본 발명에 포함된다. CFTR은 정상 또는 "야생형" CFTR을 포함하고, 또한 돌연변이화 CFTR (예를 들어, ΔF508CFTR, G551DCFTR)도 포함한다. CFTR 기능의 개질제는 CFTR 채널 기능의 모든 강화제 및 또한 CFTR의 클래스 3 돌연변이로 관찰된 미스폴딩(misfolding) 및 트래픽킹(trafficking) 결함을 교정하는 화합물, 예를 들어 WO 2007/021982, WO 2006/099256, WO 2006/127588, WO 2004/080972, WO 2005/026137, WO 2005/035514, WO 2005/075435, WO 2004/111014, WO 2006/101740, WO 2004/110352, WO 2005/120497 및 US 2005/0176761에 기재된 것들을 나타낸다.
또한, 별개의 작용 방식을 갖는 적합한 점액운동제, 예컨대 퓨린작동성(purinergic) P2-수용체 효능제 (예를 들어, INS 37217), 선택적 클로라이드 채널 활성화제 (예를 들어, Moli-1901 [듀라마이신(duramycin)], SPI-8811), 기저외측 칼륨 전도 활성화제, 예컨대 HiK1 (예를 들어, EBIO, DCEBIO)과의 조합물도 본 발명에 포함된다.
적합한 항감염제, 예컨대 마크롤리드 항생제 (예를 들어, 토브라마이신, 아 지트로마이신), 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성, 진해성, 항생제성 또는 DNase 약물 물질, 상기 상피 나트륨 채널 차단제 및 상기 약물 물질과의 조합물이 동일한 또는 상이한 제약 조성물 중에 존재할 수 있다. 적합한 DNase 약물 물질로는 도르나제 알파(dornase alfa; 풀모자임(Pulmozyme™)), DNA를 선택적으로 절단하는 재조합 인간 데옥시리보뉴클레아제 I (rhDNase)의 고-정제 용액이 포함된다. 도르나제 알파는 낭성 섬유증을 치료하는데 사용된다.
상피 나트륨 채널 차단제와 항염증성 약물과의 여타 유용한 조합물은 케모카인 수용체의 길항제, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플로우(Schering-Plough) 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 타케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸-페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 USP 6,166,037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
적합한 항염증성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)의 아리플로(Ariflo®)), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로우), 아로필린(Arofylline; 알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 기재된 것들, 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들, 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114(이 문헌은 본원에 참고로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112009075027789-PCT00019
의 화합물 (인다카테롤에 상응함) 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 또는 염 또는 용매화물 형태) 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 및 WO 04/108676의 화합물들이 포함된다.
적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 및 또한 EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422 및 WO 04/05285에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 2중 항염증성 약물 및 기관지확장성 약물로는 2중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 USP 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 기재된 것들이 포함된다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한 추가의 측면으로서, 상피 나트륨 채널의 차단에 반응성인 증상, 예를 들어 상피 막 맞은 편의 유체 부피의 조절과 연관된 질환, 특히 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상피 나트륨 채널의 차단에 반응성인 증상, 예를 들어 상피 막 맞은 편의 유체 부피의 조절과 연관된 질환, 특히 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 상피 나트륨 채널의 차단에 반응성인 증상, 특히 폐쇄성 기도 질환, 예를 들어 낭성 섬유증 및 COPD의 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 제제는 임의의 적절한 경로로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태); 비경구로 (예를 들어, 정맥내); 흡입에 의해 (예를 들어, 폐쇄성 기도 질환 치료); 비내로 (예를 들어, 알레르기성 비염 치료); 피부에 국소적 으로; 또는 직장내로 투여될 수 있다. 추가의 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 임의로 그에 대한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 기재된 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물과 같은 공동 치료제를 함유할 수 있다. 그러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제, 및 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여형에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제형은 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물에는 에어로졸 또는 여타 분무화(atomizable) 제형 또는 건조 분말 제형이 포함될 수 있다.
조성물이 에어로졸 제형을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 하나 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 하나 이상의 벌크화제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제형을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 10 ㎛ 이하의 입자 직경을 갖는 화학식 I의 화합물을 임의로 원하는 입도 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분에 기인한 제품 성능 악화에 대해 보호하는데 도움이 되는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유한다. 조성물이 네뷸라이저화(nebulised) 제형을 포함하는 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 물, 공용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
추가의 측면에서, 본 발명은
(a) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 여타 분무화 조성물, 또는 흡입가능한 입자, 예를 들어 마이크로화(micronized) 형태의 화학식 I의 화합물;
(b) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약;
(c) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및
(d) 흡입가능한 형태의 화학식 I의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는데 이용되는 화학식 I의 화합물의 투여량은 물론, 예를 들어 치료되는 특정 증상, 원하는 효과, 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여를 위해 적합한 1일 투여량은 0.005 내지 10 mg 정도이며, 경구 투여를 위해 적합한 1일 투여량은 0.05 내지 100 mg 정도이다.
제약학적 용도 및 분석
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 (이하, "본 발명의 제제"로 달리 지칭함)은 약제로서 유용하다. 특히, 상기 화합물은 양호한 ENaC 차단제 활성을 갖고, 하기 분석으로 시험될 수 있다.
세포 배양
인간 기관지 상피 세포 (HBEC) (캄브렉스(Cambrex))를 기체-액체 계면 조건 하에 배양하여 잘 분화된 점액섬모 표현형을 제공하였다.
HBEC를 그레이(Gray) 및 그의 동료 (문헌 [Gray et al., 1996])에 의해 기재된 방법의 변형을 이용하여 배양하였다. 세포를 플라스틱 T-162 플라스크 중에 시딩하고, 소 뇌하수체 추출물 (52 μg/ml), 히드로코르티손 (0.5 μg/ml), 인간 재조합 상피 성장 인자 (0.5 ng/ml), 에피네프린 (0.5 μg/ml), 트랜스페린 (10 μg/ml), 인슐린 (5 μg/ml), 레티노산 (0.1 μg/ml), 트리요오도티로닌 (6.5 μg/ml), 겐타마이신 (50 μg/ml) 및 암포테리신 B (50 ng/ml)로 보충된 기관지 상피 세포 성장 배지 (BEGM; 캄브렉스) 중에서 성장시켰다. 배지를 세포가 90％ 전면 배양될 때까지 매 48시간 마다 교체하였다. 이어서, 세포를 계대 배양하고, 상기와 동일하지만 트리요오도티로닌이 없고 최종 레티노산 농도가 50 nM (올-트랜스(all-trans) 레티노산)인 보충물이 함유된 BEGM 중 50％ DMEM을 함유하는 분화 배지 중 폴리카르보네이트 스냅웰 삽입물(Snapwell insert) (코스타(Costar)) 상에 시딩하였다 (8.25 x 104 세포/삽입물). 세포를 배양 중 첫 7일 동안 잠긴 채로 유지하고, 이후에 이들을 나머지 배양 기간 동안 첨단부 공기 계면에 노출시켰다. 이 시점에, 나머지 배양 기간을 위해 2％ v/v 울트로저(Ultroser) G를 함유하는 DMEM:F12 배지로 배지를 교체하였다. 암포테리신 B를 유씽 챔버(Ussing Chamber)에 사용하기 전에 모든 배지 3 공급물로부터 제거하였다. 세포를 첨단부-공기 계면의 확립 후 7일차 내지 21일차에 사용하였다. 배양의 모든 단계에서, 세포를 공기 인큐베이터에서 5％ CO2, 37℃에서 유지하였다.
단락 전류( Short circuit current ; ISC ) 측정
스냅웰 삽입물을 수직 확산 챔버(Vertical Diffusion Chamber) (코스타)에 탑재하고, 120 mM NaCl, 25 mM NaHCO3, 3.3 mM KH2PO4, 0.8 mM K2HPO4, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2 및 10 mM 글루코스를 함유하고 37℃에서 유지된 지속적으로 기체 처리된(gassed) 링거(Ringer) 용액 (O2 중 5％ CO2; pH 7.4)에 담갔다. 용액 오스몰농도(osmolarity)는 사용된 모든 생리학적 염 용액에 대해 280 내지 300 mOsmol/kg H2O이었다. 세포를 0 mV로 전압 클램프하였다 (모델 EVC4000; WPI). RT를 30-s 간격에서 1- 또는 2-mV 펄스를 적용하여 측정하고, 옴(Ohm)의 법칙에 의해 RT를 계산하였다. 데이터를 파워랩 워크스테이션(PowerLab workstation) (에이디인스트루먼츠(ADInstruments))를 이용하여 기록하였다.
시험 화합물을 DMSO 중 10 mM 원액 (95％)으로서 제조하였다. 연속 3배 희석액을 적절한 비히클 (증류 H2O 또는 링거 용액) 중에 새로 제조하였다. 초기 농축액을 5 μl의 1000x 농축액으로서 첨단부 챔버에 첨가하여, 유씽 챔버의 5 ml 부피의 최종 1x 농축물을 생성하였다. 후속적으로 화합물을 3.3 μl 부피의 1000x 연속 희석된 원액 중에 첨가하였다. 농도-반응 실험의 완료 시에, 아밀로리드 (10 μM)를 첨단부 챔버에 첨가하여 총 아밀로리드-민감성 전류가 측정되게 하였다. 아밀로리드 대조군 IC50은 각 실험의 출발부에 확립하였다.
결과는 아밀로리드-민감성 ISC의 평균 억제 ％로서 나타내었다. 농도-반응 곡선을 플롯팅하였고, IC50 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 3.02를 이용하 여 생성하였다. 세포 삽입물은 통상적으로 2회 반복 수행하였고, IC50을 평균 억제 ％ 데이터 상에서 계산하였다.
하기에 기재된 실시예의 화합물들은 일반적으로 10 μM 미만의 상기 기재된 데이터 측정값의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 실시예 2, 4, 7, 13 및 23의 화합물은 각각 0.0015, 0.010, 0.006, 0.001 및 0.0016 μM의 IC50 값을 갖는다.
본 발명은 하기 실시예들로 설명된다.
하기 화학식 X으로도 구성되는 화학식 I의 화합물을 하기 표 1에 나타내었고, 제조 방법은 하기에 기재하였다.
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Figure 112009075027789-PCT00021
Figure 112009075027789-PCT00022
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Figure 112009075027789-PCT00024
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일반적인 조건
질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 이용한 개방형(open access) 워터스(Waters) 600/ZQ HPLC/질량 분광계 시스템 상에서 수행하였다. [M+H]+ 및 [M+2H]2+는 모노동위원소(monoisotopic) 분자량을 나타낸다.
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HATU 디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄; 헥사플루오로포스페이트
IPA 이소-프로판올
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NMP N-메틸피롤리돈
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
화합물의 염 형태가 명시된 경우, 반대이온의 화학량(stoichiometry)은 생략하였다. 당업자는 화합물이 모노 염 형태로 제한되지 않고, 2염(disalt), 3염(trisalt) 또는 여타 화합물:반대이온 화학량으로 존재할 수 있다는 것을 알 것이다.
실시예 1 N, N' -(1,1'-(1,4- 페닐렌비스 (메틸렌)) 비스 (아잔디일) 비스 ( 옥소메틸렌 ) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5-디아미노-6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 ) 히드로브로마이드
단계 1: 벤질 (1,1'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스((3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)메탄-1-일-1-일리덴)디카르바메이트
질소의 비활성 대기 하에 무수 DCM (10 mL) 중 (4-카르복시메틸-페닐)-아세트산 (0.5 g, 2.57 mmol)의 현탁액에 TEA (0.7 mL, 5.14 mmol), 이어서 디페닐포스포릴 아지드 (1.1 mL, 5.14 mmol)를 첨가하였다. 2시간 동안 환류 온도에서 교반한 후에, 혼합물을 DCM/DMF (10 mL) 중 벤질 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)(피페리딘-4-일아미노)메틸렌카르바메이트 (중간체 C) (1.72 g, 3.9 mmol) 및 TEA (0.7 mL, 5.14 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 밤새 38℃에서 가열한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 생성물을 9:1 DCM/MeOH로 용리시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: N,N'-(1,1'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드)히드로브로마이드
아세트산 중 33％ HBr (5 mL) 중의 벤질 (1,1'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스((3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)메탄-1-일-1-일리덴)디카르바메이트 (단계 1) (0.2 g, 0.18 mmol)의 현탁액을 5시간 동안 45℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 물질을 고체가 침전될 때까지 물 (대략 20 mL)로 서서히 처리하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물, MeOH 및 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 813
실시예 2 N, N' -(1,1'-(1,4- 페닐렌비스 (아잔디일)) 비스 ( 옥소메틸렌 ) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6-클 로로피라 진-2- 카르복스아미드 ) 히드로브로마이드
상기 화합물은 1,4-비스-이소시아네이토메틸-벤젠 (동일계에서 제조됨)을 1,4-페닐렌디이소시아네이트로 대체함으로써, 실시예 1과 유사하게 제조하였다. [M+H]+ 785
실시예 3 N, N' -(1,1'-(시클로헥산-1,3- 디일비스 (메틸렌)) 비스 ( 아잔디일 )비스( 옥소메틸렌)비스(피페 리딘-4,1- 디일 )) 비스 ( 아잔디일 ) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5-디 아 미노-6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 ) 트리플루오로아세테이트
상기 화합물은 1,4-비스-이소시아네이토메틸-벤젠 (동일계에서 제조됨)을 1,3-비스-이소시아네이토메틸-시클로헥산으로 대체함으로써, 실시예 1과 유사하게 제조하였다. [M+H]+ 819
실시예 4 N, N' -(1,1'-(1,4- 페닐렌 ) 비스 ( 옥소메틸렌 ) 비스 (피페리딘-4,1-디일)) 비스 (아잔디일) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르복스아미드) 히드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (1,1'-(1,4-페닐렌)비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스((3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)메탄-1-일-1-일리덴)디카르바메이트
DMF (27.5 ml) 중 [4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메탄온 디히드로클로라이드 (중간체 D) (1.1 g, 3.32 mmol)의 교반된 현탁액을 TEA (8.5 ml)로 처리한 후에, 실온에서 교반하였다. 중간체 A (2.5 g, 6.99 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 60℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여전히 진공 하에 가온하면서 여과시키고, 생성된 고체를 진공 하에 건조시켜 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 955
단계 2
단계 1로부터의 생성물을 2일 동안 실온에서 1,4-디옥산 중 4.0 HCl (2.15 ml, 8.6 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL) 중에 현탁시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 고체를 동결 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 755.
실시예 5 N, N' -(1,1'-(6- 클로로 -1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라 진-2-카르복스아미드)
DMF (80 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-피페리딘-4-일카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 E) (8.0 g, 20.7 mmol) 및 무수 DIPEA (25 mL)의 용액을 0℃로 냉각시키고, DMF (20 mL) 중 트리클로로트리아진 (1.9 g, 10.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 이어서, 혼합물을 1시간에 걸쳐 강력하게 교반하면서 MeCN (500 mL)을 적가하여 처리하였다. 생성된 미세(fine) 현탁액을 진공 하에 여과에 의해 수집하고, MeCN (2 x 250 mL)으로 세척하였다. 이어서, 고체를 0℃에서 MeCN 중에서 초음파 처리하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 739
실시예 6 N, N' -(1,1'-카르보닐비스(피페리딘-4,1- 디일 ) 비스 (아잔디일))비스( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 ) 히드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 (1,1'-카르보닐비스(피페리딘-4,1-디일)비스(아잔디일))비스((3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)메탄-1-일-1-일리덴)디카르바메이트 히드로클로라이드
DMF (1.5 mL) 중 비스(4-아미노피페리딘-1-일)메탄온 (중간체 F) (43 mg, 0.11 mmol) 및 중간체 A (90 mg, 0.25 mmol)의 현탁액을 TEA (100 mg, 1.0 mmol)로 처리하고, 48시간 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (아이솔루트(Isolute™) C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 - 0.1％ HCl)로 정제하여, 30 ml 용리액 (물 중 아세토니트릴 - 0.1％ HCl) 중의 용액 상태로 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 850
단계 2: N,N'-(1,1'-카르보닐비스(피페리딘-4,1-디일)비스(아잔디일))비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드)히드로클로라이드
30 mL 용리액 (물 중 아세토니트릴 - 0.1％ HCl) 중 tert-부틸 (1,1'-카르보닐비스(피페리딘-4,1-디일)비스(아잔디일))비스((3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)메탄-1-일-1-일리덴)디카르바메이트 히드로클로라이드 (0.25 mmol)를 TFA (4 mL)로 처리하고, 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피 (아이솔루트™ C18, 물 중 0-100％ 아세토니트릴 - 0.1％ HCl)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 651
실시예 7 N, N' -(1,1'-(1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2-카르복스아미드) 히드로클로라이드
상기 화합물은 비스(4-아미노피페리딘-1-일)메탄온.4HCl (중간체 F)을 1,1'-(1,3,5-트리아진-2,4-디일)디피페리딘-4-아민.4HCl로 대체함으로써 실시예 6과 유사하게 제조하였다. [M+H]+ 701
실시예 8 N, N' -(1,1'-(6-(4- 페닐피페라진 -1-일)-1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 )아세테이트
DMF (2 mL) 중 N,N'-(1,1'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) (실시예 5) (0.25 g, 0.34 mmol)의 용액을 N-페닐피페라진 (0.275 g, 1.70 mmol)으로 처리하고, 밤새 30℃에서 교반하였다. MeCN (3 mL)을 상기 교반된 혼합물에 적가하고, 생성된 황색 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 MeOH 중에 용해시키고, 실리카 상에 건조 로딩하였다. 1:MeOH/DCM - 4％ NH3으로 용리시키는 실리카 상 플래시 크로마토그래피로 정제하여 고체를 얻었고, 이를 아세트산/EtOH로부터의 재결정화에 의해 더 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+2H]2+ 432
실시예 9 N, N' -(1,1'-(6- 모르폴리노 -1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6-클로로피라진-2-카르복스아미드)
상기 화합물은 N-페닐피페라진을 모르폴린으로 대체함으로써 실시예 8과 유사하게 제조하였다. [M+H]+ 787
실시예 10 N, N' -(1,1'-(6-(3- 모르폴리노프로필아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2,4-디일) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5-디 아 미노-6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 ) 트리플루오로아세테이트
NMP (0.5 mL) 중 N,N'-(1,1'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) (실시예 5) (0.15 mg, 20 μmol)의 용액을 3-(N-모르폴리노)프로필아민 (29 mg, 0.2 mmol)으로 처리한 후에, 밤새 50℃에서 교반하였다. 질량 기반 반-정제용(semi-preparative) HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 846
실시예 11 내지 22
하기 화합물들, 즉,
* N,N'-(1,1'-(6-(2-(비스(2-히드록시에틸)아미노)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) 트리플루오로아세테이트 (실시예 11);
* N,N'-(1,1'-(6-(4-(아제판-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) 트리플루오로아세테이트 (실시예 12);
* N,N'-(1,1'-(6-(3-(디부틸아미노)프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) 트리플루오로아세테이트 (실시예 13);
* N,N'-(1,1'-(6-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) 트리플루오로아세테이트 (실시예 14);
* N,N'-(1,1'-(6-(헥실아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) 트리플루오로아세테이트 (실시예 15);
* 1-(4,6-비스(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트 (실시예 16);
* N,N'-(1,1'-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) 트리플루오로아세테이트 (실시예 17);
* N,N'-(1,1'-(6-(디프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) 트리플루오로아세테이트 (실시예 18);
* N,N'-(1,1'-(6-(시클로헥실아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) 트리플루오로아세테이트 (실시예 19);
* N,N'-(1,1'-(6-(아제판-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) 트리플루오로아세테이트 (실시예 20);
* N,N'-(1,1'-(6-(시클로헥실아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드)) 트리플루오로아세테이트 (실시예 21); 및
* N,N'-(1,1'-(6-(시클로옥틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) (실시예 22)
는 3-(N-모르폴리노)프로필아민을 적절한 아민으로 대체함으로써 실시예 10과 유사하게 제조하였다.
실시예 23 N, N' -(1,1'-(부탄-1,4- 디일비스 (아잔디일)) 비스 ( 옥소메틸렌 ) 비 스(피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 ( 아잔디일 ) 비스 ( 아미노메탄 -1-일-1- 일리덴 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 ) 히드로브로마이드
단계 1: N,N'-(1,1'-(부탄-1,4-디일비스(아잔디일))비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스((벤질옥시카르보닐아미노)메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드)
질소의 비활성 대기 하에 DMF (420 mL) 중 벤질 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)(메틸티오)메틸렌카르바메이트 (중간체 B) (18.6 g, 45.0 mmol) 및 N,N'-(부탄-1,4-디일)비스(4-아미노피페리딘-1-카르복스아미드) (중간체 F) (6.3 g, 15.4 mmol)를 포함하는 혼합물을 3일에 걸쳐 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 고온 여과시키고, 아미노메틸 폴리스티렌 (스캐빈저(scavenger) 수지)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하였다. 수지를 여과시키고, DMF로 세척한 후에, 여액을 진공에서 농축시켜 고체 잔류물을 얻었고, 이를 최소량의 DMF 중에 재용해시키고, 이를 실온에서 교반된 MeCN 용액에 적가하여 고체를 생성하였다. 이를 여과시키고, MeCN으로 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 1033
단계 2: N,N'-(1,1'-(부탄-1,4-디일비스(아잔디일))비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드)히드로브로마이드
물 (1.5 mL) 중 N,N'-(1,1'-(부탄-1,4-디일비스(아잔디일))비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스((벤질옥시카르보닐아미노)메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) (646 mg) 및 아세트산 (6 mL) 중 33％ HBr을 밤새 50℃에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성된 조질의 잔류물을 MeOH/IPA로부터의 재결정화에 의해 정제하였다. 잔류물을 MeOH/EtOH, 이어서 MeOH/IPA로 분쇄하여 더 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 765
실시예 24 N, N' -(1,1'-(6-( 페닐아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ( 이미노메틸렌 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6-클로로피라진-2- 카르복스아미드 ) 트리플루오로아세테이트
NMP (4 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-피페리딘-4-일카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (중간체 E) (200 mg, 0.52 mmol), (4,6-디클로로-[1,3,5]트리아진-2-일)-페닐-아민 (60 mg, 0.25 mmol) 및 DIPEA (205 mg, 1.6 mmol)의 용액을 밤새 35℃에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 MeCN에 적가하고, 생성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 1:1 MeCN:물 (0.1％ TFA) (60 mL) 중에 용해시키고, 냉각시키고, 4일 동안 방치하였다. 생성된 현탁액을 여과시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
실시예 25 N, N' -(1,1'-(6-(5,6- 디에틸 -2,3- 디히드로 -1H- 인덴 -2- 일아미노 )-1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 (아 미노메탄 -1-일-1- 일리덴 ) 비스 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 )
N,N'-(1,1'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) (실시예 5) (250 mg, 0.34 mmol) 및 5,6-디에틸인단-2-일아민 히드로클로라이드 (225 mg, 1.00 mmol; 문헌 [Prashad et al., Org Process Res Dev, Vol. 10, No. 1, pp. 135-141 (2006)] 참조)를 0.5-2.0 ml 바이오티지(Biotage) 마이크로웨이브 바이알 중에서 DIPEA (350 μl, 260 mg, 2.00 mmol)를 함유하는 DMF (1 ml) 중에 현탁시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응물을 60℃에서 24시간 동안, 이어서 70℃에서 22.5시간 동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 (50 ml)에 첨가하여 침전시킴으로써 표제 화합물 및 N,N'-(1,1'-(6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드)의 혼합물을 회색 고체로서 얻었다. 질량 기반 정제용 HPLC, 이어서 디에틸 에테르로의 분쇄로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 분말로서 수득하였다. [M+H]+ 890
실시예 26 N, N' -(1,1'-(6-(디메틸아미노)-1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 비 스(피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ( 아미노메탄 -1-일-1- 일리덴 ) 비스 (3,5-디 아 미노-6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 )
상기 화합물은 실시예 25의 합성에서 부산물로서 제조하였다. [M+H]+ 745
실시예 27 내지 29
하기 화합물들, 즉,
* N,N'-(1,1'-(6-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) (실시예 27);
* N,N'-(1,1'-(6-(2,2-디페닐에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) (실시예 28); 및
* N,N'-(1,1'-(6-(시클로도데실아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) (실시예 29)
는 5,6-디에틸인단-2-일아민 히드로클로라이드를 적절한 아민으로 대체함으로써 실시예 25와 유사하게 N,N'-(1,1'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드) (실시예 5)로부터 제조하였다.
실시예 30 벤질 (1,1'-(Z)- 부트 -2-엔-1,4- 디일비스(아잔디일)비스(옥소메 틸렌) 비스 (피페리딘-4,1- 디일 )) 비스 (아잔디일) 비스 ((3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미도 )메탄-1-일-1- 일리덴 ) 디카르바메이트
DMF (4 ml) 중 ((Z)-4-페녹시카르보닐아미노-부트-2-에닐)-카르밤산 페닐 에스테르 (중간체 J) (325 mg, 1.0 mmol), 벤질 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)(피페리딘-4-일아미노)메틸렌카르바메이트 (중간체 C) (1.25 g, 2.2 mmol) 및 TEA (0.6 ml, 4.4 mmol)의 용액을 밤새 60℃에서 가열하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 10분 동안 실온에서 방치하였다. IPA (20 ml)를 생성된 고체에 첨가하고, 혼합물을 여과시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 1031
중간체의 제조
중간체 A tert -부틸 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미도 )( 메틸티오)메틸렌카르바메이트
단계 1: 리튬 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산
5 내지 10℃ (얼음조)에서 MeOH (500 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 메틸 에스테르 (110 g, 542.9 mmol)의 교반된 현탁액을 물 (500 mL) 중 리튬 히드록시드 (46.6 g, 1111 mmol)의 현탁액으로 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 50℃로 가열한 후에, 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 리튬 염 (디-수화물)으로서 수득하였다. [M-Li]- 187
단계 2: tert-부틸 아미노(메틸티오)메틸렌카르바메이트
톨루엔 (75 mL) 중 S-메틸-이소-티오우레아 술페이트 (10 g, 35.9 mmol)의 교반된 현탁액을 실온에서 4 M NaOH (15 mL)로 처리하였다. 2상 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.27 g, 15 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에, 밤새 60℃로 가열하였다. 유기 부분을 분리시키고, 염수 용액으로 세척한 후에, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 점성 오일로 농축시켰고, 이를 고진공 하에 결정화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 3: tert-부틸 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)(메틸티오)메틸렌카르바메이트
DMF (400 mL) 중 리튬 3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르복실산 (22.6 g, 98.03 mmol)의 교반 현탁액을 질소의 비활성 대기 하에 HATU (41 g, 107.83 mmol)로 조금씩 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에, tert-부틸 아미노(메틸티오)메틸렌카르바메이트 (20.5 g, 107.83 mmol)를 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후에, 50℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 고온 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 오븐 (40℃)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 361
중간체 B 벤질 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미도 )( 메틸티오)메틸렌카르바메이트
무수 THF (1 L) 중 1-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-2-메틸-이소티오우레아 히드로요오다이드 (중간체 I) (50 g, 0.129 mol)의 교반된 용액에 TEA (18 mL, 0.129 mol), 이어서 N-(벤질옥시카르보닐옥시)-숙신이미드 (32.1 g, 0.129 mol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시켰다 (66℃). 반응물을 실온으로 냉각시킨 후에, 진공에서 황색 고체로 농축시켰다. 조질의 물질을 EtOAc (500 mL) 및 물 (500 mL) 중에 현탁시키고, 30분 동안 강력하게 분쇄하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, P2O5 상에서 진공 오븐 (40℃)에서 건조시켜 생성물을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 395
중간체 C 벤질 (3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미도 )(피페리딘-4- 일아미노 ) 메틸렌카르바메이트
단계 1: tert-부틸 4-(2-(벤질옥시카르보닐)-3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)피페리딘-1-카르복실레이트
무수 THF (150 mL) 중 벤질 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)(메틸티오)메틸렌카르바메이트 (중간체 B) (6.7 g, 17 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (4.1 g, 20.4 mmol)의 현탁액을 밤새 환류 온도에서 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 농축시켜 고체를 형성하였다. 고체를 분리시키고, 유지하고, 잔류한 모액을 농축시켜 고체를 형성하였다. 고체를 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 부분 농축시킨 후에, 결정화시켰다. 결정을 여과시키고, 유지한 고체와 합하여 표제 생성물을 수득하였다. [M+H]+ 547
단계 2: 벤질 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)(피페리딘-4-일아미노)메틸렌카르바메이트
디옥산 (250 mL) 및 MeOH (소량) 중 tert-부틸 4-(2-(벤질옥시카르보닐)-3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)피페리딘-1-카르복실레이트 (단계 1) (6.3 g, 11.5 mmol)의 현탁액을 디옥산 (40 mL) 중 4 M HCl로 처리하고, 밤새 40℃에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, 고체를 물 (800 mL)과 EtOAc (800 mL) 사이에 분배시켰다. 1 M NaOH를 첨가하여 pH를 8로 조정하고, 유기 부분을 분리시키고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 447
중간체 D [4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)- 페닐 ]-(4-아미노-피페리딘-1-일)- 메탄온
단계 1:
Figure 112009075027789-PCT00026
질소의 비활성 대기 하에 DMF (200 mL) 중 테레프탈로일 클로라이드 (50.7 g, 0.249 mol)의 용액을 DMF (800 mL) 중 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (100 g, 0.499 mol) 및 트리에틸아민 (104 mL, 0.749 mol)의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 백색 현탁액이 형성되었고, 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (500 mL) 및 물 (500 mL)로 서서히 켄칭하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 진공 하에 여과시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 진공 하에 45℃에서 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다. [M+H]+ 531
단계 2: [4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메탄온 디히드로클로라이드
1,4-디옥산 (236 ml) 중 단계 1로부터의 생성물 (50 g, 0.09 mol)을 포함하는 혼합물을 디옥산 (236 ml) 중 4 M HCl로 처리하였다. 생성된 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 여과시키고, 디에틸 에테르 (3 x 200 ml)로 세척하여 원하는 생성물을 수득하였다. 회수한 고체를 진공 하에 2일 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 331
별법으로, 단계 2는 실온에서 DCM 중 TMSI의 존재하에 수행하여 [4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메탄온을 수득할 수 있다.
중간체 D - 별법의 합성 경로
[4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)- 페닐 ]-(4-아미노-피페리딘-1-일)- 메탄온
단계 1:
Figure 112009075027789-PCT00027
아르곤의 비활성 대기 하에 DMF (10 mL) 중 테레프탈로일 클로라이드 (1.02 g, 5.0 mmol)의 용액을 4-(N-Boc-아미노)피페리딘 (2.00 g, 10.0 mmol)의 용액으로 20분에 걸쳐 적가하여 처리하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 실온에서 교반한 후에, TEA (2.09 mL, 15.0 mmol)를 적가하였다. 백색 현탁액이 형성되었고, 2시간 동안 교반을 계속하였다. 생성된 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 및 물 (100 mL)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 상 분리 페이퍼를 사용하여 진공 하에 여과시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 45℃에서 진공 하에 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다. [M+H]+ 531
단계 2: [4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메탄온 디히드로브로마이드
아세트산 (13.4 mL, 25.3 mmol) 중 33％ HBr 중의 단계 1로부터의 생성물 (1.34 g, 2.53 mmol)을 포함하는 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 DCM (10 내지 20 mL)으로 희석시키고, 진공 하에 여과시켰다. 회수한 고체를 진공 하에 2일 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [MH+ 331.16]
별법으로, 단계 2는 디옥산 중 4 M HCl의 존재하에 수행하여 [4-(4-아미노-피페리딘-1-카르보닐)-페닐]-(4-아미노-피페리딘-1-일)-메탄온 디히드로클로라이드를 수득할 수 있다.
중간체 E 3,5- 디아미노 -6- 클로로 -N-(N-피페리딘-4- 일카르밤이미도일 )피라진-2- 카르복스아미드 히드로클로라이드
DMF (40 mL) 중 1-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카르보닐)-2-메틸-이소티오우레아 히드로요오다이드 (7.2 g, 18.4 mmol) 및 4-아미노-1-Boc-피페리딘 (5.5 g, 27.5 mmol)의 용액을 교반하고, 4시간 동안 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 물 (150 mL)로 희석시키고, 2시간 동안 초음파 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 디옥산 (40 mL) 중 4 M HCl 중에 현탁시켰다. MeOH (20 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후에, 여과시켰다. 고체를 EtOH (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 313
중간체 F 비스(4-아미노피페리딘-1-일)메탄온 히드로클로라이드
단계 1: tert-부틸 1,1'-카르보닐비스(피페리딘-4,1-디일)디카르바메이트
DCM (8 mL) 중 4-N-Boc-아미노-피페리딘 (2.0 g, 10.2 mmol)의 냉각되고 (0℃) 교반된 용액을 DCM (8 mL) 중 트리포스겐 (0.503 g, 1.7 mmol)의 용액으로 적가하여 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 한 후에, 추가 2시간 동안 교반을 계속하고, 이어서 혼합물을 DCM과 1 M NaOH 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리시키고, 1 M HCl, 물, 포화 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. MH+ 427
단계 2: 비스(4-아미노피페리딘-1-일)메탄온
디옥산 (3 mL) 중 4 M HCl 및 MeOH (5 mL) 중 tert-부틸 1,1'-카르보닐비스(피페리딘-4,1-디일)디카르바메이트 (1.0 g, 2.3 mmol)의 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. [M+H]+ 227
중간체 G 1,1'-(1,3,5- 트리아진 -2,4- 디일 ) 디피페리딘 -4-아민 히드로클로라이드
상기 화합물은 트리포스겐을 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진으로 대체함으로써 중간체 F와 유사하게 제조하였다. 단계 1은 THF 중에 수행하였다.
중간체 H N, N' -(부탄-1,4- 디일 ) 비스 (4- 아미노피페리딘 -1- 카르복스아미드 )
단계 1: tert-부틸 1,1'-(부탄-1,4-디일비스(아잔디일))비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일)디카르바메이트
4-N-Boc-아미노피페리딘 (1.0 g, 4.99 mmol) 및 무수 DCM (20 mL)의 용액을 1,4-디이소시아네이토부탄 (317 μL, 2.49 mmol)으로 처리하고, 밤새 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과시키고, DCM으로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 541
단계 2: N,N'-(부탄-1,4-디일)비스(4-아미노피페리딘-1-카르복스아미드)
MeOH (10 mL) 중 tert-부틸 1,1'-(부탄-1,4-디일비스(아잔디일))비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일)디카르바메이트 (1.26 g, 2.33 mmol)의 현탁액을 TFA (25 mL), 이어서 물 (촉매량)로 처리하고, 생성된 용액을 5일 동안 실온에서 교반하였다. DCM, MeOH 및 TFA를 진공에서 제거하고, 잔류물을 소량의 물로 희석시키고, 4 M NaOH를 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 밤새 냉각 환경 (프릿지(fridge)) 중에서 결정화되게 하고, 생성된 결정을 여과시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 341
중간체 I 1-(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2-카르보닐)-2- 메틸 - 이소티오우레아
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도) (메틸티오)메틸렌카르바메이트 (중간체 A) (200 mg, 0.554 mmol)의 교반 현탁액을 DCM (5 mL) 중에 용해된 TFA (0.412 mL, 5.543 mmol)를 적가하여 처리하여, 황색 용액을 생성하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 진공에서 제거하여 황색 오일을 얻었고, 이는 소량의 고체를 함유하였다. 오일을 물 중에 용해시키고, 용해되지 않은 고체를 여과에 의해 제거하였다. 수성 여액을 NaHCO3으로 pH 9로 염기성화시키고, 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐 (40℃)에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 261
중간체 J ((Z)-4- 페녹시카르보닐아미노 - 부트 -2- 에닐 )- 카르밤산 페닐 에스테르
DCM (70 ml) 중 페닐 클로로포르메이트 (3.4 g, 22 mmol)의 교반된 용액을 DCM (10 ml) 중 피리딘 (1.9 g, 24 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 이 혼합물에 DCM (20 ml) 중 (Z)-부트-2-엔-1,4-디아민 (문헌 [Fabiano et al, Synthesis, (2), 190(2); 1987]의 절차에 따라 제조됨)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, DCM과 물 사이에 분배시켰다. 유기 부분을 분리시키고, 물, 0.5 M HCl (2x), NaHCO3(수성) (2x)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 DCM 중 0-1％ MeOH로 용리시키는 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M+H]+ 327.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009075027789-PCT00028
    식 중,
    M1 및 M2는 독립적으로
    Figure 112009075027789-PCT00029
    이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-카르복시, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬, 및 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되거나, 또는
    R1 및 R2는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, R14로 임의로 치환된 C3-C14원 헤테로시클릭 기를 형성하거나, 또는
    R3 및 R4는 그들이 부착된 질소 원자와 함께, R14로 임의로 치환된 C3-C14원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    L1 및 L2는 독립적으로
    Figure 112009075027789-PCT00030
    로부터 선택되고;
    R6, R5 및 R5a는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-카르복시, C1-C8-알킬-알콕시, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기, 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬, 및 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
    W1 및 W2는 독립적으로 C0-C8-알킬렌으로부터 선택되고;
    X1 및 X2는 독립적으로 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2는 독립적으로 -C0-C8-알킬렌- 또는 C1-C8-알킬아미노이고;
    A는 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, -CONR11a-(C1-C8-알킬렌)-NR11aCO-, -CO-(C1-C8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1-C8-알케닐렌)-CO-, -(C=O), -CO-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-CO-, -CONR11a-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-NR11aCO-, C3-C15-카르보시 클릭 기 및 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    Z는 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C3-C15-카르보시클릭 기 및 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    T는 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-할로알콕시, C3-C15-카르보시클릭 기, 니트로, 시아노, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, 및 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
    여기서, 각 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기 및 각각의 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 5- 내지 14원 헤테로시클릭 기는, 달리 명시하지 않는다면, 독립적으로 OH, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, 할로겐, SO2NR11R12, 히드록실로 임의로 치환된 히드록시C1-C8-알콕시, (C0-C4-알킬렌)CONR11R12, (C0-C4-알킬렌)-N=C(NR11R12)2, -O-(C1-C4-알킬렌)-N=C(NR11R12)2, -O-(C1-C4-알킬렌)-CONR11R12, C7-C10-아르알콕시, C7-C10-아르알킬, SH, S(C1-C8-알킬렌), SO2(C1-C8-알킬렌), SO(C1-C8-알킬렌), NR11R12, NR11(C3-C12-카르보시클릭 기) (여기서, 카르보시클릭 기는 할로겐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨), R15, R15로 치환된 C1-C8-알킬, R16, R16으로 치환된 C1-C8-알킬, O(C1-C8-알킬렌)-NR11-(C=O)O-(C0-C4-알킬렌)-R15, 시아노, 옥소, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시 (여기서, R15는 OH로 임의로 치환된 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, 할로겐 및 C1-C8-할로알킬이고, R16은 OH로 임의로 치환된 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, CO2H, (C=O)-3 내지 14원 헤테로시클릭 기, 할로겐 및 C1-C8-할로알킬임)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    여기서, 각 알킬렌 기는, 달리 명시하지 않는다면, C1-C8-알킬, 할로겐, C1-C8-알콕시, 카르복시, C1-C8-알킬-카르복시, C1-C8-할로알킬, C1-C8-할로알콕시, C3-C15-카르보시클릭 기, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, 니트로, 시아노, R15, R15로 치환된 C1-C8-알킬, R16, 또는 R16으로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환되고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시 클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기, 및 -COOH 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 질소와 함께, CO2H, C1-C8-알킬, (C=O)-4 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 5- 내지 14원 헤테로시클릭 기를 형성하고, R11 또는 R12가 C1-C8-알킬인 경우, 이들은 C6-C15-방향족 카르보시클릭 기, 5- 내지 14원 헤테로시클릭 기, OH로 임의로 치환된 C1-C8-알킬아미노, 또는 OH로 임의로 치환된 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고;
    R11a는 H 및 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
    R14는 H, 할로겐, C1-C8-알킬, OH, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C7-C14-아르알킬 및 O-C7-C14-아르알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    M1 및 M2가
    Figure 112009075027789-PCT00031
    이고;
    R1, R2, R3, R4, R5 및 R5a가 H이고;
    L1 및 L2가 독립적으로
    Figure 112009075027789-PCT00032
    로부터 선택되고;
    R6이 H이고;
    W1 및 W2가 독립적으로 C0-C8-알킬렌으로부터 선택되고;
    X1 및 X2가 독립적으로 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    Y1 및 Y2가 독립적으로 -C0-C8-알킬렌- 또는 C1-C8-알킬아미노-이고;
    A가 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, -CONR11a-(C1-C8-알킬렌)-NR11aCO-, -(C=O), -CO-(C1-C8-알킬렌)-CO-, -CO-(C1-C8-알케닐렌)-CO-, -CO-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-CO-, -CONR11a-(C0-C8-알킬렌)-Z-(C0-C8-알킬렌)-NR11a-CO-, C3-C15-카르보시클릭 기 및 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    Z가 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C3-C15-카르보시클릭 기 및 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고;
    R11 및 R12가 각각 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭 기, C6-C15-방향족 카르보시클릭 기로부터 선택되거나, 또는
    R11 및 R12가 그들이 부착된 질소와 함께, CO2H, C1-C4-알킬, (C=O)-4 내지 8 원 헤테로시클릭 기 또는 C6-C10원 방향족 카르보시클릭 기로 임의로 치환된 4- 내지 8원 헤테로시클릭 기를 형성하고, R11 또는 R12가 C1-C8-알킬인 경우, 이들은 C6-C10-방향족 카르보시클릭 기, C3-C8원 헤테로시클릭 기, 또는 OH로 임의로 치환된 디(C1-C8-알킬)아미노로 임의로 일치환 또는 이치환될 수 있고;
    T가 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-할로알콕시, C3-C15-카르보시클릭 기, 니트로, 시아노, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, 및 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기로 치환된 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
    여기서, 각 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기 및 각 4- 내지 14원 헤테로시클릭 기는, 달리 명시하지 않는다면, 독립적으로 OH, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, 할로겐, SO2NR11R12, 히드록실로 임의로 치환된 히드록시C1-C8-알콕시, (C0-C4-알킬렌)CONR11R12, (C0-C4-알킬렌)N=C(NR11R12)2, -O-(C1-C4-알킬렌)-N=C(NR11R12)2, -O-(C1-C4-알킬렌)-CONR11R12, C7-C10-아르알콕시, C7-C10-아르알킬, SH, S(C1-C8-알킬렌), SO2(C1-C8-알킬렌), SO(C1-C8-알킬렌), NR11R12, NR11(C3-C12-카르보시클릭 기) (여기서, 카르보시클릭 기는 할로겐 또는 C1-C8-알킬로 임의로 치환됨), R15, R15로 치환된 C1- C8-알킬, R16, R16으로 치환된 C1-C8-알킬, O(C1-C8-알킬렌)-NR11C(C=O)O-(C0-C4-알킬렌)-R15, 시아노, 옥소, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬, 및 아미노카르보닐로 임의로 치환된 C1-C8-알콕시 (여기서, R15는 OH로 임의로 치환된 C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, 할로겐 및 C1-C8-할로알킬이고, R16은 OH로 임의로 치환된 3- 내지 14원 헤테로시클릭 기, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬, C6-C15원 방향족 카르보시클릭 기, CO2H, (C=O)-3- 내지 14원 헤테로시클릭 기, 할로겐 및 C1-C8-할로알킬임)로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
    R11a가 H인
    화학식 I의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 하기로부터 선택된 것인 화합물.
    Figure 112009075027789-PCT00033
    .
  4. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 호변이성질체, 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 Ia>
    Figure 112009075027789-PCT00034
    식 중, A는 하기로부터 선택된다.
    Figure 112009075027789-PCT00035
  5. 제1항에 있어서,
    N,N'-(1,1'-(1,4-페닐렌비스(메틸렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(1,4-페닐렌비스(아잔디일))비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(시클로헥산-1,3-디일비스(메틸렌))비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(1,4-페닐렌)비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-클로로-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-카르보닐비스(피페리딘-4,1-디일)비스(아잔디일))비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(4-페닐피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리 딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-모르폴리노-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(3-모르폴리노프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(2-(비스(2-히드록시에틸)아미노)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(4-(아제판-1-카르보닐)피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(3-(디부틸아미노)프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(2-(피리딘-4-일)에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(헥실아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    1-(4,6-비스(4-(3-(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르보닐)구아니디노)피페리딘-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일)피페리딘-4-카르복실산;
    N,N'-(1,1'-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(디프로필아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(시클로헥실아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(아제판-1-일)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(시클로헥실아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드));
    N,N'-(1,1'-(6-(시클로옥틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(부탄-1,4-디일비스(아잔디일))비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(이미노메틸렌)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(5,6-디에틸-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(디메틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(2,2-디페닐에틸아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노- 6-클로로피라진-2-카르복스아미드);
    N,N'-(1,1'-(6-(시클로도데실아미노)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스(아미노메탄-1-일-1-일리덴)비스(3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미드); 및
    벤질(1,1'-(Z)-부트-2-엔-1,4-디일비스(아잔디일)비스(옥소메틸렌)비스(피페리딘-4,1-디일))비스(아잔디일)비스((3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카르복스아미도)메탄-1-일-1-일리덴)디카르바메이트
    로부터 선택된 화합물.
  6. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  8. 상피 나트륨 채널의 차단에 의해 치료가능한 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 염증성 또는 알레르기성 증상, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 낭성 섬유증, 원발성 섬모운동 이상증, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐 질 환, 천식, 호흡기 감염, 폐 암종, 구강건조증 및 각막결막염으로부터 선택된 염증성 또는 알레르기성 증상의 치료용 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 항염증성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성(anti-tussive) 약물 물질의 조합물.
  12. (i) 하기 화학식 IV의 화합물을, 임의로 염기, 예를 들어 유기 염기의 존재하에, 유기 용매, 예를 들어 비-양성자성 쌍극성 용매 중에 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 생성된 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009075027789-PCT00036
    (식 중, M1, M2, L1, L2, NR5, NR5a, W1, W2, X1, X2, Y1, Y2 및 A는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 IV>
    Figure 112009075027789-PCT00037
    (식 중,
    M*은 M1 또는 M2이고;
    L*은 L1 또는 L2이고;
    M1, M2, L1, L2 및 T는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure 112009075027789-PCT00038
    (식 중, R5, R5a, W1, W2, X1, X2, Y1, Y2 및 A는 상기 정의된 바와 같음)
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