ES2791303T3 - Compuesto intermedio de moduladores de transportadores de casete de unión a ATP - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula: **(Ver fórmula)** ácido 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-ciclopropanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto intermedio de moduladores de transportadores de casete de unión a ATP
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a un producto intermedio útil en la preparación moduladores de transportadores de Casete de Unión a ATP (“ABC") o fragmentos de los mismos, incluyendo el Regulador de Conductancia de Transmembrana de Fibrosis Quística ("CFTR").
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los transportadores ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos, fármacos potencialmente tóxicos, y xenobióticos, así como aniones. Transportadores ABC son proteínas de membrana homólogas que se unen y usan trifosfato de adenosina celular (ATP) para sus actividades específicas. Algunos de estos transportadores se descubrieron como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (como la glucoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP1), que defienden las células cancerosas malignas contra los agentes quimioterapéuticos. Hasta la fecha, 48 transportadores ABC han sido identificados y agrupados en 7 familias en función de su identidad de secuencia y función.
Los transportadores ABC regulan una variedad de funciones fisiológicas importantes dentro del cuerpo y proporcionar una defensa contra compuestos dañinos ambientales. Debido a esto, representan importantes dianas de fármacos potenciales para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos en el transportador, la prevención de transporte del fármaco fuera de la célula diana, e intervención en otras enfermedades en las que la modulación de la actividad del transportador ABC puede ser beneficiosa.
Un miembro de la familia de transportadores ABC comúnmente asociado con la enfermedad es el canal de aniones mediado por cAMP/ATP, CFTR. CFTR se expresa en una variedad de tipos de células, incluyendo absorción y células epiteliales secretoras, donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. En las células epiteliales, el funcionamiento normal del CFTR es crítico para el mantenimiento de transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluyendo las vías respiratorias y el tejido digestivo. CFTR se compone de aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína compuesta de una repetición de tándem de dominios transmembrana, cada uno con seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. Los dos dominios de transmembrana están unidos por un dominio grande, polar, regulador (R) con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
El gen que codifica CFTR se ha identificado y secuenciado (Véase Gregory, R.J. et al. (1990) Nature 347: 382-386; Rich, D.P. et al. (1990) Nature 347: 358362), Science 245-(Riordan, JR et al (1989): 1066-1073). Un defecto en este gen causa mutaciones en el CFTR que resulta en la fibrosis quística ("FQ"), la enfermedad genética mortal más común en los seres humanos. La fibrosis quística afecta a aproximadamente uno de cada 2.500 recién nacidos en los Estados Unidos. Dentro de la población general de EE.UU., hasta 10 millones de personas llevan una sola copia del gen defectuoso sin efectos aparentes de enfermedad. Por el contrario, los individuos con dos copias del gen de la FQ asociado sufren de los debilitantes y mortales efectos de la FQ, incluyendo enfermedad pulmonar crónica.
En los pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en CFTR expresadas endógenamente en el epitelio respiratorio conducen a la reducción de la secreción de aniones apical causando un desequilibrio en transporte de iones y fluidos. La disminución resultante en el transporte de aniones contribuye a la acumulación de moco mejorada en el pulmón y las infecciones microbianas que se acompañan que en última instancia causan la muerte en pacientes con FQ. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ típicamente padecen problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que, si se deja sin tratamiento, resultada en la muerte. Además, la mayoría de los hombres con fibrosis quística son infértiles y la fertilidad disminuye en las mujeres con fibrosis quística. En contraste con los efectos graves de dos copias del gen asociado a FQ, los individuos con una sola copia del gen asociado a FQ exhiben mayor resistencia al cólera y la deshidratación resultante de la diarrea que quizás explique la frecuencia relativamente alta del gen de FQ en la población.
El análisis de secuencia del gen CFTR de cromosomas de FQ ha revelado una variedad de enfermedades que causan mutaciones (Cutting, GR et al (1990) Nature 346:. 366369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61: 863: 870; y Kerem, B-S, et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, BS et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 87: 84478451). Hasta la fecha, >1000 mutaciones causantes de enfermedad en el gen de la FQ han sido identificados (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). La mutación más frecuente es una deleción de feniloalanina en la posición 508 de la secuencia de ácido CFTR amino, y se conoce comúnmente como AF508CFTR. Esta mutación se produce en aproximadamente el 70% de los casos de fibrosis quística y se asocia con una enfermedad severa.
La deleción del residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente. Esto resulta en la incapacidad de la proteína mutante para salir del retículo endoplásmico ("ER"), y tráfico a la membrana plasmática.
Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho meno4 que el observado en células que expresan CFTR de tipo silvestre. Además de tráfico de alteración, la mutación resulta en gating de canal defectuoso. Juntos, el reducido número de canales en la membrana y el gating defectuoso llevan al transporte de aniones reducido a través de los epitelios que conduce a transporte de iones y fluido defectuo. (Quinton, PM (1990), FASEB J. 4: 27092727). Los estudios han demostrado, sin embargo, que la reducción del número de AF508-CFTR en la membrana son funcionales, aunque menos que CFTR de tipo silvestre. (Dalemans et al (1991), Nature Lond 354: 526528; Denning et al, supra; Pasyk y Foskett (1995), J. Cell Bioehem 270: 1234750.). Además de AF508-CFTR, otra enfermedad que causa mutaciones en CFTR que resultan en el tráfico defectuoso, síntesis, y/o canal de gating podría regularse hacia arriba o hacia abajo para alterar la secreción de aniones y modificar la progresión y/o gravedad de la enfermedad.
Aunque CFTR transporta una variedad de moléculas, además de aniones, es evidente que este papel (el transporte de aniones) representa un elemento en un mecanismo de transporte importante de iones y agua a través del epitelio. Los otros elementos incluyen el canal epitelial de Na, ENaC, cotransportador Na+/2ClVK+, bomba Na+-K+-ATpasa y los canales de la membrana basolateral de K, que son responsables de la absorción de cloruro en la célula.
Estos elementos trabajan juntos para conseguir el transporte direccional a través del epitelio a través de su expresión selectiva y la localización dentro de la célula. La absorción de cloruro tiene lugar mediante la actividad coordinada de ENaC y CFTR presentes en la membrana apical y la bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de Cl- expresado en la superficie basolateral de la célula. El transporte activo secundario de cloruro desde el lado luminal conduce a la acumulación de cloruro intracelular, que después puede salir pasivamente de la célula a través de canales de Cl, lo que resulta en un transporte vectorial. La disposición de cotransportador Na+/2ClVK+, Bomba Na+-K+-ATPasa y los canales de la membrana basolateral de K en la superficie basolateral y CFTR en el lado luminal de coordenadas de la secreción de cloruro a través de CFTR en el lado luminal. Dado que el agua, probablemente, nunca se transporta activamente a sí mismo; su flujo a través de los epitelios depende de pequeños gradientes osmóticos transepiteliales generados por el flujo a granel de sodio y cloruro.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en CFTR, tales como enfermedades secretoras y otras enfermedades plegamiento de proteínas mediadas por CFTR. Éstas incluyen, pero no se limitan a, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y síndrome de Sjogren.
La EPOC se caracteriza por una limitación del flujo de aire que es progresiva y no completamente reversible. La limitación del flujo aéreo se debe a la hipersecreción de moco, enfisema, y bronquiolitis. Activadores de CFTR mutante o de tipo silvestre ofrecen un tratamiento potencial de la hipersecreción de moco y deterioro de la depuración mucociliar que es común en la EPOC. Específicamente, aumentar la secreción de aniones a través CFTR puede facilitar el transporte de fluido en el líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar la mucosidad y optimizar la viscosidad del fluido periciliar. Esto llevaría a la depuración mucociliar mejorada y una reducción de los síntomas asociados con la EPOC. La enfermedad de ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción de lágrima acuosa y anormal de los lípidos de la película lagrimal, proteína y perfiles de mucina. Hay muchas causas de ojo seco, algunas de las cuales incluyen la edad, la cirugía ocular Lasik, artritis, medicamentos, productos químicos/quemaduras térmicas, alergias y enfermedades, tales como la fibrosis quística y síndrome de Sjogren. El aumento de la secreción de aniones a través de CFTR podría mejorar el transporte de fluidos desde las células endoteliales corneales y las glándulas secretoras que rodean el ojo para aumentar la hidratación corneal. Esto ayudaría a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjogren es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmune ataca glándulas productoras de humedad por todo el cuerpo, incluyendo el ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestino. Los síntomas incluyen, ojo seco, la boca y la vagina, así como la enfermedad pulmonar. La enfermedad también está asociada con la artritis reumatoide, lupus sistémico, esclerosis sistémica, y polimipositis/dermatomiositis. El tráfico de proteínas defectuoso se cree que causa la enfermedad, para la que se limitan las opciones de tratamiento. Los moduladores de la actividad de CFTR pueden hidratar los diversos órganos afectados por la enfermedad y ayudar a elevar los síntomas asociados.
Como se discutió anteriormente, se cree que la supresión de residuo 508 en AF508-CFTR impide que la proteína naciente se pliegue correctamente, dando como resultado la incapacidad de esta proteína mutante para salir del ER, y el tráfico a la membrana plasmática. Como resultado, cantidades insuficientes de la proteína madura de arco presentes en la membrana plasmática y el transporte de cloruro dentro de los tejidos epiteliales se reduce significativamente. De hecho, este fenómeno celular del procesamiento de ER defectuosa de ABC transportadores por la maquinaria del ER, se ha demostrado que es la base subyacente no solo para la enfermedad de FQ, pero para una amplia gama de otras enfermedades aisladas y hereditarias. Las dos formas en que la maquinaria del ER puede funcionar mal son por pérdida de acoplamiento a la exportación ER de las proteínas que conducen a degradación, o por la acumulación ER de estas proteínas defectuosas/plegadas incorrectamente [Aridor M, et al., Nature Med., 5-( 7), pp 745751 (1999); Shastry, BS, et a!., Neurochem. Internacional, 43, pp 17 (2003); Rutishauser, J., et al, Swiss Med Wkly, 132, pp 211222 (2002).; Morello, JP et al, TIPS, 21, pp 466 469 (2000); Bross P., et a!., Mut Humano., 14, pp. 186 198 (1999)]. Las enfermedades asociadas con la primera clase de mal funcionamiento ER son fibrosis quística (debido a AF508-CFTR mal plegada como se discutió anteriormente), enfisema hereditario (debido a al-antitripsina; variantes no Piz), la hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditaria tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad I-célula/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debido a enzimas de procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debido a 3-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debido a UDP-glucuronilo-sialico-transferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debido al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de milcoperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de mal funcionamiento ER son glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a a1-antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debida al procolágeno Tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debido a fibrinógeno), deficiencia de ACT (debido a a1-antiquimotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurofiseal (debida a vasopvessin hormona/V2receptor), DT nefrogénica (debido a acuaporina II), síndrome Charcot-Marie Tooth (debido a proteína de mielina periférica 22), enfermedad Pertizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debido a pAPP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, plasia supranuctear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisian de dentatorubat, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido al defecto de procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry (debido a a-galactosidasa lisosomal A), el síndrome de Strausster-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y el síndrome de Sjogren.
Además de la regulación positiva de la actividad de CFTR, la reducción de la secreción de aniones por moduladores de CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de las diarreas secretoras, donde el transporte de agua epitelial se aumenta drásticamente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogo. El mecanismo implica la elevación de AMPc y la estimulación de CFTR.
Aunque hay numerosas causas de la diarrea, las consecuencias principales de las enfermedades diarreicas, resultantes de transporte de cloruro excesivo son comunes a todas, e incluyen deshidratación, acidosis, alteraciones en el crecimiento y la muerte.
Las diarreas agudas y crónicas representan un problema médico importante en muchas áreas del mundo. La diarrea es tanto un factor significativo en la malnutrición como la principal causa de muerte (5.000.000 muertes/año) en niños menores de cinco años de edad.
Las diarreas secretoras son también una afección peligrosa en pacientes de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la enfermedad inflamatoria crónica del intestino (IBD). Dieciséis millones de viajeros a países en vías de desarrollo de las naciones industrializadas cada año desarrollan diarrea, -CON la gravedad y el número de casos de diarrea dependiendo del país y la zona de viaje.
La diarrea en animales de establo y mascotas tales como vacas, cerdos y caballos, ovejas, cabras, gatos y perros, también conocidos como diarrea animal, es una causa importante de muerte en estos animales. La diarrea puede ser el resultado de cualquier transición principal, tal como destete o movimiento físico, así como en respuesta a una variedad de infecciones bacterianas o virales y generalmente ocurre durante las primeras horas de la vida del animal.
La bacteria más común que provoca diarrea es E-coli enterotoxinógeno (ETEC) que tiene el antígeno K99 pilus. Las causas virales comunes de diarrea incluyen rotavirus y coronavirus. Otros agentes infecciosos incluyen criptosporidio, giardia lamblia y salmonella, entre otros.
Los síntomas de la infección por rotavirus incluyen la excreción de heces acuosas, deshidratación y debilidad. Coronavirus provoca una enfermedad más grave en los animales recién nacidos, y tiene una tasa de mortalidad más alta que la infección por rotavirus. A menudo, sin embargo, un animal joven puede estar infectado con más de un virus o con una combinación de microorganismos virales y bacterianos a la vez. Esto aumenta drásticamente la gravedad de la enfermedad.
Por consiguiente, existe una necesidad de moduladores de una actividad del transportador ABC, y composiciones de los mismos, que se puede utilizar para modular la actividad del transportador ABC en la membrana celular de un mamífero. Hay una necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por transportador ABC utilizando dichos moduladores de actividad del transportador ABC.
Hay una necesidad de métodos para modular una actividad del transportador ABC, en una membrana celular ex vivo de un mamífero.
Hay una necesidad de moduladores de la actividad de CFTR que se pueden utilizar para modular la actividad de CFTR en la membrana celular de un mamífero.
Hay una necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por CFTR usando tales moduladores de la actividad de CFTR.
Hay una necesidad de métodos para modular la actividad CFTR en una membrana celular ex vivo de un mamífero. La WO 2004/056745 A2 identifica inhibidores de 11 p-HSB que se dice tienen alta selectividad para 11 p-HSB1, y analiza su uso en el tratamiento de patologías asociadas con el exceso de formación de cortisol. La WO 2004/041277 A1 divulga moduladores del receptor de andrógenos de manera selectiva de tejidos que se dice son útiles como agonistas del receptor de andrógenos en el tejido óseo y/o muscular a la vez que antagonizan con AR en la próstata de un paciente masculino o en el útero de un paciente femenino.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La FIGURA 1 enumera compuestos excluidos de ciertas realizaciones la Fórmula I.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como moduladores de la actividad del transportador ABC. Estos compuestos tienen la fórmula general I:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Ht, RN, el anillo A, el anillo B, X, Rx, y x se describen a continuación.
Estos compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o disminuir la gravedad de una variedad de enfermedades, trastornos o condiciones, incluyendo, pero no limitado a, fibrosis quística, enfisema hereditario, hemoehromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, como la proteína deficiencia de C, angioedema hereditaria tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad I-célula/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (dI), dI neurofiseal, dI nefrogénica, síndrome Charcot-Marie Tooth, enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Fabry, síndrome Straussler-Scheinker, EPOC, enfermedad de ojo seco, y la enfermedad de Sjogren.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La FIGURA 1 enumera compuestos excluidos de ciertas realizaciones de la presente divulgación, como se describe a continuación.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN
I. Descripción general de compuestos de la invención:
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos,
Estos compuestos, que pueden prepararse usando el procedimiento dado en el ejemplo 17, pueden usarse como productos intermedios en la preparación de compuestos que caen dentro del alcance de la fórmula I, que son útiles como moduladores de la actividad de los transportadores de ABC:
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
Ht es
Figure imgf000006_0003
en donde el anillo Ht está enlazado al resto de la molécula a través de un átomo de anillo de carbono;
RN es H;
el anillo A es el anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros;
el anillo B está fusionado a anillo heterocíclico de 5 miembros;
x, es independientemente 0-5; w es 0 o 1;
cada -X-RX, y -W-RW es independientemente R';
R' es independientemente R1, R2, R3, R4, o R5;
R1 es oxo, R6 o ((C1-C4)-alifático)n-Y;
n es 0 o 1;
Y es halo, CN, NO2 , CF3, OCF3, OH, NH2, NHR6, N(R6)2, NR6R8, COOH, COOR6 o OR6; o
dos R1 en átomos adyacentes en el anillo, tomados juntos, forman 1,2-metilenedioxi o 1,2-etiloendioxi;
R2 es alifático, en el que cada uno comprende opcionalmente R2 hasta 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R1, R4, o R5;
R3 es un, arilo, heterocíclico, o un anillo heteroarilo cicloalifático opcionalmente comprende hasta 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de R1, R2, R4 o R5;
R4 es OR5, OR6, OC(O)R6, OC(O)R5, OC(O)OR6, OC(O)OR5, OC(O)N(R6)2, OC(O)N(R5)2, OC(O)N(R6R5), SO2N(R6)2, SO2N(R5)2, SO2NR5R6, SO3R6 , SO3R5 , C(O)R5, C(O)OR5, C(O)R6, C(O)OR6, C(O)N(R6)2, C(O)N(R5)2, C(O)N(R5R6), C(O)N(OR6)R6, C(O)N(OR5)R6, C(O)N(OR6)r5, C(O)N(OR5)R5, C(NOR6)R6, C(NOR6)R5, C(NOR5)R6, C(NOR5)R5, N(R6)2, N(R5)2, N(R5R6), NR5C(O)R5, NR6C(O)R6, NR6C(O)R5, NR5C(O)R6, NR6C(O)OR6, NR5C(O)OR6, NR6C(O)OR5, NR5C(O)OR5, NR6C(O)N(R6)2, NR6C(O)NR5R6, NR6C(O)N(R5)2, NR5C(O)N(R6)2, NR5C(O)NR5R6, NR5C(O)N(R5)2, NR6SO2R6, NR6SO2R5, NR5SO2R6, NR5SO2R5, NR6SO2N(R6)2, NR6SO2NR5R6, NR6SO2N(R5)2, NR5SO2NR5R6, NR5SO2N(R5)2, N(OR6)R6, N(OR6)R5, N(OR5)R5, o N(OR5)R6;
R5 es un, arilo, heterocíclico, o un anillo heteroarilo cicloalifático, que comprende opcionalmente hasta 3 sustituyentes R1;
R6 es H o alifático, en el que R6 comprende opcionalmente un sustituyente R7;
R7 es un, arilo, heterocíclico, o un anillo heteroarilo cicloalifático, y cada uno opcionalmente R7 comprende hasta 2 sustituyentes elegidos independientemente de H, (C1-C6)-alquilo lineal o ramificado, (C2-6-) alquenilo o alquinilo lineal o ramificado, 1,2-metilenedioxi, 1,2-etilenedioxi, o (CH2)n-Z;
Z se selecciona de halo, CN, NO2, CF3, OCF3, OH, S-alifático, S(O)-alifático, SO2-alifático, NH2, NH-alifático, N(alifático)2, N(alifático)R8, NHR8, COOH, C(O)O(-alifático), o O-alifático; y-R8 es un grupo protector amino.
En la presente se divulgan compuestos de Fórmula I, en donde se excluyen los compuestos mostrados en la FIGURA 1.
2. Compuestos y definiciones:
Los compuestos de esta invención se definen en la reivindicación adjunta. Como se usa en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario.
El término "ABC-transportador" como se usa en este documento significa una proteína ABC-transportador o un fragmento del mismo que comprende al menos un dominio de unión, en el que dicha proteína o fragmento de la misma está presente in vivo o in vitro. El término "dominio de unión", como se usa en el presente documento, significa un dominio en el ABC-transportador que puede unirse a un modulador. Véase, por ejemplo, Hwang, T.C. et al., J. Gen. Physiol. (1998): 111 (3), 47,790.
El término "CFTR" como se usa en este documento significa regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quística o una mutación del mismo capaz de actividad de regulador, incluyendo, pero no limitado a, AF508 CFTR y G55ID CFTR (véase, por ejemplo, http://www.genet.sickkids.on.ca/cflr/, para las mutaciones CFTR).
El término "modular" tal como se utiliza en este documento significa aumentar o disminuir por una cantidad medible. Para los propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5a edición, Ed:Smith, M.B. y March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001. Tal como se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como se ilustran en general anteriormente, o como se ejemplifica por las clases, subclases, y especies de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o no sustituido". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique otra cosa, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituido con más de un sustituyente seleccionado entre un grupo especificado, el sustituyente puede ser igual o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente aquellas que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles. El término "estable", como se usa aquí, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones para permitir su producción, detección, y preferentemente su recuperación, purificación, y uso para uno o más de los propósitos descritos en este documento. En algunas realizaciones, un compuesto estable o compuesto químicamente factible es uno que no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura de 40° C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa aquí, significa una cadena recta (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o cadena de hidrocarburo sin sustituir que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en este documento "carbociclo" "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen 120 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen 110 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 18 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen 16 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras realizaciones los grupos alifáticos contienen 14 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3C8 monocíclico o bicíclico C8C12 hidrocarbonado que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula donde cualquier anillo individual en dicho sistema de anillo bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a grupos de alquilo, alquenilo, alquinilo, lineal o ramificado, sustituido o no sustituido y sus híbridos tales como (cicloalquilo)alquilo, (cicloalquenilo) o alquenilo(cicloalquilo).
El término "heteroalifático", como se usa en el presente documento, significa grupos alifáticos en los que uno o dos átomos de carbono están reemplazados independientemente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio. Grupos de heteroalifático pueden estar sustituidos o no sustituidos, ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, e incluyen grupos de "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico".
El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico" como se usa en la presente memoria significa no aromático, monocíclico, bicíclico, o sistemas de anillos tricíclicos en los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas realizaciones, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático", o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en el que uno o más miembros del anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno, o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene 3 a 7 miembros de anillo.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo, o silicio (incluyendo, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo, o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH(Como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", tal como se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término "alcoxi" o "tioalquilo", como se usa aquí, se refiere a un grupo alquilo, como se ha definido previamente, unido a la cadena carbonada principal a través de un oxígeno ("alcoxi") o átomo de azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalifático" y "haloalcoxi" significan alifático o alcoxi, según el caso, sustituido con uno o más átomos de halógeno. El término "halógeno" significa F, Cl, Br, o I. Los ejemplos de haloalifático incluyen -CHF2, -CH2F, -CF3, -CF2 , o perhaloalquilo, tales como, CF2CF3.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros en el anillo. El término "arilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo de arilo". El término "arilo" también se refiere a sistemas de anillos de heteroarilo como se define a continuación.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos, y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en donde al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más hcteroatoms, y en donde cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros del anillo. El término "heteroarilo" puede usarse de forma intercambiable con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o grupo heteroarilo se seleccionan de halógeno; -R°; -OR°; -SR°; 1,2-metilenedioxi; 1,2-etilenedioxi; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con R°; -O(Ph) opcionalmente sustituido con R°; -(CH2)i-2(Ph), opcionalmente sustituido con R°; -CH=CH (Ph), opcionalmente sustituido con R°; NO2 ; -CN; N(R°)2; NR°C(O)R°; NR°C(O)N(R°)2; NR°CO2R°; NR°NR°C(O)R°; NR°NR°C(O)N(R°)2; NR°NR°CO2R°; C(O)C(O)R°; C(O)CH2C(O)R°; CO2R°; C(O)R°; C(O)N(R°)2; OC(O)N(R°)2; S(O)2R°; SO2N(R°)2; S(O)R°; NR°SO2N(R°)2; NR°SO2R°; C(=S)N(R°)2; C(=NH)N(R°)2 ; o (CH2)o-2NHC(O)R° en donde cada aparición independiente de R° se selecciona entre hidrógeno, C1-6 alifático opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico anillo no sustituido de 5-6 miembros o, fenilo, -O(Ph), o -CH2(Ph), o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados junto con el átomo al que cada grupo R° está unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros habiendo seleccionado 0-3 heteroátomos independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R° se seleccionan de NH2, NH(Ci-4alifático), N(Ci-4alifático)2, halógeno, Ci-4alifático, OH, O (Ci-4alifático), NO2, CN, CO2H, CO2(Ci-4alifático), O(haloCi-4alifático), o haloCi-4alifático, en el que cada uno de los grupos Ci-4alifático anteriores de R° no está sustituido.
Un grupo alifático o heteroalifático o un anillo heterocíclico no aromático, puede contener uno o más sustituyentes. Los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de entre los enumerados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y adicionalmente incluyen los siguientes: =O, =S, =n Nh R*, NN(R*)2, NNHC(O)R*, NNHCO2 (alquilo), =NNHSO2 (alquilo), o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un Ci-6 alifático opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de R* se seleccionan de NH2 , NH(Ci-4alifático), N(Ci-4 alifático)2 , halógeno, Ci-4 alifático, OH, O(Ci-4 alifático), NO2 , CN, CO2H, CO2(Ci-4 alifático), O(halo Ci-4 alifático), o halo(Ci-4 alifático), en el que cada uno de los grupos de Ci-4alifático anteriores de R* no está sustituido. Los sustituyentes opcionales sobre el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan de -R+, -N(R+)2, -C(O)R, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R)2, -C(=NH)N(R+)2 , o -NR+SO2R+; en la que R es hidrógeno, un resto Ci-6 alifático opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH2(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH2)i-2(Ph) opcionalmente sustituido; CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros no sustituido que tiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno, o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R+, en el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes, tomados juntos con el átomo al que cada grupo R+ está unido, forman un anillo de cicloalquilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo de 3-8 miembros que tiene de 0-3 heteroatomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, o azufre. Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R+ se seleccionan de NH2, NH(C1-4 alifático), N(C1-4 alifático)2, halógeno, C1-4 alifático, OH, O(C1-4 alifático), NO2 , CN, CO2H, CO2(C1-4 alifático), O(halo C1-4 alifático), o halo(C1-4alifático), en el que cada uno de los grupos C1-4alifático anteriores de R+ no está sustituido.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbono lineal o ramificada que puede estar completamente saturada o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión al resto de la molécula. El término "spirocycloalkylidene" se refiere a un anillo carbocíclico que puede estar saturado con volantes o tener una o más unidades de insaturación y tiene dos puntos de unión del mismo átomo de carbono del anillo al resto de la molécula.
Como se ha detallado anteriormente, en algunas realizaciones, dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento), se toman juntos junto con el átomo al que está unido cada variable para formar un anillo cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, de 3-8 miembros, o un anillo de nitrógeno, oxígeno, o azufre seleccionado independientemente que tiene 0-3 heteroátomos. Los anillos ilustrativos que se forman cuando se toman dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) junto con el átomo al que cada variable está unida incluyen, pero no se limitan a lo siguiente: a) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) que están unidos al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R°)2, donde ambas apariciones de R° se toman juntas con el átomo de nitrógeno para formar un piperidina-1-ilo, piperazina-1-ilo, o grupo morfolina-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) que están unidos a diferentes átomos y se toman juntos con ambos de estos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de OR°
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estas dos apariciones de R0 se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo que contiene oxígeno de 6 miembros fusionado:
Figure imgf000009_0002
Se apreciará que una variedad de otros anillos se puede formar cuando dos apariciones independientes de R° (o R+, o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) se toman juntas con el átomo al que cada variable está unida y que los ejemplos detallados anteriormente no pretenden ser limitantes. A menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en este documento también pretenden incluir todas las formas isómeras (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales)) las formas de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R+ y S para cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E), y (Z) y (E) isómeros conformacionales. Por lo tanto, se divulgan isómeros estereoquímicos individuales, así como mezclas enantioméricas, diastereoméricas, y geométricas (o conformacionales) de los compuestos. También se divulgan formas tautoméricas de los compuestos.
Además, a menos que se indique otra cosa, las estructuras representadas en el presente documento también pretenden incluir compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, se divulgan compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
3. Descripción de compuestos ejemplares:
Los compuestos ejemplares de Fórmula I se enumeran a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1
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Ċ (continuación)
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(continuación)
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(continuación)
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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continuación
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(continuación)
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(continuación)
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4. Esquemas de síntesis generales
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica. A continuación se ilustran métodos ejemplares para la preparación de compuestos de fórmula I. El Esquema I siguiente ilustra un procedimiento sintético ejemplar para compuestos de fórmula I.
Esquema I
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Procedimiento general: un equivalente del ácido carboxílico apropiado y un equivalente de la amina apropiada se disolvieron en acetonitrilo que contenía trietiloamina (3 equivalentes). Se añadió O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N,N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) y se dejó la solución en agitación. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro.
5. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
Como se discutió anteriormente, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como moduladores de los transportadores ABC y por lo tanto son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones tales como fibrosis quística, enfisema hereditario, hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditaria tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hiperecolesterolemía familiar, quilomicronemia de tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad I-célula/Pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipo II, poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus, enanismo de Laron, deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario, melanoma, glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario, hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta, hipofibrinogenemia hereditaria, deficiencia de ACT, diabetes insípida (DI), neurofiseal DI, nefrogénica DI, síndrome Charcot-Marie Tooth, enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria Creutzfeldt-Jakob (debido a un defecto de procesamiento de la proteína del prión), enfermedad de Fabry y el síndrome de Straussler-Scheinker.
En la presente se divulgan composiciones farmacéuticamente aceptables, en donde estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos como se describe en el presente documento, y comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales. También se apreciará que ciertos de los compuestos de Fórmula I pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando sea apropiado, como un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos. Derivados farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limita a sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, sales de dichos ésteres, o cualquier otro aducto o derivado que tras la administración a un paciente en necesidad es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otra manera aquí, o un metabolito o residuo del mismo. Tal como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y son acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica de un compuesto
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S.M. Berge, et al. describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 119. Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicas e orgánicas adecuadas. Ejemplos de farmacéuticamente aceptables, sales de adición de ácidos no tóxicos son sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o usando otros métodos utilizados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxoetanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilo sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato de, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen metal alcalino, metal alcalinotérreo, amonio y sales N+(Ci -4 alquilo)4. La divulgación también prevé la cuaternización de cualquier grupo que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en este documento. El agua o productos solubles en aceite o dispersables pueden ser obtenidos por tal cuaternización. Las sales representativas de metales alcalinos o alcalinotérreos de metal incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Además sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario, y cationes de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden adicionalmente un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente, que, como se usa aquí, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, dispersión o suspensión SIDA, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, de acuerdo con la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, decimosexta edición, E.W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) describe diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos. Excepto en la medida en que cualquier medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tales como mediante la producción de cualquier efecto biológico indeseable o de otro modo interactuar de una manera perjudicial con cualquier otro componente de la composición farmacéuticamente aceptable, contemplándose su uso por estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero humano, sustancias de tampón tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, fosfato potásico de hidrógeno, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilocelulosa de sodio, etilocelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal propilenglicol o polietiloenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio tamponantes; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y tampón de fosfato de soluciones, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como laurilo de sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el juicio del formulador.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
En la presente se divulga un método de tratamiento de una afección, enfermedad, o trastorno implicado por la actividad del transportador ABC. En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona un compuesto o una composición para uso en un método de tratamiento de una afección, enfermedad, o trastorno implicado por una deficiencia de la actividad del transportador ABC, comprendiendo el procedimiento la administración de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) a un sujeto, preferiblemente un mamífero, en necesidad del mismo.
En la presente se divulga un método de tratamiento de la fibrosis quística, enfisema hereditario (debido a al antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditario Tipo-1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad 1-célula/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debido a enzimas de procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debido a 3-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debido a UDP-glucuronilo-sialico-transferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debido al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de mal funcionamiento RE son glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a a.1 -antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debido a procolágeno Tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debido a fibrinógeno), la deficiencia de ACT (debido a al antiquimotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurofiseal (debida a vasopvessin hormona/V2receptor), DI nefrogénica (debida a la acuaporina II), síndrome Charcot-Marie Tooth (debido a proteína de mielina periférica 22), enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debido a pAPP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, espinocerebelar tipo ataxia I, espinal y bulbar atrofia muscular, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como enfermedad de CreutzfeldtJakob hereditaria (debido a un defecto de procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry (debido a a-galactosidasa lisosomal A), el síndrome de Straussler-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjogren, que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una realización preferida de la misma como se expuso anteriormente.
En la presente se divulga un método de tratamiento de la fibrosis quística, en donde dicho método comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una composición que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una realización preferida de la misma como se expuso anteriormente.
Una "cantidad eficaz" del compuesto de la composición farmacéuticamente aceptable es que la cantidad eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema hereditario (debido a al antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de coagulación-fibrinolisis, tales como la deficiencia de proteína C, angioedema hereditaria tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad I-célula/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debida a enzimas de procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debido a 3-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debido a UDP-glucuronilo-sialico-transferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debido al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de mal funcionamiento RE son glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a a1-antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debido al procolágeno Tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debido a fibrinógeno), deficiencia de ACT (debido a al antiquimotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurofiseal (debida a vasopvessin hormona/V2-receptor), DI nefrogénica (debida a la acuaporina II), síndrome Charcot-Marie Tooth (debido a proteína de mielina periférica 22), enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debido a pAPP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad de Creutzfeldt Jakob hereditaria (debido a un defecto de procesamiento de la proteína priónica), enfermedad de Fabry (debido a a-galactosidasa lisosomal A), el síndrome de Straussler-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y síndrome de Sjogren.
Los compuestos y composiciones de acuerdo con el método divulgado en la presente, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de uno o más de fibrosis quística, enfisema hereditario (debido a al antitripsina; variantes no Piz), hemocromatosis hereditaria, deficiencias de la fibrinolisis de coagulación, tales como deficiencia de proteína C, angioedema hereditaria tipo 1, deficiencias de procesamiento de lípidos, tales como hipercolesterolemia familiar, quilomicronemia de Tipo 1, abetalipoproteinemia, enfermedades de almacenamiento lisosomal, tales como enfermedad I-célula/pseudo-Hurler, mucopolisacaridosis (debido a enzimas de procesamiento lisosomal), Sandhof/Tay-Sachs (debido a 3-hexosaminidasa), Crigler-Najjar tipo II (debido a UDP-glucuronilo-sialico-transferasa), poliendocrinopatía/hiperinsulinemia, diabetes mellitus (debido al receptor de insulina), enanismo de Laron (debido al receptor de hormona del crecimiento), deficiencia de mieloperoxidasa, hipoparatiroidismo primario (debido a la hormona preproparatiroidea), melanoma (debido a tirosinasa). Las enfermedades asociadas con la última clase de mal funcionamiento RE son glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (debido a un-1-antitripsina (variante PiZ), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (debido al procolágeno Tipo I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditaria (debido al fibrinógeno), la deficiencia de ACT (debido a a1-antiquimotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurofiseal (debido a la 15 hormona vasopvessin/receptor V2), DI nefrogénica (debida a la acuaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (debido a proteína de mielina periférica 22), enfermedad Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer (debido a pAPP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de la poliglutamina tales como Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal y bulbar, palidoluisiana dentatorubal, y distrofia miotónica, así como encefalopatías espongiformes, tales como Creutzfeldt-Jakob hereditaria (debido a un defecto de procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry (debido a a-galactosidasa lisosomal A), el síndrome de Straussler-Scheinker, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, y síndrome de Sjogren.
La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad, y condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención son preferiblemente formulados en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La "forma de dosificación unitaria" expresión tal como se utiliza aquí se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del criterio médico. El nivel de dosis eficaz específica para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en la medicina. El término "paciente", tal como se usa aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y lo más preferiblemente un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden ser administradas a seres humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por polvos, pomadas o gotas), bucal, como una pulverización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección que está siendo tratada. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butiloeno, dimetiloformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietiloenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables estériles acuosas u oleaginosas pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución inyectable, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanediol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, USP y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como medio disolvente o de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo blando puede ser empleado incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacteria, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro estéril medio inyectable antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto divulgado en la presente, es a menudo deseable ralentizar la absorción del compuesto desde la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicolida. Dependiendo de la proporción de compuesto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, la tasa de liberación del compuesto se puede controlar. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.-
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietiloenglicol o una cera de supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por tanto se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con excipiente o al menos un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilocelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes absorbentes tales como caolín y tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietiloenglicoles sólidos, laurilo de sulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietiloenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina de relleno blando y duro usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietiloenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede ser mezclado con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros ayudantes de compresión un estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto divulgado en la presente incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. de formulación, gotas para los oídos, y gotas para los ojos oftálmicos también se contemplan por estar dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar el suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se preparan disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Potenciadores de la absorción también pueden ser usados para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana controladora de proporción o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Tal como se ha descrito de manera general anteriormente, los compuestos divulgados en la presente son útiles como moduladores de transportadores ABC. Así, sin desear estar vinculado por ninguna teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección o trastorno en el que la hiperactividad o inactividad de los transportadores ABC está implicada en la enfermedad, afección, o trastorno. Cuando la hiperactividad o inactividad de un transportador ABC está implicada en una enfermedad particular, afección o trastorno, la enfermedad, afección, o trastorno también pueden denominarse como un "enfermedad, afección o trastorno mediado por ABC". Por consiguiente, en otro aspecto, en la presente se divulga un método para tratar o disminuir la gravedad de una enfermedad, afección, o trastorno en donde la hiperactividad o inactividad de un transportador de ABC está implicado en el estado de enfermedad.
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un modulador de un transportador ABC puede ensayarse de acuerdo con los métodos descritos generalmente en la técnica y en los Ejemplos de este documento. También se apreciará que los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse simultáneamente con, antes de, o posteriormente a, uno o más otros agentes terapéuticos o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (agentes terapéuticos o procedimientos) a emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes terapéuticos deseados y/o procedimientos y el efecto terapéutico deseado a alcanzar. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de la invención puede administrarse simultáneamente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden conseguir efectos diferentes (por ejemplo, control de cualquier efecto adverso). Tal como se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad particular, o condición, son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o afección, que se está tratando".
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones divulgadas en la presente no será más que la cantidad que normalmente se administraría en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará de aproximadamente 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos divulgados en la presente o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también pueden incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents y catéteres. En la presente se divulga una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto divulgados en la presente, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En la presente se divulga un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto divulgado en la presente, y un vehículo adecuado para el recubrimiento de dicho dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables recubiertos se describen en las Patentes de Estados Unidos 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietiloenglicol, ácido poliláctico, acetato de etileno de vinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden opcionalmente ser recubiertos además por una capa superior adecuada de fluorosilicona, polisacáridos, polietiloenglicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. La divulgación también se refiere a la modulación de la actividad del transportador de ABC en una muestra biológica o un paciente (por ejemplo, in vitro o in vivo), método que comprende administrar al paciente, o poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica", como se usa aquí, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido a partir de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros fluidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad del transportador ABC en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos para un experto en la técnica. Ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, el estudio de los transportadores ABC en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos moduladores de transportadores ABC.
En otra realización más se proporciona un método para modular la actividad de un canal de aniones in vitro o in vivo, que comprende la etapa de poner en contacto dicho canal con un compuesto de fórmula (I). En realizaciones preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro o un canal de bicarbonato. En otros casos preferidas, el canal de aniones es un canal de cloruro.
De acuerdo con una realización alternativa, en la presente se divulga un método in vitro para aumentar el número de transportadores funcionales ABC en una membrana de una célula, que comprende la etapa de poner en contacto dicha célula con un compuesto de fórmula (I). El término "transportador ABC funcional" como se usa en este documento significa un transportador ABC que es capaz de actividad de transporte. En realizaciones preferidas, dicho transportador ABC funcional es CFTR.
De acuerdo con otra realización preferida, la actividad del transportador ABC se mide midiendo el potencial de voltaje transmembrana. Medios para medir el potencial de voltaje a través de una membrana en la muestra biológica puede emplear cualquiera de los métodos conocidos en la técnica, tales como ensayo de potencial de membrana óptica u otros métodos electrofisiológicos.
El ensayo de potencial de membrana óptica utiliza sensores FRET sensibles a voltaje descritos por González y Tsien (véase González, J.E. y R.Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluoresence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4): 1272-80, y González, J.E. y R.Y. Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4 (4): 26977) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tal como la tensión/ Lector de Sonda de Iones (VIPR)(véase, González, J.E., K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4 (9): 431.439). Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia resonante de energía fluorescente (FRET) entre el tinte sensible al voltaje de membrana soluble, DiSBAC2(3 ), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la hoja externa de la membrana plasmática y actúa como donador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DiSBAC2(3 ) cargado negativamente se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía de cambios CC2-DMPE en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia pueden monitorizarse usando VIPRTM II, que es un manipulador de líquidos y detector fluorescente integrado diseñado para realizar ensayos a base de células en 96 o 384 pocillos de microtitulación de placas.
En la presente se divulga un kit para uso en la medición de la actividad de un transportador ABC o un fragmento del mismo en una muestra biológica in vitro o in vivo que comprende (i) una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) o cualquiera de las realizaciones anteriores; e (ii) instrucciones para a) poner en contacto la composición con la muestra biológica y b) medir la actividad de dicho transportador ABC o un fragmento del mismo. En una realización, el kit comprende además instrucciones para a) poner en contacto una composición adicional con la muestra biológica; b) medir la actividad de dicho transportador ABC o un fragmento del mismo en presencia de dicho compuesto adicional, y c) comparar la actividad del transportador ABC en presencia del compuesto adicional con la densidad del transportador ABC en presencia de una composición de fórmula (I). En realizaciones preferidas, el kit se usa para medir la densidad de CFTR.
Para que la invención descrita aquí pueda entenderse más completamente, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son con propósitos ilustrativos solamente y no deben interpretarse como limitativos de esta invención de ninguna manera. La invención se define en la reivindicación adjunta. El Ejemplo 7 describe la síntesis del compuesto de la invención. Los ejemplos restantes son ejemplos de referencia.
EJEMPLOS
Ejemplos 1-11, 14-21,23, 25, 26, 28, 32 y 33 al menos parcialmente se referencian aquí solamente a modo de ejemplo..
Ejemplo 1:
Figure imgf000036_0001
2-Bromo-1 (cloro-fenilo)-etanona bromo (3,8 ml, 65 mmol) se añadió gota a gota a una solución de 1-(2-clorofenilo)-etanona (1 0. g, 65 mmol) en ácido acético (75 ml) a 0 ° C. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. N '[5-(2-Clorobenzoílo)tiazol-2-ilo]-N,N-dimetilformamidina. Una mezcla de tiourea (4,95 g, 65,0 mmol) y dimetoximetildimetilamina (23,2 g, 195 mmol) en metanol (80 ml) se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de dejar que la mezcla se enfríe, se añadieron trietiloamina (19,8 g, 195 mmol) y una solución de 2-bromo-1-(cloro-fenilo)-etanona (en bruto de la ultima etapa) en metanol (50 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se usó directamente en la siguiente procedimiento.
(2-Amino-tiazol-5-ilo)-(2-clorofenilo)-metanona N'-[5-(2-cloro-benzoil)-tiazol-2-ilo]-N,N-dimetilo-formamidina cruda se disolvió en ácido clorhídrico al 10% (150 ml) y se calentó a 70° C durante 4 horas. El precipitado se filtró, se lavó con éter, y después se suspendió en una solución de carbonato de sodio al 10% (250 ml). La suspensión se agitó durante-1-hora y el precipitado se filtró, se lavó con éter, y se secó al aire para dar (2aminotiazol-5yl)(2-clorofenilo) metanona como un sólido marrón (8,5 g, 36 mmol, 55% a partir de-1-(etanona 2-clorofenilo)). ESI-MSm/z calc. 238,0, encontrado; 239,3 (M1) 1H N] VIR (DMSO):: 7,252 (s,-1-H), 7.4207.553 (m, 4 H), 8,345-(s, 2 H).
(2-Aminotiazol-5-ilo)-(2-metoxi-fenilo)-metanona (2-Aminotiazol-5-ilo)-(2-metoxi-fenilo)-metanona se preparó de una manera análoga a la de (2-Aminotiazol-5-ilo)-(2-clorofenilo)-metanona (92% de rendimiento). ESI-MS m/z calc. 234,1, encontrado; 235,1 (M+1) 1H RMN (CDCh): 5: 7,37-7,7,47 (m, 3 H), 6,98-7,04 (m, 2 H), 5,77 (br, 1 H), 3,82 (s, 3 H).
Figure imgf000036_0002
2-Cloro-3-(2-clorofenilo)-propionaldehído A una solución de 2-cloroanilina (12,7 g, 100. mmol) en ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 40 mL) se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (7,5 g, 110 mmol) en agua (20 mL) a 0 a 5° C. Después de agitarse durante 10 minutos se añadió gradualmente una solución enfriada de acrolina (15 g, 270 mmol) en acetona (100 mL) de óxido de calcio que contiene (2,0 g, 36 mmol) seguido de una solución de cloruro cuproso (1 g, 10 mmol) en acetona (10 mL) que contenía ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 2 mL). La mezcla se agitó a 0 a 30° C durante 3 horas y después se extrajo tres veces con diclorometano (100mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio seguido de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a sequedad para dar un aceite viscoso negro. El producto bruto se pasó a través de una columna de gel de sílice corta para dar 12 g de producto bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.-
5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilamina Una mezcla de 2-Cloro-3 propionaldehído (2-clorofenilo)-(12 g, bruto de antes) y urea (6,0 g, 0,10 mol) en etanol (120 mL) se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con diclorometano (120 mL) y después se lavó con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 50 mL) y agua (30 mL). La capa orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 5%, 120 mL). La capa acuosa combinada se ajustó con una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio a un pH entre 9 y 10 y después se extrajo tres veces con diclorometano (150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se evaporaron hasta sequedad y se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice para producir un sólido amarillo. (5,2 g, 0,023 mol, 23% a partir de 2-cloroanilina). ESI-MS m/z calc. 224,0, encontrado 225,2 (M+1) 1H RMN (CDCla) 54,07 (s, 2H), 4,90 (bs, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,37-7,15-(m, 4H).
5-(2-Metoxibencilo)-tioazol-2-ilamina 5-(2-metoxibencilo)-tioazol-2-ilamina se preparó de una manera análoga a la de 5-(2-clorobencilo)tiazol-2-ilamina. ESI-MS m/z calc. 220,1, encontrado 221,2 (M+1) 1H RMN (CDCL3) 57,267,19 (m, 111), 7,15 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 6,90-6,85 (m, 211), 6,79 (s, 1H), 4,77 (sa, 2H), 3,93 (s, 211), 3,84 (s, 311).
5-(3-Clorobencilo)-tioxazol-2-ilamina 5-(3-Clorobencilo)tioxazol-2-ilamina se preparó de una manera análoga a la de 5-(2-Clorobencilo-tiazol-2-ilamina). ESI-MS m/z calc. 224,0, encontrado 225,2 (M+1)+ 1H RMN (CDCL3) 57,26-7,21 (m, 3H), 7,10 (d, J=6 , 8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,82 (s ancho, 211), 3,93 (s, 2H).
5-(4-Clorobencilo)tioxazol-2-ilamina 5-(4-Clorobencilo)tioxazol-2-ilamina se preparó de una manera análoga a la de 5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilamina. ESI-MSm/z calc. 224,0, encontrado 225,2 (M+1 1H RMN (CDCL3) 57,26 (d, J=8,4 Hz, 211), 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 211), 6,79 (s, 1H), 4,85 (bs, 2H), 3,92 (s, 2H).
5-(2-Cianobencilo)-tiazol-2-ilamina 5-(2-Cianobencilo)-tiazol-2-ilamina se preparó de una manera análoga a la de 5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilamina (12 g, 56 mmol, 11% a partir de 2-Cianoanilina). ESI-MS m/z calc. 215,05, encontrado 216,16 (M+1) 'H RMN (CDCL3): 57,64 (d, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,34 (m, 2H), 6,87 (s, 1H), 4,89 (br, 2H), 4,19 (s, 2H).
5-(2-Cloro-3-fluorobencilo)-tiazol-2-ilamina 5-(2-Cloro-3-fluorobencilo)-tiazol-2-ilamina se preparó de una manera análoga a la de 5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilamina (4,0 g, 16 mmol, 12% a partir de 2-cloro-6-fluoroanilina). ESI-MS m/z calc. 242,07, encontrado 243,14 (M+1) 1H RMN(CDCL3): 57,17 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,86 (br, 2H), 4,09 (s, 2H).
5-(2-cloro-4fluorobencilo)-tiazol-2-ilamina 5-(2-cloro-4-fluorobencilo)-tiazol-2-ilamina se preparó de una manera análoga a la de 5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilamina (11,5 g, 47,4 mmol, 30% a partir de 2-cloro-4-fluoroanilina). ESI-MS m/z calc. 242,01, que se encuentra 243,27 (M+1)+ 1H RMN (CDCh): 59,34 (br, 2 H), 7,48 (m, 2 H), 7,24 (m,-1-H), 7,07 (s,-1-H), 4,04 (s, 2H).
5-(2-cloro-5fluorobencilo)-tiazol-2-ilamina 5-(2-cloro-5-fluorobencilo)-tiazol-2-ilamina se preparó de una manera análoga a la de 5(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilamina (7,8 g, 32 mmol, 20% a partir de 2-cloro-5-fluoroanilina). ESI-MS m/z CAIC. 242,01, encontrado 243,36 (M1) 1H RMN: (DMSO-d6) 9,25 (s, 2H), 7,52 (q, 1H), 7,36 (dd, 1H), 7,21 (dt, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,05 (s, 2H).
Ejemplo 2:
Figure imgf000037_0001
2-Cloro-3-(2-metoxi-fenilo)-propionaldehído. Una solución de 2metoxilanilina (24,6 g, 0,200 moles) en ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 80 mL) se añadió lentamente a una solución de nitrito sódico (15 g, 0,22 moles) en agua (40 mL) a 0 a 5° C. Después de agitarse durante se añadió gradualmente, y después de 10 minutos, una solución enfriada de acrolina (30 g, 0,56 mol) en acetona (200 mL) de óxido de calcio que contiene (4,0 g, 72 mmol) seguido de una solución de cloruro cuproso (2,0 g, 20 mmol) en acetona (20 mL) que contenía ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 4 mL). La mezcla se agitó a 0 a 30° C durante 3 horas, y después se extrajo con tres porciones de 150 mL de diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar un aceite viscoso negro. El producto bruto se pasó a través de una columna corta de sílice para dar 10 g de producto bruto, que se usó directamente en la siguiente procedimiento.
5-(2-metoxibencilo)-oxazol-2-ilamina. Una mezcla de 2-Cloro-3-(2metoxilfenilo)-propionaldehído (10 g, bruto de arriba) y urea (9,6 g, 0,16 mol) se disolvió en etanol (250 mL) y después se calentó a reflujo durante la noche. El disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con diclorometano (250 mL) y después se lavó con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 5%, 250 mL). Las capas acuosas combinadas se ajustaron a pH 9 a 10 con una solución acuosa al 10% de hidróxido sódico y después se extrajo tres veces con diclorometano (300 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto sólido amarillo-rojo. (0,72 g, 0,35% de 2-metoxianilina). ESI-MS m/z calc. 204,1, encontrado; 205,1 (M+1)+ 1H RMN (CDCL3) 57,26-7,20 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,2 Hz, 111), 6,91-6,86 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 4,49 (bs, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,82 (s, 3H).
5-(2-Clorobencilo)-oxazol-2-ilamina. 5-(2-Clorobencilo)-oxazol-2-ilamina se prepar[o de una manera análoga a la de la preparación de 5-(2-metoxibencilo)-oxazol-2-ilamina para proporcionar el producto como un sólido amarillo. (3,5 g, 8,4% de 2-cloroanilina). ESI-MS m/z calc. 208,0, encontrado; 209,1 1H RMN (CDCL3) 57,37-7,18 (m, 4H), 6,40 (s, 1H), 4,66 (s ancho (M+1), 2H), 3,97 (s, 2H).
5-(3-Clorobencilo)-oxazol-2-ilamina 5-(3-Clorobencilo)-oxazol-2-ilamina se preparó de una manera análoga a la de la preparación de 5-(2-metoxibencilo)-oxazol-2-ilamina para proporcionar el producto como un sólido amarillo (1,2 g, 2,9% de 3-Cloroanilina). ESI-MS m/z calc. 208,0, encontrado; 209,21H RMN (CDCL3) 57,26-7,22 (m, 311), 7,10 (d, J 6,0 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,73 (bs, 2H), 3,82 (s, 2H).
5-(4-Clorobencilo)-oxazol-2-ilamina 5-(4-Clorobencilo)-oxazol-2-ilamina se preparó de una manera análoga a la de la preparación de 5-(2-metoxibencilo)-oxazol-2-ilamina para dar el producto como un sólido amarillo (1,6 g, rendimiento=3,86% a partir de 4-Cloroanilina). ESI-MS m/z calc. 208,0, encontrado; 209,1 1H RMN(CDCh) 57,27 (d, J 8,4 Hz, 211), 7,17 (d, J=8,0 Hz, 2H), 6,38 (s, 1H), 4,66 (sa, 2H), 3,81 (s, 2H).
Ejemplo 3:
Figure imgf000038_0001
2-Bromo-3-fenilopropionaldehído Una solución de bromo (15,2 g, 95,1 inmol) en 30 mL de diclorometano se añadió a una solución de 3-fenilopropionaldehído (13,4 g, 100 mmol) en diclorometano (150 mL) a 0° C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 horas y se añadió a la mezcla una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con diclorometano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se evaporó a sequedad para dar un aceite naranja (14,2 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
5-Bencilo-oxazol-2-ilamina Una mezcla de 2-bromo-3-fenilopropionaldehído (14,2 g, bruto de anteriormente) y urea (7,2 g, 0,12 mol) se calentaron a reflujo durante 15 horas en 200 mL de etanol. El disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se diluyó con diclorometano (250 nil) y después se lavó con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 5%, 250 mL). Las capas acuosas combinadas se llevaron a pH 9 a 10 con una solución acuosa 10% de hidróxido sódico y después se extrajo tres veces con diclorometano (300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido de color amarillo pálido. (1 , 6 g, 9,2 mmol, 9,2% a partir de 3-fenilopropionaldehído). ESI-MS m/z calc. 174,1, encontrado; 175,1 1H RMN(CDCL3) 7,32­ 7,22 (m, 5H), 6,39 (s, 1H), 4,72 (bs, 2H), 3,84 (s, 2H).
Ejemplo 4:
Figure imgf000038_0002
2-bromo-3-fenilopropionaldehído Una solución de bromo (15,2 g, 95,1 mmol) en 30 ml de diclorometano se añadió a una solución de 3-fenilopropionaldehído (13,4 g, 100 mmol) en diclorometano (150 mL) a 0° C durante 20 minutos. Se dejó que la mezcla de reacción se agitara durante 2 horas y después una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mL) se añadió a la mezcla. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con diclorometano (50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se evaporó a sequedad para dar un aceite naranja (14,2 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
5-Bencilotioxazol-2-ilamina Una mezcla de 2-bromo-3-fenilopropionaldehído (14,2 g, crudo de anteriormente) y urea (7,2 g, 0,12 mol) se calentaron a reflujo durante 15 horas en 200 mL de etanol. El disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se diluyó con diclorometano (250 mL) y después se lavó con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 100 mL) y agua (50 mL). La capa orgánica se extrajo tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 5%, 250 mL). Las capas acuosas combinadas se llevaron a pH 9 a 10 con una solución acuosa 10% de hidróxido sódico y después se extrajo tres veces con diclorometano (300 mL). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad, y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar un sólido de color amarillo pálido. (5,2 g, 27 mmol, 27% a partir de 3-fenilopropionaldehído). ESI-MS m/z calc. 190,1, encontrado; 191,21H RMN(CDCLa) 5 7,32­ 7,21 (m, 5H), 6,79 (s, 1H), 4,91 (bs, 2H), 3,95-(s, 2H).
Ejemplo 5:
Figure imgf000039_0001
5-(2-Clorobencilo) [1,3,4]oxadiazol-2-ilamina Semicarbazida (9,0 g, 120 mmol) se añadió lentamente a una solución de ácido acético (2-clorofenilo)-(10. g, 60 mmol) en oxicioruro de fósforo (50 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se vertió en hielo triturado (500 g). Un sólido viscoso se decantó de la capa acuosa y después la capa acuosa se ajustó a pH 4 a 5 con hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%). El precipitado resultante se filtró y después se lavó con carbonato de sodio (solución acuosa al 10%, 100 mL) para dar el producto como un sólido blanco. (5,9 g, 28 mmol, 47%). ESI-MS m/z calc. 209,0, encontrado; 210,1 (M+1) 1H RMN (DMSO) 57,44-7,30 (m, 411), 6 , 8 8 (s, 2H), 4,13 (s, 2H).
Ejemplo 6 :
Figure imgf000039_0002
5-(2-Clorobencilo)-{1,3,4]tiadiazol-2-ilamina. Se añadió una solución de oxicioruro de fósforo (16,6 g, 108 mmol) en 1,4-dioxano (50 mL) durante un periodo de 30 minutos a una suspensión de (2 -clorofenilo) acético (25,0 g, 147 mmol) y tiosemicarbazida (13,3 g, 147 mmol) en 1,4dioxano (350 mL) a 90° C. La mezcla se agitó a 90° C durante 1,5 horas y después el disolvente se evaporó a sequedad. El residuo se trató con agua (300 mL) y después se hizo fuertemente básico con hidróxido de sodio (solución acuosa al 30%). El sólido se filtró y después se lavó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se evaporó para dar una mezcla de 5-(2-Clorobencilo)[1,3, 4]tiadiazol-2-ilamina y N-[5-(2-Clorobencilo)[1,3, 4]tiadiazol-2-ilo]-2-(2-clorofenilo)acetamida en forma de un amarillo pálido sólido (132 gramo). El sólido se sometió a reflujo en una mezcla de ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 250 mL) y etanol (50 mL) durante 15 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. Se recogió el precipitado resultante y luego se lavó con carbonato de sodio (solución acuosa al 10%, 50 nil) para dar 5-(2-Clorobencilo)-[1,3,4]tiadiazol-2-ilamina como un sólido blanco (5,2 g, 23 mmol, 16%). ESI-MS m/z calc. 225,0, encontrado; 226,1 (M+1 1H RMN (DMSO) 57,48-7,32 (m, 4H), 4,29 (s, 2H).
Ejemplo 7:
Figure imgf000039_0003
2-Cloro-3-(2-clorofenilo)-propionaldehído. Una solución de nitrito de sodio (15 g, 0,22 mol) en agua (40 mL) se añadió lentamente a una solución de 2-cloroanilina (25,5 g, 0,200 mol) en ácido clorhídrico (solución al 20% acuoso, 100 mL) a 0 a 5°C. La mezcla se agitó durante diez minutos y después se vertió en una solución enfriada de acroleína (30 g, 0,56 mol) en acetona (200 mL) que contiene óxido de calcio (4,0 g, 72 mmol), seguido de una solución de cloruro cuproso (2,0 g, 20 mmol) en acetona (20 mL) que contenía ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 4 mL). La mezcla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, y después se extrajo tres veces con diclorometano (150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución de cloruro de sodio acuoso saturado, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron a sequedad para dar un aceite viscoso negro que se usó directamente en la siguiente procedimiento.
[2-(2-clorofenilo)-1-metiliminometiletilo]-metiloamina. Una solución de metiloamina en metanol (27%, 69 g) se añadió lentamente a una solución de 2-Cloro-3-(2-Clorofenilo)-propionaldehído en diclorometano (20 mL). La mezcla de reacción se dejó agitar durante 12 horas y luego se usa inmediatamente en la siguiente procedimiento.
5-(2-Clorobencilo)-1-metilo-1H-imidazol-2-ilamina. Una solución de cianamida en agua (50%, 150 mL) se añadió a una solución en ebullición de metiloamina [1metiliminometiletilo 2-(2-clorofenilo)] en metanol y diclorometano. El pH se llevó a 4,5 mediante la adición continua de una solución acuosa de ácido sulfúrico (9 M). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se ajustó a pH 9 mediante la adición de bicarbonato de sodio en polvo. La mezcla se extrajo tres veces con diclorometano (200 mL) y las capas orgánicas combinadas se extrajeron tres veces con ácido clorhídrico (solución acuosa al 20%, 150 mL). La solución acuosa se ajustó a pH 10 con hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%) y se extrajo tres veces con diclorometano (150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron a sequedad para dar un sólido negro que se purificó por cromatografía en columna para dar el producto (5,0 g, 0,23 mmol, 11% de 2-cloro-anilina) como un sólido marrón. ESI-MS m/z calc. 221,1, encontrado; 222,3 (M+1) 1H RMN (CDCL3): 7,30-7,37 (m,-1-H), 7,15-7,18 (m, 2 H), 7,03-7,06 (m,-1-H), 6,43 (s,-1-H), 3,94 (s, 2H), 3,80 (br, 2H), 3,15-(s, 3 H).
Ejemplo 8 :
Figure imgf000040_0001
3-(2-cloro-6-florofenilo)-éster etílico del ácido acético Una solución de (dietoxifosforilo) éster etílico del ácido acético (87 g, 0,39 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadió lentamente a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite mineral, 15 g, 0,39 mol) en tetrahidrofurano (200 mL) a 0 °C. Después de agitarse durante 20 minutos, una solución de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído (40 g, 0,26 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) mientras se mantiene la temperatura a 0° C. La mezcla se calentó a 50° C durante 1 hora y después se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (300 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporaron a sequedad para dar 3-(2-cloro-6-fluorofenilo) éster etílico acrílico, que se utilizó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCL3) 5: 7,89 (d,-1-H, J=16,4 Hz), 7,26-7,06 (m, 2 H), 7,06-7,02-(m,-1-H), 6,72-(d,-1-H, J=16,4 Hz), 4,28 (q, 2 H, J=7,6 Hz), 1,34 (t, 3 H, J=7,6 Hz).
3-(2-cloro-6-fluorofenilo)-propan-1-ol Una solución de 3-(2-cloro-6-fluorofenilo) éster etílico del ácido acrílico en tetrahidrofurano seco (300 mL) se añadió a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (30 g, 0,78 mol) en tetrahidrofurano anhidro (200 mL) a 0° C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, y después se enfrió a 0° C y se inactivó mediante la adición de agua (30 g) y una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (30 mL). El sólido resultante se filtró, se lavó con tetrahidrofurano, y después se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para proporcionar 3-(2-cloro-6-fluorofenilo)-propan-1-ol (21 g, 0,11 mol, 43% a partir de 2-cloro-6-fluorobenzaldehído).
3-(2-cloro-6-fluorofenilo)-propionaldehído Una solución de complejo de piridina con trióxido de azufre (40,35 g, 0,225 mol) en dimetilosulfóxido (50 mL) se añadió lentamente a una solución de 3 propan-1-ol (2-cloro-6-fluorofenilo)-(20,6 g, 0,109 mol) y trietiloamina (25,8 g, 0,225 mol) en diclorometano (250 mL) a 0° C. La reacción se dejó en agitación durante 30 minutos, y luego se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua y después con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3-(2-cloro-6-fluorofenilo)-propionaldehído (15 g, 80 mmol, 74%), 1H RMN (CDCL3): 59,83 (s, 1 H), 7,24-7,00 (m, 2 H), 6,99-6,94 (m, 1H), 3,13-3,09 (m, 2 H), 2,75-2,71 (m, 2 H).
2-bromo-3-(2-cloro-6-fluorofemlo)-propionaldehído Una solución de bromo (11 g, 0,081 mol) en diclorometano (50 mL) se añadió lentamente a una solución de 3-(2-doro-6-fluorofenilo)-propionaldehído (15 g, 0,081 mol) en diclorometano (250 mL) a 0°C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se eliminó el disolvente para dar el producto bruto que se utilizó directamente en el siguiente paso.
5-(2-cloro-6-fluorobencilo)-tiazol-2-ilamina. Una mezcla de 2-bromo-3-(2-cloro-6-fluorofenilo)-propionaldehído (bruto de la última etapa) y tiourea (6,4 g, 0,084 mol) en etanol (250 mL) se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se añadió diclorometano (50 mL) al residuo. La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a un pH entre 2 y 3. El sólido precipitado se filtró, y se lavó con diclorometano para dar la sal de hidrocloruro (7,7 g, 34,1%). ESI-MS m/z calc. 242,0, encontrado; 243,2-(M+1) 1H RMN (CDCLs): 8,62-(s, 2H), 7,37-7,36 (m, 2 H), 7,29-7,26 (m,-1-H), 6,98 (s,-1-H), 4,05-(s, 211).
Ejemplo 9:
Figure imgf000041_0001
(2-Metoxi-fenilo)-ester metílico del ácido acético Se trató una solución de yoduro de metilo (188 g, 1,33 mol) en acetonitrilo (200 mL) se añadió lentamente a una mezcla de (2-hidroxofenilo) ácido acético (80 g, 0,53 mol) y carbonato de potasio (254 g, 1,84 mol) en acetonitrilo (800 mL) bajo reflujo. La reacción se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió y el precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el producto bruto (90 g, 0,50 mol, 94%).
(2-Metoxi-fenilo)-etanol Se añadió hidruro de (2-metoxi-fenilo) de litio y aluminio 2 etanol (21 g, 0,55 mol) a una solución de éster metílico del ácido acético (90 g, 0,50 mol) en tetrahidrofurano anhidro (500 mL) a 0°C. Después de agitarse a 0°C durante 30 minutos, la mezcla se trató con hidróxido de sodio (solución acuosa al 5%, 180 g). La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo (400 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar 2 -(2 -metoxi-fenilo) etanol (43 g, 0,28 mol, 57%), que se usó directamente en la siguiente etapa.
(2-metoxi-fenilo)-acetaldehído Una solución de complejo de piridina con trióxido de azufre (134 g, 0,842 mol) en dimetilosulfóxido (150 mL) se añadió lentamente a una solución de 2-(2-metoxi-fenilo)-etanol (43 g, 0,28 mol) y trietiloamina ( 86 g, 0,85 mol) en dlichioromethane (500 mL) a 0°C. Después de ser agitada 30 mm, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y la capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico diluido, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar (2 -metoxi-fenilo)-acetaldehído (36 g, 0,24 mol, 8 6 %) que se usó en la siguiente etapa directamente.
{5-[1-Hidroxo2-(2-metoxi-fenilo)etilo]-tiazol-2-ilo}-ácido carbámico terc-butilo ester Una solución de litio n-butilo (2,5 M, 250 mL, 0,62 mol) se añadió a una solución de N-Boc-2-aminotiazole (56 g, 0,28 mol) en tetrahidrofurano anhidro (500 mL) a 78°C. Después de que se completó la adición, la mezcla se dejó en agitación a 78° C durante una hora. Una solución de acetaldehído (2-metoxi-fenilo)-(36 g, 0,24 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadió lentamente a la mezcla de reacción mientras se mantiene una temperatura de 78° C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (1.000 mL) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (400 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna para dar el producto puro (28 g, 0,080 mol, 28%).
5-[2-(2-metoxi-fenilo)etilo]-tiazol-2-ilamina Una mezcla de {5-1-Hidroxo-2-(2-metoxifenilo)etilo]-tiazol-2-ilo}-ácido carbámico (28 g, 0 , 0 8 0 mol), trietilosilano (130 g, 1,12 mol) y ácido trifluoroacético (250 g, 2,24 mol) en diclorometano (500 NIL) se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla se evaporó a sequedad y después se agitó en agua. El sólido se filtró y se lavó con éter para dar 5-[2-(2-metoxi-fenilo)etilo]-tiazol-2-ilamina como una sal de ácido trifluoroacético (11 g, 0,033 mol, rendimiento 42%). ESI-m S m/z cacl. 234,08, encontrado 235,16 (M1) 1H RMN (CDCL3) 5 8,81 (br, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,85 (t,-1H), 3,76 (s, 3H), 2,83 (d, 211), 2,80 (d, 211).
Ejemplo 10:
Figure imgf000042_0001
2-Bromo-3-oxo-ácido hexanoico ester etílico 3-Oxo-ácido hexanoic éster etílico (4,0 mL, 25 mmol) y perchiorate de magnesio (1,7 g, 7,6 mmol) se colocó en 500 mL de acetato de etilo y se dejó agitar durante 5 minutos. se añadió N-Bromosuccinimida (4,7 g, 26 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 minutos, momento en el que capa fina de cromatografía (10% acetato de etilo en hexanos, SiO2, 254 nm irradiación) indicó que la reacción era completa. La mezcla de reacción se diluyó con 500 mL de éter etílico y se lavó tres veces con un volumen igual de cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó entonces la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
2-Amino-4-propilo-tiazol-5-ácido carboxílico éster etílico 2-bromo-3-oxo-ácido hexanoic éster etílico (5,9 g, 25 mmol), se disolvió en 60 mL de etanol que contenía trietiloamina (4,2 mL, 30 mmol) y tiourea (1,9 g, 25 mmol). La solución incolora se protegió de la luz y se dejó agitar durante 16 horas. La suspensión roja resultante se evaporó a sequedad y se disolvió en un mínimo de diclorometano. Esta solución se lavó tres veces con un volumen igual de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, seguido de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se separó y se filtró para eliminar un precipitado fino de color rojo que permaneció suspendido en la fase orgánica. El disolvente se retiró y después el sólido se disolvió en un mínimo de 50/50 (v/v) de acetato de etilo y una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con un volumen igual de acetato de etilo. Después de desechar las fases orgánicas, se colocó la capa acuosa en un baño de hielo con un volumen igual de acetato de etilo. El hidróxido de sodio (1N) a continuación, se añadió lentamente con agitación vigorosa hasta que la fase acuosa era básica. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó dos veces más con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron tres veces con un volumen igual de una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado seguido de una solución de cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó entonces la capa orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para producir un sólido amarillo pálido (1,8 g, 8,4 mmol, 34%) ESI-MS m/z calc. 214,1, encontrado; 215,3 tiempo (M+1)+ Tiempo de retención 1,90 minutos.
Ejemplo 11:
Figure imgf000042_0002
2-Amino-tiazol-4-ácido carboxílico ácido éster etílico Una mezcla de bromopiruvato de etilo (100 g, 80% de pureza, 0,41 mol), tiourea (31 g, 0,41 mol) y etanol (500 mL) se calentó a reflujo durante 12 horas. El disolvente se evaporó a sequedad y el residuo se lavó con éter. El sólido se suspendió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 mL) durante 30 minutos. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio para dar del 2-Aminotiazol-4-ácido carboxílico éster etílico (45 g, 0,26 mol, 63%) como un sólido blanquecino.
2-terc-butoxicarbonilamino-tiazol-4-ácido carboxílico éster etílico del ácido Di-tercbutilo dicarbonato (57 g, 0,26 mol) en diclorometano (100 mL) se añadió lentamente a una solución de éster 2-Amino-tiazol-4-ácido carboxílico etílico del ácido (45 g, 0,26 moles) y dimetilpiridina-4-ilamina (1 g, 0,008 mol) en diclorometano (500 mL) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se diluyó con agua. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar un producto bruto. El producto se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el producto puro (43 g, 0,16 mol, 62%) como un sólido blanco.
2-ferc-butoxicarbomlammo-5-[hidroxi-(2-metoxi-femlo)metMo]-tiazole-4-éster etílico del ácido carboxílico Litio de butilo (2,5 M, 53 mL, 132 mmol) se añadió lentamente a una solución de éster etílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-tiazol-4-ácido carboxílico(16,4 g, 60 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (250 mL) a 78° C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió una solución de 2-metoxibenzaldehído (10,89 g, 79,99 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) gota a gota a 78° C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (500 mL). La capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato sódico, se filtró, y se evaporó a sequedad. El producto crudo entonces se purificó por cromatografía en columna para dar el producto puro (12 g, 29 mmol, 48%).
2-Amino-5-(2-metoxi-bencilo)-tiazol-4-éster etílico del ácido carboxílico Una mezcla de 2terc-butoxicarbonilamino-5-[hidroxi-(2-metoxi-fenilo)-metilo]-tiazol-4-éster etílico del ácido carboxílico (12 g, 29 mmol), trietilosilano (52 g, 45 mmol), y ácido trifluoroacético (100 g, 89,6 mmol) se agitó durante 15 horas en diclorometano (150 mL). La mezcla se evaporó a sequedad y después se diluyó con agua. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua, éter dietílico y éter de petróleo para dar la molécula diana puro como una sal de ácido trifluoroacético (7,6 g, 19 mmol, 64%). ESI-MS m/z calc. 292,09, encontrado; 292,25-(M+1) 1H RMN(CDCLa) 7,7 (br, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6 , 8 8 (t, 1H), 4,22-4,25 (m, 4H), 3,78 (s, 311), 1,26 (t, 3H).
Ejemplo 12:
Figure imgf000043_0001
1-Benzo[1,3 dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico {5-[(2-clorofenilo)-hidroxi-metilo]-tiazol-2-ilo}-amida 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobenzoílo)-tiazol-2-ilo]-amida (1,0 g, 2,3 mmol) se suspendió en 150 mL de metanol anhidro. Se añadió lentamente borohidruro de sodio (1,3 g, 35 mmol) y se dejó que la solución de color amarillo pálido resultante en agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se evaporó el producto bruto a sequedad y después se disolvió en un mínimo de acetato de etilo. La orgánica se lavó tres veces con un volumen igual de ácido clorhídrico en, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y cloruro de sodio acuoso saturado. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar el producto como un sólido beige (0,64 g, 1,5 mmol, 63%) ESI-MS m/.z calc. 428,1, encontrado; 429,5 (M+1)+ Tiempo de retención 3,17 minutos.-
Ejemplo 13:
Figure imgf000043_0002
1-Benzo[1,3]ácido dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico (5-piperidina-1-ilo-tiazol-2-ilo)amida 1-(4-metoxifenilo)ácido ciclopropanocarboxílico (5-bromotiazol-2-ilo)-amida (110,4 mg, 0,3125 mmol) se disolvió en 3 mL de N,N-dimetilformamida que contiene piperidina (148,2 ^L, 1,500 mmol). La mezcla de reacción se colocó en un tubo sellado y se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 100° C. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro (3,44 mg, 0,00926 mmol, 2,96%) ESI-MS m/z calc.
371,1, encontrado; 372,3 (tiempo M+1 de retención 3,29 minutos.
Ejemplo 14
Figure imgf000044_0001
Procedimiento general: El alcohol apropiado (2 equivalentes) se disolvió en una solución de 10% N,N-dimetilformamida (DMF) en tetrahidrofurano (THF). Se añadió hidruro sódico (2,1 equivalentes) y la reacción se agitó durante 5 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución del haluro apropiado (1 equivalente) en una solución de 10% DMF THF se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos y luego se añadió éter. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice para producir el producto puro. Ejemplo específico:
Figure imgf000044_0002
5-(2-cloro-fenoxi)-tiazol-2-ilamina 2-Clorofenol (1,7 mL, 16,0 mmol) se disolvió en una mezcla de 36 mL de tetrahidrofurano (THF) y 4 mL de N,N-dimetilformamida (DMF). Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 0,700 g, 17,5 mmol) y la reacción se agitó durante 5 minutos bajo una atmósfera de nitrógeno. Una solución de 5-bromotiazol-2-ilamina hidrobromuro (2,1 g, 8,0 mmol) en 18 mL de THF y 2 mL de DMF se añadió lentamente a la mezcla de reacción. La mezcla se dejó en agitación durante 10 minutos y después se añadió 100 mL de éter. La mezcla de reacción se lavó con hidróxido de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo 5,099% en hexanos para dar el producto como un sólido marrón (0,3546 g, 1,564 mmol, 19%)
Ejemplo 15:
Figure imgf000044_0003
1-Ciclopropiloetinilo4-metoxibenceno Ciclopropiloetino (15 g, 0,22 mol) se añadió lentamente a una mezcla de 4-yodoanisol (30. g, 0,13 mol), cobre (I) yoduro (1.2 g, 0,0063 mol), y trietiloamina (30 g, 0,30 mol) en tetrahidrofurano (THF, 400 mL). Después de agitarse durante 4 horas, el precipitado resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado combinado se evaporó a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1-Ciclopropiloetinilo-4-metoxibenceno como un aceite amarillo (15 g, 0,087 mol, 67%). 1H RMN (CDCL3): 5 7,31 (d, J=8 , 8 Hz, 2 H), 6,80 (d, J=8 , 8 Hz, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 1,43 (m,-1-H), 0,85-(m, 2 H), 0,78 (m, 2 H).
1-(4-metoxifeniloetinilo)-ácido ciclopropanocarboxílico y 2-Ciclopropiloetinilo-5-metoxi-ácido benzoico. A una solución de 1-Cidopropiloetinilo-4-metoxibenceno (7,5 g, 0,043 mol) en TIM (250 mL) se añadió gota a gota n-butilo litio (n-BuLi, 21 mL, 0,052 mol) a 78° C en atmósfera de nitrógeno. Después de agitarse durante 15 minutos, la solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otra hora. La solución se enfrió a 78° C y el dióxido de carbono gaseoso se introdujo en la solución durante-1-hora. La mezcla se calentó a 20° C y se inactivó con agua (100 mL). La solución se lavó con éter y la capa acuosa separada se acidificó a pH 4. La mezcla se extrajo con éter y la capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó con sulfato de sodio, y se evaporó a sequedad para proporcionar una mezcla de-1-(4-metoxifeniloetinilo)ácido ciclopropanocarboxílico y ácido 2-ciclopropiloetinilo-5-metoxi-ácido benzoico como un sólido amarillo (5,0 g, 0,023 mmol).
1-(4-metoxi-feniloetinilo)-ácido ciclopropanocarboxílico de éster metílico y 2-Cidopropiloetinilo-5-ácido metoxi benzoico de éster metílico. Yodometano (3,6 g, 0,026 mol) se añadió lentamente a una mezcla de-1-(4-metoxifeniloetinilo)ácido ciclopropanocarboxílico y 2-ácido ciclopropiloetinilo-5-metoxi-ácido benzoico(5,0 g) y carbonato de potasio (4,8 g, 0,034 mol) en DMF (100 mL). Después de agitarse durante 4 horas, la mezcla se diluyó con éter (200 mL) y se lavó con agua. La capa de éter se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó hasta sequedad, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para producir éster metílico 1-(4-metoxifeniloetinilo)-ácido ciclopropanocarboxílico de éster metílico como un aceite amarillo (2,2 g). 1H RMN (CDCL3): 57,36 (d, J=8 , 8 Hz, 2H), 6,81 (d, J=8 , 8 Hz 2H), 3,79 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 1,62 (m, 2 H), 1,41 (m, 2 H). 2-ciclopropiloetinilo-5-metoxi-ácido benzoico éster metílico (1,0 g). 1H RMN (CDCL3): 57,89 (d, J =2,4 Hz, 1-H), 7,46 (dd, .J1 =8,4 Hz, J2 = 2,4 Hz, 1H), 6 , 8 (d, J=8,4 Hz,-1-H), 3,88 (s, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 1,43 (m, 1H), 0,86 (m, 2 H), 0,78 (m, 2 H).
1-(4-metoxifeniloetinilo)-ácido ciclopropanocarboxílico Una mezcla de 1-(4-metoxifeniloetinilo) éster metílico del ácido ciclopropanocarboxílico (2,2 g, 9,4 mmol), hidróxido de litio (0,6 g, 14 mmol) en TFIF (30 mL), y agua (30 mL) se agitó durante 6 horas. La solución se lavó con éter y la capa acuosa se acidificó a pH=4 y después se extrajo con éter. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó a sequedad para producir 1-(4-metoxifeniloetiniloo)-ácido ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco (2,0 g, 0,0092 mmol, 98%). ESI-Ms m/z calc. 216,1, encontrado; 217,16 (M+1) 1H RMN (CDCL3): 7,35-(d, J=8 , 8 Hz, 2 H), 6,80 (d, J 8 , 8 Hz 2 H), 3,79 (s, 3 H), 1,69 (m, 2 H), 1,47 (m, 2 H).
Ejemplo 16:
Figure imgf000045_0001
1-(4-metoxibencilo)-ciclopropanocarbonitrilo Sodio bis(trimetilosililo)amida (2 M en tetrahidrofurano (TIFF), 37,5 mL, 75,0 mmol) se añadió lentamente a una solución de ciclopropanocarbonitrilo (3,35 g, 49,9 mmol) en THF (30 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y después se añadió una solución 1-clorometilo-4-metoxibenceno (7,83 g, 50,0 mmol) en THF. La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas y después se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL). La capa acuosa separada se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar crudo-1-ciclopropanocarbonitrilo (4-metoxibencilo), que se usó directamente en la siguiente paso.
1-(4-metoxibencilo)ácido ciclopropanocarboxílico El 1-(4-metoxibencilo)-ciclopropanocarbonitrilo crudo se sometió a reflujo en hidróxido de sodio (solución acuosa al 1 0 %, 30 mL) durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (30 mL) y después se lavó con éter etílico. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico 2 M a pH 5 y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 mL). La capa orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar el producto puro. (5,6 g, 54,4% a partir de ciclopropanocarbonitrilo). ESI-MS m/z calc. 206,1, encontrado; 206,9 (M+1) 1H NMR (DMSO): 5: 12,15 (s, 1 H), 7,13 (d, J=8,4, 2 H), 6,80 (d, J = 8,4, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,78 (s, 2H), 1,07-1,04 (m, 2H), 0,76-0,74 (m, 2 H).
Ejemplo 17:
Figure imgf000046_0001
2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ácido carboxílico de ester metílico Una solución de 5-bromo-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol (11 , 8 g, 50,0 mmol) y tetraquis (trifenilofosfina) paladio (0 ) (Pd(PPH)4 , 5,78 g, 5,00 mmol) en metanol (20 mL) que contenía acetonitrilo (30 mL) y trietiloamina (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de monóxido de carbono (55 psi) a 75° C(temperatura del baño de aceite) durante 15 horas. La mezcla de reacción enfriada se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar 2,2-difluorobenzo crudo[1,3]éster metílico del ácido dioxol-5-ácido carboxílico(11,5 g), que se usó directamente en la siguiente etapa.
(2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo)-metanol 2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ácido carboxílico éster metílico crudo (11,5 g) disuelto en 20 mL de tetrahidrofurano anhidro (THF, 20 mL) se añadió lentamente a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (4,10 g, 106 mmol) en THF anhidro (100 mL) a 0° C. La mezcla se calentó a temperatura ambiente. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0° C y se trató con agua (4,1 g), seguido de hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 4,1 mL). La suspensión resultante se filtró y se lavó con THF. El filtrado combinado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice para dar (2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo)metanol (7,2 g, 38 mmol, 76% en dos etapas) como un aceite incoloro.
5-Clorometilo-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol cloruro de tionilo (45 g, 38 mmol) se añadió lentamente a una solución de (2,2--difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo)metanol (7,2 g, 38 mmol) en diclorometano (200 mL) a 0° C. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se evaporó a sequedad. El residuo se repartió entre una solución acuosa de bicarbonato sódico saturado (100 mL) y diclorometano (100 mL). La capa acuosa separada se extrajo con diclorometano (150 mL) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad para dar 5-Clorometilo-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol crudo (4,4 g) que se usó directamente en la próximo paso.
(2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo)-acetonitrilo Una mezcla de 5-clorometilo crudo-2,2--difluorobenzo [1,3ldioxole (4,4 g) y cianuro de sodio (1,36 g, 27,8 mmol) en dimetilosulfóxido (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con acetato de etilo (300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para dar (2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo)-acetonitrilo crudo (3,3 g) que se usó directamente en la siguiente etapa.
1-(2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-5-Mo)-cidopropanocarbomtrMo Hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%, 10 mL) se añadió lentamente a una mezcla de crudo (2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo) acetonitrilo, cloruro de benciltrietiloamonio (3,00 g, 15,3 mmol), y 1-bromo-2-cloro-ethane (4,9 g, 38 mmol) a 70° C. La mezcla se agitó durante la noche a 70° C y la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad para dar crudo-1 -(-2 ,2 -difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo) ciclopropanocarbonitrilo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
1-(-2,2--difluorobenzo {1,3ldioxol-5-ilo)ácido ciclopropanocarboxílico 1-(-2,2-difluorobenzo[1,3]dioxol-5-iIo)-ciclopropanocarbonitrilo (crudo de la última etapa) se sometió a reflujo en hidróxido de 10% de sodio acuoso (50 mL) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 mL) y la fase acuosa se acidificó a pH 2 con 2M ácido clorhídrico. El sólido precipitado se filtró para dar 1-(-2,2-Difluorobenzo[1,3]dioxol-5-ilo)-ácido ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco (0,15 g, 0,62 Minol, 1,6% en cuatro pasos). ESI-MS m/z calc. 242,04, encontrado 241,58 (M1) 1H RMN (CDCL3): 57,14-7,04 (m, 2 H), 6,98-6,96 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 2 H), 1,26-1,08 (m, 2 H).
Ejemplo 18:
Figure imgf000047_0001
Procedimiento general: El hidróxido de sodio (solución acuosa al 50%, 7,4 equivalentes) se añadió lentamente a una mezcla del acetonitrilo apropiado de fenilo, cloruro de benciltrietiloamonio (1 , 1 equivalentes), y el compuesto de dihalo apropiado (2,3 equivalentes) a 70° C. La mezcla se agitó durante la noche a 70° C y la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron hasta sequedad para dar el ciclopropanocarbonitrilo bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa.
El ciclopropanocarbonitrilo bruto se sometió a reflujo en hidróxido de sodio acuoso al 10% (7,4 equivalentes) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción enfriada se lavó con éter (100 mL) y la fase acuosa se acidificó a p112 con ácido clorhídrico 2M. El sólido precipitado se filtró para dar el ácido ciclopropanocarboxílico como un sólido blanco.
Ejemplo específico:
Figure imgf000047_0002
1-(3,4-Difluorofemlo)-cidopropanocarbomtrilo Una solución acuosa al 50% de hidróxido de sodio (18 g, 46 mmol) se añadió lentamente a una mezcla de acetonitrilo (3,4-Difluorofenilo)-(7,1 g, 46 mmol), cloruro de benciltrietiloamonio (0,26 g, 1,2 mmol) y 1-bromo-2-cloroetano (15 g, 105 mmol) a 70° C. La mezcla se agitó durante la noche a 70° C. La mezcla de reacción enfriada se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron a sequedad para dar 1-(3,4-difluorofenilo)-ciclopropanocarbonitrilo bruto que se usó directamente en la siguiente etapa. 1H RMN (CDCL3): 57,18-7,03 (m, 3 H), 1,79-1,69 (m, 2 H), 1,43-1,38 (m, 2 H).
1-(3,4-Difluorofenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico. El 1-(3,4-Difluorofenilo)-ciclopropanocarbonitrilo bruto (4,9 g en bruto de la última etapa) se sometió a reflujo en hidróxido de sodio (solución acuosa al 10%, 100 mL) durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se lavó dos veces con éter etílico (100 mL). La fase acuosa se enfrió a 0° C y se llevó a pH entre 2 y 3 con ácido clorhídrico concentrado. Después, la capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad para dar un sólido blanco (4,0 g, 20 mmol, 43,5%, dos etapas). ESI-MS m/z calc. 198,05, encontrado 197,05 (M-H+) 1H Rm N (CDCL3): 10,9 (br s,-1-H), 7,16-7,02-(m, 3 H), 1,66-1,60 (m, 2 H), 1,27-1,21(m, 2 H).
Ejemplo 19:
Figure imgf000047_0003
Procedimiento general: Cloruro de benciltrietiloamonio (0,025 equivalentes) y el compuesto de dihalo apropiado (2,5 equivalentes) se añadió a un acetonitrilo fenilo sustituido. La mezcla se calentó a 70° C y después se añadió hidróxido de sodio al 50% (10 equivalentes) gota a gota. La reacción se agitó a 70° C durante 12-24 horas para asegurar la formación completa del resto de ciclopropilo y después se calentó a 150° C durante 24-48 horas para asegurar la conversión completa a partir del nitrilo en el ácido carboxílico. La mezcla de reacción de color marrón oscuro/negro se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano tres veces para eliminar los productos secundarios. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH menor que uno y el precipitado que se empezó a formar a un pH de 4 se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1 M dos veces. El material sólido se disolvió en diclorometano y se extrajo dos veces con ácido clorhídrico-1-M y una vez con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar el ácido ciclopropanocarboxílico un sólido blanco. Los rendimientos y purezas eran típicamente mayores que 90%.
Ejemplo específico:
Figure imgf000048_0001
1-Benzo[1,3ldioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico. Una mezcla de benzo[1,3]dioxol-5-carbonitrilo (5,10g 31,7 mmol), 1 -bromo-2 -cloro-etano (9,000 mL 108,6 Minol), y cloruro de benciltrietiloamonio (0,181 g 0,795 mmol) se calentó a 70° C y luego 50% (peso/peso) de hidróxido de sodio acuoso (26 mL se añadió lentamente). La reacción se agitó a 70° C durante 88 horas y después se calentó a 130° C durante 24 horas. La mezcla de reacción de color marrón oscuro/negro se diluyó con agua (400 mL) y se extrajo dos veces con volúmenes iguales de acetato de etilo y diclorometano. La solución acuosa básica se acidificó con ácido clorhídrico concentrado a pH menor que uno y el precipitado se filtró y se lavó con ácido clorhídrico 1 M. El material sólido se disolvió en diclorometano (400 mL) y se extrajo dos veces con volúmenes iguales de ácido clorhídrico 1 M y una vez con una solución acuosa saturada de sodio de cloruro. La solución orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar un color blanco a ligeramente sólido blanquecino (5,23 g, 25,4, 80,1%. ESI-MS m/z calc. 206,06, encontrado 207,1-(M+1). Tiempo de retención de 2,37 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 51,07-1,11 (m, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 6 , 8 8 (m, 1H), 12,26 (s, 1H).
Ejemplo 20:
Figure imgf000048_0002
Procedimiento general: Un equivalente del ácido carboxílico apropiado y un equivalente de la amina apropiada se disolvieron en N,N-dimetiloformamida (DMF) que contiene trietiloamina (3 equivalentes). O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo) N,N,N,N'-hexafluorofosfato de tetrametilouronio (HATU) Se añadió y se dejó la solución en agitación. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro.
Ejemplos específicos:
Figure imgf000048_0003
1-(4-Metoxifenilo)-acido ciclopropanocarboxílico benzotiazol-2-ilamida Benzotiazol-2-ilamina (30. mg, 0,20 mmol) y-1-(4-metoxifenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico (38 mg, 0,20 mmol) se disolvieron en N,N-dimetiloformamida (DMF, 1 mL) que contenía trietiloamina (84 pL, 0,60 mmol). O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo) N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametilouronio (HATU, 80 mg, 0,21 mmol) se añadió y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro (17 mg, 0,052 mmol, 26%). ESI-MS m/z calc. 324,1, encontrado 325,0 (M+1)'. tiempo de retención de 3,48 minutos. Ejemplo 21
Figure imgf000049_0001
1-(4-Metoxifenilo)-ácido ciclopentanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilo]-amida. 5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilamina (45 mg, 0,20 mmol) y-1-(4-metoxi-fenilo)-ác¡do ciclopentanocarboxílico (44 mg, 0,20 mmol) se disolvieron en N,N-d¡met¡loformam¡da (2 mL) que contiene trietilolamina (84,1 D- L, 0,600 mmol). 0-(7-Azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-hexafluorofosfato de tetrametilouronio (HATU, 84 mg, 0,22 mniol) se añadió y la solución se dejó en agitación durante 16 horas. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa. eSI-MS m/z calc. 426,1, encontrado; 427,2 tiempo (M1) de retención 3,97 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 1,62-1,84 (m, 411), 1,95-2,17 (m, 2H), 2,41-2,62 (m, 2H), 3,78 (s, 311), 4,22-(s, 2H), 6,90 (d, J 8 , 8 Hz, 2H), 7,03-7,49 (m, 7H).
Ejemplo 22:
Figure imgf000049_0002
Procedimiento general: Un equivalente de la Identificación del ácido carboxílico apropiado y un equivalente de la amina apropiada se disolvieron en acetonitrilo que contenía trietiloamina (3 equivalentes). O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N'N'-hexafluorofosfato de tetrametilouronio (HATU) se añadió y se dejó la solución en agitación. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro.
Ejemplos específicos:
Figure imgf000049_0003
2 [(1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ciclopropanocarbonilo)amino]-4-propilo-tiazol-5-ácido carboxílico de ester etílico 2-Amino-4-propilo-tiazol-5-ácido carboxílico de ester etílico (0,50 g, 2,3 mmol) y 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico (0,48 g, 2,3 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (15 mL) que contiene trietiloamina (0,66 mL, 4,7 mmol). O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N'N'-hexafluorofosfato de tetrametilouronio (HATU, 0,89 g, 2,3 mmol) se añadió y la solución se dejó en agitación a 65° C durante cuatro horas. El producto bruto se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo 1,099% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar un sólido blanco (0,58 g, 1,4 mmol, 61%). ESI-MS m/z calc. 402,1, encontrado 403,3 (M+1)'. Tiempo de retención de 3,78 minutos. 'H r Mn (400 MHz, CD3CN) 0,84 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,25-1,35-(m, 5H), 1,50-1,68 (m, 4H), 2,91-(t, J=7,5 Hz, 2H), 4,28 (q, J=7,1 Hz, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,81-(d, J=7,7 Hz,-1H), 6.956.98 (m, 2H), 9,22-(s, 1H).
Ejemplo 23
Figure imgf000050_0001
1 -(4-Metoxifenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilo]amida 5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilamina (0,250 g, 1,11 mmol) y-1-(4-metoxifenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico (0,213 g, 1,11 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (20 mL) que contiene trietiloamina (0,28 mL, 2,0 mmol). O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo) N,N,N’N'-hexafluorofosfato de tetrametilouronio (HATU, 0,494 g, 1,3 mmol) se añadió y la solución se dejó en agitación durante 16 horas. El producto bruto se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de 5-40% de acetato de etilo en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar un sólido blanco (0,2408 g, 0,6036 mmol, 54,4%). ESI-MS m/z calc. 398,1, encontrado 399,0 (M+1). Tiempo de retención de 3,77 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) d 1,21-(q, J=3,6 Hz, 211), 1,59 (q, J=3,6 Hz, -2H), 3,78 (s, 3H), 4,19 (s, 2H), 6,88-6,96 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,23-7,46 (m, 611).
Ejemplo 24
Figure imgf000050_0002
1 -Benzo[1,3jdioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-metoxi-piridina-3-ilnietilo)-tiazol-2-ilo]-amida. 5-(2-metoxipiridina-3-ilmetilo)-tiazol-2-ilamina (221 mg, 1,00 mmol) y 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico(206 g, 1,00 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 mL) que contenía trietiloamina (0,421 mL, 3,00 mmol). s O-(7-Azabenzotriazol1-ilo) N,N,N',N'hexafluorofosfato de tetrametilouronio (HATU, 760 mg, 2,0 mmol) se añadió y la solución se permite para agitación a 78° C durante 12 horas. Una parte alícuota del producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa. ESI-MS m/z calc. 409,1, encontrado; 410,3 tiempo (M+1)+ de retención 3,23 minutos.
Ejemplo 25:
Figure imgf000050_0003
1 -(3-Metoxifenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-metoxipiridina-3-ilmetilo)-tiazol-2-ilo]-amida. 5-(2-metoxipiridina-3-ilmetilo)-tiazol-2-ilamina (221 mg, 1,00 mmol) y 1-(4-metoxifenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico (192 g, 1 , 00 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (5 mL) que contenía trietilamina (0,421 m1,3,00 mmol). O-(7-Azabenzotriazol-1-ilo) N,N,N’,N’-hexafluorofosfato de tetrametilouronio (HATU, 760 mg, 2,0 mmol) se añadió y la solución se dejó en agitación a 78° C durante 12 horas. Una parte alícuota del producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa. ESI-MS m/z calc. 395,1, encontrado; 396,3 (M+1)+ tiempo de retención 3,27 minutos.
Ejemplo 26:
Procedimiento general: Un equivalente del ácido carboxílico apropiado y un equivalente de la amina apropiada se disolvieron en acetonitrilo que contenía trietiloamina (3 equivalentes). Se añadió benzotriazol-1-ilooxitris(dimetiloamino)hexafluorofosfato de fosfonio (BOP) y la solución se dejó en agitación. El producto en bruto se purificó por cromatografía de líquida preparativa reversa para dar el producto puro
Figure imgf000051_0001
1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-[1,3,4]tiadiazol2-ilo]-amida 5-(2-Clorobencilo)-{1,3,4]t¡ad¡azol-2-¡lam¡na (23 mg, 0,10 mmol) y 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ác¡do ciclopropanocarloxílico (21 mg, 0,10 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1,5 mL) que contiene trietiloamina (42d|_, o,30 mmol). Se añadió benzotriazol-1-ilooxitris(dimetiloamino)fosfonio (BOP, 49 mg, 0,11 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 16 horas. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase reversa para dar el producto puro (5,7 mg, 0,014 mmol, 14%). Es I-MS m/z calc. 413,1, encontrado; 414,3 tiempo (M+1 )+ Tiempo de retención 3,38 minutos.
Figure imgf000051_0002
1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-[1,3,4]oxadiazol-2-iIo]-amida 5-(2-Clorobencilo)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilamina (21 mg, 0,10 mmol) y 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico(21 mg, 0,10 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1,5 mL) de trietiloamina que contiene (42ÜL, 0,30 mmol). Benzotriazol-1-iloxitris(dimetiloamino)hexafluorofosfato de fosfonio (BOP, 49 mg, 0,11 mmol) se añadió y la solución se dejó en agitación durante 16 horas. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro (6,0 mg, 0,015 mmol, 15%). ESI-MS m/z calc. 397,1, encontrado; 398,3 tiempo (M+1)+ Tiempo de retención 2.96 minutos.---
Figure imgf000051_0003
1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-1-metilo-1H-imidazol-2-ilo]-amida 5-(2-Clorobencilo)-1-metilo-1H-imidazol-2-ilamina (21 mg, 0,10 mmol) y 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico (22 mg, 0,10 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1,5 mL) de trietiloamina que contiene (42 [D.L, 0,30 mmol). Benzotriazol-1-iloxitris(dimetiloamino)hexafluorofosfato de fosfonio (BOP, 49 mg, 0,11 mmol) se añadió y la solución se dejó en agitación durante 16 horas. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro como una sal de ácido trifluoroacético ( 11 mg, 0 , 0 22 mmol, 2 2 %). Es I-MS m/z calc.
409,1, encontrado; 410,1 (M+1)+ Tiempo de retención 2,40 minutos.
Figure imgf000052_0001
1 -Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-oxazol-2-ilo-amida 5-(2-Clorobencilo)-oxazol-2-ilamina (21 mg, 0,10 mmol) y 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico (22 mg, 0,10 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1,5 mL) que contiene trietilamina (42 Ql_, 0,30 mmol). Benzotriazol-1-Nooxytris(dimetNoamino)hexafluorofosfato de fosfonio (BOP, 49 mg, 0,11 mmol) se añadió y se dejó que la solución en agitación durante 16 horas. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro (15 mg, 0,037 mmol, 37%). ESI-MS m/z calc. 396,1, encontrado; 396,6 tiempo (M+1)+ tiempo de retención 3,17 minutos.
Figure imgf000052_0002
1 -Benzo[1,3jdioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilo]-amida. 5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-iloamina (22 mg, 0,10 mmol) y 1-benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico(22 mg, 0,10 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (1,5 mL) que contenía trietiloamina (42 Q l, 0,30 mmol). Benzotriazol-1 -ilooxytris(dimetiloamino)hexafluorofosfato de fosfonio (BOP, 49 mg, 0,11 mmol) se añadió y la solución se dejó en agitación durante 16 horas. El producto en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro (4,1 mg, 0,0098 mmol, 9,8%). ESI-MS m/z calc. 412,1, encontrado; 413,3 tiempo (M+1)+ de retención 3,12 minutos.
Figure imgf000052_0003
1-(4-Metoxifenilo)ácido ciclopropanocarboxílico (4-fenilo-tiazol-2-ilo)-amida 1-(4-Metoxifenilo)-ciclopropanocarboxílico (2,18 g, 11,4 mmol) y 4-fenilo-tiazol-2-ilamina (2,00 g, 11,4 mmol) se disolvieron en acetonitrilo (50 mL) que contenía trietilamina (3,17 mL, 22,8 mmol). Benzotriazol 1-ilooxi tris(dimetiloamino)-hexafluorofosfato de fosfonio (BOP, 4,95 g, 11,4 mmol) se añadió y la solución se dejó agitar durante 64 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo 520% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para dar un sólido blanco (1,9 g, 5,43 mmol, 47,5%). ESI-MS m/z calc. 350,1, encontrado 351,1-(M1) . tiempo de retención de 3,68 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 51,27 (q, J=3,6 Hz, 211), 1,66 (q, J=3,6 Hz, 211), 3,87 (s, 311), 7,04 (M, 2H), 7,40 (m, 611), 7,82-(m, 2H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo 27:
Procedimiento general: Un equivalente del ácido carboxílico apropiado se colocó en una matraz secada al horno bajo nitrógeno. Se añadió un mínimo de cloruro de tionilo y una cantidad catalítica de y N,N-dimetiloformamida y la solución se dejó en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó a vacío y el sólido resultante se suspendió en un mínimo de 1,4dioxano anhidro. Esta solución se añadió lentamente a una solución agitada de un equivalente del aminoheterociclo apropiado disuelto en un mínimo de 1,4dioxano anhidro que contiene tres equivalentes de trietiloamina. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante varias horas. La mezcla se filtró, se evaporó hasta sequedad, y después se purificó por cromatografía en columna.
Figure imgf000053_0001
1-Benzo[1,3]ácido dioxol-5-iIo-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-metoxibencilo)-tiazol-2-ilo-amida 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico(1,87 g, 9,08 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (5rnL) en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Una cantidad catalítica de N,N-dimetiloformamida se añadió y la agitación continuó durante 30 minutos adicionales. El exceso de cloruro de tionilo se evaporó y el residuo resultante se disolvió en 1,4-dioxano (15 mL). Esta solución se añadió lentamente bajo nitrógeno a 5-(2-metoxibencilo)-tiazol-2-ilamina (2,00g, 9,08 mmol) se disolvió en 1,4 dioxano (20 mL) que contiene trietiloamina (3,5 mL, 25 mmol). La solución se dejó en agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró, el precipitado se lavó tres veces con 1,4-dioxano (20 mL), y el filtrado combinado se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo 030% en hexanos. Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron a sequedad para producir un sólido blanquecino. El producto se recristalizó dos veces en acetato de etilo I hexanos para dar el producto puro (2,01 g, 4,92 mmol, 54,2%). ESI-MS m/z calc. 408,11, encontrado 409,3 (M+1)+. Tiempo de retención de 3,48 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 51,11-(m, 2H), 1,43 (m, 2H), 3,80 (s, 311), 3,97 (s, 2H), 6,01-(s, 2H), 6,87 (m, 311), 6,98 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 7,22 (M, 1H), 10,76 (s, 1H).
Ejemplo 28:
Figure imgf000053_0002
Procedimiento general: Un equivalente del haluro apropiado se mezcla con un equivalente de nitrógeno apropiado que contiene amida heterocíclico con un equivalente de hidruro de sodio en tetrahidrofurano anhidro (THF). Después, la mezcla de reacción se sometió a irradiación de microondas durante 10 minutos a 100° C. El disolvente se evaporó a sequedad y la mezcla en bruto se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro.-
Ejemplo específico:
Figure imgf000053_0003
1-(4-metoxifenilo)-ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)3-(2-dietiloaminoetilo)-3H-tiazol-2-iloideno]-amida y 1-(4-metoxifenilo)-ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2yII (2dietiloaminoetilo)-amida 1-(4-metoxifenilo)-ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilo]-amida (39,9 mg, 0,100 mmol) y (2-bromoetilo) hidrobromida dietiloamina (26,1 mg, 0,100 mmol) se disolvió en-1-ml de tetrahidrofurano. Se añadió hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite, 8 , 8 mg, 0 , 22 mmol) y la reacción se sometió a irradiación de microondas durante 10 minutos a 100° C. El disolvente se evaporó a sequedad y la mezcla bruta se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para rendir-1-(4-metoxifenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)3-(2dietiloaminoetilo) 3H-tiazol-2-iloideno]-amida (10 mg, 0,020 mmol, 20%) EM-ESI m/z calc. 497,2, encontrado 498,3 (M+l). tiempo de retención de 2,64 minutos. 1H {Vm (400 MHz, CD3CN) 51,07-1,17 (m, 8 ss), 1,54-1,59 (m, 2H), 2,88-2,94 (m, 411), 3,19­ 3,24 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,24 (t, J=6,4 Hz, 2H), 6,86-6,91 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,26-7,47 (m, 6 H) y L (4-metoxifenilo)-ciclopropanocarboxílico [5-(2-Clorobencilo)-tiazol-2-ilo] (2dietiloaminoetilo)-amida (14 mg, 0,028 mmol, 28%) ESI-MS m/z calc. 497,2, encontrado 498,3 (M+1)+. tiempo de retención de 2,65 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) 51,08-1,17 (m, 611), 1,30-1,37 (m, 2H), 1,51-1,57 (M, 2H), 2,55-2,59 (m, 2H), 3,00-3,05-(m, 4 ss), 3,79 (s, 311), 4,26 (s, 2H), 4,42 (t, J 3,0 Hz, 2H), 6,90-6,95 (m, 2H), 7,16-7,23 (m, 2H), 7,27-7,50 (m, 5H).
Ejemplo 29:
Figure imgf000054_0001
Procedimiento general: El alcohol apropiado (un equivalente) se colocó en un mínimo de ácido trifluoroacético. Se añadió un equivalente del tiol apropiado y la reacción se dejó en agitación durante 16 horas. Después, la mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para producir el producto puro.
Ejemplo específico:
Figure imgf000054_0002
1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico {5-[(2-clorofenilo)-(2-dimetiloaminoetilosulfanilo)metilo]-tiazol-2-ilo}-amida 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico [5 {(2-clorofenilo)-hidroximetilo]-tiazol-2-ilo]-amida (42 mg, 0,10 mmol) se colocó en 1 ml de ácido trifluoroacético. Se añadió hidrocloruro de 2-Dimetiloaminoetanotiol (14 mg, 0,10 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Después, la mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía líquida preparativa de fase inversa para dar el producto puro como la sal de ácido trifluoroacético (35 mg, 0,056 mol, 56%). ESI-MS M/z calc. 515,1, encontrado; 516,3 tiempo (M+1)+ de retención 2,81 minutos. 1H RMN (400 MHz, CD3CN)3 1,21-1,25 (m, 2H), 1,57-1,61 (m, 2H), 2,74 (s, 611), 2,86 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,15-3,31-(m, 2H), 5,90 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,79 (d, J=7,9 Hz, 111), 6,93-6,97 (M, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,34 (t, J=6 , 8 Hz, 1H), 7,41-(t, J=6,9 Hz, 111), 7,46 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J=7,7 Hz, 1H).
Ejemplo 30:
Figure imgf000054_0003
Procedimiento general: El alcohol apropiado (un equivalente) se colocó en un mínimo de diclorometano que contiene trietiloamina anhidra (2 equivalentes). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (un equivalente) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió la amina apropiada (5 equivalentes) y la solución se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Después la solución se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro.
Ejemplo específico:
Figure imgf000055_0001
1-Benzo[1,3jdioxol-5-ácido ilociclopropanocarboxílico {5-[(2-clorofemlo)-piperidma-1NmetMoJtiazol-2-No}-amida 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ác¡do ciclopropanocarboxílico [5-[(2-clorofenilo)-h¡drox¡met¡lo]-t¡azol-2-¡lo]-amida (43 mg, 0,10 mmol) se colocó en 1 mi de anhidro diclorometano que contiene trietiloamina (28 O L, 0,20 mmol). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (11 mg, 0,10 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió piperidina (43 mg, 0,50 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Después la solución se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro como la sal de ácido trifluoroacético (11 mg, 0,018 mol, 18%). ESI-MS m/z calc. 495,1, encontrado; 496,3 (M+1)+ Tiempo de retención 2,52 minutos.
Figure imgf000055_0002
1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico {5{(2-clorofemlo)-(2-dimetNoammoetMoammo)metNo]-tiazol-2-ilo}-amida 1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico {5-[(2-clorofenilo)-hidroximetilo]-tiazol-2-ilo]-amida (43 mg, 0,10 mmol) se colocó en 1 mL de diclorometano anhidro que contenía trietiloamina (28dL, 0,20 mmol). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (11 mg, 0,10 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. se añadió N,N-dimetiloetano-1,2-diamina (44 mg, 0,50 mmol) y la solución se dejó en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Después la solución se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro como la sal de ácido trifluoroacético (20 mg, 0,040 mol, 40%). ESI-MS m/z calc. 498,2, encontrado; 499,3 tiempo (M+1)+ de retención 2,43 minutos.
Ejemplo 31:
Figure imgf000055_0003
Procedimiento general: El alcohol apropiado (un equivalente) se colocó en un mínimo de tolueno que contiene ácido ptoluenosulfónico (1,2 equivalentes). Se añadió el alcohol apropiado (1,3 equivalentes) y la mezcla se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 150° C. Después la mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro.
Ejemplo específico:
Figure imgf000056_0001
1-Benzo[1,3]dioxol-5-ilo-ácido ciclopropanocarboxílico {5-{(2-clorofenilo)-metoximetilo]-tiazol-2-iIo}amida 1-Benzo [1, ácido 3jdioxol-5-ilo-cidopropanocarboxílico [5-[(2-clorofenilo). hidroxometilojtiazol-2-ilo]-amida (25 mg, 0,058 mmol) se puso en 1 mL de tolueno con ácido p-toluenosulfónico (14 mg, 0,073 mmol). Se añadió metanol (3,0 LIL, 0,075 mmol) y la solución se sometió a irradiación de microondas durante 5 minutos a 150° C. Después la mezcla se evaporó a sequedad y se purificó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro. (6,0 mg, 0,013 mol, 22%). ESI-MS m/z calc. 515,1, encontrado; 443,3 tiempo (M+1)+ de retención 3,72 minutos. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 1,23-1,30 (m, 2H), 1,56-1,67 (m, 2H), 3,38 (s, 311), 5,88 (s, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,84 (d, J=6,2 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7.337.38 (m, 1H), 7.417.48 (m, 2H), 7,62-7,71-(m, 1H).
Ejemplo 32:
Figure imgf000056_0002
Procedimiento general: El haluro de arilo apropiado (1 equivalente) se disolvió en un mínimo de etanol que contenía hidróxido de potasio (2 equivalentes). El tiol apropiado (1 equivalente) se añadió y la mezcla se somete a irradiación de microondas durante 15 minutos a 115° C. Después, la mezcla de reacción bruta se separó mediante cromatografía de líquida preparativa reversa para dar el producto puro.
Ejemplo específico:
Figure imgf000056_0003
1-(4-Metoxifenilo)ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-clorofenilosulfanilo)-tiazol-2-ilo] amida 1-(4-metoxifenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico (5-bromotiazol-2-ilo)-amida (35 mg, 0,10 mmol) se disolvió en etanol (0,50 mL) que contenía hidróxido de potasio (11 mg, 0,20 mmol). se añade 2-cloro-bencenotiol (11 DL, 0,10 mmol) y la mezcla se somete a irradiación de microondas durante 15 minutos a 115° C. La mezcla de reacción bruta se separa a continuación por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro (11 mg, 0,026 mmol, 26%). ESI-MS m/z calc.
416,0, encontrado; 417,1 tiempo (M+1)+ de retención 4,03 minutos.
Ejemplo 33:
Figure imgf000057_0001
Procedimiento general: El sulfuro apropiada (1 equivalente) se disolvió en un mínimo de ácido acético que contiene peróxido de hidrógeno (3 equivalentes). La mezcla se calentó a 85° C y cuidadosamente se controló mediante cromatografía líquida/espectrometría de masas (LC/MS). Cuando el material de partida se había consumido éter y se añadió agua a la mezcla. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se evaporaron a sequedad. Después, la mezcla de reacción en bruto se separó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro.
Ejemplos específicos:
Figure imgf000057_0002
1-(4-metoxifenilo)-ciclopropanocarboxílico [5-(2-cloro-bencenosulfinilo)-tiazol-2-ilo]amida 1-(4-metoxifenilo)-ciclopropanocarboxílico [5-(2-clorofenilosulfanilo)-tiazol-2-iloJamida (50,0 mg, 0,120 mmol) se disolvió en 3 mL de ácido acético que contiene peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%, 40,8 mg, 0,360 mmol). La mezcla se calentó a 85° C durante 1 hora. se añadió éter (1,5 mL) y agua (1,5 mL) y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad. Después, la mezcla de reacción bruta se separó mediante cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro (20,9 mg, 0,0483 mmol, 40,2%). ESI-MS m/z calc.
432,0, encontrado; 433,3 tiempo (ml) de retención 3,34 minutos.-
Figure imgf000057_0003
1-(4-metoxifenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-cloro-bencenosulfinilo)-tiazol-2-ilo}amida 1-(4-metoxifenilo)-ácido ciclopropanocarboxílico [5-(2-clorofenilosulfanilo)-tiazol-2-ilo]-amida (50,0 mg, 0,120 mmol) se disolvió en 3 mL de ácido acético que contiene peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%, 40,8 mg, 0,360 mmol). La mezcla se calentó a 85° C durante 1 hora. Se añadió éter (1,5 mL) y agua (1,5 mL) y las capas se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se evaporó a sequedad. Después, la mezcla de reacción en bruto se separó por cromatografía líquida preparativa reversa para dar el producto puro (19,7 mg, 0,0439 mmol,36,6%). IEN-EM/n/z calc.
448,0, encontrado; 449,1 (M+1) tiempo de retención 3,53 minutos. 1H NMR (400 MHz, CD3CN) o 1,23-1,35-(m, 2H), 1,61-1,68 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,90-7,00 (m, 2H), 7,34-7,41-(m, 2H), 7,54-7,68 (m, 311), 8,03-8,10 (m, 1H), 8,22-8,30 (m, 1H), 9,32-(s, 1H).
Se proporcionan datos analíticos para compuestos de la invención y se describe además compuestos de la Tabla 1 en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
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Ejemplo 34:
B) Ensayos para la detección y medición de Corrección AF508-CFTR Propiedades de los compuestos
I) Métodos ópticos potenciales de membrana para ensayar AF508-CFTR propiedades de modulación de los compuestos El potencial de membrana de ensayo óptico utilizado sensores FRET sensibles al voltaje descritos por González y Tsien (Lee Gonzalez, JE y RY Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells" Biophys J 69 (4): 1272-80, y González, J.E. y RY Tsien (1997) "Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4 (4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tal como la Voltaje/Lector de Sonda de iones (VIPR) (véase González, J.B., K. Oades, et al (1999) "Cell-based assays and insrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today 4 (9):. 431-439). Estos ensayos sensibles al voltaje se basan en el cambio en la transferencia resonante de energía de fluorescencia (FRET) entre el tinte sensible al voltaje de membrana soluble, DiSBAC2-(3 ), y un fosfolípido fluorescente, CC2-DMPE, que está unido a la hoja externa de la membrana plasmática y actúa como donador de FRET. Los cambios en el potencial de membrana (Vm) provocan que el DísBa C2 cargado negativamente (3) se redistribuya a través de la membrana plasmática y la cantidad de transferencia de energía de cambios CC2-DMPE en consecuencia. Los cambios en la emisión de fluorescencia se controlaron usando VIPRTM II, que es un manipulador de líquidos integrado y detector fluorescente diseñado para llevar a cabo sondas a base de células en 96 o 384 pocillos placas de microtitulación.
I d e n t i f i c a c i ó n d e c o m p u e s t o s d e c o r r e c c i ó n
Para identificar pequeñas moléculas que corrigen el defecto tráfico asociado con AF508-CFTR; Se desarrolló un formato de ensayo de única adición HTS. Las células se incubaron en medio exento de suero durante 16 horas a 37° C en presencia o ausencia (control negativo) de compuesto de ensayo. Como control positivo, se incubaron células cultivadas en placas en 384 pocillos placas durante 16 horas a 27° C a "temperatura correcta" AF508-CFTR. Las células se aclararon posteriormente 3X con solución de Krebs Ringers y se cargaron con los tintes sensibles al voltaje. Para activar F508-CFTR, 10 |jM forskolina y el potenciador de CFTR, genisteína (20 pM), se añadieron junto con medio libre de Cl- a cada pocillo. La adición de medio libre de Cl- promovió flujo de salida Cl- en respuesta a activación de AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente usando los tintes sensibles al voltaje a base de FRET.
I d e n t i f i c a c i ó n d e C o m p u e s t o s P o t e n c i a d o r e s
Para identificar potenciadores de AF508-CFTR, se desarrolló un formato de ensayo HTS de doble adicioón. Durante la primera adición, se añadió un medio libre de Cl- con o sin compuesto de ensayo a cada pocillo. Después de 22 seg, se añadió una segunda adición de medio libre de Cl- que contiene 2 - 10 j M forskolina para activar AF508-CFTR. La concentración FQ extracelular después de ambas adiciones era de 28 mM, que promovió flujo de salida Cl- en respuesta a activación AF508-CFTR y la despolarización de la membrana resultante se controló ópticamente usando los tintes sensibles a voltaje a base de FRET.
Soluciones
Solución de baño # 1: (en mM) NaCl 160, KCl 4,5, CaCh, 2, MgCh 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH.
Solución baño libre de cloruro: Las sales de cloruro en solución del baño n° 1 están sustituidas con sales de gluconato. CC2-DMPE: Se preparó como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacena a 20° C.
DiSBAC2-(3 ): preparado como una solución madre 10 mM en DMSO y se almacena a 20° C.
Cultivo celular
Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR se utilizan para mediciones ópticas del potencial de membrana. Las células se mantuvieron a 37° C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, 1-X NEAA, IJ-ME,-1-X pen/strep, y HEPES 25 mM en 175 cm2 frascos de cultivo. Para todos los ensayos ópticos, las células se sembraron a 30.000/pocillo en 384 pocillos placas revestidas de matrigel y se cultivaron durante 2 h a 37° C antes de cultivarse a 27° C durante 24 h. para el ensayo de potenciador. Para los ensayos de corrección, las células se cultivan a 27° C o 37° C con y sin compuestos durante 16-24 horas B) Los ensayos electrofisiológicos para el ensayo de propiedades de modulación AF508-CFTR de compuestos
1. Ensayo de Cámara de Ussing
Experimentos en cámara Ussing se realizaron en células epiteliales polarizadas expresando AF508-CFTR para caracterizar adicionalmente los moduladores AF508-CFTR identificados en los ensayos ópticos. Células epiteliales Frtaf508-cftr cultivadas en insertos de cultivo celular Costar Snapwell se montaron en una cámara de Ussing (Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA), y las monocapas se cortocircuitados de forma continua utilizando un sistema de pinza de voltaje (Departamento de Bioingeniería de la Universidad de lowa, IA, y Physiologic Instruments, Inc., San Diego, CA). Resistencia transepitelial se midió mediante la aplicación de un pulso de 2 mV. En estas condiciones, los epitelios de FRT demostraron resistencias de 4 K/cm2 o más. Las soluciones se mantuvieron a 27° C y se burbujearon con aire. El potencial compensación de electrodo de la resistencia líquida se corrigieron usando un inserto libre de células. En estas condiciones, la corriente refleja el flujo de FQ a través de AF508-CFTR expresada en la membrana apical. El Isc se adquirió digitalmente usando una interfaz de MP100A-CE y software AcqKnowledge (v3.2.6; BIOPAC Systems, Santa Bárbara, CA).
La identificación de compuestos de corrección
El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración Cl- de membrana basolateral a apical. Para configurar este gradiente, se usó timbre normal sobre la membrana basolateral, mientras que NaCl apical fue reemplazado por gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gran gradiente de concentración de Cl- a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron con monocapas intactas. Para activar completamente AF508-CFTR, forskolina (10 j M) y el inhibidor de PDE, IBMX (100 |j M), se aplicaron seguido de la adición del potenciador de CFTR, genisteína (50 j M).
Como se observa en otros tipos de células, la incubación a bajas temperaturas de células FRT que expresan de forma estable AF508-CFTR aumenta la densidad funcional de CFTR en la membrana plasmática. Para determinar la actividad de los compuestos de corrección, las células se incubaron con 10 j M del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37° C y se lavaron posteriormente 3 veces antes de la grabación. El Isc mediado por AMPc y genisteina en células tratadas con compuesto se normalizó a controles 27° C y 37° C y se expresaron como porcentaje de actividad. La preincubación de las células con el compuesto de corrección aumentó significativamente el Isc mediado por cAMP y genisteina en comparación con los 37° C controles.
Identificación de Compuestos Potenciadores
El protocolo típico utilizaba un gradiente de concentración basolateral a membrana apical Cl-. Para configurar este gradiente, timbres normal se utilizan en la membrana basolateral y se permeabilizaron con nistatina (360 g/ml), mientras que el NaCl apical se sustituyó por gluconato sódico equimolar (valorado a pH 7,4 con NaOH) para dar un gran gradiente de concentración de FQ a través del epitelio. Todos los experimentos se realizaron 30 mm después de permeabilización de nistatina. Los compuestos de forskolina (10 j M) y todos de ensayo se añadieron a ambos lados de los insertos de cultivo celular. La eficacia de los potenciadores AF508-CFTR putativos se comparó con la del potenciador conocido, genisteína.
Soluciones
Soluciones basolaterales (en mM): NaCl (135), CaCh-(1.2), MgCh-(1.2), K2HPO4 (2,4), KHPO4 (0,6), N-2-hidroxoetilopiperazina-N'-2-ácido etanosulfónica (HEPES)-(10) y dextrosa (10). La solución se tituló a pH 7,4 con NaOH. solución apical (en N3M): Igual que la solución basolateral con NaCl reemplazado con Nav Gluconato (135).
Cultivo celular
Células Fisher epiteliales de rata (FRT) que expresan AF508-CPTR (fr tAF508-cptr) se utilizaron para experimentos de cámara de Ussing para los moduladores AF508-CPTR putativos identificados a partir de nuestros ensayos ópticos. Las células se cultivaron en insertos de cultivo de células Costar Snapwell y se cultivaron durante cinco días a 37° C y 5% de CO2 en medio F12 de Ham modificado de Coon complementado con 5% de suero fetal de ternero, 100 U/mI de penicilina, y 100 mg/ml de estreptomicina. Antes de su uso para la caracterización de la actividad potenciadora de los compuestos, las células se incubaron a 27° C durante 16-48 horas para corregir el AF508-CFTR. Para determinar la actividad de los compuestos de correcciones, las células se incubaron a 27° C o 37° C con y sin los compuestos durante 24 horas.
2. R e g i s t r o s d e c é l u l a s c o m p l e t a s
La corriente macroscópica AF508-CFTR (Iaf508) de células NTH3T3 corregidas por compuesto de ensayo que expresan de forma estable AF508-CFTR se controlaron usando el parche perforado, grabación de células completas. En pocas palabras, grabaciones de pinza de voltaje AF508-CFTR se realizaron a temperatura ambiente usando un amplificador de pinza de parche Axopatch 200B (Axon Instruments Inc., Foster City, CA). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y paso bajo filtrado a-1 kHz. Pipetas tenían una resistencia de 5 - 6 MQ cuando se llena con la solución intracelular. Bajo estas condiciones de grabación, el potencial de inversión calculado para Cl- (Eci) a temperatura ambiente era de 28 mV. Todas las grabaciones tenían una resistencia de sellado> 20 GQ y una resistencia en serie <15 MQ. La generación de pulsos, la adquisición de datos, y el análisis se realizaron usando un PC equipado con una interfaz Digidata 1320 A/D junto con Clampex 8 (Axon Instruments Inc.). El baño contenía <250 pl de solución salina y se perfusionó continuamente a una velocidad de 2 mL/min usando un sistema de perfusión impulsado por la gravedad.
Identificación de compuestos de corrección
Para determinar la actividad de los compuestos de corrección para el aumento de la densidad de AF508-CFTR funcional en la membrana plasmática, se utilizó las técnicas de registro de parche perforado anteriormente descritas para medir la densidad de corriente después del tratamiento las 24 horas con los compuestos de corrección. Para activar completamente AF508-CFTR, 10 pM forskolina y 20 pM genisteína se añadieron a las células. Bajo nuestras condiciones de grabación, la densidad de corriente después de la incubación 24 horas a 27° C era mayor que la observada después de la incubación de 24 horas a 37° C. Estos resultados son consistentes con los efectos conocidos de incubación a baja temperatura sobre la densidad de AF508-CFTR en la membrana plasmática. Para determinar los efectos de los compuestos de corrección en la densidad de corriente CFTR, las células se incubaron con 10 pM del compuesto de ensayo durante 24 horas a 37° C y la densidad de corriente se comparó con los controles de 27° C y 37° C (% de actividad). Antes del registro, las células se lavaron 3X con medio de registro extracelular para retirar cualquier compuesto de ensayo restante. La preincubación con 10 pM de los compuestos de corrección aumentó significativamente el cAMP y la corriente dependiente en genisteina en comparación con los controles de 37° C.
Identificación de Compuestos Potenciadores
La capacidad de potenciadores AF508-CFTR para aumentar la corriente macroscópica Cl- AF508-CFTR (Iaf50s) en células NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR también se investigó utilizando técnicas de registro de parche perforado. Los potenciadores identificados a partir de los ensayos ópticos evocaron un aumento dependiente de la dosis en Iaf508 con potencia y eficacia similares observadas en los ensayos ópticos. En todas las células examinadas, el potencial inverso antes y durante la aplicación potenciadora era de alrededor de 30 mV, que es el Eci calculado (-28 mV).
Soluciones
Solución intracelular (en mM): Cs-aspartato (90), CsCl-(50), MgCh-(1), HEPES (10), y 240 pg/ml anfotericina-B (pH ajustado a 7,35 con CsOH).
Solución extracelular (en mM): N-metilo-D-glucamina (NMDG)-Cl (150), MgCh (2), CaCh(2), HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con HCl.
Cultivo celular
Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR se utilizan para registros de células completas. Las células se mantuvieron a 37° C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%,-1-X NEAA, G-ME,-1-X pen/strep, y HEp Es 25 mM en 175 cm 2 frascos de cultivo. Para los registros de células completas, 2.500 - 5.000 células fueron sembradas en cubreobjetos de vidrio poli-L-lisina revestido y se cultivaron durante 24-48 horas a 27° C antes de su uso para probar la actividad de los potenciadores; y se incubaron con o sin el compuesto de corrección a 37° C para medir la actividad de los correctores.
3. Registros de canal único
Las actividades de canal único de temperatura corregida AF508-CFTR que expresan de manera estable en células NIH3T3 y se observaron actividades de los compuestos potenciadores usando parche de membrana extirpado a la inversa. Brevemente, los registros de pinza de voltaje de actividad de canal único se realizaron a temperatura ambiente con un amplificador de pinza de parche Axopatch 200B (Axon Instruments Inc.). Todos los registros se adquirieron a una frecuencia de muestreo de 10 kHz y de paso bajo filtrado a 400 Hz. Pipetas de parche se fabricaron a partir de Coming Kovar Sealing #7052 vidrio (World Precision Instruments, Inc., Sarasota, FL) y tenían una resistencia de 5 - 8 MQ cuando se llena con la solución extracelular. El AF508-CFTR se activó después de la escisión, añadiendo 1-mM Mg-ATP, y 75 nM de la quinasa de proteína dependiente de cAMP, subunidad catalítica (PKA; Promega Corp. Madison, WI). Después de estabilizarse la actividad del canal, el parche se perfusionó usando un sistema de microperfusión impulsado por la gravidad. El flujo de entrada se puso adyacente al parche, dando como resultado el intercambio de solución completa dentro de 1-2 seg. Para mantener la actividad F508-CFTR durante la rápida perfusión, se añadió el inhibidor de la fosfatasa no específica F (10 mM NaF) a la solución del baño. Bajo estas condiciones de grabación, la actividad del canal permaneció constante durante toda la duración del registro de parche (hasta 60 mm). Las corrientes producidas por la carga positiva en movimiento de las soluciones intra a extracelulares (aniones que se mueven en la dirección opuesta) se muestran como corrientes positivas. El potencial de la pipeta (Vp) se mantuvo a 80 mV.
La actividad del canal se analizó a partir de parches de membrana que contienen 2 canales activos. El número máximo de aberturas simultáneas determinó el número de canales activos durante el transcurso de un experimento. Para determinar la amplitud de corriente de canal único, los datos registrados de 120 s de actividad AF508-CFTR se filtró "fuera de línea" a 100 Hz y después se utilizan para construir histogramas de amplitud Allpoint que fueron equipados con funciones multigaussianas utilizando software de análisis BioPatch (Biologic Comp. Francia). La corriente microscópica total y probabilidad acierta (Po) se determinaron a partir de 120 seg de la actividad del canal. El Po se determinó utilizando el software BioPatch o desde la relación P0 = I/i(N), donde I=corriente media, i = amplitud de corriente de canal único, y N=número de canales activos en el parche.-
S o l u c i o n e s
La solución extracelular (en mM): NMDG (150), ácido aspártico (150), CaCh-(5), MgCh-(2), y HEPES (10) (pH ajustado a 7,35 con base Tris). solución intracelular (en mM): Nm Dg -CI (150), MgCh-(2), EGTA (5), TES (10), y la base de Tris (14) (pH ajustado a 7,35 con HCl).
Cultivo celular
Fibroblastos de ratón NIH3T3 que expresan establemente AF508-CFTR se utilizan para registros de pinza de parche de membrana extirpada. Las células se mantuvieron a 37° C en 5% de CO2 y 90% de humedad en medio de Eagle modificado por Dulbecco complementado con glutamina 2 mM, suero bovino fetal al 10%, -1-X NEAA, 13-ME, 1 X pen/strep, y HEPES 25 mM en 175 cm2 frascos de cultivo. Para los registros de canales individuales, 2.500 5.000 células fueron sembradas en cubreobjetos de vidrio poli-L-lisina revestido y se cultivaron durante 24-48 horas a 27° C antes de su uso.
Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de transportadores de casete de unión a ATP. Tabla 3 a continuación ilustra la EC5O y la eficacia relativa de las realizaciones ejemplares de la presente invención Z y compuestos descritos a continuación.
En la Tabla 3, se aplican los siguientes significados:
EC5O: "+++" significa <10 uM; "++" significa entre 10uM a 25 uM; "+" significa entre 25 uM a 60uM.
% de eficacia: "+" significa <25%; "++" significa entre 25% a 100%; "+++" significa > 100%.
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Claims (1)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula:
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ácido 1-(2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-il)-cidopropanocarboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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