JP6158985B2 - Atp結合カセットトランスポーターのモジュレーター - Google Patents
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Description
本発明は、ATP結合カセット(「ABC」)トランスポーター(輸送体)またはそれらのフラグメントの調節因子(嚢胞性線維性膜貫通調節因子(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator;CFTR)を含む)、それらの組成物、およびそれらに関する方法に関する。本発明はまた、そのような調節因子を用いてABC輸送体媒介性疾患を処置する方法に関する。
ABC輸送体(ABCトランスポーター)は、多岐にわたる薬理学的因子、潜在的に毒性の薬物および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する膜輸送体タンパク質のファミリーである。ABC輸送体は、それらの特異的な活性のために細胞のアデノシン三リン酸(ATP)に結合してそのATPを利用する相同性膜タンパク質群である。これらの輸送体のうちのいくつかは、化学療法剤に対して悪性の癌細胞を防御する多剤耐性タンパク質(MDR1−P糖タンパク質のように、または多剤耐性タンパク質MRP1)として発見された。今日まで、48種のABC輸送体が同定され、それらの配列同一性および機能に基づき7つのファミリーに分類されている。
ロタウイルス感染の症状としては、水様便の排泄、脱水症、および衰弱が挙げられる。コロナウイルスは、新生動物においてさらに重篤な疾患を引き起こし、ロタウイルスに感染よりも死亡率が高い。しかし、若い(young)動物は、1度に、2種類以上のウイルスまたはウイルス性微生物および細菌性微生物が組み合わさって感染する場合がある。この場合、その疾患の重篤度は劇的に深刻になる。
図1は、本発明の特定の実施形態から除外される化合物を列挙する。図2は、選択した分析データおよび活性データと共に、本発明の代表的な化合物を列挙する。
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ABCトランスポーター活性のモジュレーターとして有用であることが発見された。これらの化合物は、一般式Iを有するか、またはそれらの薬学的に受容可能な塩である:
(項目1)
式Iを有する化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
ここで:
Htは、5員ヘテロ芳香環であり、該5員ヘテロ芳香環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、6員単環式または10員二環式の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されており、ここで、Htは、必要に応じて、−WRWのw個の存在で置換されており、ここで、wは、0〜5である;
RNは、HまたはRである;
Rは、水素またはC1〜6脂肪族であり、ここで、Q、WまたはXの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−または−NR’SO2NR’−で置き換えられている;
環Aは、3員〜7員単環式環であり、該3員〜7員単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、環Aは、必要に応じて、−QRQのq個の存在で置換されている;
環Bは、必要に応じて、5員〜6員の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されている;
x、qおよびzの各々は、別個に、0〜5である;
各−X−RX、−Q−RQおよび−Z−RZは、別個に、R’である;
R’は、別個に、R1、R2、R3、R4またはR5である;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yである;
nは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6である;または
隣接環原子上の2個のR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成する;
R2は、脂肪族であり、ここで、各R2は、必要に応じて、2個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、R1、R4またはR5から選択される;
R3は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、必要に応じて、3個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、R1、R2、R4またはR5から選択される;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R6、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5またはN(OR5)R6である;
R5は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、必要に応じて、3個までのR1置換基を含む;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここで、R6は、必要に応じて、R7置換基を含む;
R7は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、必要に応じて、2個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、H、(C1〜C6)−直鎖または分枝アルキル、(C2〜6)直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから選択される;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択される;そして
R8は、アミノ保護基である;
但し、図1で示した化合物は、除外される、
化合物。
(項目2)
R’が、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基が、C1〜C8脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環が、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系が、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在が、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環が、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
Q、XおよびWの各々が、別個に、結合または必要に応じて置換したC1〜C6アルキリデン鎖であり、ここで、Q、WまたはXの2個までのメチレン単位が、必要に応じて、別個に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−または−NR’SO2NR’−で置き換えられている、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
RX、RQおよびRWが、別個に、R’、ハロ、NO2、CN、CF3またはOCF3である、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Qが、別個に、結合または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、O、NR、S、SO2、COOまたはCOで置き換えられており、そしてRQが、R’またはハロゲンであり、さらに他の実施形態では、QRQの各存在が、別個に、−C1〜3アルキル、−O(C1〜3アルキル)、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、−Br、または−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−CON(R)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換したフェニル、−N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、または−(CH2)N(R)(R’)である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
Xが、別個に、結合または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、O、NR、S、SO2、COOまたはCOで置き換えられており、そしてRXが、R’またはハロゲンであり、さらに他の実施形態では、XRXの各存在が、別個に、−C1〜3アルキル、−O(C1〜3アルキル)、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、−Br、または−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−CON(R)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換したフェニル、−N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、または−(CH2)N(R)(R’)である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Wが、別個に、結合または必要に応じて置換したC1〜6アルキリデン鎖であり、ここで、1個または2個の非隣接メチレン単位が、必要に応じて、別個に、O、NR、S、SO2、COOまたはCOで置き換えられており、そしてRWが、R’またはハロゲンであり、さらに他の実施形態では、WRWの各存在が、別個に、−C1〜3アルキル、−O(C1〜3アルキル)、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、−Br、または−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R)(R’)、−O(CH2)N(R)(R’)、−CON(R)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換したフェニル、−N(R)(R’)、−(CH2)2N(R)(R’)、または−(CH2)N(R)(R’)である、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
Rが、水素である、項目1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
環Aが、3員〜7員シクロアルキル環である、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
環Aが、3員〜7員環であり、該環が、1個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、O、NHまたはSから選択されるか、または環Aが、2個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、O、SまたはNHから選択される、項目1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
環Aが、以下:
から選択される、項目9または10に記載の化合物。
(項目12)
Htが、5員ヘテロ芳香環であり、該ヘテロ芳香環が、1個〜4個の窒素原子を含有し、ここで、Htが、必要に応じて、3個までの置換基で置換されている、項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
前記環が、必要に応じて、フェニル環に縮合されている、項目12に記載の化合物。
(項目14)
Htが、以下の環:
の1個から選択され、ここで、各環は、炭素環原子を介して、分子の残部に連結されている、項目12または13に記載の化合物。
(項目15)
環Bが、5員〜6員の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されている、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目16)
環Bが、5員複素環に縮合されている、項目15に記載の化合物。
(項目17)
環Bが、2個の酸素環原子を有する5員環に縮合されている、項目15に記載の化合物。
(項目18)
環Bが、必要に応じて置換したフェニルである、項目1〜14のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
式IIAを有する、項目1に記載の化合物:
ここで:
mは、0〜4である;
Ht1は、5員ヘテロ芳香環であり、該5員ヘテロ芳香環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニルまたは6員ヘテロ芳香環に縮合されている;
環Bは、必要に応じて、5員〜6員炭素環または複素環、芳香環または非芳香環に縮合されている;
X、RX、x、W、RWおよびwは、項目1で定義したとおりである、
化合物。
(項目20)
mが、0である、項目19に記載の化合物。
(項目21)
mが、1である、項目19に記載の化合物。
(項目22)
mが、2である、項目19に記載の化合物。
(項目23)
mが、3である、項目19に記載の化合物。
(項目24)
mが、4である、項目19に記載の化合物。
(項目25)
Ht1が、以下:
から選択され、ここで、各環は、炭素環原子を介して、分子の残部に連結されている、項目19に記載の化合物。
(項目26)
Ht1が、上記環1−d、1−f、1−j、1−lおよび1−vから選択される、項目25に記載の化合物。
(項目27)
Ht1が、1−dである、項目26に記載の化合物。
(項目28)
Ht1が、1−fである、項目26に記載の化合物。
(項目29)
wが、1である、項目19〜28のいずれか1項に記載の化合物。
(項目30)
W−RWが、一緒になって、−OR’またはR’置換基を形成する、項目19〜29のいずれか1項に記載の化合物。
(項目31)
環Bが、フェニルであり、該フェニルが、必要に応じて、x個までの存在のX−RXで置換されている、項目19〜30のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
環Bが、5員環と縮合されている、項目19〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
xが、0〜3である、項目19〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
xが、0〜2である、項目19〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
式IIIAまたは式IIIBを有する、項目1に記載の化合物:
ここで:
mは、0〜4である;
Arは、フェニルまたは6員環ヘテロ芳香環である;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、C(O)、NR’、C1〜4脂肪族またはCHRLである;または
Lは、
である;
RLは、−OR’、−SR’、−SOR’、−SO2R’または−N(R’)2である;
ここで、環A’は、3員〜7員単環式環であり、該3員〜7員単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、環A’は、必要に応じて、−QRQのq個の存在で置換されている;
R’は、上で定義したとおりである;
X9は、CH2またはCF2である;
Ht1は、5員ヘテロ芳香環であり、該5員ヘテロ芳香環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニル環に縮合されている、
化合物。
(項目36)
Ht1が、以下:
から選択され、ここで、各環は、炭素環原子を介して、分子の残部に連結されている、項目35に記載の化合物。
(項目37)
Ht1が、1−d、1−f、1−j、1−lおよび1−vである、項目35に記載の化合物。
(項目38)
環Arが、以下から選択される、項目35に記載の化合物:
(項目39)
mが、0である、項目35に記載の化合物。
(項目40)
mが、1である、項目35に記載の化合物。
(項目41)
mが、2である、項目35に記載の化合物。
(項目42)
mが、3である、項目35に記載の化合物。
(項目43)
mが、4である、項目35に記載の化合物。
(項目44)
前記化合物が、式IVA’または式IVB’を有する、項目35に記載の化合物:
ここで、
Lは、結合、O、S、SO、SO2、C(O)、NR’、C1〜4脂肪族またはCHRLである;または
Lは、
である;
RLは、−OR’、−SR’、−SOR’、−SO2R’または−N(R’)2である;
ここで、環A’は、3員〜7員単環式環であり、該3員〜7員単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、環A’は、必要に応じて、q個の存在の−QRQで置換されている;
R’は、上で定義したとおりである;
X9は、CH2またはCF2である;
X1は、O、SまたはNRである;
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である;そして
X2およびX3の各々は、別個に、CHまたはNから選択される、
化合物。
(項目45)
式IVA−1’または式IVD−1’:
を有する、項目44に記載の化合物。
(項目46)
X1が、Sであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目45に記載の化合物。
(項目46)
X1が、Sであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目45に記載の化合物。
(項目47)
X1が、Sであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目45に記載の化合物。
(項目48)
X1が、Oであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目45に記載の化合物。
(項目49)
X1が、Oであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目45に記載の化合物。
(項目50)
X1が、Oであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目45に記載の化合物。
(項目51)
X1が、NRであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目45に記載の化合物。
(項目52)
Rが、水素である、項目45に記載の化合物。
(項目53)
Rが、C1〜4アルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目54)
X1が、NRであり、X2およびX3の両方が、Nであり、ここで、Rが、水素であるか、またはRが、C1〜4アルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目55)
X1が、NRであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nであり、ここで、Rが、水素またはC1〜4アルキルである、項目45に記載の化合物。
(項目56)
式IVA−2’または式IVB−1’:
を有する、項目44に記載の化合物。
(項目57)
X1が、Sであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目56に記載の化合物。
(項目58)
X1が、Sであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目56に記載の化合物。
(項目59)
X1が、Sであり、X2が、CH、そしてX3が、Nである、項目56に記載の化合物。
(項目60)
X1が、Oであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目56に記載の化合物。
(項目61)
X1が、Oであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目56に記載の化合物。
(項目62)
X1が、Oであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目56に記載の化合物。
(項目63)
X1が、NRであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目56に記載の化合物。
(項目64)
X1が、NRであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目56に記載の化合物。
(項目65)
X1が、NRであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目56に記載の化合物。
(項目66)
式IVA−3’または式IVB−3’:
を有する、項目44に記載の化合物。
(項目67)
X1が、Sであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目66に記載の化合物。
(項目68)
X1が、Sであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目66に記載の化合物。
(項目69)
X1が、Sであり、X2が、CH、そしてX3が、Nである、項目66に記載の化合物。
(項目70)
X1が、Oであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目66に記載の化合物。
(項目71)
X1が、Oであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目66に記載の化合物。
(項目72)
X1が、Oであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目66に記載の化合物。
(項目73)
X1が、NRであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目66に記載の化合物。
(項目74)
X1が、NRであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目66に記載の化合物。
(項目75)
X1が、NRであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目66に記載の化合物。
(項目76)
式IVA−4’または式IVD−4’:
を有する、項目44に記載の化合物。
(項目77)
X1が、Sであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目76に記載の化合物。
(項目78)
X1が、Sであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目76に記載の化合物。
(項目79)
X1が、Sであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目76に記載の化合物。
(項目80)
X1が、Oであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目76に記載の化合物。
(項目81)
X1が、Oであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目76に記載の化合物。
(項目82)
X1が、Oであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目76に記載の化合物。
(項目83)
X1が、NRであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目76に記載の化合物。
(項目84)
X1が、NRであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目76に記載の化合物。
(項目85)
X1が、NRであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目76に記載の化合物。
(項目86)
式IVA−5’または式IVA−6’:
を有する、項目44に記載の化合物。
(項目87)
X1が、Sであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目86に記載の化合物。
(項目88)
X1が、Sであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目86に記載の化合物。
(項目89)
X1が、Sであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目86に記載の化合物。
(項目90)
X1が、Oであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目86に記載の化合物。
(項目91)
X1が、Oであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目86に記載の化合物。
(項目92)
X1が、Oであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目86に記載の化合物。
(項目93)
X1が、NRであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目86に記載の化合物。
(項目94)
X1が、NRであり、X2およびX3の両方が、Nである、項目86に記載の化合物。
(項目95)
X1が、NRであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目86に記載の化合物。
(項目96)
X1が、Sであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目86に記載の化合物。
(項目97)
X1が、Oであり、X2が、Nであり、そしてX3が、CHである、項目86に記載の化合物。
(項目98)
X1が、Oであり、X2が、CHであり、そしてX3が、Nである、項目86に記載の化合物。
(項目99)
式VA−1’、式VA−2’、式VA−3’または式VA−4’を有する、項目44に記載の化合物:
ここで:
RC、RDおよびREの各々は、別個に、水素またはC1〜6脂肪族であり、該C1〜6脂肪族は、必要に応じて、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−S(C1〜4脂肪族)、−CF3、−OCF3、−SCF3、ハロ、NH2、NHR、N(R)2、C(O)OH、C(O)O(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、または3員〜7員複素環で置換されており、該3員〜7員複素環は、4個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される;
pは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、SR、NH2、NHR、N(R)2、COOHまたはCOORである;
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である;
RAAおよびRBBは、窒素原子と一緒になって、3員〜7員複素環であり、該3員〜7員複素環は、4個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される;
pは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、SR、NH2、NHR、N(R)2、COOHまたはCOORである;そして
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である、
化合物。
(項目100)
RCが、C1〜4アルキリデンであり、該C1〜4アルキリデンが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、−OH、−O(C1〜4アルキル)、NH(C1〜4アルキル)またはN(C1〜4アルキル)2から選択される、項目99に記載の化合物。
(項目101)
RCが、C1〜4アルキリデンであり、該C1〜4アルキリデンが、必要に応じて、5員〜6員複素環で置換されており、該5員〜6員複素環が、2個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、O、NまたはSから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、オキソ、(C1〜4脂肪族)、(C1〜4脂肪族)−Yから選択され、ここで、Yが、ハロ、−OHまたは−O(C1〜4アルキル)である、項目99に記載の化合物。
(項目102)
RCが、−(CH2)2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)、−(CH2)3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)、−(CH2)4−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)、エチルメチルアミノ−エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2−メトキシエチル、イソプロピル、(2−メトキシメチル−1−ピロリジニル)エチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、(ピロリジン−2−オン−5−イル)メチル、(ピロリジン−1−イル)エチル、ジメチルアミノエチル、1−ピペリジルエチル、アリル、n−プロピル、ジイソプロピルアミノエチルおよび(N−モルホリノ)エチルから選択される、項目99に記載の化合物。
(項目103)
項目99に記載の式VA−1の化合物であって、ここで:
a.zは、0〜2であり、そしてZRZは、一緒になって、ハロ、OMe、OEt、CN、C(O)NH2、Me、Et、NH2、COOH、SO2Me、N(Me)2またはN(Et)2から選択される;
b.xは、0〜2であり、そしてXRXは、一緒になって、ハロ、OMe、OEt、CN、C(O)NH2、Me、Et、NH2、COOH、SO2Me、N(Me)2、N(Et)2、OCF3またはSMeから選択される;そして
c.RCは、−(CH2)2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)、−(CH2)3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)、−(CH2)4−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)、(エチルメチルアミノ)エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2−メトキシエチル、イソプロピル、(2−メトキシメチル−1−ピロリジニル)エチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、(ピロリジン−2−オン−5−イル)メチル、(ピロリジン−1−イル)エチル、ジメチルアミノエチル、1−ピペリジルエチル、アリル、n−プロピル、ジイソプロピルアミノエチルまたは(N−モルホリノ)エチルである、
化合物。
(項目104)
RDが、C1〜4アルキリデンであり、該C1〜4アルキリデンが、必要に応じて、−OH、−O(C1〜4アルキル)、NH(C1〜4アルキル)またはN(C1〜4アルキル)2で置換されている、項目99に記載の化合物。
(項目105)
RDが、C1〜4アルキリデンであり、該C1〜4アルキリデンが、必要に応じて、5員〜6員複素環で置換されており、該5員〜6員複素環が、2個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、O、NまたはSから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、オキソ、(C1〜4脂肪族)、(C1〜4脂肪族)−Yから選択され、ここで、Yが、ハロ、−OHまたは−O(C1〜4アルキル)である、項目99に記載の化合物。
(項目106)
RDが、(N−モルホリノ)エチル、(N−モルホリノ)プロピル、ジメチルアミノエチル、(N−ピペリジル)エチル、アリルまたはジイソプロピルアミノエチルから選択される、項目99に記載の化合物。
(項目107)
項目99に記載の式VA−2の化合物であって、ここで:
a.zは、0〜2であり、そしてZRZは、一緒になって、ハロ、OMe、OEt、CN、C(O)NH2、Me、Et、NH2、COOH、SO2Me、N(Me)2またはN(Et)2から選択される;
b.xは、0〜2であり、そしてXRXは、一緒になって、ハロ、OMe、OEt、CN、C(O)NH2、Me、Et、NH2、COOH、SO2Me、N(Me)2、N(Et)2、OCF3またはSMeから選択される;そして
c.RDは、(N−モルホリノ)エチル、(N−モルホリノ)プロピル、ジメチルアミノエチル、(N−ピペリジル)エチル、アリルまたはジイソプロピルアミノエチルである、
化合物。
(項目108)
RAAおよびRBBの各々が、別個に、C1〜4アルキリデンであり、該C1〜4アルキリデンが、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、−OH、−O(C1〜4アルキル)、NH(C1〜4アルキル)またはN(C1〜4アルキル)2から選択される、項目99に記載の式VA−3の化合物。
(項目109)
RAAおよびRBBが、C1〜4アルキリデンであり、該C1〜4アルキリデンが、必要に応じて、5員〜6員複素環で置換されており、該5員〜6員複素環が、2個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子が、O、NまたはSから選択され、ここで、該環が、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基が、オキソ、(C1〜4脂肪族)、(C1〜4脂肪族)−Yから選択され、ここで、Yが、ハロ、−OHまたは−O(C1〜4アルキル)である、項目108に記載の化合物。
(項目110)
RAAおよびRBBが、Me、Et、プロピル、ブチル、アリル、ヒドロキシエチルまたはジヒドロキシプロピルから選択される、項目109に記載の化合物。
(項目111)
RAAおよびRBBが、窒素原子と一緒になって、以下:
から選択される、項目108に記載の化合物。
(項目112)
RABが、メトキシメチル、メトキシエチル、アリル、メチル、−OH、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エチレンジオキシ、COOHまたはC(O)CH3から選択される、項目99に記載の化合物。
(項目113)
REが、別個に、水素またはC1〜6脂肪族から選択され、該C1〜6脂肪族が、必要に応じて、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−S(C1〜4脂肪族)、−CF3、−OCF3、−SCF3、ハロ、NH2、NHR、N(R)2、C(O)OH、C(O)O(C1〜4脂肪族)またはNHC(O)(C1〜4脂肪族)で置換されている、項目99に記載の式VA−4の化合物。
(項目114)
REが、−(CH2)2OH、−(CH2)3OH、−(CH2)4OH、−(CH2)2NH2、−(CH2)2NMe2、−(CH2)2NEt2、−(CH2)2NHC(O)Me、−(CH2)COOH、−(CH2)2COOH、−(CH2)COOMe、−(CH2)CH(NH2)COOHまたは−(CH2)2CH(NH2)COOHから選択される、項目113に記載の化合物。
(項目115)
式VC−1’、式VC−2’、式VC−3’または式VC−4’を有する、項目44に記載の化合物:
ここで:
RCおよびRDの各々は、別個に、水素またはC1〜6脂肪族であり、該C1〜6脂肪族は、必要に応じて、−O(C1〜4脂肪族)、−CF3、−OCF3、−SCF3、ハロ、NH2、NHR、N(R)2、または3員〜7員複素環で置換されており、該3員〜7員複素環は、4個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される;
pは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、SR、NH2、NHR、N(R)2、COOHまたはCOORである;
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である;
RAAおよびRBBは、窒素原子と一緒になって、3員〜7員複素環であり、該3員〜7員複素環は、4個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される;
pは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、SR、NH2、NHR、N(R)2、COOHまたはCOORである;そして
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である、
化合物。
(項目116)
式VIAまたは式VIBを有する、項目44に記載の化合物:
ここで:
X1は、O、SまたはNRである;そして
Rは、水素またはC1〜4アルキルである、
化合物。
(項目117)
X1が、Sである、項目116に記載の化合物。
(項目118)
X1が、Oである、項目116に記載の化合物。
(項目119)
X1が、NRである、項目116に記載の化合物。
(項目120)
X1が、Sである、項目116に記載の式VIBの化合物。
(項目121)
X1が、Oである、項目116に記載の式VIBの化合物。
(項目122)
X1が、NRである、項目116に記載の式VIBの化合物。
(項目123)
式VIIAまたは式VIIBを有する、項目44に記載の化合物:
ここで:
mは、0〜4である;
X8は、OまたはSである;そして
R”は、C1〜4アルキルである、
化合物。
(項目124)
mが、0である、項目123に記載の化合物。
(項目125)
mが、2である、項目123に記載の化合物。
(項目126)
mが、3である、項目123に記載の化合物。
(項目127)
R”が、メチルである、項目123に記載の化合物。
(項目128)
X8が、Sであるか、またはX8が、Oである、項目123に記載の化合物。
(項目129)
以下を含有する、医薬組成物:
(i)項目1〜128のいずれか1項に記載の化合物;および
(ii)薬学的に受容可能な担体。
(項目130)
必要に応じて、さらに、追加薬剤を含有し、該追加薬剤が、ムコ多糖類加水分解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染薬、抗炎症薬、CFTRコレクタまたは栄養剤から選択される、項目129に記載の組成物。
(項目131)
細胞膜内の機能性ABCトランスポーターの数を増やす方法であって、該細胞を、項目1〜128のいずれか1項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
(項目132)
前記ABCトランスポーターが、CFTRである、項目131に記載の方法。
(項目133)
生物学的サンプルにおけるABCトランスポーターまたはそれらのフラグメントの活性をインビトロまたはインビボで測定するキットであって、該キットは、以下を含む:
(i)項目1〜128のいずれか1項に記載の化合物を含有する第一組成物;および
(ii)以下のための説明書:
a)該組成物を該生物学的サンプルと接触させること;
b)該ABCトランスポーターまたはそれらのフラグメントの活性を測定すること。
(項目134)
さらに、以下のための説明書を含む、項目133に記載のキット:
a)追加組成物を前記生物学的サンプルと接触させること;
b)該追加化合物の存在下にて、ABCトランスポーターまたはそれらのフラグメントの活性を測定すること;および
c)該追加化合物の存在下での該ABCトランスポーターの活性と、前記第一組成物の存在下での該ABCトランスポーターの密度とを比較すること。
(項目135)
前記キットが、CFTRの密度を測定するのに使用される、項目133に記載のキット。
(項目136)
患者におけるABCトランスポーター活性が関係している病気、疾患または障害を治療する方法であって、該患者に、項目1〜128のいずれか1項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(項目137)
前記病気、疾患または障害が、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症(例えば、プロテインC欠乏)、I型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏(例えば、家族性高コレステロール血症、I型乳糜血症、無βリポタンパク質血症)、リソソーム蓄積症(例えば、I−細胞病/偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病/テイ・サックス病、II型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害/高インスリン血症(Hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(Myleoperoxidase)欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、I型グリカノシス(Glycanosis)CDG、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、ニューロフィシール(Neurophyseal)DI、ニューロジェニック(Neprogenic)DI、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー(Perlizaeus−Merzbacher)病)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病)、様々なポリグルタミン神経障害(例えば、ハンチントン病、I型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー)だけでなく、海綿状脳症(例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因)、ファブリ病、スタウスラー・シェインカー(Straussler−Scheinker)病、分泌性下痢、腎多嚢胞病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、乾性眼症候群またはシェーグレン症候群)から選択される、項目136に記載の方法。
(1.本発明の化合物の概要)
本発明は、ABCトランスポーター活性のモジュレーターとして有用な式Iの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩に関する:
ここで:
Htは、5員ヘテロ芳香環であり、該5員ヘテロ芳香環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、6員単環式または10員二環式の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されており、ここで、Htは、必要に応じて、−WRWのw個の存在で置換されており、ここで、wは、0〜5である;
RNは、HまたはRである;
Rは、水素またはC1〜6脂肪族であり、ここで、Q、WまたはXの2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−または−NR’SO2NR’−で置き換えられている;
環Aは、3員〜7員単環式環であり、該3員〜7員単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、環Aは、必要に応じて、−QRQのq個の存在で置換されている;
環Bは、必要に応じて、5員〜6員の炭素環または複素環の、芳香環または非芳香環に縮合されている;
x、qおよびzの各々は、別個に、0〜5である;
各−X−RX、−Q−RQおよび−Z−RZは、別個に、R’である;
R’は、別個に、R1、R2、R3、R4またはR5である;
R1は、オキソ、R6または((C1〜C4)脂肪族)n−Yである;
nは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6またはOR6である;または
隣接環原子上の2個のR1は、一緒になって、1,2−メチレンジオキシまたは1,2−エチレンジオキシを形成する;
R2は、脂肪族であり、ここで、各R2は、必要に応じて、2個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、R1、R4またはR5から選択される;
R3は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、必要に応じて、3個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、R1、R2、R4またはR5から選択される;
R4は、OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR5C(O)R6、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R6、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5またはN(OR5)R6である;
R5は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、必要に応じて、3個までのR1置換基を含む;
R6は、Hまたは脂肪族であり、ここで、R6は、必要に応じて、R7置換基を含む;
R7は、環状脂肪族、アリール、複素環またはヘテロアリール環であり、そして各R7は、必要に応じて、2個までの置換基を含み、該置換基は、別個に、H、(C1〜C6)−直鎖または分枝アルキル、(C2〜6)直鎖または分枝アルケニルまたはアルキニル、1,2−メチレンジオキシ、1,2−エチレンジオキシ、または(CH2)n−Zから選択される;
Zは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、S−脂肪族、S(O)−脂肪族、SO2−脂肪族、NH2、NH−脂肪族、N(脂肪族)2、N(脂肪族)R8、NHR8、COOH、C(O)O(−脂肪族)、またはO−脂肪族から選択される;そして
R8は、アミノ保護基である。
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。
R0(またはR+、R、R’または本明細書中で同様に定義した他の変数)の2個の別個の存在が各変数が結合する原子と一緒になるときに、他の種々の環が形成でき上で詳述した例は、限定するつもりはないことが明らかである。
いくつかの実施形態では、R’は、別個に、水素または必要に応じて置換した基から選択され、該必要に応じて置換した基は、C1〜C8脂肪族基、3員〜8員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式環または8員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和二環式環系から選択され、該単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、そして該二環式環系は、0個〜5個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;またはR’の2個の存在は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3員〜12員飽和、部分不飽和または完全不飽和単環式または二環式環を形成し、該環は、0個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される。
いくつかの実施形態では、Htは、必要に応じて置換した5員ヘテロ芳香環であり、該5員ヘテロ芳香環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニル環に縮合されている。
ここで:
mは、0〜4である;
Ht1は、5員ヘテロ芳香環であり、該5員ヘテロ芳香環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニルまたは6員ヘテロ芳香環に縮合されている;
環Bは、必要に応じて、5員〜6員炭素環または複素環、芳香環または非芳香環に縮合されている;
X、RX、x、W、RWおよびwは、上で定義したとおりである。
ここで:
mは、0〜4である;
Arは、フェニルまたは6員環ヘテロ芳香環である;
Lは、結合、O、S、SO、SO2、C(O)、NR’、C1〜4脂肪族またはCHRLである;
RLは、−OR’、−SR’、−SOR’、−SO2R’または−N(R’)2である;または
Lは、
である;
ここで、環A’は、3員〜7員単環式環であり、該3員〜7員単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、環A’は、必要に応じて、−QRQのq個の存在で置換されている;
R’は、上で定義したとおりである;
X9は、CH2またはCF2である;
Ht1は、5員ヘテロ芳香環であり、該5員ヘテロ芳香環は、1個〜4個のヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、フェニル環に縮合されている。
式IIIAまたは式IIIBの特定の実施形態では、mは、0である。それらの他の実施形態では、mは、1である。それらのさらに他の実施形態では、mは、2である。または、mは、3である。それらの他の特定の実施形態では、mは、4である。
である;
ここで、環A’は、3員〜7員単環式環であり、該3員〜7員単環式環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、O、S、NまたはNHから選択され、ここで、環A’は、必要に応じて、−QRQのq個の存在で置換されている;
R’は、上で定義したとおりである;
X9は、CH2またはCF2である;
X1は、O、SまたはNRである;
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である;そして
X2およびX3の各々は、別個に、CHまたはNから選択される。
ここで:
R’は、水素またはRDである;
RDは、別個に、水素またはC1〜6脂肪族であり、該C1〜6脂肪族は、必要に応じて、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−S(C1〜4脂肪族)、−CF3、−OCF3、−SCF3、ハロ、NH2、NHR、N(R)2、C(O)OH、C(O)O(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、または3員〜7員複素環で置換されており、該3員〜7員複素環は、4個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される;
pは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、SR、NH2、NHR、N(R)2、COOHまたはCOORである;
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である;
式IVA−7または式IVB−7の1実施形態によれば、X1は、Sであり、X2は、Nであり、そしてX3は、CHである。
ここで:
RAA、RBB、RC、RDおよびREの各々は、別個に、水素またはC1〜6脂肪族であり、該C1〜6脂肪族は、必要に応じて、−OH、−O(C1〜4脂肪族)、−S(C1〜4脂肪族)、−CF3、−OCF3、−SCF3、ハロ、NH2、NHR、N(R)2、C(O)OH、C(O)O(C1〜4脂肪族)、NHC(O)(C1〜4脂肪族)、または3員〜7員複素環で置換されており、該3員〜7員複素環は、4個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される;
pは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、SR、NH2、NHR、N(R)2、COOHまたはCOORである;
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である;
RAAおよびRBBは、窒素原子と一緒になって、3員〜7員複素環であり、該3員〜7員複素環は、4個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される;
pは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、SR、NH2、NHR、N(R)2、COOHまたはCOORである;そして
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である。
a.zは、0〜2であり、そしてZRZは、一緒になって、ハロ、OMe、OEt、CN、C(O)NH2、Me、Et、NH2、COOH、SO2Me、N(Me)2またはN(Et)2から選択される;
b.xは、0〜2であり、そしてXRXは、一緒になって、ハロ、OMe、OEt、CN、C(O)NH2、Me、Et、NH2、COOH、SO2Me、N(Me)2、N(Et)2、OCF3またはSMeから選択される;そして
c.RCは、水素、−(CH2)2−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)、−(CH2)3−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)、−(CH2)4−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジル)、(エチルメチルアミノ)エチル、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2−メトキシエチル、イソプロピル、(2−メトキシメチル−1−ピロリジニル)エチル、テトラヒドロフラン−2−イルメチル、テトラヒドロフラン−3−イルメチル、(ピロリジン−2−オン−5−イル)メチル、(ピロリジン−1−イル)エチル、ジメチルアミノエチル、1−ピペリジルエチル、アリル、n−プロピル、ジイソプロピルアミノエチルまたは(N−モルホリノ)エチルである。
a.zは、0〜2であり、そしてZRZは、一緒になって、ハロ、OMe、OEt、CN、C(O)NH2、Me、Et、NH2、COOH、SO2Me、N(Me)2またはN(Et)2から選択される;
b.xは、0〜2であり、そしてXRXは、一緒になって、ハロ、OMe、OEt、CN、C(O)NH2、Me、Et、NH2、COOH、SO2Me、N(Me)2、N(Et)2、OCF3またはSMeから選択される;そして
c.RDは、(N−モルホリノ)エチル、(N−モルホリノ)プロピル、ジメチルアミノエチルまたは(N−ピペリジル)エチルである。
ここで:
RAA、RBB、RC、RDおよびRDの各々は、別個に、水素またはC1〜6脂肪族であり、該C1〜6脂肪族は、必要に応じて、−O(C1〜4脂肪族)、−CF3、−OCF3、−SCF3、ハロ、NH2、NHR、N(R)2、または3員〜7員複素環で置換されており、該3員〜7員複素環は、4個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される;
pは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、SR、NH2、NHR、N(R)2、COOHまたはCOORである;
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である;
RAAおよびRBBは、窒素原子と一緒になって、3員〜7員複素環であり、該3員〜7員複素環は、4個までのヘテロ原子を含有し、該ヘテロ原子は、O、NまたはSから選択され、ここで、該環は、必要に応じて、2個までの置換基で置換されており、該置換基は、オキソまたは(C1〜4脂肪族)p−Yから選択される;
pは、0または1である;
Yは、ハロ、CN、NO2、CF3、OCF3、OR、SR、NH2、NHR、N(R)2、COOHまたはCOORである;そして
Rは、水素またはC1〜4脂肪族である。
ここで:
mは、0〜4である;
X8は、OまたはSである;
X9は、CH2またはCF2である;そして
R”は、C1〜4アルキルであり、該C1〜4アルキルは、必要に応じて、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2またはC(O)O−(C1〜4アルキル)で置換されている。
(4.一般合成スキーム)
式Iの化合物は、当該技術分野で周知の方法により、調製できる。以下では、式Iの化合物を調製する代表的な方法が図示されている。以下のスキームIは、式Iの化合物の代表的な合成方法を図示している。
一般的な手順:1当量の適当なカルボン酸および1当量の適当なアミンをアセトニトリル(これは、トリエチルアミン(3当量)を含有する)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)を加え、その溶液を撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
(薬学的に受容可能な組成物)
上で議論されるように、本発明は、ABCトランスポーターのモジュレーターとして有用である化合物を提供し、従って、以下のような疾患、障害または病気を治療するのに有用である:嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、凝血−線維素溶解欠損症(例えば、プロテインC欠乏)、I型遺伝性血管性浮腫、脂質プロセシング欠乏(例えば、家族性高コレステロール血症、I型乳糜血症、無βリポタンパク質血症)、リソソーム蓄積症(例えば、I−細胞病/偽−ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病/テイ・サックス病、II型クリグラー・ナジャー症候群、多腺性内分泌障害/高インスリン血症(Hyperinsulemia)、真性糖尿病、ラロン型小人症、ミエロペルオキシダーゼ(Myleoperoxidase)欠乏、一次副甲状腺機能低下症、黒色腫、I型グリカノシス(Glycanosis)CDG、遺伝性肺気腫、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠乏、尿崩症(DI)、ニューロフィシール(Neurophyseal)DI、ニューロジェニック(Neprogenic)DI、シャルコー・マリー・ツース病、パーリザエウス・メルツバッヒャー(Perlizaeus−Merzbacher)病)、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病)、様々なポリグルタミン神経障害(例えば、ハンチントン病、I型脊髄小脳運動失調症、脊髄および延髄の筋萎縮、歯状核赤核淡蒼球ルイ体および筋緊張性ジストロフィー)だけでなく、海綿状脳症(例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン蛋白プロセシングの欠損が原因)、ファブリ病およびスタウスラー・シェインカー(Straussler−Scheinker)症候群)。
さらに他の局面において、本発明は、ABCトランスポーター活性が関係している病気、疾患または障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ABCトランスポーターの欠乏が関係している病気、疾患または障害を治療する方法を提供し、該方法は、それを必要とする被験体(例えば、哺乳動物)に、式(I)の化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
(3)と、細胞膜の外表面リーフレットに結合してFRETのドナーとして作用する蛍光性リン脂質であるCC2−DMPEとの間の蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)における変化に基づく。膜電位の変化(Vm)によって、負に荷電したDiSBAC2(3)が細胞膜に亘って再分配され、それにしたがって、CC2−DMPEからのエネルギー転移の量が変化する。蛍光発光の変化は、96ウェルまたは384ウェルのマイクロタイタープレートでの細胞ベーススクリーニングを実施するように設計されている、統合型液体ハンドラ/蛍光ディテクタであるVIPRTMIIを使用してモニタリングされ得る。
(2−ブロモ−1−(クロロ−フェニル)−エタノン)
1−(2−クロロ−フェニル)−エタノン(10.g、65mmol)の酢酸(75mL)溶液に、0℃で、臭素(3.8mL、65mmol)を滴下した。次いで、その混合物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、さらに精製することなく、次の工程で使用した。N’−[5−(2−クロロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジン。メタノール(80mL)中のチオ尿素(4.95g、65.0mmol)およびジメトキシメチル−ジメチル−アミン(23.2g、195mmol)の混合物を、還流下にて、30分間加熱した。その混合物を冷却した後、トリエチルアミン(19.8g、195mmol)と、2−ブロモ−1−(クロロ−フェニル)−エタノン(この前の工程から得た粗製物)のメタノール(50mL)溶液とを加えた。その混合物を、還流下にて、4時間加熱した。溶媒を除去し、その残渣を、次の手順で、直接使用した。
粗N’−[5−(2−クロロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを10%塩酸(150mL)に溶解し、そして4時間にわたって、70℃まで加熱した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、次いで、10%炭酸ナトリウム溶液(250mL)に懸濁した。その懸濁液を1時間撹拌し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、そして空気乾燥して、褐色固形物(8.5g、36mmol、1−(2−クロロ−フェニル)−エタノンから55%)として、(2−アミノ−チアゾール−5−イル)−(2−クロロ−フェニル)−メタノンを得た。ESI−MS m/z計算値238.0、実測値239.3(M+1)+ 1NMR(DMSO):δ:7.252(s,1H)、7.420−7.553(m,4H)、8.345(s,2H)。
(2−アミノ−チアゾール−5−イル)−(2−クロロ−フェニル)−メタノンと類似の様式で、(2−アミノ−チアゾール−5−イル)−(2−メトキシ−フェニル)−メタノンを調製した(収率92%)。ESI−MS m/z計算値234.1、実測値235.1(M+1)+ 1NMR(CDCl3):δ:7.37−7.47(m,3H)、6.98−7.04(m,2H)、5.77(s,1H)、3.82(s,3H)。
(2−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオンアルデヒド)
2−クロロアニリン(12.7g、100.mmol)の塩酸(20%水溶液、40mL)溶液に、0〜5℃で、亜硝酸ナトリウム(7.5g、110mmol)の水(20mL)溶液を滴下した。10分間撹拌した後、アクロリン(15g、270mmol)のアセトン(100mL)(これは、酸化カルシウム(2.0g、36mmol)を含有する)冷却溶液を徐々に加え、続いて、塩化第一銅(1g、10mmol)のアセトン(10mL)(これは、塩酸(20%水溶液、2mL)を含有する)溶液を加えた。その混合物を、0〜30℃で、3時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(100mL)で3回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、続いて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黒色粘稠油状物を得た。粗生成物をショートシリカゲルカラムに通して、12gの粗生成物を得、これを、次の工程で、直接使用した。
エタノール(120mL)中の2−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオンアルデヒド(12g、上で得た粗製物)および尿素(6.0g、0.10mol)の混合物を、一晩にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させた。その残渣をジクロロメタン(120mL)で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム(10%水溶液、50mL)および水(30mL)で洗浄した。有機層を塩酸(5%水溶液、120mL)で3回抽出した。合わせた水層を、水酸化ナトリウムの10%水溶液で、pH9と10の間に調整し、次いで、ジクロロメタン(150mL)で3回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色固形物(5.2g、0.023mol、2−クロロアニリンから23%)を得た。ESI−MS m/z計算値224.0、実測値225.2(M+1)+ 1NMR(CDCl3)δ4.07(s,2H)、4.90(bs,2H)、6.80(s,1H)、7.37−7.15(m,4H)。
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンと類似の様式で、5−(2−メトキシ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンを調製した。ESI−MS m/z計算値220.1、実測値221.2(M+1)+ 1NMR(CDCl3)δ7.26−7.19(m,1H)、7.15(d,J=6.8Hz、1H)、6.90−6.85(m,2H)、6.79(s,1H)、4.77(bs,2H)、3.93(s,2H)、3.84(s,3H)。
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンと類似の様式で、5−(3−クロロ−ベンジル)−チオキサゾール−2−イルアミンを調製した。ESI−MS m/z計算値224.0、実測値225.2(M+1)+ 1NMR(CDCl3)δ7.26−7.21(m,3H)、7.10(d,J=6.8Hz、1H)、6.81(s,1H)、4.82(bs,2H)、3.93(s,2H)。
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンと類似の様式で、5−(4−クロロ−ベンジル)−チオキサゾール−2−イルアミンを調製した。ESI−MS m/z計算値224.0、実測値225.2(M+1)+ 1NMR(CDCl3)δ7.26(d,J=8.4Hz、2H)、7.14(d,J=8.4Hz、2H)、6.79(s,1H)、4.85(bs,2H)、3.92(s,2H)。
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンと類似の様式で、5−(2−シアノ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンを調製した(12g、56mmol、2−シアノアニリンから11%)。ESI−MS m/z計算値215.05、実測値216.16(M+1)+ 1NMR(CDCl3):δ7.64(d,1H)、7.54(t,1H)、7.34(m,2H)、6.87(s,1H)、4.89(bs,2H)、4.19(s,2H)。
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンと類似の様式で、5−(2−クロロ−3−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンを調製した(4.0g、16mmol、2−クロロ−6−フルオロアニリンから12%)。ESI−MS m/z計算値242.07、実測値243.14(M+1)+ 1NMR(CDCl3):δ7.17(m,1H)、7.04(m,2H)、6.82(s,1H)、4.86(bs,2H)、4.09(s,2H)。
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンと類似の様式で、5−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンを調製した(11.5g、47.4mmol、2−クロロ−4−フルオロアニリンから30%)。ESI−MS m/z計算値242.01、実測値243.27(M+1)+ 1NMR(CDCl3):δ9.34(bs,2H)、7.48(m,2H)、7.24(m,1H)、7.07(s,1H)、4.04(s,2H)。
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンと類似の様式で、5−(2−クロロ−5−フルオロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミンを調製した(7.8g、32mmol、2−クロロ−5−フルオロアニリンから20%)。ESI−MS m/z計算値242.01、実測値243.36(M+1)+ 1NMR(DMSO−d6)δ9.25(s,2H)、7.52(q,1H)、7.36(dd,1H)、7.21(dt,1H)、7.10(s,1H)、4.05(s,2H)。
(2−クロロ−3−(2−メトキシ−フェニル)−プロピオンアルデヒド)
亜硝酸ナトリウム(15g、0.22モル)の水(40mL)溶液に、0〜5℃で、2−メトキシアニリン(24.6g、0.200モル)の塩酸(20%水溶液、80mL)溶液をゆっくりと加えた。10分間撹拌した後、アクロリン(30g、0.56mol)のアセトン(200mL)(これは、酸化カルシウム(4.0g、72mmol)を含有する)冷却溶液を徐々に加え、続いて、塩化第一銅(2.0g、20mmol)のアセトン(20mL)(これは、塩酸(20%水溶液、4mL)を含有する)溶液を加えた。その混合物を、0〜30℃で、3時間撹拌し、次いで、150mLのジクロロメタンで3回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、黒色粘稠油状物を得た。粗生成物をショートシリカカラムに通して、10gの粗生成物を得、これを、次の工程で、直接使用した。
2−クロロ−3−(2−メトキシルフェニル)−プロピオンアルデヒド(10g、上で得た粗製物)および尿素(9.6g、0.16mol)の混合物をエタノール(250mL)に溶解し、次いで、一晩にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させた。その残渣をジクロロメタン(250mL)で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム(10%水溶液、100mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層を塩酸(5%水溶液、250mL)で3回抽出した。合わせた水層を、水酸化ナトリウムの10%水溶液で、pH9〜10に調整し、次いで、ジクロロメタン(300mL)で3回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、黄赤色固形物生成物(0.72g、2−メトキシアニリンから0.35%)を得た。ESI−MS m/z計算値204.1、実測値205.1(M+1)+ 1NMR(CDCl3):δ:7.26−7.20(m,1H)、7.14(d,J=7.2Hz、1H)、6.91−6.86(m,2H)、6.35(s,1H)、4.49(bs,1H)、3.85(s,2H)、3.82(s,3H)。
5−(2−メトキシ−ベンジル)−オキサゾール−2−イルアミンの調製と類似の様式で、5−(2−クロロ−ベンジル)−オキサゾール−2−イルアミンを調製して、黄色固形物(3.5g、2−クロロアニリンから8.4%)として、生成物を得た。。ESI−MS m/z計算値208.0、実測値209.1(M+1)+ 1NMR(CDCl3):δ:7.37−7.18(m,4H)、6.40(s,1H)、4.66(bs,2H)、3.97(s,2H)。
5−(2−メトキシ−ベンジル)−オキサゾール−2−イルアミンの調製と類似の様式で、5−(3−クロロ−ベンジル)−オキサゾール−2−イルアミンを調製して、黄色固形物(1.2g、3−クロロアニリンから2.9%)として、生成物を得た。ESI−MS m/z計算値208.0、実測値209.2 1NMR(CDCl3):δ:7.26−7.22(m,3H)、7.10(d,J=6.0Hz、1H)、6.44(s,1H)、4.73(bs,2H)、3.82(s,2H)。
5−(2−メトキシ−ベンジル)−オキサゾール−2−イルアミンの調製と類似の様式で、5−(4−クロロ−ベンジル)−オキサゾール−2−イルアミンを調製して、黄色固形物(1.6g、収率=4−クロロアニリンから3.86%)として、生成物を得た。ESI−MS m/z計算値208.0、実測値209.1 1NMR(CDCl3)δ7.27(d,J=8.4Hz、2H)、7.17(d,J=8.0Hz、2H)、6.38(s,1H)、4.66(bs,2H)、3.81(s,2H)。
(2−ブロモ−3−フェニルプロピオンアルデヒド)
3−フェニル−プロピオンアルデヒド(13.4g、100mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、0℃で、20分間にわたって、臭素(15.2g、95.1mmol)のジクロロメタン30mL溶液を加えた。その反応混合物を2時間撹拌し、次いで、この混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)を加えた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、橙色油状物(14.2g)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
2−ブロモ−3−フェニルプロピオンアルデヒド(14.2g、上で得た粗製物)および尿素(7.2g、0.12mol)の混合物を、エタノール200mL中で、15時間にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン(250mL)で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム(10%水溶液、100mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層を塩酸(5%水溶液、250mL)で3回抽出した。合わせた水層を、10%水酸化ナトリウム水溶液で、pH9〜10にし、次いで、ジクロロメタン(300mL)で3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物(1.6g、9.2mmol、3−フェニル−プロピオンアルデヒドから9.2%)を得た。ESI−MS m/z計算値174.1、実測値175.1 1NMR(CDCl3)δ7.32−7.22(m,5H)、6.39(s,1H)、4.72(bs,2H)、3.84(s,2H)。
(2−ブロモ−3−フェニルプロピオンアルデヒド)
3−フェニル−プロピオンアルデヒド(13.4g、100mmol)のジクロロメタン(150mL)溶液に、0℃で、20分間にわたって、臭素(15.2g、95.1mmol)のジクロロメタン30mL溶液を加えた。その反応混合物を2時間撹拌し、次いで、この混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(100mL)を加えた。有機層を分離し、そして水層をジクロロメタン(50mL)で洗浄した。合わせた有機層を、水、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥状態まで蒸発させて、橙色油状物(14.2g)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
2−ブロモ−3−フェニルプロピオンアルデヒド(14.2g、上で得た粗製物)および尿素(7.2g、0.12mol)の混合物を、エタノール200mL中で、15時間にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、その残渣をジクロロメタン(250mL)で希釈し、次いで、水酸化ナトリウム(10%水溶液、100mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層を塩酸(5%水溶液、250mL)で3回抽出した。合わせた水層を、10%水酸化ナトリウム水溶液で、pH9〜10にし、次いで、ジクロロメタン(300mL)で3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色固形物(5.2g、27mmol、3−フェニル−プロピオンアルデヒドから27%)を得た。ESI−MS m/z計算値190.1、実測値191.2 1NMR(CDCl3)δ7.32−7.21(m,5H)、6.79(s,1H)、4.91(bs,2H)、3.95(s,2H)。
(5−(2−クロロ−ベンジル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミン)
(2−クロロフェニル)酢酸(10.g、60mmol)のオキシ塩化リン(50mL)溶液に、セミカルバジド(9.0g、120mmol)をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、16時間撹拌し、次いで、砕氷(500g)に注いだ。水層から粘稠固形物をデカントし、次いで、この水層を、水酸化ナトリウム(50%水溶液)で、pH4〜5に調整した。得られた沈殿物を濾過し、次いで、炭酸ナトリウム(10%水溶液、100mL)で洗浄して、白色固形物(5.9g、28mmol、47%)として、生成物を得た。ESI−MS m/z計算値209.0、実測値210.1(M+1)+ 1NMR(CDCl3)δ7.44−7.30(m,4H)、6.88(s,2H)、4.13(s,2H)。
(5−(2−クロロ−ベンジル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン)
(2−クロロフェニル)酢酸(25.0g、147mmol)およびチオセミカルバジド(13.3g、147mmol)の1,4−ジオキサン(350mL)懸濁液に、90℃で、30分間にわたって、オキシ塩化リン(16.6g、108mmol)の1,4−ジオキサン(50mL)溶液を加えた。その混合物を、90℃で、さらに1.5時間撹拌し、次いで、乾燥状態まで溶媒を蒸発させた。その残渣を水(300mL)で処理し、次いで、水酸化ナトリウム(30%水溶液)で強塩基性にした。固形物を濾過し、次いで、酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を蒸発させて、淡黄色固形物(13.2g)として、5−(2−クロロ−ベンジル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミンおよびN−[5−(2−クロロ−ベンジル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−2−(2−クロロ−フェニル)−アセトアミドの混合物を得た。この固形物を、塩酸(20%水溶液、250mL)およびエタノール(50mL)の混合物中にて、15時間還流し、次いで、室温まで冷却した。得られた沈殿物を集め、次いで、炭酸ナトリウム(10%水溶液、50mL)で洗浄して、白色固形物(5.2g、23mmol、16%)として、5−(2−クロロ−ベンジル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミンを得た。ESI−MS m/z計算値225.0、実測値226.1(M+1)+ 1NMR(DMSO)δ7.48−7.32(m,4H)、4.29(s,2H)。
(2−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオンアルデヒド)
2−クロロアニリン(25.5g、0.200mol)の塩酸(20%水溶液、100mL)溶液に、0〜5℃で、亜硝酸ナトリウム(15g、0.22mol)の水(40mL)溶液をゆっくりと加えた。その混合物を10分間撹拌し、次いで、アクロレイン(30.g、0.56mol)のアセトン(200mL)(これは、酸化カルシウム(4.0g、72mmol)を含有する)冷却溶液に注ぎ、続いて、塩化第一銅(2.0g、20mmol)のアセトン(20mL)(これは、塩酸(20%水溶液、4mL)を含有する)溶液に注いだ。その混合物を、室温で、3時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン(150mL)で3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黒色粘稠油状物を得、これを、次の手順で、直接使用した。
2−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−プロピオンアルデヒドのジクロロメタン(20mL)溶液に、メチルアミンのメタノール(27%、69g)溶液をゆっくりと加えた。その反応混合物を12時間撹拌し、次いで、次の手順で、直ちに使用した。
[2−(2−クロロ−フェニル)−1−メチルイミノメチル−エチル]−メチル−アミンのメタノールおよびジクロロメタン沸騰溶液に、シアナミドの水(50%、150mL)溶液を加えた。硫酸水溶液(9M)を連続して加えることにより、そのpHを4.5にした。その混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、そして粉末化炭酸水素ナトリウムを加えることにより、pH9に調整した。この混合物をジクロロメタン(200mL)で3回抽出し、そして合わせた有機層を塩酸(20%水溶液、150mL)で3回抽出した。その水溶液を水酸化ナトリウム(10%水溶液)でpH10に調整し、そしてジクロロメタン(150mL)で3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黒色固形物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、褐色固形物として、生成物(5.0g、0.23mmol、2−クロロアニリンから11%)を得た。ESI−MS m/z計算値221.1、実測値222.3(M+1)+ 1NMR(CDCl3):δ7.30−7.37(m,1H)、7.15−7.18(m,2H)、7.03−7.06(m,1H)、6.43(s,1H)、3.94(s,2H)、3.80(br,2H)、3.15(s,3H)。
(3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル)
水素化ナトリウム(鉱油中で60%、15g、0.39mol)のテトラヒドロフラン(200mL)懸濁液に、0℃で、(ジエトキシホスホリル)−酢酸エチルエステル(87g、0.39mol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液をゆっくりと加えた。20分間撹拌した後、その温度を0℃で維持しつつ、2−クロロ−6−フルオロ−ベンズアルデヒド(40g、0.26mol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液を加えた。その混合物を、1時間にわたって、50℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。塩化アンモニウム飽和水溶液(300mL)を加えることにより、この反応をクエンチした。層分離し、そして水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステルを得、これを、次の工程で、直接使用した。1NMR(CDCl3)δ:8.79(d、1H,J=16.4Hz)、7.26−7.06(m,2H)、7.06−7.02(m,1H)、6.72(d、1H,J=16.4Hz)、4.28(q、1H,J=16.4Hz)、1.34(t,3H,J=7.6Hz)。
水素化リチウムアルミニウム(30g、0.78mol)の無水テトラヒドロフラン(200mL)懸濁液に、0℃で、3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステルの乾燥テトラヒドロフラン(300mL)溶液を加えた。その反応混合物を3時間撹拌し、次いで、0℃まで冷却し、そして水(30g)および10%水酸化ナトリウム水溶液(30mL)を加えることにより、クエンチした。得られた固形物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オール(21g、0.11mol、2−クロロ−6−フルオロ−ベンズアルデヒドから43%)を得た。
3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−プロパン−1−オール(20.6g、0.109mol)およびトリエチルアミン(25.8g、0.225mol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、0℃で、三酸化イオウとのピリジン錯体(40.35g、0.225mol)のジメチルスルホキシド(50mL)溶液をゆっくりと加えた。その反応物を30分間撹拌し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で2回洗浄し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−プロピオンアルデヒド(15g、80mmol、74%)を得た。1NMR(CDCl3)δ:9.83(s,1H)、7.24−7.00(m,2H)、6.99−6.94(m,1H)、3.13−3.09(m,2H)、2.75−2.71(m,2H)。
3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−プロピオンアルデヒド(15g、0.081mol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、0℃で、臭素(11g、0.081mol)のジクロロメタン(50mL)溶液をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、溶媒を除去して、粗生成物を得、これを、次の工程で、直接使用した。
エタノール(250mL)中の2−ブロモ−3−(2−クロロ−6−フルオロ−フェニル)−プロピオンアルデヒド(この前の工程から得た粗製物)およびチオ尿素(6.4g、0.084mol)の混合物を一晩還流した。その反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣にジクロロメタン(50mL)を加えた。この混合物を、濃塩酸で、pH2と3の間に酸性化した。沈殿した固形物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄して、その塩酸塩(7.7g、34.1%)を得た。ESI−MS m/z計算値242.0、実測値243.2(M+1)+ 1NMR(CDCl3)δ8.62(s,1H)、7.37−7.36(m,2H)、7.29−7.26(m,1H)、6.98(s,1H)4.05(s,2H)。
((2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル)
アセトニトリル(800mL)中の(2−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸(80g、0.53mol)および炭酸カリウム(254g、1.84mol)の混合物に、還流下にて、ヨウ化メチル(188g、1.33モル)のアセトニトリル(200mL)をゆっくりと加えた。その反応物を、15時間にわたって、加熱還流した。この反応混合物を冷却し、そして濾過により沈殿物を除去した。その濾液を乾燥状態まで蒸発させて、粗生成物(90.g、0.50mol、94%)を得た。
(2−メトキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(90g、0.50mol)の無水テトラヒドロフラン(500mL)溶液に、0℃で、水素化リチウムアルミニウム(21g、0.55mol)を加えた。0℃で、30分間撹拌した後、その混合物を水酸化ナトリウム(5%水溶液、180g)で処理した。この混合物を酢酸エチル(400mL)で3回抽出し、そして合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液、硫酸ナトリウムで洗浄しで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、2−(2−メトキシ−フェニル)−エタノール(43g、0.28mol、57%)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
2−(2−メトキシ−フェニル)−エタノール(43g、0.28mol)およびトリエチルアミン(86g、0.85mol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、0℃で、三酸化イオウとのピリジン錯体(134g、0.842mol)のジメチルスルホキシド(150mL)をゆっくりと加えた。30分間撹拌した後、その混合物を塩化ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、そして有機層を希塩酸で洗浄し、塩化ナトリウム飽和水溶液、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、(2−メトキシ−フェニル)−アセトアルデヒド(36g、0.24mol、86%)を得、これを、次の工程で直接使用した。
N−Boc−2−アミノチアゾール(56g、0.28mol)の無水テトラヒドロフラン(500mL)溶液に、−78℃で、n−ブチルリチウムの溶液(2.5M、250mL、0.62mol)を加えた。この添加が完了した後、その混合物を、−78℃で、1時間撹拌した。−78℃の温度を維持しつつ、その反応混合物に、(2−メトキシ−フェニル)−アセトアルデヒド(36g、0.24mol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温まで温め、そして15時間撹拌した。その反応物を塩化アンモニウム飽和水溶液(1000mL)でクエンチし、そして酢酸エチル(400mL)で3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物(28g、0.080mol、28%)を得た。
ジクロロメタン(500mL)中の{5−[1−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−チアゾール−2−イル}−カルバミン酸第三級ブチルエステル(28g、0.080mol)、トリエチルシラン(130g、1.12mol)およびトリフルオロ酢酸(250g、2.24mol)の混合物を、室温で、15時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、次いで、水中で撹拌した。固形物を濾過し、そしてエーテルで洗浄して、トリフルオロ酢酸塩(11g、0.033mol、収率42%)として、5−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]−チアゾール−2−イルアミンを得た。
(2−ブロモ−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル)
3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル(4.0mL、25mmol)および過塩素酸マグネシウム(1.7g、7.6mmol)を酢酸エチル500mLに入れ、そして5分間撹拌した。N−ブロモスクシンイミド(4.7g、26mmol)を加え、その反応混合物を15分間撹拌し、その時点で、薄層クロマトグラフィー(ヘキサン中の10%酢酸エチル、SiO2、254nm照射)により、この反応が完結したことが明らかとなった。この反応混合物をエチルエーテル500mLで希釈し、そして等容量の塩化ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させた。この物質を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
2−ブロモ−3−オキソ−ヘキサン酸エチルエステル(5.9g、25mmol)をエタノール60mL(これは、トリエチルアミン(4.2mL、30mmol)およびチオ尿素(1.9g、25mmol)を含有する)に溶解した。その無色溶液を光から保護し、そして16時間撹拌した。得られた赤色懸濁液を乾燥状態まで蒸発させ、そして最小量のジクロロメタンに溶解した。この溶液を等容量の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に続いて塩化ナトリウム飽和水溶液でで3回洗浄した。有機層を分離し、そして濾過して、有機相に懸濁したままの細かい赤色沈殿物を除去した。溶媒を除去し、次いで、固形物を、最小量の50/50(v/v)酢酸エチルおよび1N塩酸水溶液に溶解した。層分離し、そして水層を等容量の酢酸エチルで洗浄した。有機層を捨てた後、次いで、この水層を、等容量の酢酸エチルと共に、氷浴に入れた。次いで、水相が塩基性になるまで、激しく撹拌しつつ、水酸化ナトリウム(1N)をゆっくりと加えた。層分離し、そして水層を酢酸エチルでさらに2回洗浄した。合わせた有機層を等容量の炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に続いて塩化ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。次いで、この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、淡黄色固形物(1.8g、8.4mmol、34%)を得た。ESI−MS m/z計算値214.1、実測値215.3(M+1)+ 保持時間1.90分間。
(2−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル)
ブロモピルビン酸エチル(100g、純度80%、0.41mol)、チオ尿素(31g、0.41mol)およびエタノール(500mL)の混合物を、12時間にわたって、加熱還流した。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、その残渣をエーテルで洗浄した。固形物を、30分間にわたって、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(500mL)に懸濁した。この固形物を濾過し、水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥して、灰白色固形物として、2−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(45g、0.26mol、63%)を得た。
2−アミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(45g、0.26モル)およびジメチル−ピリジン−4−イル−アミン(1g、0.008mol)のジクロロメタン(500mL)溶液に、0℃で、ジクロロメタン(100mL)中の二炭酸ジ第三級ブチル(57g、0.26mol)をゆっくりと加えた。その混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、水で希釈した。有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗生成物を得た。この生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、白色固形物として、純粋生成物(43g、0.16mol、62%)を得た。
2−第三級ブトキシカルボニルアミノ−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(16.4g、60mmol)の無水テトラヒドロフラン(250mL)溶液に、−78℃で、窒素雰囲気下にて、ブチルリチウム(2.5M、53mL、132mmol)をゆっくりと加えた。次いで、−78℃で、2−メトキシベンズアルデヒド(10.89g、79.99mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液を滴下した。その混合物を室温までゆっくりと温め、そして15時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液(500mL)でクエンチした。分離した水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。次いで、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物(12g、29mmol、48%)を得た。
2−第三級ブトキシカルボニルアミノ−5−[ヒドロキシ−(2−メトキシ−フェニル)−メチル]−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル(12g、29mmol)、トリエチルシラン(52g、45mmol)およびトリフルオロ酢酸(100.g、89.6mmol)の混合物を、ジクロロメタン(150mL)中で、15時間撹拌した。この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、次いで、水で希釈した。沈殿した固形物を濾過し、そして水ジエチルエーテルおよび石油エーテルで洗浄して、トリフルオロ酢酸塩(7.6g、19mmol、64%)として、純粋な標的分子を得た。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸{5−[(2−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−チアゾール−2−イル}−アミド)
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンゾイル)−チアゾール−2−イル]−アミド(1.0g、2.3mmol)を、無水メタノール150mLに懸濁した。水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、35mmol)をゆっくりと加え、得られた淡黄色溶液を、室温で、1時間撹拌した。粗生成物を乾燥状態まで蒸発させ、次いで、最小量の酢酸エチルに溶解した。有機物を、等容量の1N塩酸、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で3回洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、ベージュ色固形物(0.64g、1.5mmol、63%)として、生成物を得た。ESI−MS
m/z計算値428.1、実測値429.5(M+1)+ 保持時間3.17分間。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(5−ピペリジン−1−イル−チアゾール−2−イル)−アミド)
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−アミド(110.4mg、0.3125mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド3mL(これは、ピペリジン(148.2μL、1.500mmol)を含有する)に溶解した。その反応混合物を封管に入れ、そして100℃で、5分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。得られた粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物(3.44mg、0.00926mmol、2.96%)を得た。ESI−MS m/z計算値371.1、実測値372.3(M+1)+ 保持時間3.29分間。
(一般的な手順)
適当なアルコール(2当量)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)の10%テトラヒドロフラン(THF)溶液に溶解した。水素化ナトリウム(2.1当量)を加え、その反応物を、窒素雰囲気下にて、5分間撹拌した。その反応混合物に、DMFの10%THF溶液中の適当なハロゲン化物(1当量)の溶液を加えた。この混合物を10分間撹拌し、次いで、エーテルを加えた。この反応混合物を1N水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をシリカゲルで精製して、純粋生成物を得た。
(5−(2−クロロ−フェノキシ)−チアゾール−2−イルアミン)
2−クロロ−フェノール(1.7mL、16.0mmol)を、テトラヒドロフラン(THF)36mLおよびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)4mLの混合物に溶解した。水素化ナトリウム(60%オイル分散体、0.700g、17.5mmol)を加え、その反応物を、窒素雰囲気下にて、5分間撹拌した。この反応混合物に、5−ブロモ−チアゾール−2−イルアミン臭化水素酸塩(2.1g、8.0mmol)のTHF(18mL)およびDMF(2mL)溶液をゆっくりと加えた。この混合物を10分間撹拌し、次いで、エーテル100mLを加えた。その反応混合物を1N水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。粗生成物をシリカゲル(これは、ヘキサン中の50〜99%酢酸エチルの勾配を使用する)で精製して、褐色固形物(0.3546g、1.564mmol、19%)として、生成物を得た。
(1−シクロプロピルエチニル−4−メトキシ−ベンゼン)
テトラヒドロフラン(THF、400mL)中の4−ヨードアニソール(30.g、0.13mol)、ヨウ化銅(I)(1.2g、0.0063mol)およびトリエチルアミン(30.g、0.30mol)の混合物に、シクロプロピルエチン(15g、0.22mol)をゆっくりと加えた。4時間撹拌した後、得られた沈殿物を濾過し、そしてTHFで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物(15g、0.087mol、67%)として、1−シクロプロピルエチニル−4−メトキシ−ベンゼンを得た。
(1−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロプロパンカルボン酸および2−シクロプロピルエチニル−5−メトキシ−安息香酸)
1−シクロプロピルエチニル−4−メトキシ−ベンゼン(7.5g、0.043mol)のTHF(250mL)溶液に、窒素下にて、−78℃で、n−ブチルリチウム(n−BuLi、21mL、0.052mol)を滴下した。15分間撹拌した後、その溶液を室温まで温め、さらに1時間撹拌した。この溶液を−78℃まで冷却し、その溶液に、1時間にわたって、気体状二酸化炭素を導入した。この混合物を−20℃まで温め、そして水(100mL)でクエンチした。この溶液をエーテルで洗浄し、分離した水層をpH4まで酸性化した。その混合物をエーテルで抽出し、そして合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、黄色固形物(5.0g、0.023mmol)として、1−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロプロパンカルボン酸および2−シクロプロピルエチニル−5−メトキシ−安息香酸の混合物を得た。
DMF(100mL)中の1−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロプロパンカルボン酸および2−シクロプロピルエチニル−5−メトキシ−安息香酸(5.0g)と炭酸カリウム(4.8g、0.034mol)との混合物に、ヨードメタン(3.6g、0.026mol)をゆっくりと加えた。4時間撹拌した後、その混合物をエーテル(200mL)で希釈し、そして水で洗浄した。エーテル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、黄色油状物(2.2g)として、1−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
1−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(2.2g、9.4mmol)、水酸化リチウム(0.6g、14mmol)(THF(30mL)中)および水(30mL)の混合物を、6時間撹拌した。その溶液をエーテルで洗浄し、そして水層をpH=4まで酸性化し、次いで、エーテルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物(2.0g、0.0092mmol、98%)として、1−(4−メトキシ−フェニルエチニル)−シクロプロパンカルボン酸を得た。
(1−(4−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンカルボニトリル)
シクロプロパンカルボニトリル(3.35g、49.9mmol)のTHF(30mL)溶液に、室温で、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(テトラヒドロフラン(THF)中で2M、37.5mL、75.0mmol)をゆっくりと加えた。その反応混合物を20分間撹拌し、次いで、1−クロロメチル−4−メトキシ−ベンゼン(7.83g、50.0mmol)のTHF溶液を加えた。この混合物を、3時間にわたって、加熱還流し、次いで、塩化アンモニウム飽和水溶液(50mL)でクエンチした。分離した水層を酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗1−(4−メトキシ−ベンジル)−シクロプロパンカルボニトリルを得、これを、次の工程で、直接使用した。
この粗1−(4−メトキシベンジル)−シクロプロパンカルボニトリルを、水酸化ナトリウム(10%水溶液、30mL)中で、一晩還流した。その混合物を水(30mL)で希釈し、次いで、エチルエーテルで洗浄した。水相を、2M塩酸で、pH5まで酸性化し、そして酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、純粋生成物(5.6g、シクロプロパンカルボニトリルから54.4%)を得た。
(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル)
5−ブロモ−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(11.8g、50.0mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、5.78g、5.00mmol)のメタノール(20mL)(これは、アセトニトリル(30mL)およびトリエチルアミン(10mL)を含有する)溶液を、一酸化炭素雰囲気(55PSI)下にて、75℃(油浴温度)で、15時間撹拌した。冷却した反応混合物を濾過し、その濾液を乾燥状態まで蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
水素化リチウムアルミニウム(4.10g、106mmol)の無水THF(100mL)懸濁液に、0℃で、無水テトラヒドロフラン(THF、20mL)20mLに溶解した粗2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボン酸メチルエステル(11.5g)をゆっくりと加えた。次いで、その混合物を室温まで温めた。室温で、1時間撹拌した後、この反応混合物を0℃まで冷却し、そして水(4.1g)に続いて水酸化ナトリウム(10%水溶液、4.1mL)で処理した。得られたスラリーを濾過し、そしてTHFで洗浄した。合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物として、(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol、2段階で76%)を得た。
(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−メタノール(7.2g、38mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、0℃で、塩化チオニル(45g、38mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、一晩撹拌し、次いで、乾燥状態まで蒸発させた。その残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とジクロロメタン(100mL)との間で分配した。分離した水層をジクロロメタン(150mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
ジメチルスルホキシド(50mL)中の粗5−クロロメチル−2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール(4.4g)およびシアン化ナトリウム(1.36g、27.8mmol)の混合物を、室温で、一晩撹拌した。その反応混合物を氷に注ぎ、そして酢酸エチル(300mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル(3.3g)を得、これを、次の工程で、直接使用した。
粗(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−アセトニトリル、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(3.00g、15.3mmol)および1−ブロモ−2−クロロエタン(4.9g、38mmol)の混合物に、70℃で、水酸化ナトリウム(50%水溶液、10mL)をゆっくりと加えた。その混合物を、70℃で、一晩撹拌し、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリルを得、これを、次の工程で、直接使用した。
この1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボニトリル(この前の工程から得た粗製物)を、10%水酸化ナトリウム水溶液(50mL)中で、2.5時間還流した。冷却した反応混合物をエーテル(100mL)で洗浄し、そして水相を、2M塩酸で、pH2まで酸性化した。沈殿した固形物を濾過して、白色固形物(0.15g、0.62mmol、4段階で1.6%)として、1−(2,2−ジフルオロ−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル)−シクロプロパンカルボン酸を得た。
(一般的な手順)
適当なフェニルアセトニトリル、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(1.1当量)および適当なジハロ化合物(2.3当量)の混合物に、70℃で、水酸化ナトリウム(50%水溶液、7.4当量)をゆっくりと加えた。その混合物を、70℃で、一晩撹拌し、この反応混合物を水(30mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗シクロプロパンカルボニトリルを得、これを、次の工程で、直接使用した。
(1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル)
(3,4−ジフルオロ−フェニル)−アセトニトリル(7.1g、46mmol)、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.26g、1.2mmol)および1−ブロモ−2−クロロエタン(15g、105mmol)の混合物に、70℃で、水酸化ナトリウムの50%水溶液(18g、46mmol)をゆっくりと加えた。その混合物を、70℃で、一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水(50mL)で希釈し、そして酢酸エチル(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、粗1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリルを得、これを、次の工程で、直接使用した。1NMR(CDCl3):δ7.18−7.03(m,3H)、1.79−1.69(m,2H)、1.43−1.38(m,2H)。
この1−(3,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニトリル(4.9g、この前の工程から得た粗製物)を、水酸化ナトリウム(10%水溶液、100mL)中で、2.5時間還流した。その反応混合物をエチルエーテル(100mL)で2回洗浄した。水相を0℃まで冷却し、そして濃塩酸でpH2と3の間にした。次いで、水層を酢酸エチル(100mL)で2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物(4.0g、20mmol、43.5%、2段階)を得た。
(一般的な手順)
置換フェニルアセトニトリルに、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.025当量)および適当なジハロ化合物(2.5当量)を加えた。その混合物を70℃まで加熱し、次いで、50%水酸化ナトリウム(10当量)を滴下した。この反応物を、70℃で、12〜24時間撹拌して、シクロプロピル部分の完全な形成を保証し、次いで、24〜48時間にわたって、150℃まで加熱して、このニトリルからカルボン酸への完全な変換を保証した。黒褐色/黒色反応混合物を水で希釈し、そしてジクロロメタンで3回抽出して、副生成物を除去した。この塩基性水溶液を、濃塩酸で、1未満のpHまで酸性化し、pH4で形成し始めた沈殿物を濾過し、そして1M塩酸で2回洗浄した。固形物質をジクロロメタンに溶解し、1M塩酸で2回、そして塩化ナトリウム飽和水溶液で1回抽出した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物として、このシクロプロパンカルボン酸を得た。収率および純度は、典型的には、90%より高かった。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸)
ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−カルボニトリル(5.10g、31.7mmol)、1−ブロモ−2−クロロ−エタン(9.000mL、108.6mmol)および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム(0.181g、0.795mmol)の混合物を70℃まで加熱し、次いで、50%(重量/重量)水酸化ナトリウム水溶液(26mL)をゆっくりと加えた。その反応物を、70℃で、88時間撹拌し、次いで、24時間にわたって、130℃まで加熱した。この黒褐色/黒色反応混合物を水(400mL)で希釈し、そして等容量の酢酸エチルおよびジクロロメタンで2回抽出した。その塩基性水溶液を、濃塩酸で、1未満のpHまで酸性化し、沈殿物を濾過し、そして1M塩酸で洗浄した。固形物質をジクロロメタン(400mL)に溶解し、等容量の1M塩酸で2回、そして塩化ナトリウム飽和水溶液で1回抽出した。その有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色から僅かに灰白色の固形物(5.23g、25.4、80.1%)を得た。
(一般的な手順)
1当量の適当なカルボン酸および1当量の適当なアミンを、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(これは、トリエチルアミン(3当量)を含有する)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)を加え、その溶液を撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
(1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸ベンゾチアゾール−2−イルアミド)
ベンゾチアゾール−2−イルアミン(30.mg、0.20mmol)および1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(38mg、0.20mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、1mL)(これは、トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)を含有する)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、80mg、0.21mmol)を加え、その溶液を、室温で、16時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物(17mg、0.052mmol、26%)を得た。ESI−MS m/z計算値324.1、実測値235.0(M+1)+。保持時間3.48分間。
(1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロペンタンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−アミド)
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミン(45mg、0.20mmol)および1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロペンタンカルボン酸(44mg、0.20mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)(これは、トリエチルアミン(84.1μL、0.600mmol)を含有する)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、84mg、0.22mmol)を加え、その溶液を16時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製した。
(一般的な手順)
1当量の適当なカルボン酸および1当量の適当なアミンを、アセトニトリル(これは、トリエチルアミン(3当量)を含有する)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)を加え、その溶液を撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
(2−[(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボニル)−アミノ]−4−プロピル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル)
2−アミノ−4−プロピル−チアゾール−5−カルボン酸エチルエステル(0.50g、2.3mmol)および1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(0.48g、2.3mmol)を、アセトニトリル(15mL)(これは、トリエチルアミン(0.66mL、4.7mmol)を含有する)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.89g、2.3mmol)を加え、その溶液を、65℃で、4時間撹拌した。粗生成物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の10〜99%酢酸エチルの勾配を使用する)で精製した。純粋な画分を合わせ、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物(0.58g、1.4mmol、61%)を得た。
(1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−アミド)
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミン(0.250g、1.11mmol)および1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(0.213g、1.11mmol)を、アセトニトリル(20mL)(これは、トリエチルアミン(0.28mL、2.0mmol)を含有する)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、0.494g、1.3mmol)を加え、その溶液を、16時間撹拌した。粗生成物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜40%酢酸エチルの勾配を使用する)で精製した。純粋な画分を合わせ、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物(0.2408g、0.6036mmol、54.4%)を得た。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミド)
5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イルアミン(221mg、1.00mmol)および1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(206g、1.00mmol)を、アセトニトリル(5mL)(これは、トリエチルアミン(0.421mL、3.00mmol)を含有する)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、760mg、2.0mmol)を加え、その溶液を、78℃で、12時間撹拌した。粗生成物のアリコートを逆相分取液体クロマトグラフィーで精製した。ESI−MS m/z計算値409.1、実測値410.3(M+1)+ 保持時間3.23分間。
(1−(3−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イル]−アミド)
5−(2−メトキシ−ピリジン−3−イルメチル)−チアゾール−2−イルアミン(221mg、1.00mmol)および1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(192g、1.00mmol)を、アセトニトリル(5mL)(これは、トリエチルアミン(0.421mL、3.00mmol)を含有する)に溶解した。O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU、760mg、2.0mmol)を加え、その溶液を、78℃で、12時間撹拌した。粗生成物のアリコートを逆相分取液体クロマトグラフィーで精製した。ESI−MS m/z計算値395.1、実測値396.3(M+1)+ 保持時間3.27分間。
(一般的な手順)
1当量の適当なカルボン酸および1当量の適当なアミンを、アセトニトリル(これは、トリエチルアミン(3当量)を含有する)に溶解した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP)を加え、その溶液を撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イル]−アミド)
5−(2−クロロ−ベンジル)−[1,3,4]チアジアゾール−2−イルアミン(23mg、0.10mmol)および1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(21mg、0.10mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)(これは、トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)を含有する)に溶解した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、49mg、0.11mmol)を加え、その溶液を16時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物(5.7mg、0.014mmol、14%)を得た。ESI−MS m/z計算値413.1、実測値414.3(M+1)+ 保持時間3.38分間。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル]−アミド)
5−(2−クロロ−ベンジル)−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イルアミン(21mg、0.10mmol)および1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(21mg、0.10mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)(これは、トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)を含有する)に溶解した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、49mg、0.11mmol)を加え、その溶液を16時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物(6.0mg、0.015mmol、15%)を得た。ESI−MS m/z計算値397.1、実測値398.3(M+1)+ 保持時間2.96分間。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル]−アミド)
5−(2−クロロ−ベンジル)−1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルアミン(21mg、0.10mmol)および1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(22mg、0.10mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)(これは、トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)を含有する)に溶解した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、49mg、0.11mmol)を加え、その溶液を16時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ酢酸塩(11mg、0.022mmol、22%)として、純粋生成物を得た。ESI−MS m/z計算値409.1、実測値410.1(M+1)+ 保持時間2.40分間。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−オキサゾール−2−イル]−アミド)
5−(2−クロロ−ベンジル)−オキサゾール−2−イルアミン(21mg、0.10mmol)および1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(22mg、0.10mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)(これは、トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)を含有する)に溶解した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、49mg、0.11mmol)を加え、その溶液を16時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物(15mg、0.037mmol、37%)を得た。ESI−MS m/z計算値396.1、実測値396.6(M+1)+ 保持時間3.17分間。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−アミド)
5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミン(22mg、0.10mmol)および1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(22mg、0.10mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)(これは、トリエチルアミン(42μL、0.30mmol)を含有する)に溶解した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、49mg、0.11mmol)を加え、その溶液を16時間撹拌した。粗生成物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物(4.1mg、0.0098mmol、9.8%)を得た。ESI−MS m/z計算値412.1、実測値413.3(M+1)+ 保持時間3.12分間。
(1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(4−フェニル−チアゾール−2−イル)−アミド)
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(2.18g、11.4mmol)および4−フェニル−チアゾール−2−イルアミン(2.00g、11.4mmol)を、アセトニトリル(50mL)(これは、トリエチルアミン(3.17mL、22.8mmol)を含有する)に溶解した。ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(BOP、4.95g、11.4mmol)を加え、その溶液を64時間撹拌した。この反応混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の5〜20%酢酸エチルの勾配を使用する)で精製した。純粋な画分を合わせ、そして乾燥状態まで蒸発させて、白色固形物(1.9g、5.43mmol、47.5%)を得た。
(一般的な手順)
1当量の適当な酸を、窒素下にて、オーブンで乾燥したフラスコに入れた。最小量の塩化チオニルおよび触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、その溶液を、室温で、30分間撹拌した。過剰の塩化チオニルを真空下にて除去し、そして得られた固形物を、最小量の無水1,4−ジオキサンに懸濁した。この溶液を、最小量の無水1,4−ジオキサン(これは、3当量のトリエチルアミンを含有する)に溶解した1当量の適当なアミノ複素環の撹拌溶液にゆっくりと加えた。得られた混合物を、室温で、数時間撹拌した。その混合物を濾過し、乾燥状態まで蒸発させ、次いで、カラムクロマトグラフィーで精製した。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−メトキシ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−アミド)
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸(1.87g、9.08mmol)を、窒素下にて、30分間にわたって、塩化チオニル(5mL)に溶解した。触媒量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、そして撹拌をさらに30分間継続した。過剰の塩化チオニルを蒸発させ、得られた残渣を1,4−ジオキサン(15mL)に溶解した。この溶液を、窒素下にて、1,4−ジオキサン(20mL)(これは、トリエチルアミン(3.5mL、25mmol)を含有する)に溶解した5−(2−メトキシ−ベンジル)−チアゾール−2−イルアミン(2.00g、9.08mmol)にゆっくりと加えた。その溶液を2時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、沈殿物を1,4−ジオキサン(20mL)で3回洗浄し、合わせた濾液を乾燥状態まで蒸発させ、そしてシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、ヘキサン中の0〜30%酢酸エチルの勾配を使用する)で精製した。純粋な画分を合わせ、そして乾燥状態まで蒸発させて、灰白色固形物を得た。この生成物を酢酸エチル/ヘキサンから2回再結晶して、純粋生成物(2.01g、4.92mmol、54.2%)を得た。
(一般的な手順)
1当量の適当なハロゲン化物を、無水テトラヒドロフラン(THF)中で、1当量の水素化ナトリウムと共に、1当量の適当な窒素含有複素環アミドと混合する。次いで、その反応混合物を、100℃で、10分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、そして粗混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
(1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−3−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3H−チアゾール−2−イリデン]−アミドおよび1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−(2−ジエチルアミノ−エチル)−アミド)
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−チアゾール−2−イル]−アミド(39.9mg、0.100mmol)および(2−ブロモ−エチル)−ジエチル−アミン臭化水素酸塩(26.1mg、0.100mmol)をテトラヒドロフラン1mLに溶解した。水素化ナトリウム(オイル中の60%分散体、8.8mg、0.22mmol)を加え、その反応物を、100℃で、10分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。乾燥状態まで溶媒を蒸発させ、そして粗混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンジル)−3−(2−ジエチルアミノ−エチル)−3H−チアゾール−2−イリデン]−アミド(10mg、0.020mmol、20%)
(一般的な手順)
適当なアルコール(1当量)を、最小量のトリフルオロ酢酸に入れた。1当量の適当なチオールを加え、その反応物を16時間撹拌した。次いで、この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸 {5−[(2−クロロ−フェニル)−(2−ジメチルアミノ−エチルスルファニル)−メチル]−チアゾール−2−イル}−アミド)
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−[(2−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−チアゾール−2−イル]−アミド(42mg、0.10mmol)をトリフルオロ酢酸1mLに入れた。2−ジメチルアミノ−エタンチオール塩酸塩(14mg、0.10mmol)を加え、その溶液を、室温で、16時間撹拌した。次いで、この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ酢酸塩(35mg、0.056mol、56%)として、純粋生成物を得た。
(一般的な手順)
適当なアルコール(1当量)を、最小量の無水ジクロロメタン(これは、トリエチルアミン(2当量)を含有する)に入れた。塩化メタンスルホニル(1当量)を加え、その溶液を、室温で、1時間撹拌した。適当なアミン(5当量)を加え、その溶液を、室温で、16時間撹拌した。次いで、この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸{5−[(2−クロロ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メチル]−チアゾール−2−イル}−アミド)
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−[(2−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−チアゾール−2−イル]−アミド(43mg、0.10mmol)を無水ジクロロメタン1mL(これは、トリエチルアミン(28μL、0.20mmol)を含有する)に入れた。塩化メタンスルホニル(11mg、0.10mmol)を加え、その溶液を、室温で、1時間撹拌した。ピペリジン(43mg、0.50mmol)を加え、その溶液を、室温で、16時間撹拌した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ酢酸塩(11mg、0.018mol、18%)として、純粋生成物を得た。ESI−MS m/z計算値495.1、実測値496.3(M+1)+ 保持時間2.52分間。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸{5−[(2−クロロ−フェニル)−(2−ジメチルアミノ−エチルアミノ)−メチル]−チアゾール−2−イル}−アミド)
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−[(2−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−チアゾール−2−イル]−アミド(43mg、0.10mmol)を無水ジクロロメタン1mL(これは、トリエチルアミン(28μL、0.20mmol)を含有する)に入れた。塩化メタンスルホニル(11mg、0.10mmol)を加え、その溶液を、室温で、1時間撹拌した。N,N−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(44mg、0.50mmol)を加え、その溶液を、室温で、16時間撹拌した。この溶液を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ酢酸塩(20mg、0.040mol、40%)として、純粋生成物を得た。ESI−MS m/z計算値498.2、実測値499.3(M+1)+ 保持時間2.43分間。
(一般的な手順)
適当なアルコール(1当量)を、最小量のトルエン(これは、p−トルエンスルホン酸(1.2当量)を含有する)に入れた。適当なアルコール(1.3当量)を加え、その混合物を、150℃で、5分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。次いで、この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得た。
(1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸{5−[(2−クロロ−フェニル)−メトキシ−メチル]−チアゾール−2−イル}−アミド)
1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−シクロプロパンカルボン酸[5−[(2−クロロ−フェニル)−ヒドロキシ−メチル]−チアゾール−2−イル]−アミド(25mg、0.058mmol)を、p−トルエンスルホン酸(14mg、0.073mmol)と共に、トルエン1mLに入れた。メタノール(3.0μL、0.075mmol)を加え、その溶液を、150℃で、5分間にわたって、マイクロ波照射にかけた。次いで、この混合物を乾燥状態まで蒸発させ、そして逆相分取液体クロマトグラフィーで精製して、純粋生成物(6.0mg、0.013mol、22%)を得た。
(一般的な手順)
適当なハロゲン化アリール(1当量)を、最小量のエタノール(これは、水酸化カリウム(2当量)を含有する)に溶解した。適当なチオール(1当量)を加え、その混合物を、115℃で、15分間にわたって、マイクロ波照射にかける。次いで、その粗反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物を得た。
(1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−チアゾール−2−イル]−アミド)
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(5−ブロモ−チアゾール−2−イル)−アミド(35mg、0.10mmol)を、エタノール(0.50mL)(これは、水酸化カリウム(11mg、0.20mmol)を含有する)に溶解した。2−クロロ−ベンゼンチオール(11μL、0.10mmol)を加え、その混合物を、115℃で、15分間にわたって、マイクロ波照射にかける。次いで、その粗反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物(11mg、0.026mmol、26%)を得た。ESI−MS m/z計算値416.0、実測値417.1(M+1)+ 保持時間4.03分間。
(一般的な手順)
適当なスルフィド(1当量)を、最小量の酢酸(これは、過酸化水素(3当量)を含有する)に溶解した。その混合物を85℃まで温め、そして液体クロマトグラフィー/質量分析法(LC/MS)で慎重にモニターした。出発物質が消費されたとき、この混合物に、エーテルおよび水を加えた。層分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。次いで、この粗反応混合物を逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物を得た。
(1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−チアゾール−2−イル]−アミド)
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−チアゾール−2−イル]−アミド(50.0mg、0.120mmol)を、酢酸3mL(これは、過酸化水素(30%水溶液、40.8mg、0.360mmol)を含有する)に溶解した。その混合物を、1時間にわたって、85℃まで温めた。エーテル(1.5mL)および水(1.5mL)を加え、そして層分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。次いで、この粗反応混合物を、逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物(20.9mg、0.0483mmol、40.2%)を得た。ESI−MS m/z計算値432.0、実測値433.3(M+1)+ 保持時間3.34分間。
(1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−ベンゼンスルフィニル)−チアゾール−2−イル]−アミド)
1−(4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸[5−(2−クロロ−フェニルスルファニル)−チアゾール−2−イル]−アミド(50.0mg、0.120mmol)を、酢酸3mL(これは、過酸化水素(30%水溶液、40.8mg、0.360mmol)を含有する)に溶解した。その混合物を、1時間にわたって、85℃まで温めた。エーテル(1.5mL)および水(1.5mL)を加え、そして層分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして乾燥状態まで蒸発させた。次いで、この粗反応混合物を、逆相分取液体クロマトグラフィーで分離して、純粋生成物(19.7mg、0.0439mmol、36.6%)を得た。
(実施例34)
(B)化合物のΔF508−CFTR矯正特性を検出し、測定するためのアッセイ)
I)化合物のΔF508−CFTRモジュレーション特性を評価するための光学的膜電位法
光学的膜電位アッセイでは、GonzalezおよびTsien(Gonzalez,J.E.およbR.Y.Tsien (1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」 Biophys J 69(4):1272−80,ならびにGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77)によって記載された電位感受性FRETセンサーを、Voltage/Ion Probe Reader(VIPR)(Gonzalez,J.E.,K.Oades,et al.(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431−439を参照のこと)のような蛍光変化を測定するための器具とともに利用する。
(3)と、細胞膜の外表面リーフレットに結合してFRETのドナーとして作用する蛍光性リン脂質であるCC2−DMPEとの間の蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)における変化に基づく。膜電位の変化(Vm)によって、負に荷電したDiSBAC2(3)が細胞膜に亘って再分配され、それにしたがって、CC2−DMPEからのエネルギー転移の量が変化することが引き起こされる。蛍光発光の変化は、96ウェルまたは384ウェルのマイクロタイタープレートでの細胞ベーススクリーニングを実施するように設計されている、統合型液体ハンドラ/蛍光ディテクタであるVIPRTMIIを使用してモニタリングされ得る。
ΔF508−CFTRに関連する輸送における欠陥を矯正するための低分子を同定するために、単回添加によるHTSアッセイフォーマットを、行った。その細胞を、試験化合物の存在下、または試験化合物の非存在下(ネガティブコントロール)にて、37℃で16時間に亘り血清を含まない培地中でインキュベートした。ポジティブコントロールとして、384ウェルプレートにプレーティグした細胞を、ΔF508−CFTRを「温度矯正(temperature−correct)」するために27℃で16時間にわたりインキュベートした。続いて、これらの細胞を、クレブス−リンゲル液で3回濯ぎ、電位感受性色素を入れた。ΔF508−CFTRを活性化するために、10μMのフォルスコリンおよびCFTR増強剤増強剤、ゲニステイン(20μM)を、Cl−を含まない培地と一緒にそれぞれのウェルに添加した。Cl−を含まない培地を添加することによって、ΔF508−CFTR活性化に応答するCl−を流出を促進して、その結果として膜分極が、FRETに基づく電位差センサー色素を使用して光学的にモニタリングされた。
ΔF508−CFTRの増強剤を同定するために、二回添加によるHTSアッセイフォーマットを、行った。最初の添加において、試験化合物を加えたCl−を含まない培地、または試験化合物を加えずにCl−を含まない培地を、それぞれのウェルに添加した。22秒後に、2〜10μMのフォルスコリンを含むCl−を含まない培地の第2の添加物を、ΔF508−CFTRを活性化させるために添加した。両方の添加の後の、細胞外Cl−濃度は、28mMであった。この添加によって、ΔF508−CFTR活性化に応答してCl−流出を促進し、その結果として膜電位分極が、FRETにFRETに基づく電位差センサー色素を使用して光学的にモニタリングされた。
バス溶液(Bath Solution)#1(mM):NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、NaOHでpH 7.4とした。
ΔF508−CFTRを安定発現しているNIH3T3マウス線維芽細胞を、膜電位の光学的測定に使用する。その細胞を、5%CO2中で37℃、湿度90%にて、2mMグルタミン、10%胎仔ウシ血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、25mM HEPESを補充した、175cm2培養フラスコ中のダルベッコ改変イーグル培地で維持する。全ての光学的アッセイについて、細胞を、384マトリゲル(matrigel)で被覆したプレートに30,000/ウェルで播種して、37℃で2時間培養した後に、その増強剤アッセイのために、27℃で24時間培養した。
1.ウッシングチャンバアッセイ(Ussing Chamber Assay)
ウッシングチャンバ実験を、ΔF508−CFTRを発現している分極した上皮細胞において実施して、光学的アッセイによって同定されたΔF508−CFTRモジュレーターをさらに特徴づけた。Costar Snapwell細胞培養挿入物にて増殖させたFRTΔF508−CFTR上皮細胞を、ウッシングチャンバ(Physiologic
Instruments,Inc.,San Diego,CA)に備え付け、そして、Voltage−clamp System(Department of Bioengineering, University of Iowa,IA,およびPhysiologic Instruments,Inc.,San Diego,CA)を使用して、単一層を連続的に短絡処理した。経上皮抵抗を、2mVパルスを印加することによって測定した。これらの条件下において、そのFRT上皮で、4KΩ/cm2以上の抵抗が実証された。この溶液を、27℃で維持して、空気にて通気した。電極のオフセット電位および流体抵抗を、細胞を含まない挿入物を使用して補正した。この条件の下で、その電流は、頂側膜(apical membrane)に発現したΔF508−CFTRを通るCl−流を反映する。Iscを、MP100A−CEインターフェースおよびAcqKnowledgeソフトウェア(v3.2.6;BIOPAC Systems,Santa Barbara,CA)を利用してデジタル方式で得た。
代表的なプロトコルは、側底膜から頂側膜へのCl−の濃度勾配を利用する。この勾配を設定するために、規定濃度のリンゲル液を側底膜において使用して、他方、頂側膜のNaClを等モル量のグルコン酸ナトリウム(NaOHを用いてpH7.4まで滴定した)によって置換し、上皮に亘ってCl−の大きな濃度勾配を与えた。全ての実験では、インタクトな単層を使用して実施した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、フォルスコリン(10μM)およびPDEインヒビター、IBMX(100μM)を適用し、その後、CFTR増強剤であるゲニステイン(50μM)を添加した。
代表的なプロトコルは、側底膜から頂側膜へのCl−の濃度勾配を利用する。この勾配を設定するために、規定濃度のリンゲル液を側底膜において使用して、ナイスタチン(360μg/ml)で膜を透過性として(permealized)、他方、頂側膜のNaClを等モル量のグルコン酸ナトリウム(NaOHを用いてpH7.4に滴定した)によって置換し、上皮に亘ってCl−の大きな濃度勾配を与えた。全ての実験では、ナイスタチンによる膜透過化の後30分間で実施した。フォルスコリン(10μM)および全ての試験化合物を、細胞培養挿入物の両側に添加した。推定されるΔF508−CFTR増強剤の効力を、既知の増強剤であるゲニステイン(50μM)の効力と比較した。
側底膜用溶液(mM):NaCl(135)、CaCl2、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、およびデキストロース(10)。この溶液は、NaOHを用いてpH7.4に滴定された。
ΔF508−CFTRを発現するフィッシャーラット上皮(FRT)細胞(FRTΔF508−CFTR)を、我々の光学的アッセイによって同定された推定ΔF508−CFTRモジュレーターについてのウッシングチャンバ実験について使用した。この細胞を、Costar Snapwell細胞培養挿入物にて培養させて、5日間に亘り37℃かつ5%CO2にて、5%胎仔ウシ血清、100U/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを補充したクーン(Coon)改変ハム(Ham)F−12培地にて培養した。化合物の増強剤活性を特徴づけるために使用する前に、その細胞を27℃で16〜24時間に亘りインキュベートして、ΔF508−CFTRについて矯正した。矯正化合物の活性を決定するために、この細胞を、試験化合物を加えてまたは加えずに、24時間に亘り27℃または37℃でインキュベートした。
ΔF508−CFTRを安定発現する、温度矯正処理NIH3T3細胞および試験化合物矯正NIH3T3細胞における、巨視的なΔF508−CFTR電流(IΔF508)を、穿孔パッチ(perforated−patch)法により、ホールセル記録法を用いてモニタリングした。簡潔には、IΔF508の電位クランプ法(voltage clamp)による記録を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon
Instrument Inc.,Foster City,CA)を使用して室温で実施した。全ての記録は、サンプリング周波数として10kHzで得られ、1kHzで低域フィルター処理をした。ピペットは、細胞内溶液で満たされた場合5〜6MΩの抵抗を有している。これらの記録条件の下、室温におけるCl−について計算された逆電位(reversal potential)(ECl)は−28mVであった。全ての記録は、シール抵抗(seal resistance)が20GΩを超え、直列抵抗は15MΩ未満であった。パルス発生、データ取得、および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)とともにDigidata 1320 A/Dインターフェースを実装したPCを使用して実施した。このバスは、250μL未満の生理食塩水を含み、重力駆動型灌流システムを使用して2ml/分の速度で連続的に灌流させる(perifuse)。
細胞膜における機能的ΔF508−CFTRの密度を増大させるための矯正化合物の活性を決定するために、矯正化合物で処置した24時間後に電流密度を測定する上述の穿孔パッチ(perforated−patch)記録技術を使用した。ΔF508−CFTRを完全に活性化するために、10μMのフォルスコリンおよび20μMのゲニステインを、細胞に添加した。発明者らの記録条件下で、27℃での24時間インキュベーションした後の電流密度は、37℃で24時間インキュベーションした後に観察した電流密度よりも高かった。これらの結果は、細胞膜内のΔF508−CFTRの密度に対する低温インキュベーションの既知の効果と一致する。CFTR電流密度に対する矯正化合物の効果を決定するために、細胞を、10μMの試験化合物で、37℃にて24時間に亘りインキュベートして、その電流密度を27℃および37℃のコントロールに対して比較した(%活性)。記録する前に、細胞を、細胞外記録用培地で3回洗浄して、残留している試験化合物を取り除いた。10μMの矯正化合物とプレインキュベーションすると、37℃のコントロールと比較して、cAMP−依存性電流およびゲニステイン依存性電流が有意に増大した。
ΔF508−CFTRを安定発現するNIH3T3細胞におけるΔF508−CFTR増強剤が巨視的なΔF508−CFTR Cl−電流(IΔF508)を増大させる能力もまた、穿孔パッチ記録技術を使用して調べた。光学的アッセイから同定した増強剤は、用量依存的にIΔF508を増大し、その光学アッセイにおいて観察された類似の効能および効率を伴っていた。調べた細胞の全てにおいて、増強剤を適用する前およびその適用の間の逆電位は、計算値EClどおり(−28mV)の約−30mVであった。
細胞内溶液(mM):アスパラギン酸セシウム(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)ならびに240μg/mlアンフォテリシン−B(pHは、CsOHを用いて7.35に調整されている)
細胞外溶液(mM):N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(3)、HEPES(10)(pHは、HClで7.35に調整されている)。
ΔF508−CFTRを安定発現しているNIH3T3マウス線維芽細胞を、ホールセル記録法のために使用する。その細胞を、5%CO2中で37℃、湿度90%にて、2mMグルタミン、10%胎仔ウシ血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、25mM HEPESを補充した、175cm2培養フラスコ中のダルベッコ改変イーグル培地で維持する。ホールセル記録法のために、2,500〜5,000細胞を、ポリ−L−リジン被覆ガラスガバースリップ上に播種して、増強剤の活性を調べるために使用する前に27℃にて24〜48時間に亘って培養して、その矯正剤(correctors)の活性の測定のために37℃で矯正化合物を加えてまたは矯正化合物を加えずにインキュベートした。
NIH3T3細胞で安定発現された温度矯正ΔF508−CFTRのシングルチャネル活性および増強剤化合物の活性を、切り出して内側を外に出した膜パッチを使用して観察した。手短いうと、シングルチャネル活性の電位クランプ法による記録を、Axopatch 200B穿孔パッチ固定増幅器(Axon Instruments Inc.)を使用して室温にて実施した。全ての記録は、サンプリング周波数として10kHzで得られ、400Hzで低域フィルター処理をした。パッチピペットは、Corning Kovar Sealing #7052ガラス(World Precision Instruments,Inc.,Sarasota,FL)から作製されたものであり、上述の細胞外溶液で満たされた場合5〜8MΩの抵抗を有している。このΔF508−CFTRを、切り出した後に、1mMのMg−ATP、ならびに75nMのcAMP依存性プロテインキナーゼ触媒サブユニット(PKA;Promega Corp.Madison,WI)を添加することによって、活性化した。チャネル活性が安定化した後に、そのパッチを、重力駆動型微小潅流法(microperfusion system)を使用して灌流した(perifuse)。この流入は、そのパッチに近接して配置したので、1〜2秒間以内に完全な溶液交換が生じた。迅速な灌流(rapid perifusion)の間にΔF508−CFTR活性を維持するために、非特異的なホスファターゼインヒビターF−(10mM NaF)を、そのバス溶液に添加した。これらの記録条件のもとで、チャネル活性は、そのパッチ記録の期間にわたって(60分間まで)一定であった。細胞内溶液から細胞外溶液に移動する正の電荷によって(アニオンは、反対方向に移動する)、生じた電流は、正の流れとして示される。ピペット電位(Vp)を、80mVに維持した。
細胞外溶液(mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)およびHEPES(10)(pHは、Tris塩基で7.35に調整されている)。
(細胞培養)
ΔF508−CFTRを安定(定常)発現しているNIH3T3マウス線維芽細胞を、切片膜パッチ固定記録法(excised−membrane patch−clamp
recording)のために使用する。その細胞を、5%CO2中で37℃、湿度90%にて、2mMグルタミン、10%胎仔ウシ血清、1×NEAA、β−ME、1×pen/strep、25mM HEPESを補充した、175cm2培養フラスコ中のダルベッコ改変イーグル培地で維持する。シングルチャネルのために、2,500〜5,000細胞を、ポリ−L−リジン被覆ガラスガバースリップ上に播種して、使用する前に27℃にて24〜48時間に亘って培養した。
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