MX2009012678A - Moduladores de canal de ion y metodos de uso. - Google Patents

Moduladores de canal de ion y metodos de uso.

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Abstract

En general, la invención se refiere a compuestos útiles como moduladores de canal de ión. Ahora se a encontrado que los compuestos de esta invención y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como inhibidores de canal de sodio dependientes de voltaje.

Description

MODULADORES DE CANAL DE IÓN Y MÉTODOS DE USO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se' refiere a compuestos' útiles como inhibidores de los canales de iones. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y métodos de uso de las composiciones en el , tratamiento de diversos trastornos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de los canales de iones . La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y lós métodos de uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
Los canales, de Na son' fundamentales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como las neuronas y miocitos. Juegan papeles claves en los tejidos excitables como el cerebro, 'músculos lisos del tracto gastrointestinal, músculo esquelético, ".el sistema nervioso periférico, médula espinal y vías respiratorias. Como tales, juegan papeles clave en una variedad de enfermedades tales como epilepsia (Véase, Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), dolor REF: 207327 (Véase, axman, S. G., S. Dib-Hajj,. et al. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Nati Acad Sci U S A 96(14): 7635-9 and Waxman, "S. G. , T. R. Cummins, et al. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of ' pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-28), miotonia (Véase, Meóla, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5).: S953-61 y Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurolr 15(5): 545-52), ataxia (Véase, Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241 : 72-81), esclerosis múltiple (Véase, Black, J. A., S. Dib-Hajj, et al. (2000) "Sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally exp'ressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with múltiple sclerosis" Proc Nati Acad Sci U S A 97(21):' 11598-602, y Renganathan, . , M. Gelderblom, et al. (2003) "Expression of Na (v) 1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Bráin Res 959(2): 235-42), intestino irritable (Véase, Su, X., R. E. achtel, et. al. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal . root ganglia" Am J Physiol 277 (6 Pt l): Gl 180-8, y Laird, , J. M., V. Souslova, et al. (2002) "Déficits in visceral pain and referred hyperalgesia in NaV 1.8 (SNS/PN3) - nuil mice"' J Neurosci, 22(19): 8352-6), incontinencia urinaria y dolor visceral ; (Véase, Yoshimura, N. , S. Seki, et al. (2001) "The involvement "of · the tetrodotoxin-resistant sodium¦ 'channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat mo.de1 of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-6), asi como también una serie de disfunciones de psiquiatría tal como la ansiedad y depresión (Véase, Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update .and its use in mood disorders" Anh Pharmacother 36(5):· 860-73).
Los canales de Na dependientes de voltaje comprenden una familia de genes que consta -de 9 subtipos diferentes (NaVl .1-NAVÍ.9 ) . Como se muestra en la Tabla 1, estos subtipos muestran la localización específica de tejidos y diferencias funcionales (Véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94). Tres miembros de la familia de genes (NaVl.8, 1.9,1.5) son resistentes al bloqueo por el bien conocido bloqueador de canales de Na TTX, que demuestra la especificidad de ' subtipo dentro de esta familia de genes. El análisis mutacional ha identificado el glutamato 387 como un residuo crítico para enlace de TTX (véase, Noda, M. , H. Suzuki, et al. (1989) "A · single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivit.y on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-6). / La Tabla · 1 (Abreviaturas: . CNS = sistema : nervioso central, PNS = sistema nervioso periférico, DRG = ganglio de raíz dorsal, TG = ganglio trigeminal) : ; En general, los canales' de sodio dependientes, de voltaje (ÑAVs) se encargan de iniciar el ascenso rápido ¦ de potenciales de acción en los tejidos excitables en el sistema nervioso, que transmiten las señales eléctricas que componen y .codifican las sensaciones dé dolor normales y aberrantes. Los antagonistas de los canales de: Nav pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para tratar una variedad de condiciones de dolor, incluyendo pero no limitado a, dolor agudo,' crónico, inflamatorio y neuropático. Los antagonistas de NaV conocidos, tales como TTX, lidocaina (Véase, Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87(1): 7-17.), bupivacaina, fenitoina (Véase, Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8), lamotrigina (Véase, Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1 ' ;: S25-32 and Jensen,' T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale ' and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-8.), y carbamazepina (Véase, Backonja, M. M. (2002) "Use of. anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S 14-7), han demostrado ser útiles para atenuar el dolor en modelos humanos y animales.
La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) gue se desarrolla en la presencia de daño tisular o inflamación refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad de las . neuronas ; de alto umbral aferentes primarias gue inervan el sitio.de la lesión. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje es critica para la generación y propagación de potenciales de acción neuronal. Hay un creciente cuerpo de evidencia gue . indica ,'que la modulación de las corrientes de NaV es un mecanismo endógeno usado para controlar la excitabilidad neuronal (Véase .Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94.)· Varios canales de sodio dependientes de voltaje cinéticamente y farmacológicamente distintos se encuentran en las neuronas de ganglio de raíz dorsal (DRG) . La corriente resistente a TTX es insensible a las concentraciones micromolares de tetrodotoxina, ' y muestra lentas cinéticas de activación y desactivación lenta y un umbral de activación más despolarizo en comparación con otros canales de!, sodio dependientes de .voltaj e . Las corrientes de sodio resistentes a TTX son principalmente restringidas a una subpoblación de neuronas sensoriales que pueden intervenir en la nocicepción.. Específicamente, las corrientes de sodio resistentes a¦ TTX se expresan casi exclusivamente en las neuronas que tienen un diámetro de cuerpo de células pequeño y dan lugar a axones de baja conducción de diámetro pequeño y que sean sensibles a' la capsaicina. Un gran 'cuerpo de evidencia . experimental demuestra que los canales de sodio¦ resistentes . a TTX se expresan en fibras C y son importantes en la transmisión de información nociceptiva de la médula espinal.
La administración intratecal de oligo-desoxinucleótidos antisentido dirigida a una región única- del canal de sodio resistente a TTX (NaV 1.8) resultó en una reducción significativa de la hiperalgesia inducida por PGE2 (Véase, Khasar, ¦ S. G. , M. S. Gold, ' et al. (1998), "A tetrodotoxin-resistant sodiurrv current mediates inflammatory pain in the rat" eurosci Lett 256(1):· 17-20). Más 1 recientemente, una línea de ratones knock-out fue generada por Wood y sus colegas, que carece de NaV1.8 funcionales. La mutación tiene un efecto analgésico en las pruebas de evaluación de la respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano (Véase, Akbpian, A. N., V. Souslova, ;et al. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2 (6) : 541-8.). Además, los déficits tanto en mecano- como termorecepción se observaron en estos animales. La analgesia mostrada por los mutantes knockout Navl.8 es consistente con las observaciones sobre el papel de las corrientes resistentes a TTX, en la nocicepción.
Los experimentos de inmunohistoqu mica, hibridación in situ y electrofisiología in vitro han demostrado todos que el canal de sodio NaVl .8 es selectivamente localizado en las neuronas sensoriales pequeña del ganglio de' raíz dorsal y ganglio trigeminal (Véase, Akopian, A. N., ¦ L. Sivilotti, et al. (1996) "A- tetrodotoxin-resistant voltage-gated ¦ sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-62. ) . El papel primario de estas neuronas es la detección y transmisión del estímulo nociceptivo. La evidencia antisentido e inmunohistoquímica también soporta un papel para NaVl .8 en dolor neuropático (Véase, Lai, J., M. S. Gold, et al. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel, NaVl.8" Pain 95(1-2): 143-52, y Lai, J. , ' J.' C. Hünter,: et al. (2000) "Blockade óf neuropathic pain by antisense- targeting , of tetrod'otoxin-resistant. sodium channels in sen'sory - neurons" Methods Enzymol 314: 201-13.) . La proteína NaV1.8 es sobre-regulada a ,1o largo de las fibras C no lesionadas adyacentes a la lesión nerviosa. El tratamiento antisentido " previene la redistribución, de NaVl .8 a lo largo del dolor del nervio y neuropático Inverso. Tomados en conjunto los . datos de gen knockout y antisentido soportan un papel de NaVl .8 en la détección y transmisión del dolor inflamatorio y neuropático.' .
¦En estados de dolor neuropático, existe .una remodelación de distribución y subtipo de canales' de Nai. ;En el nervio lesionado, la expresión de NaVl .8 y NaVl.9. se reducen grandemente mientras qué la expresión de la subunidad ! NaVl .3 sensible a TTX es 5-10 veces sobre-regulada. (Véase, Dib-Hajj, S. D.,. J. Fj ell, et al.. (1999) "Plasticity Of sodium hannel expression in DRG neurons in. the ' chronic constricfioni injury model of neuropathic pain." Pain 83(3): 591-600). El transcurso de tiempo del'aumento de NaVl .3 iguala la aparición de. alodinia en modelos, animales posterior, a la lesión del nervio. La biofísica: del canal de NaVl.3 se distingue, porque muestra recebado muy. rápido después ..de. la inactivación siguiendo un potencial de, acción.
Esto . permite velocidades sostenidas. de alta ignición, como se. ve a" menudo¦ en el nervio lesionado (Véase, Cummins, T. R. , F . Aglieco, et al. (2001) "NaVl.3 : sodium channels: rapid repriming and slow closed-state inac 'ivation display quantitative differences after expression; in a mammalian cell'line' and in spinal sensory neurons" J . eurosci 21(16): 5952-61.)· NaVl .3 se expresa en' los sistemas centrales y periféricos del hombre. NaVÍ .9 es similar a NaVl .8 ya que se localiza selectivamente' en pequeñas neuronas sensoriales del ganglio de raíz dorsal y ganglio trigeminal (Véase, Fang, X., L. Djouhri, et al. (2002) . "The presence and role íof , the tetrodotoxin-resistant sodium channél Na(v)1.9 (NaN) in nociceptive primary afferent neurons." J Neurosci :22(17) : 7425-33.) . Tiene una velocidad lenta de inactivación y dependencia de voltaje desplazado a la izquierda para activación . (Véase, Dib-Hajj, S., J. A. Black, et al. (2002) "NaN/NaVl.9: a sodium channel ith unique properties" Trends Neurosci 25(5): 253-9. ) . Estas dos propiedades biofísicas- permiten a NaVl.9 jugar un papel '.en- el establecimiento del potencial de membrana en reposo de las neuronas nociceptivas . El potencial de membrana de reposo.de células que expresan NaVl .9 está en el intervalo de --55 a -50 mV comparado con -65 mV para la mayoría de las otras neuronas periféricas y centrales., Esta .despolarización persistente, es, en gran parte, debido a la activación sostenida de baj:o nivel de los canales de NaVl.9. Esta despolarización permite a las neuronas alcanzar más fácilmente el umbral de potencíales de acción de ignición en respuesta a estímulos nociceptivos . Los compuestos que bloquean el canal NaVl .9 pueden jugar un papel importante en el establecimiento del punto de referencia para la detección' ' de los estímulos dolorosos . En los estados de dolor crónico, los nervios y terminaciones nerviosas pueden legar a inflamarse y ser hipersensibles exhibiendo ignición de potencial de acción de alta frecuencia con leves o aún ninguna estimulación. Estas inflamaciones nerviosas patológicos se denominan neuromas y los canales de. Na primarios expresados en ellas' son NaVl.8 y NaVl .7 (Véase, Kretschmer, . , : L. T. Happel, et al. (2002) "Accumúlation of PN1 and PN3' sodium channels in painful human neuroma- evidence from immunocytochemistry" Acta Neurochír (Wien) 144(8): 803-10; discussion 810.). NaVl.6 -y NaVl.7 también se expresan en las neuronas de ganglio de raíz dorsal y contribuyen al pequeño componente sensible a TTX visto en. estas células. NaV11.7, en particular, por lo tanto puede ser un objetivo potencial de dolor, además de su papel en la excitabilidad neuroeñdocrina (Véase, Klugbauer, N. , L. Lacinova, et al. (1995) "Structure and functional expression of a new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activated. sodium channel family from human neuroendocrine cells". Embo J 14.(6): 1084-90)., ' ! NaVl.l Sugawara, T . , E. azaki- iyazaki , · et al. (2001) . "Navl.l mutations cause febrile seizures associated with afebrile partial seizures." Neurology 57(4): 703-5.) y NaV1.2 (Véase, Sugawara, T., Y. Tsurubuchi, et al . (2001) "A- missense mutation .of. the ' Na+ channel alpha II subunit gene Na (v) 1.2 in a . patient with febrile and afebrile seizures causes channel dysfunction" Proc Nati Acad Sci .U S A 98 (11) : 6384-9) se han enlazado a condiciones de epilepsia, incluyendo convulsiones febriles. Hay más de 9 mutaciones genéticas en NaVl.l asociados con ' las convulsiones febriles . (Véase, ¦ Meisler, M. H., J. A. Kearney, et al. (2002) "Mutations , of voltage-gated sodium channels in. movement disorders- and epilepsy" Novartis Found Symp '241 .: 72-81) . ; ..
Los antagonistas de NaV .5 se han desarrollado' y utilizado para tratar las arritmias cardiacas. ,Un «defecto genético en NaV1.5 que produce un mayor componente no inactivado a la corriente se ha relacionado con QT largo en el hombre y la mexilitina anestésica local oralmente, disponible se ha utilizado para tratar esta afección (Véase," Wang, D. ,W., K. Yazawa, et al. (1997) "Pharmacological targeting of iong QT mutant sodium channels." J Clin Invest 99(7) : 1714-20).'.
Diversos bl'oqueadores de canales de Na se utilizan actualmente o se prueban en la clínica para tratar la epilepsia (Véase, . oulard, B. and ,?. Bertrand (2002) "Epilepsy · and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther.. Patents, 12(1) : 85-91.); dolor agudo (Véase, ¦ iffen, P., S. Collins, et al. i . ¦ . ¦ ¦ (2000) . "Anticonvulsant drugs fox acute and chronic' pain" Cochrane- Datábase Syst Rev 3), crónico (Véase, iffen,.; P. , S.
Collins, et al. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Datábase Syst Rev 3, y Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-81), inflamatorio (See, Góld, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia." Proc Nati Acad Sci U S.A. 96(14): 7645-9), y neuropático (Véase, Strichartz, G'. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241 : 189-201, y Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitli'nger, et al. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); arritmias cardiacas (Véase, An, R. H., R. Bangalore, et al. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1;) :' 103-8, y Wang, D. . , K . Yazawa, et al. (1997.) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin ' . Invest 99(7): 1714-20); para neuroprotección (Véase, Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and thérapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47- 98 ) y como anestésicos (Véase, Strichartz, G. R., Z. Zhou, et al. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain." Novartis Foúnd Symp 241 : 189-201).
Varios modelos animales con importancia clínica han sido desarrollados para el estudio de los moduladores de los canales de sodio para numerosos, indicios de dolor diferentes. Por ejemplo, dolor crónico maligno, véase, Kohase, H., et ál;. , Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48 ('3) : 382-3; dolor por cáncer de fémur (Véase, Kohase, H., et al., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48 (3) : 382-3) ; dolor óseo crónico no- maligno (Véase, Ciocon, J. O. et al., J Am Geriatr Soc. 1994; 42 ( 6) :593-6) ; artritis reumatoide (Véase, Calvino, B. et al., Behav Brain Res. 1987; 24 ( 1 ) : 11-29 ) ; osteoartritis (Véase, Guzman, R . E . , et al., Toxicol Pathol. 2003; 3G ( 6) : 619-24 ) ; estenosis 'espinal (Véase, Takenobu, Y. et al., J Neurosci. Methods. 2001; 104(2): 191-8); dolor neuropático de espalda baja (Véase, Hiñes, R. , et al. , Pain Med. 2002; 3 (4) :-361-5; Massie, J. B., et al., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2) :.283-9) ; síndrome de dolor miofascial "(Véase, Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother.. 2002; 16 (1) : 99-104;- Sluka KA et . al . , . Muscle Nerve. 2001; 24 (1) :.37-46) ; fibromiaígia (Véase, Bennet "& Tai, Int J Clin Pharmacol. Res. 1995; 15 (3): 115-9); dolor temporomandibular de articulaciones (Véase, Ime H, Ren K, ( · -Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67 ( 1 ): 87-97 ) ; dolor visceral crónico, incluyendo abdominal (Véase, Al-Chaer, E. D., et al., Gastroenterology. 2000; - 119(5)': . 1276-85); dolor pélvico/perineal (Véase, esselmann , et al., Neurosci Lett. 1998; ¦ .246.(2 ): 73-6) ; pancreatic (Véase, Vera-Portocarrero, L. B., et al., Anesthesiology . 2003.; 98 ( 2 ) : 474-84 ) ; dolor IBS (Véase, Verne, G. N . , et.' al . , Pain. 20Ó3; 105(1- 2) :223-30; La JH et al., World Gastroenterol . 2003; 9. ( 12 ) :,2791-5 ) ; dolor de cabeza crónico. (Véase, -Willimas & Stark, Cephalalgia.¦ 2003;. 23 (10) : 963-71) ; migraña (Véase, : . Yamamura, . H . , " et .1 al . ,'¦ J Neurophysiol. 1999; 81 (2) : 479-93) ; dolo de- cabeza por tensión, incluyendo dolores '..de - cabeza por racimo' "(Véase, Costa, A., ' et al., Cephalalgia. 2000; 20(2): 85-91) ; dolor-neuropático crónico, incluyendo neuralgia post-herpética (Véase, Attal , N . , et al ., Neurology . 2004; 62 (2) : 218-25;¦ Kim '& Chung 1992, Pain -50:355) ; neuropatía diabética. ¡(Véase., Beidoun A et al., Clin . J Pain. 2004; 20(3) :' 174-8; Co'urteix, C, et al., Pain. 1993; '53 ( 1) : 81-8 ) ; neuropatía asociada . con VIH (Véase,¦' Portegies & Rosenbérg, Ned . Ti dschr . 'Geneeskd. 2001; 145 (15) : 731-5; Joseph EK et al., Pain. 2004 ; 10.7 (1-2) : í 147-58; Oh, S. B., et al.., J Neurosci. 2001; 21 ( 14 ) : 5027-35 )'; neuralgia trigeminal (Véase, Sato, J., et al.,' Oral Su'rg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endodv 2004 ;. 97(1): 18-22 ;' !lmamura Y et al.., Exp Brain Res." 1-997; 116(1) : 97-103) ; neuropatía/' de dientes de. Charcot-Marie (Véase, Sereda, M., et ai. ¡- ¡Neuron. 1996; . 16(5) : 1.049-60).; neuropatías sensoriales, hereditarias (Véase, Lee, M. J., 'et al., Hura Mol Genet. 2003; .12 ( 15;) : 1917- 25); lesión de nervio periférico (Véase, Attal, N . , . et al., Neurology. 2.004 ;· 62 (2 ): 218-25-; ".Kim .& Chung.1992, Pain :.50 : 355 ; Bennett &· Xie, 1988, Pain 3.3:87;, Decost.ered, I. & Woblf, C. J., 2000, Pain 87: 149; Shir, Y. & Seltzer, Z . 1990 ;' Neurosci Lett 115:62); neuromas dolorosas (Véase, Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(1): 15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37 (2) : 276-83) ; descargas ectópcas proximal y dista! (Véase, Liu, X. et al., Brain Res. 2001; 900(1) :119-27); radiculopatia (Véase, Devers & Galer, (Véase, Clin J Pain. 2000; 16(3):205-8; Hayashi N et al., Spine. 1998; 23 ( 8 ) : 877-85 ) ; dolor neuropático inducido por quimioterapia (Véase, . Aley, K. O., et al., Neuroscience . 1996; 73(1):259-65); dolor neuropático inducido por radioterapia; dolor post-mastectomía (Véase, Devers & . Galer, Clin J Pain. 2000; 16 (3) :205-8) ; dolor central (Cahana, A., et al., Anesth Analg. 2004; 98.( 6 ): 1581-4 ) , dolor por lesión de espina dorsal (Véase, Hains, B. C, et al., Exp Neurol . 2000; 164 (2) : 426-37 )'; dolor post-apoplej ia; dolor talámico (Véase, LaBuda, C. J. , et al., Neurosci Lett. 2000; 290 (1) : 79-83) ; síndrome de dolor regional complejo (Véase, Wallace, . S., et al., Anesthesiolog . 2000; 92(l):75-83; Xantos D et al., J Pain. 2004; 5(3 Suppl <2 ) : SI ) ; dolor por cuerpo fantasma (Véase, Weber, W. E . , Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 1 5 ( 17 ) : 813-7 ; Levitt & Heyback, Pain . 1981; 10 (1) : 67-73) ; dolor intratable (Véase, Yokoyama, . , et al., Can J Anaesth. 2002; 49 ( 8 ) : 810-3,) ; . dolor agudo, dolor post-operativo- agudo (Véase, Koppert, ., et al., Anesth* Analg. 2004; 98 (4 ) : 1050-5; Brennan, T. J. , et al., Pain. 1996; 64 (3) : 93-501) ; dolor musculoesquelético agudo; dolor de articulaciones (Véase, Gotoh, S., et al., Ann Rheum Dis. 1993; 52(11) :817- 22); dolor mecánico de espalda baja (Véase, Kehl, L. J., et al., Pain. 2000; 85 (3) : 333-43) ; dolor.de' cuello; tendonitis; dolor por lesión/ejercicio (Véase, Sesay, · M . , et al., Can J Anaesth. 2002; 49(2): 137-43); dolor visceral agudo, incluyendo dolor abdominal; pielonefritis ; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc. (Véase, Giambernardino, M. A., et al.,' Pain.' 1995; ,61 (3): 459- 69); dolor de tórax, incluyendo dolor cardiaco (Véase, Vergoña, R. A.,'et al., Life Sci. 1984; 35(18): 1877-84 ); dolor ' pélvico, dolor, cólico renal, dolor obstétrico agudo, incluyendo dolor ¦ por esfuerzo (Véase, Segal, S., et al., Anesth Analgi' 1998; 87 (4) : 864-9) ; dolor por sección de cesárea; dolor inflamatorio agudo, por guemadura y trauma; dolor · intermitente¦' agudo, incluyendo endometriosis (Véase, . Cason, A. M., et al. , Horm Behav. 2003; 44(2): 123-31); dolor agudo por herpes ;zoster; anemia falciforme; pancreatitis aguda (Véase, Toma, '¦ H; Gastroenterolog . 2000; 119 (5) : 1373-81) ; dolor persistentes; dolor orofacial, incluyendo dolor por sinusitis, dolor dental (Véase, Nusstein, J., et al., J Endod. 1998; 24 ( 7 ) : 487-91 ; Chidiac, J. J. , et al., Eur J Pain. 2002; 6 ( 1) : 55-67.).; dolor por esclerosis múltiple (MS) (Véase, Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci . 1999; 162 (2). : 1.62-8); dolor por depresión (Véase, Greene B, Curr ed Res Opini 2003; 19 (4 ) : 272-7 ) ; dolor por lepra; dolor por enfermedad de behcet; adiposis dolorosa (Véase, Devillers & Oranje, . Clin Exp Dermatol. 1999; 24 (3) :240-1) ; dolor flebítico; dolor de Guillain-Barre ; talones móviles y piernas dolor'osas; síndrome de Haglund; dolor por eritromelalgia (Véase, Legroux-Crespel, E., et al., Ann Dermatol Venereol. 2003; ' 130 ( 4 ) .: 429-33 ) ; dolor por enfermedad de Fabry ¦ (Véase, Germain, '¦ D.
P. , J. Soc Biol. 2002; 196(2): 183^90); enfermedad de la vejiga y urogenital, incluyendo incontinencia urinaria ;(Véase, Berggren, T., et al., J Urol. . 1993; 150(5 Pt 1): 1540-3) ; vejiga hiperactiva ; (Véase, . Chuang, Y. C, et al., Ürology. 2003; 61 (3) : 664-70) ; síndrome de vejiga . dolorosa :(Véase, Yoshimura, N . , et al., J Neurosci. 2001; ¦ 21 (21) : 8690-6) ; cistitis intersticial (IC) (Véase,, Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64 ( 4 ) 337-9 ; Boucher, M . , et al., J Urol. 2000; ' 164 ( 1 ) : 2.03-8 ) ;: y prostatitis (Véase', Mayersak, J. . S., Int Surg.- 1998 ; 83(4):347-9; Keith, I. M., et al., J Urol. 2001; 166 (:1): 323-8) . ; ' ' ; ' ' " ; ¦ . ' ¦ Lamentablemente, como se describió anteriormente, la eficacia de los . bloqueadores de los canales. de- sodio actualmente usados para los estados- de enfermedad descritos anteriormente, en gran medida se han limitado por un número de. efectos secundarios. 'Estos efectos secundarios incluyen diversos trastornos del CNS, tales como visión borrosa, mareos, náuseas y . sedación, como ; también arritmias cardíacas más potencialmente amenazadoras de vida e insuficiencia cardiaca. En consecuencia, sigue habiendo una necesidad de desarrollar antagonistas de los canales de Na adicionales, de preferencia los de mayor potencia y pocos efectos secundarios.
En general, ,1a invención se refiere a compuestos útiles como moduladores de la actividad del canal de ión.
Ahora se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables del mismo, son útiles como inhibidores de los canales de sodio dependientes del voltaje. Estos compuestos tienen la fórmula general I: i : o una sal farmacéuticamente' aceptable del mismo, donde Ri, R'i, R2 y R3 están descritos en este documento.
La presente invención también incluye métodos- para el tratamiento o- disminuir la ' severidad de una enfermedad, afección o trastorno donde la activación o la hiperactividad de los canales de iones sodio está implicada en el estado dé la enfermedad. ' Los métodos para tratar o disminuir la severidad de una afección de dolor también son descritos. En un aspecto, el método comprende la etapa de administrar al paciente una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención son útiles para tratar o disminuir la severidad ' de enfermedades, trastornos o afecciones, incluyendo pero no limitado a, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, dolor de cabeza por racimos, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias en general, epilepsia o condiciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del . ' movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, ¦ esclerosis . múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia ' post-herpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, . dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor persistente, dolor post-quirúrgico, o dolor por cáncer.
La présente invención, también presenta · nuevas composiciones, farmacéuticas formuladas con los compuestos descritos en este documento y un portador farmacéutico.- DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. DEFINICIONES · ' ' Como. se usa en la presente, las siguientes definiciones se aplicarán a menos que se indique lo contrario.
El término "modular" utilizado en la presente significa incrementar o disminuir, por ejemplo, la actividad, por una cantidad mensurable. Los compuestos que mod lan la actividad del canal .de ión, tal como la actividad del canal de ión sodio, incrementando la actividad del canal de ión, por ejemplo, un canal de ión sodio, son llamados agonistas.. Los compuestos que modulan la actividad del canal, de ión, tal como la actividad del canal de ión- sodio, disminuyendo la actividad del canal de ión, por ejemplo, canal de iones de sodio, son llamados antagonistas. Un agonista interactúa con un canal de ión, como, un canal de · iones de sodio, para aumentar 1 la capacidad del receptor para transducir la señal intrácelular en respuesta al enlace de ligando endógeno. Un antagonista interactúa con un canal de ión y compite con los ligandos endógenos o sustratos para sitio de enlace en el receptor para disminuir la capacidad del receptor para transducir la señal intrácelular en respuesta al enlace de ligando endógeno.
La frase "tratar o reducir la severidad 'dé una enfermedad mediada por canal de iones" se refiere tanto a los tratamientos para enfermedades que son causadas directamente por las actividades del canal de ión como el alivio de los síntomas de las enfermedades no causadas directamente por- las actividades del ' canal de ion. Los - eEj emplos de enfermedades cuyos síntomas pueden ser afectados por las actividades del canal de ión incluyen, pero no se limitan a, dolor- agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, dolores de cabeza en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias en general/ epilepsia o condiciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativas, trastornos psiquiátricos tales como . ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor .visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, ' dolor persistente, dolor post-quirúrgico, o dolor por cáncer.
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención, opcionalmente, pueden ser sustituidos con uno' o más sustituyentes, tal' como se ilustran generalalmente anteriormente, o' como, se ejemplifica por clases,- subclases,' y especies particulares de la invención.
Para, propósitos de esta invención, los elementos químicos se identifican, de conformidad con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, ¦ Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.
Además, los principios generales de la química orgánica se describen en. "Organic, Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced. Organic Chemistry", 5th. Ed., Ed. : Smith, M.B. 'and March, J. , John Wiley & Sons, New York: 2001, los contenidos completos de los cuales se ' incorporan para referencia.
Como se describe en la presente, los compuestos de la invención opcionalmente se pueden sustituir con uno o más sustituyentes, como se ilustra generalmente anteriormente, o como e emplificado por clases, subclases, y 'especies-particulares de la invención.
Como se usa aquí el término "alifático" abarca los términos alquilo, alquenilo, alquinilo, cada uno de los' cuales es opcionalmente sustituido como se indica a continuación.
Como se usa aqui, un grupo "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburos alifáticos saturados que contiene 1-12 (por ejemplo, 1-8, 1-6 o 1-4) átomos de carbono. Un grupo alquilo puede ser recto o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no limitado a, metilo, . etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y tere-butilo, n-pentilo,' n-heptilo, o 2-etilhexilo . Un grupo alquilo puede ser sustituido (es decir, Opcionalmente sustituido) con uno o más sustituyentes tales como halo; cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo' o cicloalquenilo] ; heterocicloalifático [por ejemplo, . heterocicloalquilo o heterocicloalquénilo] ; arilo heteroarilo, alcoxi; aroilo; heteroaroilo; acilo [por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo] ; nitro; ¦ ciano; amido [por ejemplo, (cicloalquilalquilo) cárbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) cárbonilamino, (heterocicloalquilalquil) cárbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, o heteroarilaminocarbonilo] ; amino [por ejemplo, alifáticoaminó, cicloalifáticoamino, o heterocicloalifáticoaminó] ; sulfonilo [por ejemplo, alifático-S (O) 2- ] ; sulfinilo; sulfanilo; sulfoxi, urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; oxo; carboxi; carbamoilo; cicloalifáticooxi ; heterocicloalifáticóoxi ; ariloxi; heteroariloxi ; aralquiloxi; heteroarilalcoxi ; alcbxicarbonilo; alquilcarboniloxi ; o hidroxi. Sin limitación, algunos ejemplos de · alquilos sustituidos incluyen carboxialquilo (tal como HOOC-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilcarboniloxialquilo) ; cianoalquilo; hidróxialquilo; alcoxialquilo; acilalquilo; aralquilo; (alcoxiaril) alquilo; .( sulfonilamino) alquilo (tal como alquilo-S (O) 2-aminoalquilo) ; aminoalquilo; amidoalquilo; (cicloalifático) alquilo; o haloalquilo . _ Como se, usa aquí, un grupo "alquenilo" se refiere a un grupo carbono alifático que contiene -2-8 (por ejemplo, 2-6 o 2-4) átomos de carbono y al menos un enlace doble. Al igual que un grupo alquilo, un grupo alquenilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo alquenilo incluyen, pero no se limitan a, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, y 2-hexenilo. Un grupo alquenilo puede, ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como halo; cicloalifático [por ejemplo, cicloalquilo o cicloalquenilo] ; heterocicloalifático [por ejemplo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo] ; arilo'; heteroarilo; alcoxi; aroilo; heteroaroilo; acil ; '[por ejemplo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo, o (heterocicloalifático) carbonilo] ; nitro; ciano; amido [por ejemplo, (cicloalquilalquilo) carbonilamino, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterocicloalquilalquil ) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilámino, alquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilq, , o heteroarilaminocarbonilo] ;' amino [por ejemplo, alifáticoaminp, "¦ cicloalifáticoamino, ¦ heterocicloalifáticoamino, o alifáticoulfonilamino] ; sulfonilo [por · ejemplo, alquilo-S (O) z~ , cicloalifático-S (O) 2-, ¦ o. . arilo-S (O) 2- ] ; sulfinilo; :sulfanilo; sulfoxi; urea; tióurea; sulfamoilo; sulfamida; oxo; carboxi; carbamoilo; cicloalifáticooxi ; heterocicloalifáticooxi; ariloxi; heteroariloxi ; aralquiloxi; heteroaralcoxi ; alcoxicarbonilo; alquilcarboniloxi ; ó hidroxi . Sin limitación, algunos ejemplos de alquenilos sustituidos incluyen cianoalquenilo, alcoxialquenilo, acilalquenilo, hidroxialquenilo, aralquenilo, (alcoxiaril) alquenilo, ( sulfonilamino) alquenilo (por ejemplo, (alquilo-S (0) 2-aminoalquenil ) , aminoalquenilo, amidoalquenilo, (cicloalifático) alquenilo, o haloalquenilo . ' Como se usa aquí, un grupo "alquinilo" se refiere a un grupo carbono alifático que contiene 2-8 (por ejemplo, 2-6 o 2-4.) átomos de carbono y tiene al menos un triple enlace..Un grupo alquinilo puede ser recto o ramificado. Los ejemplos de un grupo, alquinilo incluyen, pero no se limitan a, propargilo y butinilo. Un grupo alquinilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tales como, aroilo; heteroaroilo; alcoxi; cicloalquiloxi ; heterocicloalquiloxi; ariloxi; heteroariloxi ; aralquiloxi, nitro; carboxi; ciano; halo; hidroxi; ¦ sulfo; mercapto; sulfanilo [por ejemplo, alifático-S- o cicloalifático-S-] ; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S (O) - o cicloalifático-S (O) -] ; sulfonilo [por ejemplo, alifático-S (0) 2_ , alifáticoamino-S (0) 2-, o cicloalifático-S (0) 2-] ; amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino., cicloalquilaminocarbonilo, heterocicloalquilaminocarbonilo, cicloalquilcarbonilamino, arilaminocarbonilo, arilcarbonilamino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, (cicloalquilalquilo) carbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino o heteroarilaminocarbónilo] ; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; alcoxicarbonilo; alquilcarboniloxi ; cicloalifático; heterocicloalifático; arilo, heteroarilo; acilo [por ejemplo, (cicloalifático) carbonilo o (heterocicloalifático) carbonilo] ; amino [por ejemplo, alifáticoamino] ; -sülfoxi oxo; carbamoilo; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático ) oxi , , . o (heteroarilo) alcoxi .
Como se usa .aquí, 'un. "amido" abarca- tanto "aminocarbonilo" como "carbonilámino" ; Estos términos¦ cuando se usan solos o ' en. conexión con otro grupo se refieren a un grupo amido tal como -N (Rx) -C (O) -RY o -C (O) -N (RX) 2, cuando se utilizan ' terminalmente, y -C(0)-N(Rx)- ? -N(Rx)-C(0)- cuando se utilizan internamente, en donde Rx y RY se definen a continuación.. Los ejemplos de grupos amido incluyen alquilamido (tal · como alquilcarbonilamino alquilaminocarbonilo) , (heterocicloalifático) amido (heteroaralquil) amido, . ' (heteroaril) amido, (heterocicloalquil) alquilamido, arilamido, aralquilamido,. ( cicloalquil ) alquilamido, o .cicloalquilamido . ¦ Como se usa' aquí, un grupo, "ámino". se refiere a NRXRY en donde cada uno de Rx ¦ y RY es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalifático, (cicloalifático) alifático, arilo, aralifático, heterocicloalifático, (heterocicloalifático) alifático, heteroarilo, carboxi, sulfanilo, . sulfinilo, sulfonilo, (alifático) carbonilo, (cicloalifático) carbonilo,. ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, arilcarbonilo, (aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ((heterocicloalifático) alifático) carbonilo, (heteroarilo) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo, cada uno de los cuales se define en la presente y son opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de grupos . amino incluyen alquilamino, dialquilamino, o arilamino. Cuando, el término "amino" no es el grupo terminal (por ejemplo, alquilcarbonilamino) , se representa por -NRX- . Rx tiene el mismo significado definido anteriormente.
Como se usa aquí, un ' grupo "arilo" utilizado solo, o como parte de una porción grande como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquil" se refiere a ' sistemas de !anillos monociclicos (por ejemplo, f.enilo) ; biciclicos (por éjemplo, indenilo, naftalenilo, tetrahidronaftilo, tetrahidroindenilo) ; y triciclicos (por ejemplo, fluorenilo, tetrahidrofluorenilo, o tetrahidroantracenilo, antracenilo) en los cuales él sistema de anillo monociclico es aromático o al menos uno ' de los anillos en un sistema de anillo bicíclico o tficiclico es aromático. Los grupos biciclicos y triciclicos incluyen anillos carbociclicos de 2-3 miembros benzofusionados . Por ejemplo, un grupo- benzofusionadp Incluye . fenilo fusionado con dos o más porciones carbociclicas de C4-8. Un arilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes incluyendo alifático [por' ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático) ali'fático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático;. arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi ; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo (en un anillo carbociclico no aromático de un arilo bicíclico o triciclico benzofusionado) ; nitro; carboxi, amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo, (cicloalifático )carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, ( aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático).carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifático-S (0) 2- o amino-S (0) 2~] ; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S (0) - o cicloalifático-S (0) -]¦; ' sulfanilo [por ejemplo, ¦ alifático-S-] ; ciano; halo; hidroxi; mercapto.; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un arilo puede s.er no sustituido.
Los ejemplos no limitativos, de arilos. sustituidos, incluyen haloarilo . [por. ejemplo, mono-, di (tal como p,m-dihaloarilo) , y (trihalo) arilo] ;· (carboxi ) arilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil ) arilo, ,( (aralquilo) carboniloxi) arilo, y alcoxicarbonil ) arilo] ; (amido) arilo [por ¦ ejemplo, aminocarbonil) arilo, ( (alquilamino) alquil) aminocarbonil ) arilo, , alquilcarbonil) aminoarilo, .(arilami ocarbonil) árilo, y ( (heteroaril ) amino ) carbonil ) arilo] , aminoarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil) amino) arilo o ( (dialquil) amino) arilo] ; cianoalquil ) arilo, (alcoxi) arilo; ( sulfamoil)'arilo, [por' ej emplo, ( aminosulfonil ) arilo] ; (alquilsulfonil;) arilo ; ciano) arilo; (hidroxialquil) arilo; ( (alcoxi) alquil) arilo, hidroxi) arilo, (carboxi) alquil,) arilo, ( (dialquil) amino) alquil) arilo; ' (nitroalquilj arilo; ( (alquilsulfonil) amino) alquil) arilo; (heterocicloalifático) carbonil) arilo; (alquilsulfonil) alquil) arilo; ¡cianoalquil) arilo; hidroxialquil) arilo; (alquilcarbonil) arilo; alquila'rilo ;. trihaloalquil ) arilo, ' p-amino-m-alcoxicarbonilarilo;¦ 'p-amino-ra-cianoarilo; p-halo-Ji¡-aminoarilo; o (m- heterocicloalifático) -o- (alquil) ) arilo.
Como se usa aquí, un "aralifático" tal como un grupo aralquilo" se refiere a un, grupo de alifático (por ejemplo, un grupo alquilo, de C1-4) que es sustituido con un grupo' arilo..
Alifático", "alquilo", y "arilo" . se ' definen en la presente. Un ejemplo de un " aralifático tal como un grupo aralquilo es béncilo .
Como se usa aquí, un grupo "aralquilo" se refiere a un .grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de Ci_4)', que es sustituido con un grupo arilo. Tanto "alquilo" como :"arilo" se han definido anteriormente. Un ejemplo de un' grupo aralquilo es bencilo. Un aralquilo está opc'iorialmente sustituido con uno o más . sustituyentes tales como al-'ifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo, incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo o haloalquilo tal como trifluorometilo] ; cicloalifático [por ejemplo,, cicloalquilo. o cicloalquenilo] ; (cicloalquil) alquilo; hetero.cicloalquilo; (heterocicloalquil ) alquilo; arilo; heteroarilo; ;alcoxi; cicloalquiloxi ; heterocicloalquiloxi ; ariloxi; heteroariloxi; aralquiloxi; heteroaralquiloxi; aroiló; heteroaroilo; nitro; carboxi; alcoxicarbonilo; alquilcarboniloxi ; amido [por ejemplo, aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, ( cicloalquilalquil ) carbonilamino, arilcarbonilamino, . aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, .(heterocicloalquilalquil ) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, o heteroaralquilcarbonilamino] ; ciano; halo; hidroxi, acilo; mercapto; alquilsulfañilo; sulfoxi; urea; tiourea; sulíamoilo; sulfamida;* oxo; o carbamoilo.
Como se usa aquí, un "sistema de anillo bicíclico" incluye estructuras de 8-12 (por ejemplo, 9, 10, u 11) miembros que forman dos anillos, en donde los dos anillos tienen al menos- un átomo en común (por ejemplo, 2 átomos en común) . Los sistemas de anillo biciclico incluyen bicicloalifáticos' (por .ejemplo,- bicicloalquilo ' o bicicloalquenilo) , bicicloheteroalifáticos , arilos biciclicos, y heteroarilos biciclicos.
Como se usa aquí,' un grupo, "cicloalifático" - abarca un grupo de "cicloalquilo" y un grupo "cicloalquenilo", cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se- describe a continuación.
Como se usa aquí, un grupo "cicloalquilo" se ¡refiere a un anillo mono- o biciclico carbociclico saturado (fusionado o puenteado) de 3-10 (por ejemplo, 5-10) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen- ciclop'ropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, cubilo, octahidro-indénilo, decahidro-naftilo, - biciclo [ 3.2.1 ] octilo, biciclo [2.2.2 Joctilo, biciclo [ 3.3.1 ] nonilo, biciclo [ 3.3.2. ] decilo, biciclo [ 2.2.2 ] octilo, adamantilo, azacicloalquilo, o ( (aminocarbonil ) cicloalquil ) cicloalquilo . . ; Un grupo "cicloalquenilo", como se usa aquí, se refiere a un anillo carbociclico. no- aromático de 3-10 (por ejemplo, 4-8)' átomos de carbono que tienen uno o más; dobles enlaces. Los ejemplos de los grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, 1, 4-ciclohexa-di-enilo, ciclpheptenilo, ciclooctenilo, hexahidro-indénilo, octahidro-naftilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, biciclo [2.2.2 ] octenilo, o biciclo [ 3.3.1 ] nónenilo .
Un grupo cicloalquilo o cicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tai como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo o alquinilo] ; cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; ¦ arilo; heteroarilo; ' alcoxi;, (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi; ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; amido [por ejemplo, (alifático) carbonilamino, (cicloalifático) carbonilamino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, ( heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilamino, (heteroaril ) carbonilamino, o (heteroaralifático) carbonilamino] ; nitro; carboxi [por ejemplo, HOOC-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi] ; acilo [por ejemplo, . , (cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, ( aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, . o (heteroaralifático) carbonilo] ; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfonilo [p°r ejemplo, alquilo-S (0) 2- y arilo-S (0) 2- ] ; sulfinilo [por ejemplo, alquilo-S (0) -] ; ' sulfanilo [por ejemplo, alquilo-S-]; sulfoxi; urea, tiourea; sulfamoilo; sulfamida; oxo; o carbamoilo.
Como se usa aquí, el término "heterocicloalifático" abarca un grupo de heterocicloalquilo · y un grupo heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido como se describe a continuación.
Como se usa aquí, un' grupo "heterocicloalquilo" se refiere a una estructura de anillo saturado mono- o bicíclico de 3-10 miembros, (fusionado o puenteado) (por. ejemplo, mono- o bicíclico de 5 a 10 miembros), en la- cual uno o más , de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, 0, S, o combinaciones de los mismos) . Los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo. incluyen piperidilo, piperazilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofurilo, ' 1, 4-dioxolanilo, 1,4-ditianilo, 1 , 3-dioxolanilo, . oxazolidilo, isoxazolidilo, tiomorfolilo, octah'idrobenzofurilo, octahidrocromenilo, octahidrotiocromenilo,.¦ octahidroindolilo, octahidropirindinilo, .decahidroquinolinilo, octahidrobenzo [b] tio.feneilo, 2-oxa-biciclo [ 2.2.2 ] octilo , .1-aza-biciclo [2.2.2 ] octilo, 3-aza-biciclo [ 3.2.1 ] octilo', y 2,6-dioxa-triciclo [3.3.1. O3'7] nonilo. Un grupo heterocicloalquilo monocíclico puede ser ¦ fusionado .con una porción fenilo. tal como . tetrahidroisoquinolina para producir un grupo heteroarilo. , Un grupo "heterocicloalquenilo" , como se usa ;aqui, se refiere a una estructura, de. anillo no aromático , mono-o biciclico (por ejemplo, 5 a 10 miembros mono- o biciclico) que tiene uno o más dobles enlaces, y en donde uno o más d los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, 0, ' o S) .
El Monociclico y bicicloheteroalifáticos son numerados de acuerdo con la nomenclatura química estándar.
Un grupo heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustitjuyentes tal como alifático [por. ejemplo, ·' alquilo, alquénilo o alquinilo] ; cicloalifático; .(cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi; (heterocicloalifático) oxi; ' ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi ; aroilo; h'eteroaroilo; amino; ' amido [por ' ejemplo, (alifático) carbonilamino, ( cicloalifático) carbonrlámino, ( (cicloalifático) alifático) carbonilamino, (aril ) carbonilamino, (aralifático) carbonilamino, (heterocicloalifático) carbonilamino, ( (heterocicloalifático) alifático )carbonilamino, (heteroaril) carbonilamino, ' ; o (heteroaralifático) carbonilamino] ; nitro; carboxi [por ejemplo,. H00C-, alcoxicarbonilo, o alquilcarboniloxi] ;. acilo [por. ejemplo, ( cicloalifático) carbonilo, ( (cicloalifático) alifático) carbonilo, ( aralifático) carbonilo, (heterocicloalifático ) carbonilo, ( (heterocicloalifático) alifático) carbonilo, o (heteroaralifático) carbonilo] ; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfonilo [por ejemplo, alquilsulfonilo o arilsulfonilo] ; sulfinilo [por ejemplo, alquilsulfinilo] ; sulfanilo ' [por ejemplo, alquilsulfañilo].; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamoilo; sulfamida; oxo; o carbámoilo.
Un grupo "heteroarilo" , como se usa aqui, se. refiere a un sistema de anillo monociclico, biciclico o triciclico que tiene 4 a 15 átomos del anillo en donde uno o más de los átomos del anillo es un heteroátomo (por ejemplo, N, Ó, S, o combinaciones de los mismos) y en el que el. sistema de anillo monociclico es aromático o al menos uno de los anillos en' los sistemas de anillo biciclico o triciclico es aromático. Un grupo heteroarilo incluye un sistema de anillo benzofúsionado que tiene 2 a 3 anillos. Por ejemplo, un grupo de benzofusionado incluye benzofusionado con una o dos porciones heterocicloalifático de 4 a 8 miembros (por ejemplo, indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolinilo, benzo [b] furilo, benzo [j ] tiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo) . Alqunos ejemplos de heteroarilo son azetidinilo, piridilo, lH-indazolilo, furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, benzofurilo, isoquinolinilo,' benztiazolilo, ' xanteno, tioxanteno, fenotiazina, dihidroindol, benzo [ 1 , 3 ],dioxbl, benzo [b] furilo, , benzo [b] tiofenilo, . indazolilo, bencimidazolilo, purilo, cinolilo, quinolilo, quinazolilo, cinolilo, ftalazilo, , quinoxalilo, isoquinolilo, 4H-quinolizilo, benzo-1 , 2 , 5-tiadiazolilo, o 1 , 8-naftiridilo .
Sin limitación, los heteroarilos monociclicos incluyen , furilo, , tiofenilo, 2H-pirrolilo, . pirrqlilo, oxazolilo, ' tazolilo, 'imidazolilo, pirazolilo, isox zolilo,. isotiazolilo, 1, 3, 4-tiadiazolilo, 2H-piranilo, 4-H-piranilo, piridilo, piridazilo, pirimidilo, , pirazolilo, pirazilo, o 1, 3, 5-triazilo. Los heteroarilos monociclicos son numerados según la nomenclatura química estándar.
Sin limitación, los heteroarilos biciclicos incluyen indolizilo, indolilo, isoindolilo, 3H-indolilo> ' indolinilo, benzo [b] furilo, . benzo [b] tiofenilo, . quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, . bencimidazilo, benztiazolilo, purinilo, 4H-quinolizilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, ftalazilo, quinazolilo, quinoxalilo, 1, 8-naftiridilo, o pteridilo. Los heteroarilos biciclicos son numerados según la nomenclatura química estándar.
Un heteroarilo es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, tal como alifático [por ejemplo, alquilo, alquenilo . o alquinilo] ; . cicloalifático; (cicloalifático) alifático; heterocicloalifático; (heterocicloalifático) alifático; arilo; heteroarilo; alcoxi; (cicloalifático) oxi ; (heterocicloalifático) oxi ; ariloxi; heteroariloxi ; (aralifático) oxi; (heteroaralifático) oxi; aroilo; heteroaroilo; amino; oxo- (en un anillo carbocí.clicó o heterociclico no aromático de . un ' heteroarilo biciclico o triciclico) ; carboxi, amido; acilo [por ejemplo, alifáticocarbonilo; (cicloalifático) carbonilo; ( (cicloalifático) alifático) carbonilo; ( aralifático) carbonilo; (heterocicloalifático) carbonilo; ( (heterocicloalifático) alifático ) carbonilo ; o (heteroaralifático) carbonilo] ; sulfonilo [por ejemplo, alifático-S (O) 2 ~ o amino-S (O) 2- ] ; sulfinilo [por ejemplo, alifático-S (O) -] ; sulfanilo [por-ejemplo, alifático-S-] ; nitro; ciano; halo; hidroxi; mercapto; sulfoxi, urea, tiourea; sulfamoilo; sulfamida; o carbamoilo. Alternativamente, un heteroarilo puede ser no sustituido.
Los . ejemplos no limitativos de heteroarilos sustituidos incluyen (halo) heteroarilo [por ejemplo, mono- y di- (halo) heteroarilo] ; ( carboxi ) heteroarilo [por ejemplo, (alcoxicarbonil) heteroarilo] ; cianoheteroarilo; [aminoheteroarilo por ejemplo, ( (alquilsulfonil) amino) heteroarilo y ( (dialquil ) amino) heteroarilo] ; (amido) heteroarilo [por ejemplo, aminocarbonilheteroarilo, ( (alquilcarbonil)'amino) heteroarilo, ((( (alquil) amino) alquilo) aminocarbonil ) heteroarilo, (( (heteroaril) amino) carbonil) heteroarilo, ( (heterocicloalifático) carbonil) heteroarilo, y ( (alquilcarbonil) amino) heteroarilo] ; ( cianoalquil ) heteroarilo; (alcoxi) heteroarilo; ( sulfamoil ) heteroarilo [por ejemplo, (aminosulfonil) heteroarilo] ; (sulfonil) heteroarilo [por ejemplo, (alquilsulfonil ) heteroarilo] ; (hidroxialquil) heteroarilo; (alcoxialquil) heteroarilo; (hidroxi) heteroarilo; ( (carboxi) alquil) heteroarilo; [( (dialquil) amino) alquil] heteroarilo; ... (heterocicloalifático ) heteroarilo ; (cicloalifático) heteroarilo; (nitroalquil ) heteroarilo; (( (alquilsulfonil) amino) alquil) heteroarilo; ( ( alquilsulfonil ) alquil ) heteroarilo; (cianoalquil) heteroarilo; ( acil ) heteroarilo [por ejemplo, - (alquilcarbonil ) heteroarilo] ; (alquil) heteroarilo, y (haloalquil) heteroarilo [por ejemplo, trihaloalquilheteroarilo] .
Un "heteroaralifático" (tal como un ' grupo heteroaralquilo) , como se usa aquí, se refiere a un grupo alifático (por ejemplo,- un grupo alquilo de Ci-4) , que es sustituido con un grupo heteroarilo. "Alifático", "alquilo", y "heteroarilo" se han definido anteriormente.
Un grupo "heteroaralquilo", como se usa' aquí, se refiere a un grupo alquilo (por ejemplo, un grupo alquilo de Ci_4) , que .es sustituido con u'n grupo heteroarilo. Tanto "alquilo" como "heteroarilo" se 'han definido anteriormente. Un heteroaralquilo es opcionalmente sustituido con und o mas sustituyentes, tales como alquilo ¦ (por ejemplo, carboxialquilo,-. hidroxialquilo, y haloalquilo tal como trifluorometilo) ; alquenilo; alquinilo; cicloalquilo; (cicloalquil) alquilo; heterocicloalquilo; (heterocicloalquil) alquilo; arilo; heteroarilo; alcoxi; cicloalquiloxi; heterocicloalquilpxi; ariloxi; heteroariloxi ; aralquiloxi; heteroaralquiloxi ; aroilo; heteroaroilo;,' nitro; carboxi; alcoxicarbonilo; alquilcarboniloxi ; aminocarbonilo; alquilcarbonilamino ; · cicloalquilcarbonilámino ; (cicloalquilalquil) carbonilamino; - arilcarbonilamino; aralquilcarbonilamino; (heterocicloalquil) carbonilamino; (heterocicloalquilalquil ) carbonilamino; heteroarilcarbonilamino; heteroaralquilcarboniíamino; ciano; halo; hidroxi; apilo; mercapto; ·. alquilsulfañilo ; sulfoxi; urea; tiourea; sulfamollo; sulfamida; oxo; o carbamoilo..
Como se usa aquí, un grupo "acilo" se refiere a un grupo formilo o Rx-C (0) - (tal como, -alquilo-G (0 j -', también referido como "alquilcarbonilo" ) , donde Rx y "alquilo" se han definido anteriormente. Acetilo y pivaloilo son ejemplos de grupos acilo. · ; Como se usa¦ aquí, un "aroilo" o "heteroaroilo" se refiere a un arilo-C(O)- o un heteroarilo-C (0) - . La porción arilo y heteroarilo de aroilo o heteroaroilo es opcionalmente sustituido como previamente se definió.
Como se usa aquí, un grupo "al.coxi" se refiere a un grupo álquilo-O- donde "alquilo" se ha definido previamente.
Como se usa aquí, un grupo "carbamoilo" se refiere a un grupo que tiene la estructura -0-C0-NRxRY o -NRx-CO-0-Rz donde Rx y RY se han definido anteriormente y Rz puede ser alifático, arilo, aralifático, heteroc.icloalifático, heteroarilo, o heteroaralifático .
Como se usa aquí, un grupo "carboxi" se refiere a -COOH, -COORx,' -OC(0)H, -0C(0)Rx cuando se utiliza como un grupo terminal; o -OC(O)- o -C(0)0- cuando se utiliza como un grupo interno.
Como se usa aquí, un grupo "haloalifático" se refiere a un grupo alifático sustituido con 1-3 halógenos. Por ejemplo, el término haloalquilo incluye el grupo -CF3.
Como se usa aquí, un grupo "mercapto" se refiere a - SH.
Como se usa aquí, un grupo "sulfo" se refiere a -SO.3H o -S03Rx cuando se utilizan terminalmente o -S(0)3- cuando se utiliza internamente.
Como se usa aquí, un grupo "sulfamida" se refiere a la estructura -NRx-S.(0) 2-NRYRz cuando se utiliza terminalmente y -NR-S (O) 2-NRY- Cuando se usa internamente, en donde Rx, RY, y Rz se han definido anteriormente.
, Como se usa aquí, un grupo "sulfamoilo" se refiere a la estructura ' -S (0) 2-NRxRY o -NRX-S (0) 2~RZ cuando se utilizan terminalmente, o -S(0)2-NRx- o -NRx-S(0)2- c ando se utilizan internamente, en donde ¦ Rx, RY, y Rz se ' definieron anteriormente. ".
Como se usa aquí un grupo "sulfanilo" se refiere a - S-Rx cuando se utiliza terminalmente y -S- cuando se utiliza internamente, en donde Rx se ha definido anteriormente. ¦ Los ejemplos de . sulfanilos incluyen alifático-S- , cicloalifático-S-, arilo-S-, o similares.
- Como se usa aquí un grupo "sulfinilo" se refiere a - S (0) -Rx cuando se utiliza terminalmente y -S (0) - cuando se utiliza internamente, en donde Rx se ha definido anteriormente. Los grupos sulfinilo ejemplares incluyen alifático-S (0) -, arilo-S (0)-, (cicloalifático (alifático) ) - S(0)-, cicloalquilo-S(O) -, / heterocicloálifáticq-S (0) -, hetéroarilo-S (0) -, o similares.
Como se usa aquí, un grupo "sulfonilo" se refiere a- ¦ -S(0)2-Rx cuando se utiliza terminalmente y -S(0)2- cuando se utiliza' internamente, en donde Rx se ha definido anteriormente. Los grupos sulfonilo ejemplares incluyen alifático-S (0) 2-, arild-S (0) 2- . (cicloalifático (alifático) ) - S(0) 2-, cicloalifático-S (0) 2-/ ¦ heterocicloalifático S (O) -2- , heteroarilo-S (0) 2 ~ , (cicloalifático (amido (alifático) ) ) -S (0) 2~ o similares. . ' Como se usa aquí, un grupo "sulfoxi" se refiere a -0-SO-Rx o -SO-0-Rx,. cuando se utilizan terminalmente| y -0-S (0) - o -S (0) -0- cuando se utilizan internamente, donde Rx se ha definido anteriormente.
Como se usa aquí, un grupo "halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa aquí, un "alcoxicarbonilo" , el cual es abarcado por el término carboxi, utilizado solo o en conexión con otro grupo se refiere a un grupo tal como alquilo-O-C(O) - .
Como se usa aquí, un "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo tal como alquilo-O-alquilo-, en donde alquilo se ha definido anteriormente..
Como se usa aquí, un "carbonilo" se refiere a -C(0)- Como se usa aquí, un "oxo" se refiere a =0. Como se. usa aquí, un "aminoalquilo" se refiere a la estructura (Rx) 2N-al.quilo .
Como se usa aquí, un "cianoalquilo" se refiere a la estructura (NC) -alquilo .
Como se usa aquí, un grupo "urea" se refiere a la estructura -NRx-C0-NRYRz y un grupo "tiourea" se refiere a la estructura -NRX-CS-NRYRZ cuando se utiliza terminalmente y -NRx-C0-NRY- o -NR-CS-NRY- cuando se usan internamente, en donde Rx, RY, y Rz se han definido, anteriormente. · Como se usa aquí, un grupo "guanidino": se refiere a la estructura -N=C (N (RXRY) ) N (RXRY) en donde Rx y RY se han definido anteriormente.
Como se usa aquí, el término grupo "amidino" se refiere a la estructura -C=(NRX)N(RXRY) en donde Rx y RY se han definido anteriormente.
En general,' el término "vecinal" se. refiere a la colocación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en . donde los sustituyentes se unen a los átomos de carbono adyacentes. , ¦ En general, el término "geminal" se refiere a la colocación de los sustituyentes en un grupo que incluye dos o más átomos de carbono, en donde los sustituyentes se unen al mismo átomo de carbono.
Los términos "terminalmente" e "internamente" se refieren a la ubicación de un grupo dentro de un sustituyente . Un grupo es terminal cuando el grupo está presente al final del sustituyente no unido adicionalmente . al resto de la estructura química. Carboxialquilo, es decir, Rx0 (0) C-'alquilo es un ejemplo de un grupo carboxi utilizado terminalmente. Un grupo es interno cuando el grupo está presente en medio de un sustituyente al final del sustituyente unido al resto de la estructura química. Alquilcarboxi (por ejemplo, alquilo-C (Ó) 0-o alquilo-OC (0) -) y alquilcarboxiarilo (por ejemplo, alquilo-C(0)0-arilo- o alquilo-0 (CO) -arilo-) son ejemplos de grupos carboxi usados ' internamente .
Como se usa aquí, el término grupo "amidino" .se 4.4 refiere a la estructura -C= (NRX) N (RXRY) en donde Rx y RY' se han definido anteriormente.
Como se usa aquí, un "sistema de anillo biciclico puenteado" se refiere a un sistema de anillo biciclico heterociclicoalifático o sistema ¦ de anillo biciclico cicloalifático en el que los anillos son .puenteados. Los ejemplos de sistemas de anillo biciclico puenteados incluyen, pero no se limitan a, adamantanilb, norbornanilo, biciclo [3.2.1] octilo, biciclo [2.2.2] octilo, biciclo [3.3.1] nonilo, biciclo [3.2.3] nonilo, 2-oxa-biciclo [2.2.2 ] octilo, 1-aza-biciclo [2.2.2 ] octilo, . 3-az'a-biciclo [3.2.1] octilo, y 2 , 6-dioxá-triciclo [ 3.3.1.03 , 7 jnonilo . Un sistema de anillo biciclico puenteado puede ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes tal . como alquilo (incluyendo carboxialquilo, hidroxialquilo, ^y haloalquilo tal como trifluorometilo) , alquenilo, alquinilo,, cicloalquilo, (cicloalquil) alquilo', heterocicloalquilo, (heterocicloalquil) alquilo, arilo, heteroarilo, -alcoxi, cicloalquiloxi, heterocicloalquiloxi , ariloxi, heteroariloxi , aralquiloxi, h.eteroaralquiloxi, . aroilo, heteroaroilo, nitro, carboxi, alcoxi.carbonilo, alquilcarboniloxi , aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, (cicloalquilalquil) carbonilamino, arilcarbonilámino, aralquilcarbonilamino, (heterocicloalquil ) carbonilamino, (heterociclo'alquilalquil ) carbonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroaralquilcarbonilamino, ciano, halo, hidroxi, acilo, mercapto, alquilsulfanilo, sulfoxi, urea, tiourea, sulfamoilo, sulfamida, oxo, o carbamoilo.
Como se usa aquí, "grupo cíclico" o "porción cíclica" incluye sistemas de anillo mono-, bi-, tri-cíclico incluyendo cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heteroarilo, cada uno de . los cuales se ha definido previamente .
Como se usa aquí, una "cadena de alifático" se refiere a un grupo alifático ramificado o recto (por ejemplo, grupos alquilo, grupos alquenilo, o grupos alquinilo) . Una cadena de alifático recta tiene la estructura -[CH2]V~ donde v es 1-12. Una cadena de alifático ramificada es una cadena de alifática recta que es. sustituida con uno o más ' grupos alifáticos. Una cadena de alifático ramificada tiene, la estructura -[CQQ]V- donde Q es independientemente hidrógeno o un grupo alifático; sin embargo, Q será un grupo alifático en al menos un caso. El término cadena de alifático incluye cadenas de alquilo, cadenas de alquenilo, y cadenas de alquinilo, en donde alquilo, alquenilo y alquinilo son definidos anteriormente.
La frase "opcionalmente sustituido" se utiliza intercambiablemente con la frase "sustituido o no sustituido". Como . se describe en la presente, los compuestos de la invención, opcionalmente, puede ser sustituidos con uno o más sustituyentes, como se ilustra generalmente anteriormente, o como se · ejemplifica por clases, · subclases, y especies particulares de .la invención. Como se describe en la- presente, las variables Ri., R2/ R3 y' R4, y otras variables contenidas en la fórmula I abarcan grupos específicos, tales como alquilo y arilo. A menos que se indique lo contrario, cada uno de, los grupos específicos para las variables ' Ri, R2, R3 y R , y otras variables contenidas en la presente puede, ser opcionalmente sustituido con- uno o más sustituyentes descritos .en- la presente. Cada sustituyente de un grupo específico ^s adicionalmente opcionalmente sustituido con uno a tres de halo, 'ciano, oxoalcoxi, " hidroxi, aminó, nitro, ' arilo, haloalquilo, y alquilo. Por ejemplo, un grupo alquiló puede ser sustituido con alquilsulfa ilo y. el alquilsulfañilo puede ser opcionalmente sustituido con¦ uno a tres de halo, ciano, oxoalcoxi, hidroxi, amino, ' nitro, arilo, haloalquilo, y. alquilo. Como un ejemplo adicional, la porción cicloalquilo de un (cicloalquil ) carbonilamino puede ser opcionalmente sustituida con uno a tres de halo, ciano, alcoxi, hidroxi, nitro, haloalquilo, y alquilo.- Cuando dos grupos, alcoxi se unen al mismo átomo o átomos adyacentes, los dos grupos alcoxi pueden¦ formar un anillo conjuntamente , con los átomos a los cuales se unen .. ¦ ^ . ¦' En general, el término "sustituido", si es precedido por el término "opcionalmente" o no, se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el adical de un sustituyente especificado. Los sustituyentes específicos se describen anteriormente en las . definiciones' y posteriormente en la descripción de los compuestos y 'ejemplos de los mismos. A menos que se indique ló contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando, más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con: más de un sustituyente seleccionado de un . grupo específico, el sustituyente puede ser ya sea el mismo o diferente, en cada posición. Un sustituyente del anillo, tal: como heterocicloalquilo, puede ser unido a otro anillo, tal como un cicloalquilo, para formar un sistema de · anillo espiro-bicíclico, por ejemplo, ambos anillos comparten un átomo común. Como uno de experiencia ordinaria en la técnica lo reconocerá, las combinaciones de los sustituyentes previstos por esta invención son las ' combinaciones que resultan en la formación de compuestos estables o químicamente factibles.
La frase "estable o químicamente factible", como se usa aquí, se refiere a los compuestos, que no se alteran sustancialmente cuando se someten a las condiciones para permitir su producción, detección, y preferiblemente su recuperación, purificación, y el uso de uno o más : de los propósitos descritos en la presente. Én algunas modalidades, un compuesto estable o compuesto químicamente factible' es uno que no se . altera sustancialmente cuando se mántiene; a una temperatura de 40°C..o menos, en la ausencia de humedad -u otras condiciones químicamente reactivas , por al menos una semana.
Como se usa aquí,, una .cantidad efectiva se define como la. cantidad requerida para conferir un efecto terapéutico en el paciente tratado, y típicamente se determina con base en la edad, área' superficial, peso y condición del paciente. La interrela.ción de . las. dosificaciones para los animales y humanos (con base en miligramos por metro cuadrado de superficie corporal) es descrito por Freireich et al.,. Cáncer Chemother..' Rep., 50: 219 (1966) . El área de superficie I corporal puede determinarse aproximadamente a partir' de la altura y peso del. paciente.' Véase, por · ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals , Ardsley, New York, 537' (1970). Como se usa aquí, "paciente" se refiere a un mamífero, incluido un ser humano. , A menos que se indique ·1? contrario, las. estructuras representadas aquí también se entiende que incluyen to'das las formas .isoméricas (por . , ejemplo, enantioméricas , díastereoméricas y geométricas (o conformacionales ) ) : de' la estructura, por ejemplo, las .configuraciones R y S para cada centro asimétrico,' isómeros dé doble enlace (Z) · y . (E) , e isómeros' conformacionales' (Z) y (E) . Por lo tanto, los isómeros de estereoquímica única ' así como -mezclas enantioméricas , díastereoméricas, ^ y geométricas- .(o conformacionales ) de los presentes 'compuestos .están dentro del alcance de la invención. A menos que- se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas : de los •compuestos < de la invención están, dentro .del lcánce de - la invención. Adicionalmente, a menos que ' se" indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente, también se piensa que incluyen los compuestos que difieren solamente de. la- -presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos . Por ejemplo, los compuestos que tienen ' las presentes' estructuras a' excepción del reemplazo de ' hidrógeno por' deut rio o tritio,, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido 13C o 14C ..que están dentro .del alcance de,- esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas 'de análisis o sondas en ensayos biológicos,. ¦ " > II . COMPUESTOS ; ''¦ ' '. ' ¦ ¦ ' .
Los.- compuestos de la presente invención son' moduladores útiles del canal de :ión Na. · La presente . .invención' incluye un compue'sto de fórmula I, ¦7' o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cada uno de R'i y Ri . es- independientemente -ZAR4, en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena de alifático de Ci_i2 ramificado o recto opcionalmente sustituido en donde hasta tres unidades de carbono de ZA son opcionalmente e independientemente reemplazadas por. C(O)-, C(S)-, -C(0)NRA-, -C(0)NRANRA-, -C(0)0-, -NRAC (O) O- , -O-, - NRAC(0)NRA-, -NRANRA-, -S-,. -SO-, -S02-, -NRA- , -S02NRA-, o - NRAS02NRA- . Cada R4 es independientemente RA, halo, -OH, -CN, - N02, -NH2, o -OCF3. Cada RA es 'independientemente hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, R'i y Ri con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalifático que es sustituido con dos de -ZBRs, en donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena de alifático de Ci-6 recto .0 ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta tres unidades de carbono de ZB son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(O)-, - C(S)-, -C(0)NRB-, —C (O) NRBNRB-, -C(0)0-, -NRBC(0)0-, -O-, - NRBC(0)NRB-, -NRBNRB- ,' -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NRB-, o -· NRBS02NRB- . Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -CN, - N02, -NH2, =0, o . -OCF3. Cada RB es independientemente '. hidrógeno, . un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
R2 -ZCR6, en donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena de alifático de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades de carbono de ¦ Zc son opcionalmente. y independientemente reemplazadas por -C(O)-, -C(S)-, -C(0)NRc-, -C (O) NRCNRC-, -C(0)0-, -NRcC(0)0-, -0-, -NRcC(0)NRc-, -NRCNRC-, S-,¦ -SO-, -S02-, -NR°-, -S02NRc-, o -NRcS02NRc-. Cada Rs, es independientemente Rc, . halo, -OH, -CN,- -N02, -NH2, o. -0CF3. Cada Rc es independientemente hidrógeno, ¦ cicloalifático ópcionalménte sustituido, ' heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente -sustituido, o .heteroarilo opcionalmente sustituido. · - . : · R3 es --ZDR7, en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena de alifático de C1-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades de carbono de Zc .son opcionalmente e independientemente reemplazadas por .-C(O)-, -C (S) -, -C (O) NRD-, -C (O) NRDNRD-,' -C(0,)0-, -NRDC(0)0-, -0-, -NRDC(0)NRD-, -NRDNRD-, -S-, -SO-,, -S02-, -NRD-, . -S02NRD-, o -NRDS02NRD. ' Cada · R7 es independientemente R ,. halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -0CF3. Cada RD es independientemente-, hidrógeno, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente : sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. ' 1: ' Grupos Ri . y R ' 1 Cada uno de R'i y Ri es independientemente -ZAR4, . en donde cada ZA es independientemente un enlace o una cadena de alifático de C1-12 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta tres unidades de carbono de ' ;ZA son ¦opcionalmente e independientemente- reemplazadas por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRA-, -C (0) NRANRA-, -C(0)0-, -NRAC (0) 0-, -0-, NRAC (0) NRA- , -NRANR -, -S-, -SO-, -S02-, -NRA-, -S02NRA-, o -NRAS02NRA-. Cada R4 es independientemente RA, halo, -OH, -CN,- -N02, -NH2, o -OCF3. Cada RA es independientemente hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, un heteroarilo opcionalmente sustituido, o un cicloalifático opcionalmente sustituido. Alternativamente, R'i y Ri, con untamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un heterocicloalifático que es sustituido con dos de -ZBR5, en donde cada ¦ ZB es independientemente un enlace o una cadena de alifático de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta tres unidades de carbono de' ZB son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRB-, -C (0) NRBNRB-, -0(0)0-, -NRBC(0)0-,. -0-, -NRBC (0) NRB-, -NRBNRB-, -S-, -SO-, -SO2-, — RB- , -S02NRB-, o -NRBS02NRB-. Cada R5 es independientemente RB, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, =0, ó -0CF3. Cada RB es independientemente ' hidrógeno, un ¦ arilo opcionalmente sustituido, o. un heteroarilo opcionalmente sustituido .
En varias modalidades, uno de R'i y Ri es -ZAR4, en donde ZA es independientemente un enlace · o una cadena dé alifático de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta 2 unidades de carbono de ZA son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(O)-, -C (O) NRA-,. ;-C (O) O-, -O-, o -NRA- ; R4 es RA, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2 , o -OCF3; y cada RA ' es independientemente . hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, o un' heteroarilo opcionalmente sustituido.
En otras modalidades, · ; cada uno de R'i y Ri es independientemente en donde cada uno de RIOA y RIOB es independientemente hidrógeno, alifático de Ci-3 recto o ramificado no sustituido, o RIOA y RIOB con untamente forman un grupo oxo; cada uno de R y! RnB es independientemente hidrógeno, alifático de Ci_5 recto o ramificado' opcionalmente sustituido, o R A y RUB . con untamente con el átomo de carbono al. cual se unen forman un cicloalifático no sustituido de .3-5 miembros; T es independientemente un enlace, -O-, - RIOA- O -CH2-, y QA es hidrógeno o un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido · con 1-3 de halo, hidroxi, alcoxi de Ci-3 opcionalmente sustituido, o alifático de Ci_3 opcionalmente sustituido. .
. En varias modalidades, RIOA y RIOB conjuntamente forman un grupo oxo; uno de Rn¾ y'-RiiB es hidrógeno y el Rn¾ o RI IB restante es alifático de. Ci_5 recto o ramificado opcionalmente. sustituido o hidrógeno; ' es un enlace, -0-, -N RI OA- o - CH2 - ; y QA es fenilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico, cada uno. de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 de . halo, -OH, -CN, alifático .de C1-3 .opcionalmente sustituido, o combinaciones de los mismos.
En varios ejemplos, uno de Rn¾ y RnB es hidrógeno y el RI IA o RUB restante es alquiló de Ci-s^ recto o ramificado opcionalmente sustituido, alqueniío de C2-5 recto o ramificado opcionalmente sustituido . o hidrógeno. Por ejemplo, uno,, de RnA y Rus es hidrógeno y el RnA o RnB restante es alquilo; de, 0?_5· recto o ramificado opcionalmente sustituido. En . varios compuestos, uno de RUA y RUB es hidrógeno' y el RUA y RUB restante es metilo, etilo,- 'está opcionalmente sustituido propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, o tercbutilo, cada uno de los cuales es -opcionalmente sustituido con hidroxi . !' En varios ejemplos, T es independientemente un enlace -0-, -N RI OA- O -CH2-, en: donde -NRIOA- es -NH- . - 1 En varios ejemplos adicionales, QA es fenilo, arilo biciclico, heteroarilo monociclico, o heteroarilo biciclico, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH,. -CN, alcoxi de ; Ci_3-. opcionalmente sustituido, alifático de Ci_3 opcionalmente sustituido, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, QA: es un fenilo que es sustituido con 1-3 de halo, alquilo de C1-3 no sustituido, o alcoxi de C1-3 no sustituido. En otras modalidades, QA es un fenilo no sustituido.
En varios ejemplos, Q¾ es un arilo biciclico de 9-10 miembros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, QA es naftilen-ilo, o 2, 3-dihidro-lH-inden-ilo, cualquiera de los cuales es no sustituido..
En modalidades alternativas, QA es una heteroarilo monociclico o biciclico, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH, -CN, alcoxi' de C1-3. opcionalmente sustituido, alifático de Ci_3 opcionalmente sustituido, o combinaciones de los . mismos. En varios compuestos de la presente invención, QA es un heteroarilo monociclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En todavía otros ejemplos, Q¾ es un heteroarilo monociclico de 5-6 miembros que es opcionalmente sustituido con 1 - 3 de halo, -OH, -CN, alcoxi de C1-3 opcionalmente sustituido, alifático de C1-3 opcionalmente sustituido, o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, QA es furan-ilo, tiofen-ilo, oxazol-ilo, piridin-ilo, piramidin-ilo, pirazin-ilo, o 1, 3, 5-triazin-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH, -CN, alcoxi de C1-3 opcionalmente sustituido, alifático de C1-3 opcionalmente sustituido, o combinaciones de los mismos.
En otras modalidades, Q¾ es. un heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido. Por ejemplo, QA es un heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S. En otros ejemplos, QA es un heteroarilo de 9-10 miembros opcionalmente sustituido con 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S. En todavía otros ejemplos, QA es i ndo 1 i z i n- i 1 o , indol-ilo, i s o i ndo 1 - i 1 o , 3H-indol-ilo, indolin-ilo, 1 , 2 , 3 , 4 - 1 e t r ah idroqu i no 1 i n-ilo, be.nzo [d] [ 1 , 3 ] dioxó 1 - i 1 o , qui no 1 in - i 1 o , cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido 'con 1-3 de halo, -OH, -CN, alcoxi de Ci-3 opcionalmente sustituido, alifático de Ci-3opcionalmente sustituido, o combinaciones de los mismos.
En modalidades alternativas, uno de R'x y Ri es hidrógeno y el R'i o Ri restante se selecciona de: En varias modalidades, R'i y RL, junto 'con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalifático que es sustituido con dos de ZBR5, en. donde cada ZB es independientemente un enlace o una cadena de alifático de C|.-6 recto o ramificado opc i o na Imen t e sustituido en donde hasta tres unidades de carbono de ZB son -C(0) -, -C(S) -, -C(0) MRB-, C ( 0 ) M RB M RB - , -C(0)0-, -MRBC(Q)0-, -O-, -NRBC (0) M 8-, -NRDMRB-, -S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02MRa-, o -MRBS.02MRB-. Cada R5 es independientemen e RB, halo, -OH, -CM, M02, -NH2, =0, o -0CF3. Cada RB es independientemente hidrógeno, un arilo opc i ona lme n t e sustituido, o un heteroarilo opc ion a lme n e sustituido.
En varias modalidades, R'L y R junto con el átomo enlace o una cadena de alifático de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente . sustituido · en donde hasta dos unidades de carbono de Zc son opcionalmente e independientemente reemplazadas por. -C(0)'-, -C(S)-, -C(0)NRc-, -C ( 0) NRCNRC- , -C(0)0-, -NRcC(0)0-, -0-, -NRCC (0) NRC-, - RCNRC- , -S-, -SO-, -S02-, -NRC-, -S02NRc-, o -NRcS02NRc-. Cada R4 es independientemente RA, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -0CF3. Cada Rc es independientemente hidrógeno, cicloalifático opcionalmente . sustituido, . heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o hetéroarilo opcionalmente sustituido.
En varias modalidades, R2 es un alifático '.de C1-4 opcionalmente sustituido. Por . ejemplo, R2 es un alquilo de Ci_4 recto o ramificado opcionalmente sustituido, un alquenilo de C2-4 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o un alquinilo de C2-4- recto o ramificado opcionalmente sustituido.
En otras modalidades, R2 es hidrógeno. 3. Grupo R3 R3 es -ZDR7, en donde cada Z° es independientemente un enlace o una -cadena de alifático de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta dos unidades de carbono de ZD son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRD-, -C (0 ) NRDNRD- , -C(0)0-, -NRDC(0) 0-, -0-, -NRDC (0) NRD- , -NRDNRD-, -S-, -SO-, -S02-, -NRD-, -S02NRD-, o ¦ -NRDS02NRD-. Cada · R7 es independientemente RD, halo,' -OH, -CN, -N02/ -NH2, o -OCF3. Cada RD es independientemente. hidrógeno, . cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. ' En muchas encarnaciones, R3 es -ZDR7, en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena de alifático de Ci-6' recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta una unidad de carbono de ZD es opcionalmente e independientemente reemplazada por -0-, o -NRD-; y cada' uno R7 es independientemente RD, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -OCF3. Cada RD es independientemente hidrógeno, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En algunos ejemplos, >R3 es un. alcoxi de C1-5 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es metoxi,- etoxi, propoxi, butoxi, o isopropoxi, cada uno de los cuales es sustituido. En otros casos, R3 es un alquinil-oxi de C1-5 opcionalmente sustituido. Por' ejemplo, R3 es pent-2-in-iloxi no sustituido. ' En varias modalidades,. R3 es un alifático ¦ de Cr-6 recto o ' ramificado opcionalmente sustituido. En j otros ejemplos, R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, isoprópilo, isobutilo, tere-butilo., o neopentilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. En otros · casos', R3 es metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, . tere-butilo, o neopentilo, cada uno de los cuales es no sustituido.
En varios ejemplos, . R3 . es un cicloalifático opcionalmente sustituido. En varios compuestos, R3 es un cicloalifático monociclico opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un cicloalifático monociclico de 3-7 miembros opcionalmente sustituido. En otros compuestos, R3 ' es ciclopropilo, ciclobutilo, . ciclopentilo, o ciclohe.xilo, cada uno de. los cuales es no sustituido.
.En algunas ' modalidades, R3 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un heterocicloalifático monociclico o biciclico. En otras modalidades, R3 es un heterocicloalifático . monociclico opcionalmente sustituido que ' tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S.. Por ejemplo, R3 es un piperidin-^ ilo, piperazin-ilo, . pirrolidin-ilo, tetrahidro uran-ilo, tetráhidropiran-ilo, tiomorfolin-ilo, o imidazolidin-ilo, cada uno de los. cuales es opcionalmente sustituido con un alifático de Ci-3 no sustituido. ^ En modalidades -alternativas, R3 es un arilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido o un . naftilo opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R3 es un fenilo opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, alcoxi, alifático, o combinaciones de los mismos. · ¦ En varias modalidades, R3 es un ariloxi opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un fen loxi opcionalmente sustituido o un naftiloxi opcionalmente sustituido. En otros ejemplos, R3 es un feniloxi opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, alcoxi, alifático, o combinaciones de los mismos.
En varias modalidades, R3 es . un heteroarilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un heteroarilo opcionalmente sustituido que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S . En otros ejemplos, R3 es un heteroarilo monociclico o bicíclico, cada uno de los cuales, es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, alcoxi, alifático, o combinaciones de los mismos. En varios ejemplos, R3 es furan-ilo, tiofen-ilo, píridin-ilo, o pirazin-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, alcoxi, alifático, o combinaciones de los mismos.
En otros ejemplos, R3 es amino opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es un (alifático) amino opcionalmente sustituido, (cicloalifático) amino, (aril) amino, o un grupo amido. En otros ejemplos, R3 es un grupo amino no sustituido (-NH2) . En otros ejemplos, R3 es un (alifático) amino recto o ramificado d Ci-5 opcionalmente sustituido. Por ejemplo, R3 es (metil) amino, (butil) amino o (tercbutil) amino, cada uno' de los cuales es no sustituido.
Otro aspecto de la- presente invención -proporciona otro, grupo de compuestos, .y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, que. son útiles como inhibidores de los canales de sodio dependientes '.de voltaje en el tratamiento de trastornos donde la. activación o hiperactividad'; 'de los canales de ión sodio está implicada en el estado ' de la enfermedad. Estos- compuestos tienen' la fórmula la: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R2 y R3 se definen anteriormente en la fórmula I.
Ai es -NR21-, en donde R2i es -ZER22, en donde cada ZE es independientemente un enlace o una cadena de alifático de C1-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta tres" unidades de carbono de ZE son opcionalmente . e independientemente' reemplazadas por -C(.O)-, -C(0)NRE-, C(0)0-, -NREC(0)0-r -0-, o -NRE- . Cada R22 · es independientemente RE, halo, -OH, -CN, ' -N02, -NH2, o -OCF3. Cada RE es independientemente hidrógeno, un . arilo opcionalmente sustituido, o un. heteroarilo opcionalmente sustituido.
R2o es -ZFR30, en donde cada ZF es independientemente un enlace o una cadena de alifático de C1-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta tres unidades de carbono de ZF son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(0)-, -C(0)NRF-, -C(0)0-, -NRFC(0)0- -0-, o -NRF-. Cada R30 es independientemente RF, halo, -OH, ;-CN, -N02, -NH2, o -OCF3. Cada RF es independientemente hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, o' un heteroarilo opcionalmente sustituido.
Otro, aspecto de la presente · invención proporciona otro grupo de compuestos, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como, inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje en el tratamiento de trastornos donde la activación o hiperactividad de¦ los canales de ión sodio está implicada en /el estado de la enfermedad. Estos compuestos tienen. la fórmula Ib: Ib o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R2 y Rj se. definen anteriormente en la fórmula- I.
El anillo A es un anillo heterocicloalifático de 5-6 miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno, en donde el anillo A se une al f'enilo de la fórmula Ib en el átomo de . nitrógeno del anillo ?,' .y el anillo A está adi c i ona luiente . unido a R23. y R24 en cualquier posición químicamente -factible.
R23 es independientemente -ZGR25, en donde cada ZG es independientemente un enlace o una cadena de alifático de C1-3 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta, dos unidades de carbono de ZG . son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(0)-, -C(0)NRG->' C(0)0-, ,.-NRGC (0)0-, "O-, o ' -NRG-. Cada R25. es independientemente RG,.' halo, -OH,¦ -CN, -N02, ~NH2, o -0CF3. Cada RG es independientemente hidrógeno, o un heteroarilo opcionalmente sustituido.
R24 es hidrógeno o un grupo oxo.
Otro . aspecto de la presente invención proporciona otro grupo de .compuestos, y composiciones - farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de los canales, de , sodio dependientes de . voltage en. el tratamiento de trastornos donde la activación o la hiperact i vidad de los canales de ión sodio está implicada en el .estado de la enfermedad. Estos compuestos tienen la fórmula Ic: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R'i y Ri se definen anteriormente · en la .fórmula I.
R26. es hidrógeno o alifático de C1-5 recto o ramificad.
Otro aspecto de la- presente invención proporciona otro grupo de compuestos, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje en el tratamiento de trastornos donde la . activación o hiperactividad de los canales de ión sodio es implicada en el. estado de la enfermedad. Estos compuestos tienen la fórmula Id: Id o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde R'i y Ri se definen anteriormente en la fórmula I.
R27 es cicloalifático, heterocicloalifático, arilo, o heterarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido.
Los' compuestos ejemplares de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, aquellos ilustrados en la Tabla 2 posterior.
Tabla 2: Ejemplos de compuestos , de la presente invención .
Los compuestos" de la invención se, pueden preparar por métodos bien conocidos en · la. técnica.. Los. métodos ejemplares se ilustran . posteriormente , en -..los Esquemas de Reacción 1-14. ¦ ¦ " .
En un método, los compuestos de la invención '· en donde Rx es -C (0) R4 · se' pueden" preparar como se ilustra en el. Esquema de Reacción 1. ' ' , · ' · .
Esquema de Reacción 1 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 1, la anilina la reacciona con cloruro . de clorosulfonilo en exceso bajo condiciones conocidas para proporcionar el cloruro de sulfonilo Ib.. -La reacción de Ib con amina R2NH2 en exceso, opcionalmente en la presencia de. amina terciaria, proporciona la sulfonamida le. La reacción de le con un derivado de carboxi activado, por ejemplo un cloroformiato, un haluró de acilo, un isocianato o un anhídrido, en presencia de una base terciaria, como, por ejemplo, trietilamina, proporciona los compuestos de la invención I. , Alternativamente, los compuestos I se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de reacción 2.
Esquema de Reacción 2 Refiriéndose al Esquema de Reacción 2, la aminosulfonamida 2a se trató con un derivado de carboxi activado, por ejemplo, un cloroformiato, un haluro.de acilo, un isocianato · o un anhídrido, en presencia de una- base terciaria, como, por ejemplo, trietilamina, para proporcionar la sulfonamida le. La acilación de 2b como se describe en el Esquema de Reacción 1 proporciona los compuestos de la invención.
Alternativamente, los compuestos de la invención I se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de Reacción 3. · Esquema de Reacción 3 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 3, la acilación de la sulfonamida 3a por métodos descritos en los Esquemas de Reacción 1 y 2 proporciona compuestos de la · invención I.
En un método, los compuestos de la invención I en donde Ri es -C (O) R4 pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de Reacción 4.
Refiriéndose : al Esquema de Reacción.- ;4, la aminosulfonamida 4a se trata ' con un derivado de carboxi activado, por ejemplo, un clorofórmiato, un. aluro' de: acilo., un isocianato o un anhídrido, en presencia de una base terciaria, como, por ejemplo, trietilamihá, para proporcionar la sulfonamida 4b. La ' acilaci'ón . de 4b,. como se describe- en el Esquema de Reacción 1, proporciona . los compuestos : de "la invención. . ¦ \ . .; · ¦ ' Alternativamente, los compuestos, de la invención I en. donde Ríes -C (O) R4 pueden ser preparados como se ilustra én el Esquema de Reacción 5. ,' . ; en el Esquema de Reacción 6. ' .' ; .
Esquema de Reacción 6 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 6, - la acil anilina 6a se trata cori cloruro de clorsulfoniio ' para proporcionar el cloruro, de sulfonilo 6b, que reacciona' con un amina R2NH2, opcionalmente en presencia de una base terciaria, para proporcionar la sulfonamida 6c. La acilación de 6c como se describió anteriormente proporciona los compuestos de la invención I .
Los compuestos de la invención, la pueden' ser preparados como se ilustra en el Esquema de Reacción 7.
Esquema de Reacción 7 : Refiriéndose ' al Esquema de Reacción '7, la sulfonamida 7a se tratá con un derivado de carboxi activado, por ejemplo, un cloroformiato, .un haluro de acilo, un isocianato o un anhídrido, en presencia de una base terciaria, como, por ejemplo, trietilamina, para proporcionar "la sulfonamida 7b. La acilación de '7b. como se describé en el Esquema de Reacción 1 proporciona los compuestos de la invención.
Alternativamente, los compuestos de la invención la pueden ser preparados como . se ilustra en el Esquema de Reacción 8.
Esquema de Reacción 8: Refiriéndose al Esquema de Reacción..8, la sulfonamida 8a se trata con un derivado de carboxi R20 activado, por ejemplo, un cloroformiato, un haluro de acilo, un isocianato o un · anhídrido, en presencia de una base terciaria, como, por ejemplo, trietilamina, para proporcionar los compuestos de la invención la.
Alternativamente, los compuestos de la invención ' la se pueden preparar como se ilustra en' el Esquema de Reacción 9. .
Esquema de Reacción 9 : la 9d Refiriéndose al Esquema1 de Reacción 9, la anilina 9a es acilada con un derivado de carboxi R20 activado, por ejemplo, un cloroformiato, un haluro de acilo, un isocianato o un anhídrido, en presencia de una base terciaria, como, por ejemplo, trietilamina, para proporcionar 9b. La reacción de 9b con cloruro de clorsulfonilo- bajo condiciones conocidas proporciona el cloruro de sulfonilo 9c. La reacción de 9c con' amina R2MH2 en exceso, opcionalmente en presencia de una amina terciaria, proporciona la sulfonamida 9d. La reacción de 9d con ' un derivado de carboxi activado, por ejemplo, un cloroformiato, un haluro de acilo, un isocianato o un anhídrido, en presencia de una. base terciaria, como, por ejemplo, trietilamina, proporciona los compuestos de la invención la-. ' Los compuestos de.' la invención Ib donde . R23 'es -C (0)R2s se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de Reacción 10.
Esquema de Reacción 10: Refiriéndose al Esquema de Reacción 10, la reacción de 10a con un derivado de carboxi R2s activado,, por ejemplo, un cloroformiato, un haluro de acilo, un isocianato o un anhídrido, en presencia de una base terciaria, como, por ejemplo, trietilamina, proporciona 10b la cual reacciona con cloruro de clorosulfonilo para proporcionar cloruro' de sulfonilo 10c. La reacción de 10c con amina ¦ R2NH2, opcionalmente en presencia de una amina terciaria, proporciona la sulfonamida lOd. · La reacción de lOd con un derivado de carboxi activado, por ejemplo, un cloroformiato, un haluro. de acilo, un. isocianato o un anhídrido, en presencia -de una base terciaria, como, por ejemplo, trietilamina, proporciona los compuestos de la invención Ib. , - Alternativamente, los compuestos de la invención Ib ¦ se puede preparar, como se ilustra- en el Esquema de Reacción 11.
Esquema de Reacción 11 : Refiriéndose al Esquema de Reacción 11, la sulfonamida 11 reacciona con una lactona. 11b en la presencia de trimetilaluminio para proporcionar el intermediario ,11c. La ciclización de 11c con di-terc-butilazodicarboxilato y tributilfosfina proporciona compuestos de la invención Ib.' Los compuestos de la invención Ic pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de Reacción 12.
Esquema de Reacción 12 Refiriéndose al Esquema . de Reacción. 12, la sulfonamida Ic reacciona con un isocianato en presencia' de carbonato de potasio "en un solvente polar, como, por ejemplo, N-metilpirrolidona para proporcionar los compuestos 'de la invención' Ic.
Los compuestos de la invención Id pueden preparados como se ilustra en él Esquema de Reacción 13.
Esquema de Reacción 13: Refiriéndose al- Esquema de Reacción 13, la sulfonamida Ic reacciona con un cloruro ácido, . en presencia de carbonato de potasio en un solvente polar, como, por ejemplo, N-metilpirrolidona para proporcionar los compuestos de la invención Id.
Alternativamente, los compuestos de la invención Id, donde Ri es un grupo acilo, se pueden preparar como se ilustra en el Esquema de Reacción 14. quema de Reacción La reacción de 14a con un derivado de carboxi Ri activado, por ejemplo, un clorofórmiato, un haluro de acilo, un isocianato o un anhídrido, en presencia de uña base terciaria, como, por ejemplo, t-rietilamina, proporciona los .compuestos de la invención Id. . : ¦' ·.. '. ,¦ IV. FORMULACIONES, ADMINISTRACIONES, , Y USOS ?. Composiciones farmacéuticamente aceptables'!' Como se mencionó . anteriormente, la presente invención proporciona, compuestos que son inhibidores , de .los cañales iónicos de sodio dependientes de voltaje y/o canales de calcio, y por lo tanto. los presentes compuestos son. útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones, incluyendo pero no limitado á, agudo, dolor crónico, • neuropático o inflamatorio, artritis,, migraña, ' dolores de cabeza . en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o condiciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativas, trastornos psiquiátrico's. como' la ansiedad y depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento,' trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable e^ incontinencia . En consecuencia, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan las composiciones farmacéuticamente, aceptables, en donde estas' composiciones comprenden cualquiera de los compuestos descritos en este documento, y, opc'ionalmente , comprende un portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo. En algunas realizaciones . estas . composiciones, opcionalmente, además comprenden uno o ¦· más agentes i '. ., terapéuticos '¦¦ ' .. '¦·'" adicionales.
También se apreciará que algunos de 'los compuestos de la presente invención . pueden existir en forma libre ;para el tratamiento, o en su caso, . 'como un derivado farmacéuticamente ¦aceptable de los mismos. De acuerdo con la presente invención,' un derivado farmacéuticamente, aceptable,, incluyendo pero sin limitarse, a, sales farmacéuticamente aceptables, é'steres, sales, de .tales ésteres, o cualquier otro aducto o deri.vjádo que en la administración a un paciente con necesidad es .capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto según se describe en este documento, o un metabolito o residuo .del mismo . ; . ' .' · Como se .'usa en la . presente, el ¦ término "sal- farmacéuticamente aceptable" se. refiere a aquellas sales, .que están dentro del alcancé del criterio médico sano, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin un' exceso de .toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y están en consonancia1. con una relación beneficio/riesgo razonable. Una ¦ "sal farmacéuticamente, aceptable" se .entiende cualquier sal -no tóxica o sal. de un éster de un compuesto de- esta invención' que, tras la administración . a un receptor, es capaz- de proporcionar, directa o indirectamente, . un. compuesto de esta invención .o un metabolito inhibitoriamente activo o residuo' del mismo. Como se usa en la presente, el término "metabolito inhibitoriamente activo o residuo del mismo" significa que un metabolito o residuo del mismo también es- un inhibidor de un canal de calcio o canal iónico de sodio dependiente de volta e . : .
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, ,.et al. describe sales farmacéuticamente .aceptables en .detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporados en la presente como referencia. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen aquéllas derivadas de bases y ácidos orgánicos e inorgánicos .adecuados. Los ejemplos dé sales de adición de ácido no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o. con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos utilizados en la técnica, tales como .intercambio de iones. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, ¦'bencensulfonato, . benzoato, .bisulfato, borato, butirato, canforato, can'forsulfonato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodec.ilsulfato, etansulfonato, formiato, fumaratd, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, . maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoáto, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato,. succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares'. Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, de amonio y N+'(Cl-4alquil ) . Esta invención también contempla la cuaterni zación de cualesquiera' grupos que contienen nitrógeno básico de los compuestos descritos en la presente. Los productos dispersables o solubles en aceite o agua pueden obtenerse por tal cuaternización . 'Las sales alcalinas o sales de metales alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio,, y similares. Además sales farmacéuticamente . aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario,, y cationes' amina formados usando, contraiones tales como haluro, hidróxidp, carboxilato, sulfato,' fosfato, nitrato, sulfonato ' de alquiló inferior y sulfonato de arilo. - - Como se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la . presente invención adicionalmente comprenden un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables, los cuales, como se utilizan en la presente, incluyen cualquiera y todos los solventes, diluyentes, u otro vehículo líquido, adyuvantes de dispersión o suspensión, agentes activos de superficie, agentes isotónicos, agentes de engrosamiento o emulsionantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Decimosexta Edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa . , 1980) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticamente aceptables ' y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable o de otra, forma interactuando en una forma perjudicial con cualquier otro componente ( s ) de la composición farmacéuticamente aceptable, su' uso se contempla que estará dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como ¦ portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio,, lecitina, proteínas séricas, como la albúmina sérica humana, sustancias amortiguadoras como, fosfatos, glicina, . ácido sórbico, o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos párciales de ácidos grasos saturados vegetales, agua, sales o electrolitos, tal como el sulfato de · prótamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de . magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno,. grasa de lana, azúcares tales como lactosa, glucosa y sucrosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilce ulosa de .sodio, celulosa de etilo y acetato de celulosa; 'tragacanto en polvo; . malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla' de. algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soya; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol ; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes amortiguadores tales como - hidróxido de magnesio e hidróxido de . aluminio; ácido . algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos: tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, sabori zante's y agentes aromatizantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
B. Usos de los Compuestos y Composiciones Farmacéuticamente · Aceptables En todavía otro aspecto, se. proporciona un método para el tratamiento o disminución de la severidad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, dolores de cabeza en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias en general, - epilepsia o condiciones de epilepsia, ' trastornos ¦ neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos: tales como ansiedad' y depresión, miptonia, arritmia, trastornos del . movimiento, ¦ trastornos neuroendocrinos , ataxia,, esclerosis múltiple, síndrome .de colon irritable, incontinencia., dolor visceral, dolor por osteoartritis , neuralgia postherpética, neuropatía¦ diabética , dolor radicular, ciática, dolor' de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor persistente, dolor post-quirúrgicó, o dolor por cáncer, que comprende la. administración de una cantidad, efectiva de un compuesto, o una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto a un sujeto en la .necesidad' de la misma. En algunas modalidades, se .proporciona un método para el tratamiento o disminución de la severidad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio., que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o. una composición farmacéuticamente aceptable, a un sujetó en la necesidad de la misma. En algunas otras modalidades, se proporciona un método para el tratamiento . o disminución de la severidad de dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o dolor de cuello, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable, a un sujeto en necesidad de la misma. En aún otras modalidades, se proporciona un método para el tratamiento o disminución de la severidad del dolor severo o intratable, dolor agudo, dolor postoperatorio, dolor de espalda, tinnitus o dolor por¦ cáncer, que comprende la /administración de una cantidad efectiva de un compuesto o una composición farmacéuticamente aceptable a un sujeto en' necesidad de la misma.
En ciertas modalidades de la presente invención una "cantidad efectiva". del compuesto o la composición farmacéuticamente aceptable es que la cantidad efectiva para el tratamiento o disminución de la severidad de uno o -más de dolor agudo, _ crónico, · neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, dolores de cabeza en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias en general, epilepsia o condiciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos , ataxia, esclerosis . múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, ; dolor visceral, dolor por osteoartritis , neuralgia pdstherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor -de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, ' dolor nociceptivo, dolor persistente, dolor post-qui'rúrgico, tinnitus, o dolor por cáncer-.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método dé la presente invención, pueden ser administrados con cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para el tratamiento o disminución 1 de la severidad de uno o más de dolor agudo, crónico, neuropático o .inflamatorio,' artritis, migraña, dolores de cabeza en racimo, neuralgia trigeminal, neuralgia herpética, neuralgias en general, epilepsia o condiciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, miotonia, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia,, dolor visceral, dolor por osteoartritis, neuralgia postherp tica, neuropatía diabética, . dolor radicular, ciática dolor de espalda, dolor de. cabeza cuello, dolor- severo o . intratable,, dolor nociceptivo,', dolor persistente, dolor post-quirúrgico, tinnitus, o ' dolor por. cáncer. La cantidad exacta requerida variará de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie, edad y condición general del sujeto, la .severidad de la infección,, el agente en particular, su modo de administración, y similares.. Los compuestos de la invención son preferentemente formulados en forma unitaria de dosificación para facilitar la administración y. la ¦ uniformidad de la dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación", como se us'a aquí, se' refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiado para el paciente a tratar. Se entender.á, sin embargo, . que el uso diario total de los compuestos y composiciones de. la presente invención se- decidirá :por el médico tratante dentro del alcance del juicio médico . integro . El nivel específico de dosis efectiva para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de una . variedad de factores, incluyendo el trastorno a ser tratado y la severidad del trastorno,, la actividad del compuesto específico empleado, la composición específica empleada, la edad, peso corporal, salud en general, sexo y. la dieta del paciente, el tiempo de administración, vía de administración, y velocidad de excreción del- compuesto específico empleado,., la .duración del tratamiento, fármacos utilizados en. combinación to en coincidencia con el compuesto específico empleado, y factores similares . bie conocidos en las técnicas médicas. El término "paciente", . como se. usa aquí, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y muy preferiblemente un ser humano. ¦¦.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden ser administradas a los humanos y otros animales oralmente, rectalmente, ' parenteradmente, intracisternalmente,. intravaginalmente, intraperitonealmente , tópicamente (como por polvos, ungüentos o gotas), bucalmente, como un aerosol nasal u oral, o similares, dependiendo de la severidad de la - infección a ; ser- tratada.. En 1 ciertas modalidades, los compuestos de la invención pueden ser administrados por oralmente o parenteralmente a. niveles de ¦ ¦ ' · ¦ ' ' i dosificación de aproximadamente de 0.01 mg/kg a 50 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por-, dia, una o más. veces al día, para obtener el efecto, terapéutico deseado. · ;· . · ¦ Las formas. de: dosificación liquidas 1 para administración oral ' incluyen, - pero no, se limitan a, emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de ' los compuestos activos, las formas de dosificación liquidas : pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados 'en la técnica tales como, . por ejemplo, agua- u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, . tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo,. propiléngíicol, 1 , 3-butilenglicol , dimetilformamida, aceites (en particular':, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva., ricino, y sésamo), glicerol, alcohol ' tetrahidrofurfurilico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones ; inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas \u- oleaginosas inyectables estériles podrán ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes humectantes o de dispersión adecuados; La preparación inyectable estéril también puede ser una solución inyectable estéril, suspensión o emulsión en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico,, por ejemplo, como una solución en 1 , 3-butanodiol . Entre los vehículos .y solvente aceptables que pueden ser empleados están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, aceites fijos estériles ' son convencionalmente empleados como un solvente . o medio de suspensión. Para este fin, cualquier- aceite fijo suave puede ser empleado incluyendo mono- o diglicéri'dos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables .
Las " formulaciones . inyectables pueden ser. esterilizadas, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que retiene bacterias, o' mediante la . incorporación , . de agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas o dispersas en agua estéril o en otro medio estéril inyectable antes de su uso.
' Con el fin de prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, , a menudo es deseable disminuir la absorción del compuesto de la . inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto entonces depende de su velocidad de disolución que, a su' vez, puede depender del tamaño de cristal y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retrasada de una forma del compuesto administrado parentéralmente se lleva a cabo mediante la disolución o suspensión del compuesto · en un vehículo de aceite. Las formas depot inyectables se hacen mediante la formación de matrices de microencapsulados del compuesto en polímeros biodegradables, tal como polilactido-poliglicólido . Dependiendo de la relación -del compuesto a polímero y la naturaleza- .del polímero particular empleado, la velocidad de liberación del compuesto se puede controlar .. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos ) . Las formulaciones' inyectables depót también son : preparadas atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo.
Las¦ composicione.s' para, la -administración .rectal, o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse mediante la . ;mezcla de; los compuestos de esta invención con excipientes o portadores adecuados, tales- como, manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de. supositorio ] ' que son sólidas a temperatura ambiente, pero liquidas a la . temperatura corporal 'y por lo tanto se funden en '.el recto o 'cavidad vaginal y liberan el compuesto activo..
' Las- formas ' de dosificación sólidas . ' para ' administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, / ¦ ¦ " . í polvos y granulados. En tales formas de dosificación sólidas,, el compuesto activo se mezcla cón al menos un excipiente .o portador inerte; farmacéuticamenté aceptable tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcico ' y/o a) . rellenos . o extensores tales como almidones, lactosa', sucrosa, glucosa, manitol, "y ácido silícico, b) , aglutinantes,; tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, . -. alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sucrosa, y acacia, c) ' humectantes tal . como glicerol, d) agentes de' ' desintegración tales como agar- agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca/., ácido algínico, algunos silicatos, y carbonato de sodio, e)' agentes retardantes de splución tal como parafina,- f) aceleradores .de, absorción tales como compuestos . de amonio cuaternario, ' g) gentes humectantes, tales como por ejemplo,, alcohol . cetílico monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como 'caolín y arcilla bentonita, e i), lubricantes, tales como talco, estearato de calcio,. ·. estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores. .
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas con relleno blando y duro usando tales excipientes como lactosa o, azúcar de leche, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Las formas de dosificación sólidas de tabletas, grageas, cápsulas, pildoras, y gráhulos y pueden ser preparadas con los recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden , ser de una composición, que libera los ingredientes activos solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. · . ' Los ejemplos de composiciones de incrustación que pueden ser utilizadas incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas, como rellenadores en cápsulas de gelatina con relleno blando y duro usando tales excipientes como lactosa y azúcar de leche, asi como polietilenglicoles de alto peso ' · 102 . · molecular y similares. '. ' · los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más.. : excipientes como se señaló anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de tabletas,' grageas, cápsulas, pildoras, y. gránulos se pueden.' preparar con recubrimientos y cubiertas como recubrimientos', entéricos, recubrimientos de control de liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de ' dosificación sólidas, el compuesto, activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sucrosa,, lactosa o almidón. Tales formas dé dosificación también pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteado y otros auxiliares de tableteado tal como estearato de magnesio y celulosa . microcristalina .'' En el caso, .de cápsulas, tabletas y pildoras, las '.formas ' de dosificación también, pueden comprender agentes, amortiguadores. Opcionalmente pueden contener agentes' bpacificantes y también pueden ser de una composición que libera los ingredientes activos solamente, o preferentemente, . en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de incrustación, que se ; pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y cercas.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de la presente invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhaladores o parches.
El ' componente activo se mezcla bajo condiciones estériles, con. un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores o amortiguadores necesarios que sean requeridos. La formulación oftálmica, gotas para los oidos, y gotas para los ojos también se contemplan que están dentro del alcance de esta invención. Adicionalmente , la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos , que tienen la ventaja añadida, de proporcionar suministro controlado de un compuesto- al. cuerpo. Tales formas de dosificación se preparan disolviendo o distribuyendo el compuesto en el medio apropiado. Los me oradores de absorción también pueden ser' utilizados para aumentar el flujo del compuesto a través de piel. La velocidad puede ser controlada ya¦ sea proporcionando una membrana de control de velocidad o distribuyendo el compuesto en una matriz polimérica o gel .
Como se describe en general, anteriormente, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores de los canales de ión sodio dependientes de voltaje. En una modalidad, los compuestos, y composiciones de la invención son inhibidores de uno o más de NaVl.1, NaV1.2, NaV1.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl.8, o NaVl.9, y por consiguiente, sin desear que se una por cualquier teoría particular, los compuestos y composiciones son particularmente útiles . para tratar o disminuir la severidad dé una enfermedad, afección, o 'trastorno donde la activación o hiperact ividad de uno o más de NaVl.l, NaVl.2, NaV1.3, NaVl.4', NaV1.5, NaVl..6, ¦ ;NaV1.7, NaVl.8, o NaVl .9 es implicada en la enfermedad, afección,, o trastorno. Cuando la .activación o hiperactividad de' NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl. ,¦ NaVl.5, : NaVl .6,' ' NaVl .7 , NaVl.8, ' o I¦ NaVl .9 es implicada en una enfermedad, afección, o trastorno, la enfermedad, afección o trastorno también puede ser referida .como "enfermedad, afección o trastorno mediado por NaVl.l, -NaVl.2, NaVl '.3, NaVl. , NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaV1.8> o NaVl.9". Por consiguiente, en otro aspecto, la .presente invención proporciona un método para tratar · o disminuir la severidad de una enfermedad, afección, o trastorno donde la activación o hiperactividad de uno o más, de NaVl.l, NaVl.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, NaVl.6, NaVl.7, NaVl.8, o NaVl.91 es implicada én el estado de la , enfermedad .
La actividad de un compuesto utilizado en esta invención como un inhibidor de NaVl.l, NáV1.2, NaVl.3, NaVl.4, NaVl.5, 'NaVl..' 6, NaVl.7, NaVl.8, o NaVl.9 se puede someter a ensayo de acuerdo con los métodos descritos generalmente en los Ejemplos en la presente, o de acuerdo' con los métodos disponibles para uno de experiencia ordinaria, en la técnica.
En ciertas modalidades ejemplares, los compuestos de la invención son útiles como inhibidores: de NaVl .3. ' . ¡ También se apreciará que los compuestos ' y composiciones farmacéuticamente -aceptables de la presente invención, se pueden emplear en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables se pueden administrar concurrentemente' con, previo a, o subsiguiente a, uno o más .procedimientos médicos o terapéuticos deseados. La combinación particular, de terapias (terapéuticos o procedimientos) para emplear 'en un régimen de combinación tomará en cuenta- la compatibilidad de' los terapéuticos y/o procedimientos deseados y el ; efecto terapéutico deseado a ser logrado. También se apreciará que las terapias empleadas pueden lograr un efecto deseado- por el mismo orden (por ejemplo, un compuesto de la invención se puede administrar concurrentemente con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden lograr diferentes efectos (por ejemplo, control .de cualquiera de los efectos adversos) . Como se usa en la presente, los agentes terapéuticos adicionales que son normalmente administrados para tratar o prevenir una ' enfermedad, o afección, particular, son conocidos como "apropiados para la enfermedad, o afección,. a ser tratada". Por ejemplo, los agentes terapéuticos adicionales ejemplares incluyen, pero no se'. limitan a: analgésicos no opioides (índoles tales como Etodolac, Indometacina, Sulindac, Tolmetina; naftilalcanonas tañes comó Nabume.tona oxicáms tal como Piroxicam; derivados de pára-aminofenol , tal como Acetamidofen; ácidos propiónicos ' tal como Fenoprofeno, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Cetoprofeno, Naproxeno, Naproxeno sódico, Oxaprozin; salicilatos tal., como Aaspirina, Trisalicilato de Colin magnesio, Diflunisal;. fenamatos tal como ácido meclofenámico, ácido Mefenámico, y pirazoles tal como Fenilbutazona) ; . o agonistas opiodes (narcóticos) : (tales como Codeina, Fentanilo, ' Hidromorfona, Levorfanol, Meperidina, Metadona, Morfina, Oxicodona, Oximorfona, Propoxifeno, Buprenorfina , Bu'torfanol, Dezocina, Nalbufina y Pentazocina ) . Adcicionalmente, los procedimientos analgésicos sin fármacos pueden ser utilizados en . conjunto con la administración de uno o más compuestos de la invención. Por ejemplo, también se pueden utilizar procedimientos anestesiológicos (infusión intraespinal , bloqueo neural) , neuroquirúrgicos (neurólisis de las . vías CNS) , neuroestimulatorios (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea , estimulación de la columna dorsal) , fisiátricos (terapia física, aparatos ortopédicos, diatermia) , o psicológicos (métodos cognitivos-hipnosis , bioretroalimentación, o métodos del comportamiento) . Procedimientos o agentes terapéuticos apropiados adicionales generalmente se describen en general en The Merck Manual, Seventeenth Edition, · Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999,' y el sitio web ' de- la Administración de Fármacos, y Alimentos, www.fda.gov, los contenidos completos de los cuales se ' incorporan para referencia.
La cantidad de agente ' terapéutico adicional presente en las composiciones de esta invención no será más que la cantidad que normalmente' se administra en una composición que comprende el agente terapéutico como único agente activo. Preferiblemente, la cantidad de agente terapéutico adicional en las composiciones actualmente descritas variará desde 50% a 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende el agente como el único agente terapéuticamente activo,.
Los compuestos de esta invención o composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos también . se' pueden incorporar en composicionés para recubrir- un. dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, endoprótesis vasculares y catéteres. Por consiguiente,- la presente invención, én otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describe generalmente anteriormente, en clases y subclases en en este, y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable. En. aún otro aspecto, la presente invención incluye. un dispositivo implantable revestido con una composición que comprende un compuesto de la presente invención .. como se describe generalmente anteriormente, y en clases, y -subclases en la presenté, 'y un portador adecuado para recubrir el dispositivo implantable.
Tales recubrimientos" y la preparación general de los dispositivos implantables revestidos se' describen' en las Patentes ¦ US- 6,099,562, 5, 366, 026 y 5,304,121. Los recubrimientos .son típicamente materiales ¦ poliméricos biocompatibles , tales . como , un polímero de hídrogel, polimetildisiloxáno, policaprolactona, polietilenglico.L, ácido poliláctico, acetato de etilenvinil'o, y. mezclas de los mismos. Los recubrimientos opcionalmente se' pueden : cubrir adicionalmente por - una .capa superior - adecuada '.. 'de fluorosilicona, polisacá-ridos , polietilenglicol , fosfo'l'ípidos o ^combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. ' Otro aspecto 'de :la invención se refiere a la inhibición de , la actividad de uno o más de NaVl .1 , .¦¦ NaVl .2 , NaVl'.3, NaVl. , NaVl.5, NaVl .-6, ÑaVl .7", NaVl .8, o NaVl .9 en una muestra . biológica o un - paciente, el método comprende administrar al paciente, o poner en contacto la muestra biológica con un compuesto de. fórmula I o una composición que comprende el compuesto. El término "muestra biológica", como se usa en la presente, incluye, sin limitación, .cultivos celulares o extractos' de los, mismos; material biópsiado obtenido de un mamífero o extractos del "mismo;- y . sangre, saliva, orina, -heces, ' semen, lágrimas · u otros., fluidos corporales o extractos de los mismos. , ¦' . .;. ; .
La inhibición de la actividad de., uno o. más de NaVl.l, NaV1.2, NaV1.3, NaV1.4, NaV1.5, NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8, o , NaVl .9 en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por uno de experiencia en la técnica. Los ejemplos de tales propósitos incluyen, pero no se limitan a, el estudio de canales, de ión sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparativa de nuevos inhibidores .de canal de ión sodio.
V.· PREPARACIONES Y EJEMPLOS Etapa 1: 2- (trifluorometilsulfoniloxi) ropanoato de (5) -etilo Bajo una atmósfera de. N2, a -30°C, . se 'agregó lentamente anhídrido triflico (24.2 mi, 144 mmol) -a una solución agitada de (S) -etil-2-hidroxipropanoato (15 mi, 131 mmol) en CH2CI2 (300 mL) . Después de agitar la mezcla de reacción por lO minutos, se agregó 2,6-lutidina (17.5 mi, 1.'51 mmol) . La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una pequeña almohadilla de sílice y se lavó con acetato de etilo y hexano (1::4, 400 mi) . La solución se concentró usando una temperatura de baño de 20°C y vacío mayor de .50 mm Hg para obtener el triflato deseado como un aceite. rojo (32.7 g) .
Etapa 2: 2- (6-fluoro-3, -dihidroquinolin-l (2H) -il) -3-metilpropanoato de (R) -etilo 2- (trifluorometilsulfoniloxi) propánoato de (S) -etilo (10.9 g, 44 mmol),. se agregó lentamente a una solución 'agitada de 6-fluoro-l, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina (6.1 g, 40 mmol), 2,6-lutidina (5.3 mi,: 46 mmol), y 1,2-dicloroetano (100 mlt) bajo N2, .a 25°C. La reacción se calentó a 70°C por 19 h.. La;' mezcla se lavó, con' H20 y se extrajo . dos veces con CH2C12. La. capa orgánica se secó sobre gS04, se; filtró, y se co.ncentró.. El residuo se purificó por cromatografía de gel de silice; usando 0-20% EtOAc en hexanos para .proporcionar el ,éster' deseado como ' , ?: * .. . un aceite amarillo (12.9 g) . LC/MS (10%-99% CH3CN ;(0.035% TFA) /H20 ( 0.05% TFA) , m/z: M+l obs=251.8; tR=3.68 min. ; Etapa 3 : ácido (R) -2- (6-fluoro-3 , 4-dihidroquinoÍin- 1 (2H) -il) -3-metilpropanoico : ; A 0o C, se agregó¦ una 'solución acuosa de KOH 2.0 M (15.9 mL, 3-1.8' mmol) a una solución agitada de (R)-2-(6-fluoro-3, -dihidroquinolin-l (2H) -il) -3-metilpropanoato (2.0 g, 7.96 mmol) en MeOH (16 mL) . La reacción se dejó calentar a RT y se dejó agitar durante la noche. Debido a la inestabilidad del producto final como un sólido, la solución que contiene ácido. (R) -2- (6-fluoro-3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) -3-metilbutanoico se utilizó para la siguiente etapa sin elaboración, adicional. LC/MS (10%-99% CH3CN (0.0.35% TFA) /H20 (0.05% TFA), m/z: M+l obs=223.24; tR=2.92 min.
Etapa 4: (R) -2- (6-fluoro-3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) -1- (4-fenilpiperazin-l-il)propan-l-ona El ácido (R) -2- (6-fluoro-3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) propanoico (7.9 mmol), 1-fenil piperazina (1.2 mL, 7.9 mmol), HATU (3.0 g, 7.9 mmol),. NaHC03 (660 mg, 7.9. mmol) y CH2C12 (10 mL) : DMF (10 mi) se agitaron a rt por 19 h.. La solución se vertió, en una mezcla de hielo-agua (100 mi), seguido por una éxtracción con CH2CI2 (3 75 mL) . ¦ La capa orgánica se secó sobre MgSOí y se evaporó in vacuo. Después de la evaporación de los solventes bajo presión, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 20-50% acetato de etilo en hexano para producir la ( R) -2- ( 6-fluoro- 3, 4-dihidroqu'inolin-l (2H) -il) -1- ( 4 -fenilpiperaz in-l-il )propan- 1-ona (1.96 g) como un sólido blanco.' LC/MS (10%-9?% CH3CM (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA)), m/z: M+l obs=369.47; ,tR=3.36 min.
Etapa 5: cloruro de (R) -4- (4- (2- (6-fluoro-3 , 4- dihidroquinolin-1 (2H) -il) ropanoil) iperazin-l-il) bencen-l- sulfonilo Después de enfriar el ácido clorosulfónico (5.5 mi, 3 eq) a 0o C. bajo N2, se agregó (R) -2- (6-flúoro-3, 4- dihid oquinol in-1 (2H)-il)-l-(4-fenilpiperazin-l-il)propan-l- ona (1 g, 2.72 mmol) y luego se dejó calentar a -rt. La solución se vertió en una mezcla de hielo-agua (250 rnl), seguido por una extracción con CH2Cl2 (3><100 mL) . La capa orgánica se secó sobre MgSC^ y se evaporó in-- vacüó . El producto crudo se utilizó sin purificación adicional para la. siguiente etapa. LCAMS (10 -99% CH3CM (0.035% TFA)/H20' (0.05% TFA)), m/z: M obs=466.3; tR=3.49 min.
Step 6: (R) -4- (4- (2- (6-fluoro-3 , 4-dihidroquinolin- 1 (2?) -il) propanoil) piperazin-l-il)bencensulfonamida solución, 7.5 mL). a una solución del cloruro de (R)-4-(4-(2- ( ß-fluoro-3, 4-dihidroquinólin-l ( 2H) -il ) propanoil ) piperazin-1- il ) bencen-l-sulfonilo (375 mg, 0.56 mraol): en acetonitrilo (5 mL) a 0o C. La mezcla .de reacción se agitó a 0°C por' 4 h. La solución se enfrió a 0°C y se agregó por goteo HC1 1.0 M acuoso. La. mezcla de reacción se ; extrajo con.CH2Cl2 (3?50 mL) , Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. Después de la evaporación de los solventes bajo- presión reducida, el residuo se purificó. por cromatografía de gel de sílice' usando 2-10% metanol en CH2C12 para producir (R) -4 - ( - ( 2- ( 6-fluoro- '¦ - ¦ ! 3, 4 -dihidroquinolin-1 (2H) -il) propanoil) piperazin-1- il) bencen sulfonamida como aceite incoloro .('94.mg) . LC'/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.0.5% TFA) ) , m/z: M+l obs=447.1; 'tR=2.68 min.
Procedimiento General 1 : Una solución de la sulfonamida (0.07 mmol) y trietil amina (2;0-3.0 equivalentes, 0.18;mmol) en acetonitrilo (0.15 M-0.25 M) se agitó bajo una atmósfera de N2.. A esta se' agregó el cloroformiato apropiado (1.5 equivalentes; 0.11 mmol) y la mezcla se agitó a, RT por 19 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó, por HPLC de fase inversa usando 10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 .(0.05% TFA) para producir el producto deseado.
Ejemplo 1: 4- (4- (2- (6-fluoro-3 , -dihidroquinolin-1 (2H) -il) propanoil) piperazin-l-il) fenilsulfonilcarbamato de (R) -metilo Sintetizado de acuerdo con. el Procedimiento General 1. La reacción se estableció con 0.07 mmol- de (R) -4- (4- (2- ( 6-fluoro-3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) propanoil) piperazin-l-il)bencen sulfonamida, 0.18 mol de trietil amina> Ó.11 mmol de cloroformiato de metilo y 0. 5 .mL.de acetonitrilol ' LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 .(0.·05% TFA) ) , m/'z: ' M+l obs=505.3; tR=2.28 min.. ¦ · ' ·. .. .
Ejemplo 2: 4- (4- (2- (6-fluóro-3 , 4-dihidroquinolin-1 (2H) -il) ropanoil) piperazin-l-il) fenilsulfonilcarbamato de (R) -etilo ; Sintetizado de acuerdo . eon el. Procedimiento General 1. LC/MS (10%-99% CH3C (0.035%. ' FA) /H2O (0.05% TFA)), m/z: M+.l obs=519.3; tR=2.93 min'.. . . ' ¦·'¦'.
Ejemplo 3 : 4- (3- (6-cloro-3 , 4-dihidroquinolinl-l (2H)¦ il) -2-oxopirrolidin-l-il) fenilsulfonilcarbamato de (S) -metilo - ' . i - Etapa 1: (S) -3- (6-cloro-3 , 4-díhidroquinolin-l (2H)¦ il) dihidrofuran-2 (3H) -ona Bajo una atmósfera de N2 a -20°C, se agregó por goteo N, N-diisopropiletílamina (1.74 mL, 10 mmol) ¦ a una solución de (R)-(+) (oí-hidroxi-y-butirolactona (0.39 ' mL, 5 mmol) en diclorometano (8 mL) . Luego se agregó por goteo anhídrido trifluorometansulfónico (0.88 mL, 5.25 mmol) manteniendo la temperatura interna de la mezcla de reacción <-20° C. En la terminación de la adición, la mezcla se agitó a -20°C por 1 hora. Luego a -20°C, se agregó por goteo 6-C1 tetrahidroquinolina (1.26 g, 7.5 mmol). La reacción se dejó calentar a RT durante un período de 30 minutos y se continuó agitando a RT por 167 h. La mezcla de reacción se diluyó con 200 mi de acetato de etilo y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (3X). . La capa orgánica se lavó con una solución de NaCl acuoso saturado (2*). La solución se. secó sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía de gel de sílice usando 10—30% acetato de etilo en hexano produjo la ( S ) -3- ( 6-clo'ro-3 , 4 -dihidroquinolin-1 (2H) -il) dihidrofuran-2 (3H) -ona (1.14 g) como sólido blanco. LC/MS. (10%-99 CH3CN (0.035% TFA) /H20 ' (0.05% TFA) ) , m/z: M+l obs=252.2; tR=3.20 min.
Etapa 2: 4- (2- (6-cloro-3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) -4-hidroxibutanamido) fenilsulfonilcarbamato de (S) -metilo .A una solución agitada . del : 4-aminofenilsulfonilcarbamato de metilo (111 mg, 0.48· mmol) y CH2Cl2. (1 mL) bajo N2, a 0o C.,' se. agregó trimetilaluminio (0.24 mL, 0.48 mmol) por goteó durante 20 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente por 30- minutos. La solución se enfrió a 0°C seguido por la adición por goteo de (S')-3-(6-cloro-3, 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) dihidrofuran-2,( 3H) -oha (100 mg, 0.40 mmol) en CH2C12 (1.0 mL), durante 30 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente por 19 h. La solución se enfrió a 0°C y se apagó por adición lenta de HCl 1.0 M acuoso. La porción orgánica se lavó con HCl acuoso. í .0 (2x1.0 mL) y se evaporó a, sequedad bajo presión reducida. .El producto, crudo del 4 - ( 2- ( 6-cloro-3 , 4 -dihidroquinolirí-1 ( 2H ) - il ) -4-hidroxibutanamido) fenilsulfonilcarbamato de " (R)-metilb se utilizó sin purificación en la siguiente etapa.- Etapa 3: 4- (3- (6-cloro-3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) -2-oxopirrolidin-l-il) fenilsulfonilcarbamato de (S) -metilo A una solución agitada . de di-terc-butil- azodicarboxilato (230 mg, 1.0 mmol) y THF ( 2.0 mL) , baj o N2, a 0°C se .agregó tributilfosfina (0.25 mL, 1.0 mmol), pox goteo durante 5 minutos. La solución incolora se agitó . a 0°C- por 30 minutos. Una solución de 4- (2- ( 6-cloro-3, -dihidroquinolin- 1 (2H) -il) -4-hidroxibutanamido) fenilsulfonil carbamato de (R)- metilo (240 mg, 0.498 mmol) en TH (1 mL) se agregó por goteo durante 5 minutos. La solución se agitó a temperatura ambiente por 2 h, se concentró y - se purificó por HPLC de fase ¡inversa usando 10%-99% CH3CN- (0.035%- TFA) /H20 (0.05% TFA) para producir el 4- (3- (3,4- dicloróbencil ) ureido) fenilsulfonilcarbamato de metilo.: LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA)), m/z': . M+l obs=464.3; tR=3.48 min.
Ejemplo 5: 4- (3- (3,4- diclorobencil) ureido) fenilsulfonilcarbamato de metilo Una solución de 4-aminofenilsulfonilcarbamato ' de metilo (50 mg, 0.2 mmol), N, -diisopropiletilamina (35 I L, 0.2 mmol), 3, 4-diclorobencilisocianato (30 ¦ L, 0.2 mmól) en acetonitrilo se agitó' bajo una atmósfera de N2 por 19 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por .HPLC de fase inversa usando 10%-99% CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA) para producir 4 - (3- ( 3 , 4 -diclorobencil ) ur.eido) fenilsulforiilcarbamato de metilo. LC/ S (10%-99% CH3CN (0.0351 TFA) /H20 (0.05% TFA) ), m/z: M+l obs=431.01; tR=2.9 min. .
Procedimiento General 2 : Una solución de la sulfonamida (1 equivalente, 0.11 mmol) en CH2CI2 (0.15-0.25M) se agregó a una solución del ácido carboxilico apropiado (1.0-3.0 equivalentes,. 0.12 mmol), DIEA (1.0-3.0 equivalentes, 0.12 mmol) y HATU (1.0-3.0 equivalentes, 0.12 mmol) en CH2CI2 (0.15-0.25M) . La mezcla se agitó a RT por 19 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa usando 10%-99% ' CH3CN . \{ 0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA) . '· E emplo 6: 4- (2-4-fluoro-lH-indol-1-il) ropanamido) fenilsulfonilcarbamato de (R) -metilo Preparado usando el Procedimiento General 2. lH NMR (400 MHz, D SO-d6) d 7.84 (q, J=9.3 .Hz, 4H) , 7.62 (d, -J=3.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz," 1H) , 7.G6-7.?1 (m, ,1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 6.57 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 5.42 (q, J=7.1 Hz, 1H) , 3.55 (s, 3H), 1.81 (d, J=7.1 Hz, 3H) . LG/MS ( 10%-99% CH3CN . ( 0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA) ) , m/z: M+l obs=420.1 ; tR=3.15 min.^ Ejemplo 7 : 4- (2- (6-cloro-3 , 4-dihidroquinolin-l (2H) -il) ropanamido) fenilsulfonilcarbamato de (R) -metilo Preparado usando el Procedimiento General 2. LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% . TFA) /H20 (0.05% TFA)), m/z: M+l obs=452.3; tR=3.34 min.
Ejemplo 8: 4- (2- (6- (trifluorometil) -lH-indol-1-il) propanamido) fenilsulfonilcarbamato de (R) -metilo Preparado usando el Procedimiento General 2 . LC/MS (10%-99% CH3CN (0:035% TFA)/H20. (0.05% TFA)), m/z: M+l obs=470.2; tR=3.2 min.
Ejemplo 9: 4- (2- (4-fluoro-lH-indol-l-il) -4-metilpentanamido) fenilsulfonilcarbamato de (R) -metilo ; Preparado usando el Procedimiento General 2 . LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA) ) , m/z: M+l cbs- 62.2; tR=3.65 min.
Ejemplo 10: 4- (2 , 3-diclorofenoxi) propanamido) fenilsulfonilcarbamato de (R) -metilo Preparado usando el- Procedimiento General 2 . LC/MS (l'Ó%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05%¦ TFA)), m/.zr .M+l obs=447.2; tR=3.36 min. ,', ; · '¦ Etapa 1: ácido (2R) -2- (4-fluoroindol-l-il) propiónico A una. solución enfriada (0-5° C) de 4-flüoroindol (44.2 g, 327 mmol) en DMF seca (400 'mL) se agregó hid uro de sodio (55-65%. dispersión en aceite .mineral , 36 g, 817. mmol) en porciones. La suspensión resultante_ se agitó a 0-5° C por 20 minutos. Se agregó por goteo ácido ( 2S ) - ( - ) -2-bromopropióni.co (31.8 mL, 343 mmol) . Durante la . adición, la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C por '.enfriamiento en un baño de hielo. En la terminación de ..la adición, la mezcla se agitó a RT por 2 horas. La mezcla se vertió en agua (1300 mL):, y la solución acuosa se 'lavó con. heptahos (400 mL) y EtOAc ¡ (2*400 mL) . La capa acuosa se ' acidificó . con solución de HC1 " acuoso concentrado (85 mL, pH<l), y se extrajo con' EtOAc (2*400 mL.j . Las capas orgánicas ' combinadas se lavaron con solución ¡de HC1 ac . 1N (2*300 mL) y con una solución de NaCl. acuoso, saturado (300 mL) . La solución ; se secó sobre sulfato de ¦ sodio, se filtró, y se'1 evaporó; a sequedad- para proporcionar un:. aceite amarillo (67.6 g) . Este; aceite (67.6 g, 323 mmol), se disolvió en 200 mL de acetato' de n-butilo y se agregó (S) -L- (-) -a'-metilbencilamina . ( 41.1. mL, 323 mmol) a la . solución caliente (50° C) . La mezcla se dejó cristalizar durante · varios días. El sólido formado se colectó por filtración y se lavó con acetato de butilo y heptanos . (2*) (68.7 g) . Este material se recristalizó dos veces a partir de 500 mL agua/15% etanol (la recristalización :· 95% ee, 2a recristalización: 97.5% ee). Este material se disolvió en EtOAc (300 mi) y se lavó con HCl acuoso 1N. (2x200 mL) y solución de NaCl acuoso saturado (200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, ' y se evaporó a sequedad produciendo el ácido ( 2R) -2- ( 4 -fluoro-indol-l-il ) -propiónico (18.7 g) como un aceite verduzco. · Ejemplo 11: 4- (2- (4-fluoro-lH-indol-1-il) propanamido) fenilsulfonil-carbamato de (R) -etilo Preparado usando el Procedimiento General 2 LC/MS (10%-99% . CH3CN (-0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA)), m/z: M+l obs=434.2; tR=3.13 min.
Ejemplo 12: (R) -N- (4-carbamoilsulfamoil) fenil- (2- (4-fluoro-lH-indol-l-il) propanamida Preparado usando' el Procedimiento General 2. LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA)/H20 (0.05% TFA) ) , m/z: M+l obs=405.5; tR=2.65'min.
(R) -2- (4-Fluoro-lH-indol-l-il) -N- (4 sulfamoilfenil) propanamida 'Una solución de ácido 2R-2- (4-fluoroindol-1-il ) propiónico (1.2 g," 5.8- mrnol) , . sulfanilamida (2 g, 11.6 mmol), reactivo BOP (2.6 g, 5.8 mmol), trietilamina . (2.4 mL, 17.4 mmol) en DMF y CH2CI2 (10 mL) se agitó bajo una atmósfera de N2 a rt por 19 h. Después de la evaporación 'de los solventes bajo presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando 3% metanol en CH2C12, lo cual produjo la (R) -2- (4-fluoro-lH-indol-l-il) -N- (4-sulfamoilfenil ) propanamida como un sólido blanco. LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05 TFA)), m/z: M+l obs=362.4 ; :. ' ' ' 1-25; . ¦' . . ' ¦ ¦ ¦ · . .¦ tR=2.78 min. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d.7.50 (d, ' J.=7.0 "Hz, 2H) , 7.42 (d, J=3.4 Hz, 1H), .7.08 (t, J= .0 Hz, 2H) , 6.85-6.79 (m, 1H) , 6.57 (d, J=8.-8 ??,. 2H) 6.51 (d, J=3.3 Hz, 1H) , 6.19 (s, 2H) , 5.17' (q, J=7.1* Hz , .1H ) , 1'.62 (d, J=7.1 Hz, 3H) . : .
. ' . :: ' ' . Procedimiento General 3 Un ' cloruro ácido . ? ' isocianato apropiando (1 equivalente, 0.08 mmol ) se agregó a una mezcla agitada de (R) -2- ( 4 -fluoro-lH-indol-l-il ) -N- ( 4 -sulfamoilfenil ) propanamida (1 equivalente, 0.08 mmol), carbonato de potasio (3 equivalentes, 0.24 mmol) y NMP (0.15-0.25M, "300 L) . La mezcla si agitó hasta completarse.. La mezcla se , concentró y el residuo se purificó por HPLC de. fase inversa usando 10%-99% CH3CN :(0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA) para proporcionar el producto deseado.
Ejemplo 13: (R) -N- (4- (2- (4-fluoro-lHihdol-l-il) propanamido) fenilsulfonil) -3 , 3-dimetilbutanamida Preparado usando el Procedimiento General 3. LC/ S (10%-99% CH3CN .(0.035% ' TFA) /H20 (0.05% TFA) ) , m/z: +l obs=446.1; tR=3.46 min.
Ejemplo 14: (R) -N- (4- (2- (4-fluoro-lH-indol-1-il) ropanamido) fenilsulfonil) -2 , 5-dimetilfuran-3-carboxamida Preparado usando el Procedimiento General 3.. LC/MS (10%-99% CH3CN .(0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA)), m/z:' M+l obs=484.1; cR=3.58 min. ' - 1.2.7 Ejemplo 15: (R) -N- (4- (2- (4-fluoro-lH-indol-1- il) propanamido) fenilaulfonil) ciclopentancarboxamida Preparado usando el Procedimiento General 3. LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA) /H2Ó (0.05% TFA) ) , m/z:. M+l obs=458.5; tR=3.48 rain. " Ejemplo 16: (R) -4-fluorofenil- (4- (2- (4-fluoro-lH indol-l-il) propanamido) fenilsulfonilcarbamato Preparado usando el Procedimiento General 3. LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA)), m/z: M+l obs=500.3; tR=4.48 min.
Ejemplo 17: (R) -N- (4- (2- (4-fluoro-lH-Índol-1- il) propanamido) fenilaulfonil)benzamida Preparado usando el Procedimiento General 3. LC/ S (10%-99% CH3CN (0.035% . TFA) /H20 (0.05% TFA) ) , m/'z: M+l obs=466.3; tR=3.43 min.
Ejemplo 18: (R) -2- (4-fluoro-lH-indol-l-yl) -N- (4- (N- (metilcarbamoil) sulfamoil) fenil) propanamida Preparado usando el Procedimiento General 3. LÍC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA) /H20 (0.05% TFA)), m/z: M+l obs=419.3; tR=2.92 min. ' . ' Ejemplo 19j (R)-N-(4-(N- (butilcarbamoil) sulfamoil) fenil) -2- (4-fluoro-lH-indol-l- il) propanamida Preparado usando el Procedimiento General 3. LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035% TFA) /H20 · ( 0.05% TFA)), m/z: M+l obs=461.3; tR=3.38 min. . . · Ejemplo 20: (R) -N- (4- (N- (butilcarbamoil) sulfamoil) fenil) -2- (4-fluoro-lH-indol-1- . il) propanamida Preparado usando el Procedimiento' General 3'. LC/MS (10%-99% CH3CN (0.035%. TFA) /H20 · (0.05% TFA)), m/z: M+l. obs=488.1;_ tR=2.4.8 min.
Una persona experta en las técnicas químicas puede usar los ejemplos y esquemas de reacción conjuntamente con metodologías sintéticas- conocidas para sintetizar los compuestos de la presente invención, incluyendo los compuestos en la Tabla 3 posterior. . .. ' Tabla 3: Datos físicos para . compuestos ejemplares VI. ENSAYOS PARA .DETECTAR Y MEDIR LA INHIBICION . A. Ensayos para Detectar y Medir las Propiedades de Inhibición de NaV.de los Compuestos ' ¦ : ¦ 1. Métodos ópticos para someter a ensayo las propiedades de inhibición de NaV de los compuestos: ' . Los compuestos de la ' invención _ son útiles como antagonistas de canales de ión sodio, dependientes de voltaje. Las propiedades antagonistas de los' compuestos de prueba se evaluaron como' sigue. Células que' expresan el NaV de -interés se colocaron en placas de microtitulación . ' Después;; de un período, de incubación, las células se mancharon con: tintes fluorescentes sensibles al potencial "de transmembrana . Los compuestos de prueba . se agregaron a . la placa - de microtitulación. Las células se estimularon ya sea coni medios químicos o eléctricos para, evocar un. cambio potencial de membrana dependiente, de NaV de canales .no bloqueados, ¡ que se detectó y midió con tintes sensibles -a potencial de transmembrana. Los - antagonistas se detectaron como una respuesta de potencial de membrana disminuida al estímulo. El ensayo de potencial de membrana óptico utilizó sensores FRE sensibles al voltaje descritos por. González and Tsien (Véase, González, J. E. and R. Y. Tsien . (1995) "Voltage sensing by fluoréscence resonance . energy transfer- in . single cells" Biophys J 69 ( ) : 1272-80, y González, . J . E . and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicatprs -f cell .membrane potential that use ' fluoréscence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-77) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tal como el Lector de Sonda de Voltaje/Ión (VIPR®) (Véase, González, J. E . , K. Oades, et al. (1999) "Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Today .4 (9): 431-439).- 2. Método de ensayo de potencial de membrana óptica en VIPR® con estimulación química Manejo de células . y Carga de Tinte 24 horas antes del ensayo en VIPR, células CHO que-expresan endógenamente un tipo NaV1.2 dependiente de voltaje se sembraron en placas revestidas con poli-lisina de 96 cavidades a 60,000 células por cavidad. Otros subtipos se realizan- en un modo análogo en una línea celular que expresa el NaV de interés. 1) . En el día del ensayo, el medio se aspiró y las células se lavaron dos veces con 225 µ? de Solución de Baño #. (BS#2) . 2) . Una solución de CC2-DMPE 15 µ se. preparó mezclando' solución madre de cumarina 5 mM con 10% Pluroic 127 1:1 y luego disolviendo la mezcla en el volumen apropiado de BS#2. 3) . Después que la solución de baño se removió de las placas de 96 cavidades, las células se cargaron con 80 '.µ? de la solución de CC2-DMPE. Las. 'placas se incubaron1 en la oscuridad por 30 minutos a temperatura ambiente. 4)'.. Mientras las células1 están siendo' manchadas ' con cumarina, se prepararon 15 µ? de solución de oxonol en BS#2. Además de DiSBAC2(3), la solución deberá contener ABSC1. 0.75 nM y · 30 µ? de veratridina (preparada a partir de solución madre de EtOH 10.mM, Sgma. #V-575 ) . ' , : ' 5) . Después de 30 minutos; se removió la CC2-CMPE y las células se lavaron- dos veces con 225 µ? de BS#2. Como, antes, el volumen residual . deberᦠser 40 yl. 6) . En la remoción del. baño, las células se cárgaron con 80 µ? de la solución de DiSBAÓ2(3), después de lo cuál el compuesto de prueba, disuelto en DMSO, se agregó para lograr la concentración de prueba deseada a cada cavidad de la placa de adición de fármaco y -se mezcló completamente. El volumen en la cavidad deberá ser aproximadamente 121 µ?. Las células luego se incubaron por 20-30 minutos. 7) . " Una vez que la . incubación se completo, las células están listas. para ser sometidas a ensayo, en VÍPR® con un protocolo de retro-adición de sodio. 120 µ? de tetra'cáina se utilizaron como un ' control positivo .antagonista para bloquear el canal de NaV÷ 3. Análisis de Datos de VIPR®: Los datos se analizaron' y reportaron como relaciones normalizadas de intensidades de emisión sustraídas de antecedentes medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Las intensidades de antecedente luego se sustrajeron de cada canal de ensayo. Las intensidades de antecedente se obtienen midiendo las intensidades de .emisión durante los mismos períodos de tiempo de cavidades de .ensayo idénticamente tratadas en las cuales no hay células. La respuesta como una función del tiempo luego se reportó como las relaciones obtenidas usando la siguiente fórmula: ,' ( intensidad460nm - antecedente460nm) R(t)= ; ( intensidad580nm' - antecedente58onm) Los datos adicionalmente se reducen calculando las relaciones inicial (Rj.) y final . (Rf) . Estos son los valores de relación promedio durante parte o todo el período de pre-estimulación, y durante los puntos de muestra durante el período de estimulación. La respuesta al estímulo í? '= Rf/Ri luego se calculó. Para las ventanas de tiempo de análisis de retro-adición de Na+, la línea base, es ' 2-7 segundos y la respuesta final se muestrea. a 15-24 segundos.
Las respuestas de control se obtienen realizando ensayos en la presencia de un compuesto con las propiedades deseadas (control positivo), tal como tetracaina, '?· en la ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . Las respuestas a controles negativo (N) y positivo (P) se calculan como anteriormente. La actividad antagonista del compuesto A se define como: R - P A= 100 donde R es la respuesta N - P relación del compuesto de prueba.
Soluciones [nM] : Solución de Baño #l: NaCl 160, KCl 4.5, CáCl2 .2, MgCl2 1, HEPES 10, pH 7.4 con NaOH Solución de Baño #2: TMA-C1 160, CaCl2 0.1, MgCl2 1, HEPES 10, pH -7.4 con KOH (concentración de K final ~ 5 mM) CC2-DMPE: preparada como una solución madre 5 mM en DMSO .y almacenada a -20°C , ¦ DiSBAC2(3) : preparada como una- solución mádré 12 ' mM en DMSO' y almacenada a .-20°C · ABSC1 : preparada como una solución madre 200 mM en H20 destilada y almacenada a temperatura ambiente ¡' Cultivo Celular Las células. CHO se hicieron crecer en DMEM (Medio Eagle Modificado con Dulbeco; . GibcoBRL, #10569-010) suplementado con 10% ' PBS (Suero Bovino Fetal, calificado;' GibcoBRL #16140-071) y ' 1%' Pen-Strep (Penicilina-Estreptomicina; GibcoBRL #15140-122). Las células se hicieron crecer en matraces con tapa venteada, en 90% de humedad y 10% C02, a 100% confluencia. Usualmente se dividen por tripsinización 1:10 o 1:20, dependiendo de las necesidades del programa, y crecieron por 2-3 días antes de la siguiente división. 4. Método de ensayo de potencial de membrana óptica en VIPR® con estimulación eléctrica Lo siguiente es un ejemplo de cómo la actividad de inhibición de NaVI .3 se mide usando el método de potencial de membrana óptica #2. Otros subtipos se realizan en un modo análogo en una linea celular que expresa el NaV de interés.
Células HEK293 que expresan establemente NaVI .3 se colocaron en . placas en placas de microtitula'ción : de 96 cavidades. Después de . un periodo de incubación apropiado, las células se mancharon con ' los . tintes sensibles¦ a "voltaje CC2-D PE/DÍSBAC2 (3) como sigue. .
· ¦ ' ¦ ' . Reactivos: 10 mg/ml Pluronic ' F-127 ( Sigma #P2443 ) , en DMSO seco 10 mM DiSBAC2(3) (Aurora #00-100-010) en DMSO seco . . 10 mM .CC2-DMPE (Aurora #00-100-008) en DMSO seco · : 20 mM ABSCI en H20 ' Solución Salina Equilibrada de Hank (Hyclone #SH30'268.02) suplementado con HEPES .10 mM (Gibco #15630-080) Protocolo de Carga: 2X CC2-DMPE = 20 pM CC2-DMPE: 10 mM CC2-DMPE se sometió a vórtice con un volumen equivalente de 10% pluronic, seguido por vórtice en cantidad requerida de HBSS que contiene 10 mM HEPES. Cada placa de células requerirá 5·. mi de 2X CC2-DMPE. 50 ul ' de 2X CC2-DMPE se , agregaron a las cavidades que contienen las células lavadas, resultando en una concentración de manchado final 10 µ?. Las. células se mancharon por 30 minutos en la oscuridad a RT . 2X DISBAC2(3) con ABSC1 = 6 µ? DISBAC2(3) y 1 mM ABSC1 : La cantidad requerida de 10 mM DISBAC2(3) se agregó a un tubo cónico de 50 mi y se mezcló . con 1 µ? de 10% pluronic por cada mi de solución que se hace y se somete a vórtice con untamente. Luego se agregó HBSS/HEPES para elaborar 2X solución. Finalmente, se agregó ABSC1..
La solución de 2X DisBAC2(3) se puede usar paira solvatar las placas de compuesto. Nótese que las placas de compuesto se hicieron a concentración de fármaco 2X. Se lavaron las placas manchadas de nuevo, dejando- el volumen residual de 50 µ?. Se agregaron 50 µ?/cavidad' de I la 2X DiSBAC2(3) p/ABSCl . Se mancharon por' 30 minutos en la oscuridad a RT .
El instrumento de estimulación eléctrica y métodos de uso se describen en Métodos de Ensayo de Canal de Ión PCT/US01/21652, incorporada para referencia. El instrumento comprende un manejador de placa de microtitulación, un sistema óptico para excitar el tinte de cumarina mientras se registran simultáneamente las emisiones de cumarina y oxonol, un generador de formas de ondas, un amplificador controlado por corriente o voltaje, y un dispositivo ' para insertar electrodos en la cavidad. Bajo control ; de computadora integrado, este instrumento pasa los protocolos de estimulo eléctrico programado por el usuario a las células dentro de las cavidades de la placa de microtitulación. ¦ Reactivos Amortiguador de Ensayo #1 140 mM NaCl, 4.5 mM KC1, 2 m CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM glucosa, pH 7.40, 330 mOsm ' · Solución madre de Pluronic (1 00?): 100 mg/ml pluronic 127 en DMSO seco Solución madre de- Oxonol (3333X): 10 mM DiSBAC2(3) en DMSO seco .
Solución madre de. Cumarina (1000X).: 10 mM CC2-DMPE en. DMSO seco Solución madre ABSC1 (400.X): 200 mM ABSC1 en agua Protocolo de Ensayo Insertar o usar electrodos en cada cavidad a ser sometida a ensayo.
Usar el" amplificador, de corriente controlada para suministrar los- impulsos · de onda de estimulación por 3 segundos. Dos segundos de registro de pre-estímulo se realizan para obtener las intensidades no estimuladas. Cinco segundos, de registro de post-estimulo se, realizan para examinar la relajación al estado en reposo. ¦ , ; Análisis de Datos Los datos se analizaron y reportaron como relaciones normalizadas de intensidades de emisión sustraídas de antecedentes medidas en los' canales . de 460 nm y 580 ñm. Las intensidades de antecedente luego se sustrajeron de cada canal de ensayo. Las. intensidades de . antecedente se obtienen midiendo las intensidades de emisión durante los mismos períodos de tiempo de cavidades de ensayo idénticamente tratadas en las cuales no hay células. La respuesta como una función . del tiempo luego se reportó como las relaciones obtenidas usando la siguiente fórmula: (intensidad460nm - antecedente46onm) (t) = ' .. ' . ' ' (intensidad58onm - antecedentessonm) Los datos adicionalment'e se reducen calculando las relaciones inicial (Rj.) y final (Rf) . Estos son los valores de relación promedio durante parte o todo el período^ de pre-estimulación, y durante los puntos de muestra duránte el periodo de estimulación. La .respuesta al estimulo R = Rf/Ri luego se calculó.
Las respuestas de control se obtienen realizando ensayos en la presencia de un compuesto con las propiedades deseadas (control positivo) , tal como tetracaina, y - en la ausencia de agentes farmacológicos (control negativo) . . Las respuestas a controles negativo (N) y positivo (P) se calculan como anteriormente. La actividad antagonista del compuesto A se define como: R -- P A= 100 donde R es la respuesta -- P relación del compuesto de prueba. ¦/ ' ¦ > ¦ . . ' B. Ensayos de Electrofisiologia ' para Actividad, e Inhibición de NaV de Compuestos de ' Prueba Se utilizó electrofisiologia de sujeción de membrana para evaluar la eficacia y selectividad de los bloqueadores de canal de sodio en neuronas de ganglio de raíz dorsal. Las neuronas de ratas se aislaron de los ganglios de raíz dorsal y se mantuvieron en cultivo por '2 a 10 dias en la: presencia de NGF (50 ng/ml) (el medio de cultivo consistió de NeurobasalA suplementado con B27 , . glutamina y ' antibióticos ) . Las neuronas de diámetro pequeño (nociceptores ,' 8-12 pm de diámetro);, se han identificado visualmente y sondeado con electrodos de1; vidrio de punta fina conectados a un amplificador (Axon Instruments).. El modo de "fijación de voltaje" . se ha utilizado para evaluar la IC50 del compuesto que retienen las . células a -60 mV. Además, el modo de "fijación de corriente" se ha empleado para probar la eficacia de los compuestos en la generación de potencial .de acción de bloqueo en respuesta a las inyecciones de corriente. Los resultados de estos experimentos han contribuido a la definición del. perfil de eficacia ;de los. compuestos. ' '.' . ;. ..1. Ensayo de FIJACIÓN DE; VOLTAJE en neuronas DRG¦ ' Las corrientes de sodio resistentes a TXX se' registraron' de DSG somata usando la variación de ] célula completa de la técnica de fijación de membrana.. Los 'registros se hicieron a temperatura ambiente (-22°C)' con electrodos de. vidrio de borosilicato de . pared gruesa (WPI; resistencia .3-4 ?O) usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments) . Después de establecer la configuración de célula completa, aproximadamente 15 minutos se dejaron para que la solución de pipeta se equilibre · dentro, de l célula antes de comenzar el registro. Las corrientes fueron de bajo, paso filtradas entre 2-5 kHz . y se muestrearon digitalmente a 10 kHz. La. resistencia en serie se compensó 60-70% y se monitoreó continuamente en todo el experimento. El potencial de unión liquida (-7' mV) entre la solución de pipeta intracelular y la solución de registro externa no se contó en el análisis de datos. Las soluciones de prueba se aplicaron a las células con un sistema de rápida perfusión impulsado por gravedad (SF-77; Warner Instruments)-.
Las relaciones de dosis-respuesta se determinaron en el modo de fijación de voltaje despolarizando repetidamente la célula del potencial de retención especifico de . experimento a un potencial de prueba de +10mV una vez cada 60 segundos. Los efectos de. bloque se dejaron colocar en placas antes de proceder a la siguiente concentración de prueba.
Soluciones Solución intracelular (en mM) : Cs-F (130), NaCl (10), MgCl2 (1), EGTA (1-5), CaCl2 (0.1), HEPES (10), glucosa (2) , pH = 7.42, 290 mOsm.
Solución extracelular (en mM) : Nací (138), CaCl2 (1.26), KC1 (5.33), KH2P04 (0.44), MgCl2 (0.5), MgS04 (0.41), NaHC03 (4), Na2HP04 (0.3), glucosa (5.6), HEPES (10), CdCl2 (0.4), NiCl2 (0.1), TTX (0.25 x 10"3) . . 2. Ensayo de FIJACIÓN DE CORRIENTE para actividad de inhibición de canal de NaV de compuestos Las ' "células se fijaron con corriente en configuración de célula completa con un amplificador Multiclamp 700A (Axon Inst.). Pipetas , de borosilicato (4-5 MOhm) se ¦ llenaron con (en mM) : 150 K-gluconato, 10 , MaCl, 0.1 EGTA, 10 HEPES , 2 MgCl2,. (amortiguado a pH 7.34 con KOH) . Las células se colocaron en baño en (en mM) : 140 NaCl, 3 KC1, 1 ¦MgCl, 1 CaCl, y 10 HEPES) . El potencial en pipeta se ajustó a cero antes de la formación de sello; los. potenciales de unión liquida no se . corrigieron durante la ¦ adquisición. .Los registros se hicieron a temperatura ambiente.
Los ejemplos de actividades de los moduladores de canal de ion de las fórmulas (I, la, Ib, Ic, y Id) en la modulación de receptores de NaV1.3 se muestran posteriormente en la Tabla 4. La actividad del compuesto para los receptores de NaVl .3 se ilustra con "+++" si la actividad se midió, que es menor de 2.0 µ?, "-(-+" si la actividad se midió que- es 2.0. µ? a 5.0 µ?, y. "+" si la actividad se midió que es mayor de 5.0 µ?. El porcentaje de actividad de los- receptores de NaVI .3 se ilustra con "+++" si es más de 100 por ciento, "++" si el porcentaje de actividad se midió que es 25 a 100 por ciento,, y "+" si la actividad se midió que es menor de 25 por ciento.
Tabla 4: Actividades de. los moduladores de canal de ión de las fórmulas (I, la, Ib, Ic, y. Id)'.
OTRAS MODALIDADES Se entenderá que mientras la ¦ invención se ha descrito en conjunto con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior se propone para ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcánce de las reivindicaciones anexas. Otros aspectos, · ventajas, y modificaciones están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar qué con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada inven.ción, es el que resulta claro dé' la presente descripción de ' la- invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la ' invención antecede, se reclama como propiedad lo- co'ntenido las . siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de la fórmula I: 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque . R'i y Ri son independientemente -??¾, en donde cada ZA es independientemente un. enlace ó. una cadena de . alifático de Ci-i2 ramificado o recto opcionalmente sustituido en donde . hasta tres unidades de carbono de ZA son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(O)-, -C(S)-, -C(0)N^-, -C (O) NRANRA-, -C(0)0-, -NR^fOJO-, -0-, - R^CÍOJ R^, -NRANRA-, -S-, -SO-, -SC¾-, -NRA-, -S02NRA-, o -NRAS02NRA-; . R4 es independientemente R , halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -0CF3; RA es independientemente hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; o " ' R'i y R conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están, unidos forman un heterocicloalifático que es sustituido con dos · de -ZBR5, en donde . cada Z8 es independientemente un enlace o una cadena de alifático de Ci-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta tres unidades de carbono de ZB son¦ opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(0)-, -C(S)-, -C(0)NRB-, -C (0) NRBNRB-, -C(0)0-, -NRBC(O)0-, -0-, -NRBC (0) NRB- , -NRBNRB-, S-, -SO-, -S02-, -NRB-, -S02NRB-, o -NRBS02NRB- ; R5 es independientemente RB, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, =0, o -OCF3; RB es independientemente hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 -ZCR6, en donde cada Zc es independientemente un enlace o una cadena de alifático de C1-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en .donde hasta dos unidades de carbono de Zc son opcionalmente y independientemente reemplazadas por -C('O)-, .-C(S)'-," -C(0)NRc-, -C (O) NRCNRC- , -C(0)0-, -NRcC(0)0-, -0-, -NRCC (O) NRC-, -NRCNRC-, -S-, -SO-, -S02-, -NRC- , -S02NRc-, o .-NRcS02NRc-; R6 es independientemente Rc, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -OCF3; ' ' rC es independientemente hidrógeno, cicloalifático opcionalmente sustituido, .heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido,, o heteroarilo opcionalmente sustituido; R3 es -ZDR7, en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena ' de alifático de Ci_6 recto, o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta dos- unidades de carbono de . ZD son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(O)-,' -C(S)-, -C(0)NRD-, -C (O) NRDNRD-, - C(0)0-, -NRDC(0)0-, -O-, -NRDC (O) NRD-, -NRDNRD-, -S-, -SO-, - S02-, -NRD-, -S02NRD-, o -NRDS.02NRD; R7 es independientemente RD, halo, -OH, -CN, -NO2, - NH2, o -OCF3; RD es independientemente hidrógeno, cicloalifático opcionalmente sustituido, heterocicloalifático opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido. . 2. El . compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R' 1 y Rx son independientemente : ¦ , en donde cada uno de RIOA y RIOB es- independientemente hidrógeno, alifático de C1-3 recto o ramificado no sustituido, o RI0A y RIOB con untamente forman un grupo oxo; RUA y RliB son independientemente hidrógeno, alifático . de Ci_5 recto o ramificado opcionalmente ¦' sustituido, o Rm y RILB conjuntamente con el átomo de carbono al cual se unen forman un cicloalifático no sustituido de 3-5 miembros; T es independientemente un enlace, -0-, -NRIOA- O -CH2-, y QA es . hidrógeno . o un arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, ¦ hidroxi , alcoxi de Ci-3 opcionalmente sustituido, o alifático de C1-3 opcionalmente .sustituido. 3. .El compuesto de ·' conformidad . con la reivindicación 2, caracterizado , porque RIOA y RIOB juntos forman un grupo oxo; uno de RUA y iiB.es hidrógeno y el RUA o RIIB restante es alifático de C1-5 recto. o ramificado opcionalmente sustituido o hidrógeno; T es un enlace, -O-, -NRIOA-/- o -CH2-; y .QA es fenilo, heteroarilo monociclico, o heteroarilo' biciclico, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH, -CN, alifático de C1-.3 opcionalmente sustituido, o combinaciones de los mismos. 4. El compuesto de conformidad- con la reivindicación 2, caracterizado porque RUA y R'nB es hidrógeno y el RUA' o RnB restante es alquilo de C1-5 recto o. ramificado opcionalmente sustituido,; alquenilo de C2-5 recto o ramificado opcionalmente sustituido, o hidrógeno. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque uno de R A y RnB es hidrógeno y. el RUA. O US restante es alquilo de Ci-5 recto .o ramificado opcionalmente sustituido. 6. El , compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque uno de RnA y, R B es hidrógeno y el RnA o RnB restante es metilo, etilo, propilo, isoprbpilo, butilo, isobutilo, o . tercbutilo, cada uno' de los cuales es opcionalmente sustituido con hidroxi. , 7. El. compuesto de . conformidad con. la reivindicación 2, caracterizado porque T es independientemente un enlace, -O-, -NRIOA- O -CH2-, en donde -NR10A- es -NH-. · ' 8. El compuesto de conformidad, con la reivindicación 2 , caracterizado porque QA es fenilo, un arilo biciclico, un heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, o un heteroarilo biciclico opcionalmente sustituido, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con .1-3 de halo, -OH, -C , alcoxi- de. C1-3 opcionalmente sustituido, alifático de C1-3 opcionalmente sustituido, o combinaciones de' los mismos. 9. El compuesto de ' conformidad con . la reivindicación 2, caracterizado porque QA es un fenilo,' que es sustituido con. 1-3 de halo, alquilo de C1-3 no sustituido, o al.coxi de C1-3 no sustituido. . 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque QA es un arilo biciclico de 9-10 miembros opcionalmente sustituido. 11. El compuesto- . de conformidad con ¦ la reivindicación 2, caracterizado 'porque QA es naftilen-ilo o 2 , 3-dihidro-lH-inden-ilo, cualquiera de los cuales es no sustituido. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque QA es una heteroariló monocíclico o biciclico, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH, -CN, alcoxi de C1-3 opcionalmente ¦ sustituido, alifático de C1-3 opcionalmente sustituido, o combinaciones de los mismos. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque QA es un heteroariló monocíclico. de 5-6 miembros opcionalmente sustituido. 14. El . compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado, porque QA es un heteroariló monocíclico de 5-6 miembros que es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH, -CN, alcoxi de Ci_3 opcionalmente sustituido, . alifático de ??-3 opcionalmente sustituido, o combinaciones de los mismos. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque QA es furan-il'o, tiofen-ilo,¦ oxazol-ilo, piridin-ilo, piramidin-ilo, pirazin-ilo, o .1 , 3 , 5-triazin-ilo, cada uno de los cuales - es opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH, -CN, alcoxi de Ci_3 opcionalmente sustituido, alifático de C1-3 opcionalmente sustituido, o combinaciones de los mismos. 16. El compuesto dé conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque QA es un héteroarilo biciclico opcionalmente sustituido. 17. . El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque. QA es un héteroarilo opcionalmente sustituido de -9-10 miembros que tiene 1-3 · heteroátomos seleccionados de N,', 0. y S. ' 18. El compuesto de¦ conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque QA es indolizin-ilo, indol-ilo, isoindol-ilo, 3H- indol-ilo, indolin-ilo, '· 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-ilo, benzo[d] [1, 3] dioxol-ilo, quinolin-ilo, cada uno de los cuales es • opcionalmente sustituido con 1-3 de halo, -OH, -CN, alcoxi de C1-3. opcionalmente sustituido, alifático de' Q1-3 opcionalmente sustituido, .0 combinaciones de los mismos. 19. .. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de · R '? y. Ri es hidrógeno y el R'i o R restante se selecciona de: 20. El compuesto 'de conformidad cpn la rei indicación 1, caracterizado porque R'i y Ri, junto' con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman ' un heterocicloalifático que es sustituido con dos de -ZBR5, en donde cada ZB es- independientemente un enlace o una cadena de alifático de Ci-6 recto o ramificado opcionalmenté sustituido en donde hasta tres unidades de carbono de ZB son -C(O)-, C(S)-, -C(0)NRB-, -C (O) NRBNRB-, TC(0)0-, -NRBC(0)0-, -O-, . -NRBC(0)NRB-, -NRBNRB-,. -S-, -SO-, · -S02-, -NRB-, -S02NRB-, o -NRBS02NRB-; R5 es independientemente RB,. halo, ¦ -OH, -CN:, -N02, -NH2, =0, o' -0CF3 RB es independientemente hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido. ¦ 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1," caracterizado porque R' y Rir junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un heterocicloalifático de 5-7 miembros que es . sustituido .con al menos uno de un grupo acilo, un grupo oxo, un grupo heteroarilo, o combinaciones de los mismos. 22. El compuesto de conformidad con . la reivindicación 1, caracterizado porque R'i y Ri junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un heterocicloalifático de 5-7 miembros que tiene 1-3 heteroátomos seleccionados independientemente de N, 0 y S que es sustituido con al menos un grupo acilo, grupo oxo, grupo heteroarilo, o combinaciones de los mismos. 23.. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R'i y i junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman piperidin-ilo, piperazin-ilo, o pirrolidon-ilo, cada uno de los cuales es sustituido con al menos un grupo acilo, grupo oxo, grupo heteroarilo, o combinaciones de los mismos. 24. El compuesto de conformidad . con la reivindicación 1, caracterizado porque R'i y Ri, junto con él átomo de nitrógeno al cual están' unidos forman un heterocicloalifático seleccionado de: 25.. El compuesto de conformidad' con vindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno. • 26. El . compuesto de conformidad con la reivindicación' 1, caracterizado porque R3 es -ZDR7, en donde cada ZD es independientemente un enlace o una cadena de alifático de.' Ci_6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta. una unidad de carbono de- ZD es opcionalmente e independientemente reemplazada por '-(0)-, o -NRD-; y cada R7 es independientemente! RD, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o - OCF3; ,y RD . es independien emente hidrógeno, c i c 1 oa 1 i fá t i co opcionalmente sustituido, heteroci'cloalifático, opcionalmente sustituido, ; ariio opcionalmente sustituido, p heteroarilo opcionalmente sustituido.' 27. El compuesto .de conformidad con la ' reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un alcoxi de C1-5 opcionalmente sustituido. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un alquihil-oxi de C1-5 opcionalmente sustituido. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado' porque R3 es un alifático de C1-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido. . . . 30. El ' compuesto de conformidad con ' la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un cicloalifático opcionalmente sustituido. 31. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque . R3 es un heterocicloalifático opcionalmente sustituido. . 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un piperidin-ilo, piperazin-ilo, : pirrolidin-ilo, tetrahidrofuran-ilo, tetrahidropiran-ilo, tiomorfolin-ilo, o imida zolidin-ilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con un alifático de C 1-3 no sustituido. 33. ?G compuesto de conformidad con . la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un! arilo opcionalmente sustituido. 34. El. compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado, .porque R3 ' es un ariloxi opcionalmente sustituido. '35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porqué R3 es. un heteroarilo opcionalmente sustituido. 36. El compuesto . de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es un (alifático) amino, (cicloalifático) amino, . (aril) amino,¦ o un grupo amido opcionalmente sustituido. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es uno seleccionado de: -CH3-, -NH2, o una sal farmacéuticamente aceptable . del mismo, .en donde:' AL es -NR21-, en donde R2l ¦ es -ZER22,. en donde cada ZE es independientemente un enlace o una cadena dé alifático de C1-6 recto o ramificado opcionalmente sustituido en donde hasta tres unidades de carbono de' ZE son opcionalmente . e independientemente reemplazadas por -C(0)-, -C(0)NRE-, -C( )0-, ,- REC(0)0-, -0-, o -MRE-; R;:2 es independientemente RE , halo, -OH, -CM, -NO?, -??2, o -OCF3; ¦[ · RE es independientemente.' hidrógeno, un arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opciohalmente sustituido; R20 es -ZFR3o, en donde cada ZF es independientemente un enlace o una cadena de alifático de C1- 6 recto o ramificado opcionalmente · sustituido en donde hasta tres unidades · de carbono de ZF son opcionalmente e independientemente reemplazadas por -C(0)'-,. rC(0)NRF-, -C(0)0-, -NRFC(0)Ó-, -0-, o ,-NRF- ; ' ' . . ' ,. ¦¦ R30 es independientemente RF, halo, -OH, -CN, -N02, -NH2, o -0CF3; y RF es independientemente hidrógeno, un, arilo opcionalmente sustituido, o un heteroarilo opcionalmente sustituido . ;¦ 39;. ¦ El compuesto de conformidad qon · la reivindicación · 1, caracterizado porqué tiene la fórmula Ib: Ib o una sal. farmacéuticamente aceptable' del mismo, en "donde: el anillo A es un anillo heterocicloalífático de 5-6, miembros que tiene al menos un átomo de nitrógeno; R23 es independientemente -ZGR2s, en donde cada' ZG es independientemente' un enlace o una cadena, de. alifático de C1- 3 recto o ramificado opc ioná lment e ¦ sustituido en donde hasta dos unidades de carbono de ZG son opcionalmente e independientemente, reemplazadas por -C(O)-, -C(0)NRG-, -C(0)0-, -NRGC(0)0-, -O-, o -NRG- ; R25 es independientemente RG , halo, -OH, -CN, . -NO2 , -NH2 , o -OCF3. . RG es independientemente hidrógeno, o un heteroarilo opcionalmente sustituido; y ·;· R2 es hidrógeno o u grupo oxo, 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula Ic: Ic o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R26 • . r. es hidrógeno o al'ifático" dé C1-5. recto o ramificado. ' 41. ' EL compuesto , de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la. fórmula Id ' id ; . 10 o una sal farmacéuticamente acep able del mismo,- , en donde R27 es un ci c 1 oa 1 i fát i co , . heterocicloalifático, arilo, o heter'ariio opcionaLménte sustituido. ' '· 42.. EL compuesto de conformidad con, La L5 reivindicación i, caracterizado porque ei compuesto, se selecciona de la Tabla 2. 43. Una composición f a rma céiüt i c a , caracterizada porque- comprende. un compuesto de' conformidad con ' la .rei indicación , !, y. un portador 20 farmacéuticamente aceptable.¦ 44. Un método, para, modular un canal de ión . sodio, caracte izado porque . comprende ,1a etapa de poner en contacto 'el canal de ión sodio con ;ún compuesto, desconformidad con la rei indicación 1.' .. 25 45. Un método para' tratar o disminuir, ,1a severidad en un sujeto con dolor agudo, crónico, neuropáticó o inflamatorio, artritis, migraña,, dolor de cabeza por racimos, neuralgia trigémina 1 , neuralgia herpética, neuralgias en general, epilepsia o condiciones. de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como ansiedad y depresión, trastorno dipolar, miotonia, arritmia, trastornos del mo imiento, trastornos n eu roe ndoc r i no s , ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de colon irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor por osteoart ritis , neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor severo o intratable, dolor nociceptivo, dolor persistente, dolor , post-quirúrgico, dolor por cáncer, . apoplejía, isquemia cerebral, lesión , traumática de cerebro, esclerosis lateral amiotrófica, angina inducida por tensión o ejercicio, palpitaciones,' hipertensión, migraña, o. motilidad gastrointestinal anormal, caracterizado porque comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la' reivindicación -1 al sujeto en necesidad de la misma. , ' 46. El método . de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el método se usa para tratar o disminuir a severidad de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio. 47. El método de ¦ conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque el método se usa para- tratar, o disminuir la severidad de dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor intratable, dolor agudo, dolor post-quirúrgico, dolor de espalda, tinnitis o dolor por cáncer . 48. El método de conformidad con la reivindicación 45, caracterizado porque . el método se usa para tratar o disminuir la severidad de dolor por cáncer de fémur; dolor óseo crónico no maligno; artritis reumatoide; osteoartritis; estenosis espinal; dolor neuropático' de espalda baja; síndrome de, dolor miofascial; . f ibromialgia ; dolor temporomandibular de articulaciones; dolor visceral crónico, incluyendo abdominal; pancreático; dolor IBS; · dolor de- cabeza agudo y crónico;' migraña; dolor de cabeza por tensión, incluyendo dolores de cabeza' en racimo; dolor neuropático agudo y crónico., incluyendo, neuralgia post-herpética; neuropatía. diabética; neuropatía asociada con VIH; neuralgia trigeminal; ' neuropatía de dientes de Charcot-Marié; neuropatías sensoriales hereditarias; lesión' de nervio, periférico; neuromas. • do loros as ;' descargas ec tópicas pró ima les y distales,; radiculopat i a ; dolor neuropático. inducido -por quimioterapia; '' dolor neuropático inducido. por radioterapia; dolor, po s t -ma s t ect omi a ; dolor central; dolor por lesión de espina ¦ dorsal; , dolor , post- apoplejia; dolor talámico; síndrome de dolor regional complejo; dolor por cuerpo fantasma; dolor intratable; dolor agudo; dolor po st - ope ra t ivo agudo; dolor musculoesquelét ico agudo; dolor de articulaciones; dolor mecánico de espalda baja; dolor de cuello; tendonitis; dolor por lesión /ejercicio; . dolor visceral agudo, incluyendo dolor abdominal; pielonefritis ; apendicitis; colecistitis; obstrucción intestinal; hernias; etc.; .dolor de tórax, incluyendo dolor cardiaco; dolor pélvico, dolor cólico renal, dolor obstétrico agudo, incluyendo dolor por esfuerzo;, dolor por sección de cesárea; dolor inflamatorio agudo , por quemadura ' y trauma; . dolor intermitente agudo, incluyendo e ndomet r i o s i s ; dolor .agudo pór 'herpes zoster; anemia falciforme; pancreatitis aguda; dolores persistentes; dolor orof acial incluyendo, dolor por sinusitis, dolor dental; dolor por esclerosis múlti le (MS) ; dolor por depresión; dolor por lepra; dolor por enfermedad. de Behcet; adiposis dolorosa; . dolor flebítico; dolor de Guií lain-Barre;' talones móviles y piernas dolorosas; síndrome de .. Haglund; dolor . por e r i t r orne 1 a lg ia ; dolor por enfermedad de · ; Fabry; enfermedad de la vejiga y urogenital, incluyendo incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva; síndrome de vejiga dolorosa; cistitis intersticial ('I C ) ; o pros t a t i t i s ; síndrome de " dolor regional complejo (CRPS) , tipo I,. y tipo II; o dolor, inducido por anginas. i ¦ .; ¦ • ¦ . ... 169' : RESUME DE LA INVENCIÓN En general, la invención se', refiere a compuestos, útiles como moduladores de canal 'de - ión. Ahora' se ha encontrado que los compuestos de esta invención, y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, son útiles como inhibidores de canales de sodio dependientes .de volta e.. ¦ . · . 1'
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