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Verfahren zur Herstellung von Abkömmlingen von Sulfonamiden Als besonders
wertvolle Therapeutika haben sich Verbindungen vom Typ der Sulfonamide erwiesen,
wie sie z. B. in den deutschen Patentschriften 607537, 61032o,
638701, den französischen Patentschriften 812 053, 820 546, der britischen
Patentschrift 462 765, den schweizerischen Patentschriften 192 699 und 192 7oo beschrieben
sind; vgl. auch dieArbeitenvonFourneau,Trefouel, N i t t i und B o v e t , Comptes
Rendus Soc. Biol., 1936, Bd. 122, S. 258 und 259; T r e f o u e 1,
N i t t i und B o v e t , Annales de 1'Institut Pasteur, 1937 Bd. 58, S. 3o bis
47; Butt 1 e , G r a y und S t ephenson, Lancet vom 6.6.1936, S.1286 bis 1290; M
a y e r , O e c h s 1 i n , Comptes Rendus, 1937 Bd. 205, S. 181 und 182;
Goissedet, Despoie und Mayer, Comptes Rendus Soc. Biol. 1936, Bd. i2'i, S. io82
bis 1084. Alle diese Verbindungen weisen eine an einen aromatischen,, heterocyclischen
oder aromatischheterocyclischen Rest gebundene Sulfonamidgruppe -S O. N H, auf.
Sehr wirksame Verbindungen dieser Stoffklasse enthalten. in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe
eine Aminogruppe oder eine darin überführbare Gruppe. Als die bekanntesten Verbindungen
dieser Art seien das p-Sulfanilsäureamid N H, C. H4, S O. N H, und die von
ihm abgeleiteten Azofarbstoffe vom Typ des 4-Sulfonamido-2', 4 -diamino-i, i'-azobenzols
(N H2)2 CO H3- N = N - C8 H4 S 0E N H2 genannt. In Verbindungen dieser Art können
auch die kerngebundenen Aminogruppen durch geeignete Substituenten, wie ACyl-, Carboxyalkyl-,
Kohlenhydrat-oder Benzylreste, substituiert sein,
Es wurde nun gefunden;
daß man besonders wertvolle Abkömmlinge von Verbindungen dieser Art herstellen kann,
wenn man in ihnen ein Wasserstoffatom der Sulfonamidgruppe durch einen Acylrest
ersetzt. Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Veibindungen entsprechen der folgenden
Formel: R - SO2 - N H - C O R'. In dieser Formel stellt R einen eine kerngebundene
Aminogruppe oder eine darin überführbare Gruppe in p-Stellung zur Sulfonamidgruppe
enthaltenden aromatischen, heterocyclischen oder aromatischheterocyclischen Rest
dar, während -C 0R' ein Acylrest mit Ausnahme der im Patent 767 015 genannten
üblichen Acylreste ist.
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Die Herstellung dieser Verbindungen erfolgt erfindungsgemäß in der
Weise, daß man Verbindungen der Formel R S OZ N H2, in der R ein aromatischer, heterocyclisc'her
oder aromatischheterocyclischer Rest ist, der eine kerngebundene Aminogruppe oder
eine darin überfiihrbare Gruppe, wie eine Nitrogruppe, eine Carbalkoxyamino- oder
Carbaralkoxyamitiogruppe oder eine Azogruppe in para-Stellung zur Sulfonamidgruppe
enthält, insbesondere 1>-:lminobenzolsulfonamid, oder eine darin überführbare Verbindung
der erwähnten Art durch Behandlung mit nötigenfalls im Überschuß verwandten Acylierungsmitteln
(mit Ausnahme der im Patent 767 01,5 genannten üblichen Acylierungsmittel), di°
die Einführung eines Carbonsäurerestes ermöglichen, in an der Sulfonamidgruppe_
acylierte Abköntnilitige der Formel R - S 02 - N,H - C O R', in der R die oben gekennzeichnete
Bedeutung hat und C O R' ein Acylrest (mit Ausnahme der im Patent 767
015 genannten üblichen Acylreste) ist, übergeführt werden, worauf erforderlichenfalls
die kerngebundene Aminogruppe in an sich bekannter Weise hergestellt wird.
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Die Umsetzung wird in einer an sich dem Fachmann geläufigen Art und
Weise durchgeführt. Die einfachste Methode besteht in der Acylierung von Sulfonamidgruppen
enthaltenden Verbindungen nach an sich bekannten Acylierungsmethoden, z. B. mit
Hilfe von Säureanhydriden, Säurechloriden oder entsprechenden Ketonen. Enthält der
Rest R der obigen Formel dabei eine Aminogruppe, so muß die Acylierung naturgemäß
in der Weise vorgenominen werden, daß neben der Acylierung der Aminogruppe gleichzeitig
auch die Acylierung der Sulfonamidgruppe stattfindet, d. h. man wird einen Überschuß
an Acylierungsmitteln zur Anwendung bringen. Falls es sich auf Grund von entsprechenden
Untersuchungen mit den so erhaltenen acylierten Verbindungen, z. B. von Tierversuchen,
als erforderlich erweisen sollte, wird durch partielle Hydrolyse die Acylgruppe
der kerngebundenen Aminogruppe wieder abgespalten.
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Zii dieser Gruppe gehören auch alle zweistufigen Verfahren, bei denen
Sulfonamide, die eine in die Aminogruppe überführbare Gruppe enthalten, zunächst
acyliert werden, worauf dann die kerngebundene Aminogruppe hergestellt wird. Als
Bei-: spiel sei dieAcylierungvonp-Nitrobengolsulfonamid mit nachfolgender Reduktion
der Nitrogruppe zur Aminogruppe genannt. An: Stelle der,N°iirogyUW kann auch jede
andere in die Aminogruppe überfü!hrbare Gruppe stehen, z. B. die Nitroso-, Azo-,
Azoxy- oder Hydrazogruppe, die durch Reduktion in die Amiriögruppe übergeführt werden,
Halogen, das durch Behandlung mit Ammoniak, zweckmäßig in Gegenwart von Katalysatoren,
die Aminogruppe ergibt, die Acylamino- und Azomethingruppe, die sich -zur Aminogruppe
hydrolysieren lassen, oder eine Säureamid- oder Hydrazidgruppe, die durch Hoffmann-
oder Curtius-Abbau in die Aminogruppe umgewandelt werden. Zu dieser Gruppe von Herstellungsverfahren
gehört auch das Verfahren, bei dem die kerngebundene Aminogruppe vor der Acylierung
in eine solehe Acylaminogruppe übergeführt wird, aus der sich der Acylrest leichter
unter Bildung einer Aminogruppe abspalten läßt, als dies bei dem Acylrest der acylierten
Sulfonamidgruppe der Fall ist. Derartige, zur Acylierung der kerngebundenen Aminogruppe
in Betracht kommenden Reste sind z. B. der Carbomethoxy- oder der Carbobenzyloxyrest,
wie sie u. a. in der deutschen Patentschrift 556 798 angeführt sind: Diese lassen
sich leicht durch reduktive oder auch durch hydrolytische Behandlung wieder abspalten,
ohne daß dadurch die acylierte Sulfonämidgruppe beeinflußt wird. Auch die Benzylierung
der kerngebundenen Aminogruppe läßt sich für die beanspruchte Reaktion gut verwenden.
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Als besonders wertvolle Ausgangsmaterialien für die beanspruchte Reaktion
haben sich die folgenden Stoffe erwiesen: p-Aminol)enzolsulfonamid, p-Carbalkoxyaminobenzolsulfotiamide,
p-Benzylamino-1>enzolsulfonamid, p-Aminobenzol,sulfonam-idobenzol-p-sulfonamid bzw.
seine Acylaminoabkömmlinge, Azofarbstoffe vom Typ des 4-Sulfonamido-2', 4'-diamino-i,
i'-azobenzols.
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Die folgenden Beispiele sollen dazu dienen, die Erfindung näher zu
erläutern. Beispiel i 4-Aminobenzöl-i-sulfonsäurehutyrylamid 24,5 g 4-Carbäthoxysulfanilsäureamid
und i 5o ccm Buttersäureanhydri-d werden nach einstündigem Sieden in Wasser eingerührt,
wobei sich das acylierte Produkt ölig abscheidet. Durch Umkristallisieren des bald
fest werdenden Öles aus verdünntem Alkohol wird das 4-Carbäthoxyaminobemolsulfonsäurebutyrylamid
in Nadeln vom F.217 bis 2I8° erhalten.
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Die Verseifung erfolgt durch Behandlung mit zweifach normaler Natronlauge.
Das auf diese' Weise erhaltene 4-Aminohenzol-i-sul,fönsäure= butyrylamid schmilzt
nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei i25°.
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Beispiele 4-Aminobenzol-i-sulfonsäurecrotonylamid . 24,5 g 4-Carbäthoxysulfanilsäureamid
werden mit i25 g Crotonsäure und i i,o g Crotonylchloiid 2 Stünden auf i45° erwärmt.
Nach dem Abkülflen:
Nvird*die Itlas'se-in 21 Wasser eingerührt.
Das Ungelöste wird abgetrennt, in Natriumcarbonaflösung aufgenommen und nach Filtratiön
mit Essigsäure gefällt. Das aus Alkohol umgelöste Crotonylderivat schmilzt bei 2i4°.
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Die' Verseifung liefert das 4-Aminobenzol-isulfonsäurecrotonylamid,
welches, aus Wasser umkristallisiert, bei 175° schmilzt. Beispie13 4-Aminollenzol-i-sulfonsäureplienacetylamid
24,.1 g 4-Carl>ätlloxysulfanilsäureamid werden mit 16,o g Plienacetylchlorid einige
Stunden auf 16o bis 17o° erwärmt. Die erkaltete Schmelze wird in verdünnter Natriumcarbonatlösung
aufgenommen und nach Filtration mit Salzsäure angesäuert. Das ausgefällte 4-Carbäthoxysulfanilsäurephenacetylaniid
wird ans Alkohol umkristallisiert und schmilzt dann bei 209°.
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Die Verseifung der Carbätlioxygruppe erfolgt durch Behandlung mit
2 n-Natronlauge. Das erhaltene 4-Aminobetizol-i-sulfonsäurephenacetylamid schmilzt
nach Uinkristallisieren aus verdünntem Alkohol bei 182'.
Beispie1-I 4, 4'-Diaminodil)henyl-i,
i'-disulfonsäureadipinyldiamid :I8,8 g 4-Carl>äthoxysulfanilsäureamid (2 Mol) werden
mit 18,3 g Adipinsäuredichlorid (i Mol) einige Stunden auf i5o" erhitzt. Die feste
Masse wird zerkleinert und in Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Nach Ansäuern in
der filtrierten Lösung wird die Fällung aus viel verdünntem Alkohol umkristallisiert;
das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 229°. Die Abspaltung der Carbäthoxygruppen
erfolgt in üblicher Weise mit 2 n-Natronlauge, und man erhält dann das 4, 4 -Diaminodiplienyl-
i, i'-disulfonsäureadipitiyldiamid, das nach Üinkristallisieren aus verdünntem Alkohol
bei 212° schmilzt. Beispiel s 4-Aminol>enzol-l-sulfonsäureisovalerylamid 48,8 g
.I-Carbäthoxysulfanilsäureamid werden in einer Lösung von 25o ccm Pyridin unter
Rühren bei gewöhnlicher Temperatur langsam mit 2.I,2 g Isovalerylchlorid versetzt.
Zur Beendigung der Reaktion wird noch eine Stunde auf 8o bis 9o° erwärmt, dann die
erkaltete Lösung in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und der Niederschlag
abgetrennt. Zur Reinigung wird er mit verdünnter Natriumcarl>onatlösung aufgenommen,
die Lösung filtriert und das Filtrat erneut angesäuert. Das ausgefällte Amid bildet,
aus verdünntem Alkohol. unter "Zusatz von Tierkohle umkristallisiert, Nadeln vom
F. 193°.
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32,8g der Carbäthoxyverbindung werden mit 200 ccm 2 n-Natronlauge
etwa eine Stunde auf 8o° erwärmt. Durch Ansäuern der erkalteten Lösung mit Essigsäure
wird das @4-Aminobenzol-i-sulfönsäureisovä.lerylamid als ölige, aber bald fest werdende
Masse erhalten-. . Näch- Umfüllen schmilst die reine Verbindung unter-.Sinterung
bei etwa iöo°: Aus Toluol umkristallisiert, bildet es Nadeln, die Kristallt,oluol
enthalten. -: Beispiel 4-Aminol)enzol-i-sulfonsäure-n-capronylamid .I8,8 g 4-Carbäthoxysulfanilsäureamid
werden in 250 ccm Pyridin gelöst und zu der Lösung bei gewöhnlicher Temperatur
unter Rühren 27,0 g n-Caprony lchlorid gegeben, die Lösung wird noch eine
Stunde auf 8o bis 9o° erwärmt, dann in Eiswasser gegeben und mit Salzsäure angesäuert.
Das gefällte 4-Carbäthoxyaminobenzol- i -sulfonsäure-n-capronylamid schmilzt, nach
Umfällung aus Alkohol umkristallisiert, bei 164 bis 165o.
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Die Abspaltung der Carbäthoxygruppe erfolgt. wie im Beispiel i angegeben,
durch Erwärmen mit 2fach normaler Natronlauge. Das 4-Aminobenzoli-sulfonsäure-n-capronylamid
bildet Nadeln vom F. 13o,5° (aus verdünntem Alkohol). Beispiel 4-Aminobenzol-i-sulfonsäure-ß,
ß-dimethylacrylsäureamid .I8,8 g Carbäthoxysulfanilsäureamid, 200 ccm Dioxan und
23,8 g ß, ß-Dimethylacrylsäurechlorid werden unter Rühren langsam auf 9o° erwärmt
und bei dieser Temperatur 11/2 Stunden eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und
aus verdünntem Aceton umkristallisiert. Das Carbäthoxysulfanilsäuredimethylacrylsäureamid
schmilzt bei 24o°.
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Die Kondensation kann auch ohne die Verwendung eines Lösungsmittels
geschehen, wenn man das Carbäthoxysulfanilsäureamid mit dem Dimethylacrylsäurechlorid
3 Stunden auf i5o° erwärmt.
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Zur Verseifung der Carbäthoxygruppe werden 65 g der Carbäthoxyverbindung
vom F. 24o° mit 400 ccm 2 n-Natronlauge 2o Minuten auf 8o° erwärmt, und nach Abkühlung
wird die Lösung mit Essigsäure angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Das 4-Aminobenzol-i-sulfonsäure-ß,
ß-dimethylacrylsäureamid bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 182 bis 183°' (aus
verdünntem Alkohol). Die Ausbeute beträgt 40 g = 8o o/o der Theorie. .