DE1668199B2 - Benzolsulfonyl-3-(2-hydroxycyclohexyl)harnstoffe - Google Patents

Benzolsulfonyl-3-(2-hydroxycyclohexyl)harnstoffe

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DE1668199B2 DE1967H0063446 DEH0063446A DE1668199B2 DE 1668199 B2 DE1668199 B2 DE 1668199B2 DE 1967H0063446 DE1967H0063446 DE 1967H0063446 DE H0063446 A DEH0063446 A DE H0063446A DE 1668199 B2 DE1668199 B2 DE 1668199B2
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Description

<(~\-HH—C— NH-SO2 OH
-R(D
Z-CO-NH-SO1
-R
(H)
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung lhat und Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazo-IyI-(I)- oder 3,5-di-nieder-AlkylpyrazolyI-(I)-Rest darstellt, oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel III
SO3NCO
(III)
OCO-NH-SO
NH-CO—NH-SO,
(IV)
(VI)
\-NH—C—NH-SO, -
/ Il
OH
in der R CH3-, Cl- und CH3S- darstellt.
2. 1 - (p - Methylbenzolsulfonyl) - 3 - (eis - 2 - hydroxycyclohexyO-harnstoff.
3. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel II
ίο in der R CH3-, Cl- oder CH3S- darstellt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel
CO—NH-SO,
mit Alkali behandelt.
Z-CO- NH- SO,
in der R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und Z eine niedere Alkoxy-. Aryloxy-, niedere Alkylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazolyl-(l)- oder 3,5-di-nieder-AlkylpyrazolyI-( 1)-Rest darstellt, oder ein Sulfonylisocyanat der allgemeinen Formel HI
25
mit 2-Aminocyclohexanol umsetzt oder daß man b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
SO2NCO
(HI)
mit 2-Aminocyclohexanol umsetzt oder daß man
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
35
OCO-NH-SO,
NH-CO — NH-SO,
mit einem Moläquivalent 2-Aminocyclohexanol umsetzt oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI
45
mit einem Moläquivalent 2-Aminocyclohexanol umsetzt oder daß man
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder VI
R (V)
= N-SO2
C = O
CO —NH-SO,
R (V)
(Vl)
mit Alkali behandelt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensvariante a) verwendet man eine Vorbindung der allgemeinen Formel II, in der Z für den lmidazolyl-(l)-Rest steht. Zweckmäßig setzt man ein Sulfonamid, vorzugsweise als Alkalisalz, mit Carbonyldiimidazol in einem geeigneten, gegenüber Carbonylvcrbindungen inerten, wasserfreien und nicht hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmittel der vorstehend genannten Art um und läßt dann das gebildete Sulfonylcarbaminsäureimidazolid in situ mit 2-Amino-cvclohexanol reagieren.
Bei der Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäurederivats oder eines Sulfonylisocyanats mit 2-Aminocyclohexanol kennen Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhalten werden. Diese Verbindungen lassen sich durch Umsetzung mit einem Moläquivalent 2-Aminocyclohexanol in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 überführen.
Nach einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel V oder Vl mit Alkali, wie Natronlauge, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Reaktion von l-Jod-2-isocyanocyclohexan mit einem entsprechenden Sulfonamid erhalten werden. In den erfindungsgemäß erhältlichen Verbinduneen der allgemeinen Formel I kann die Hydroxygruppe im Cyclohexanring je nach Wahl des Synthesewegs eis- oder trans-Konfiguration aufweisen. Erhaltene Isomeren gemische wie auch die reinen transisomeren können in reine cis-lsomere übergeführt werden. Diese Umwandlung kann durch Behandlung einer Verbindung der allgemeinen Forme! I. in der die Hydroxygruppe trans-Konfiguration aufweist, mit dehydratisierendcn Mitteln, wie Thionylchlorid, bewerkstelligt werden. Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel V werden dann, wie oben beschrieben, durch Behandlung mit Alkali in Verbindungen der allgemeinen Formel 1 übergeführt, in denen die Hydroxygruppe cis-Konfiguraiion aufweist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
C = O
(VII)
Variante a) für die Umsetzung eines Sulfonylcarbaminsäurederivats oder eines Sulfonylisocyanats mit einem der genannten Cyclohexanderivate beschrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnon sich durch eine außergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Der Dosierungsbereich liegt bei etwa 250 bis etwa 1000 mg pro Tag beim Erwachsenen. Die Verbindungen haben eine kurze Verwcilzeit im Organismus und werden
ίο weitgehend unverändert ausgeschieden. Die vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen p-Methylbenzolsulfonyl - 3 - (2 - hydroxycyclohexyl) - harnstoffs(A) im Vergleich zu dem bekannten, strukturell nahestehenden Diaboral-[(p-Methylbenzolsulfonyl)-
3-cyclohexylhamstoff, B] wird aus den nachstehend angeführten Versuchsergebnissen deutlich:
Beeinflussung der Blutglucose im Tierexperiment Blutglucose nach einmaliger Applikation
a) Normale Ratte
Die Substanzen wurden als Suspension in PoIyathylengiykol (Carbowax 400) mittels Schlundsonde an Gruppen von je fünf normalen, gefütterten, männlichen 60 bis 80 g schweren Albinoratten aus geschlossener, randomisierter Auszucht verabreicht. Kontrolltiere erhielten Suspensionsträger allein. Das Blut wurde durch Dekapitation gewonnen und sofort enleiweißt (Somouy. M.: .1. Biol. Chcm. 160: 69—73 [1945]).
Im proteinfreien Filtrat
Glucoseoxidase. Peroxidase
von Watson (W a t s ο η,
31 [1962]) beschriebenen
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der allgemeinen Formel 11 oder mit einem Sulfonylisocyanat der allgemeine-!! Formel 111 hergestellt werden.
Diese Umsetzung kann in der gleichen Weise wurde Glucose mittels und Tolidin nach einer D.: Anal. Biochem. 3: Methode, die auf den
Technicon-Autoanalyzer adaptiert wurde, bestimmt.
4°
45
Diese Umsetzung kann in der gleiciicn weise entnommen, soiort vorgenommen werden, wie oben in der Verfahrens- unter a) beschrieben.
b) Normaler Hund
Die Substanzen wurden in Gelatinekapseln an normale, weibliche, 16 Stunden gefastetc Mischrasse-Hunde (Durchschnittskörpergewicht 10 kg) verabreicht. Vor dem Versuch und 2, 4. 6 und 24 Stunden nach Applikation wurden Blutproben aus der Beinvene entnommen, sofort entciweißt und analysiert wie
Präparat
μΐηοΐ/kg
(p.os.)
Ratte
% Abweichung Stunden nach Applikation 1 3 16
Hund
% Abweichung Stunden nach Applikation
24
1000 -41 -35 + 4 -34 -31 -25 -3
500 -39 -39 + 3 -49 -37 -26 + 4
250 -49 -35 -3 -15 -20 -28 -9
125 -25 -35 + 1 -19 -28 -16 -9
62 -23 -28 -23 -21 -9 4-2
31
16 -37
1000 -51 -63
-36
-48
-32
Biologische Halbwertszeil und Metabolismus
a) Halbwertszeit
Unter der Annahme, daß hinsichtlich Absorptionsgeschwindigkeit aus dem Darm keine wesentlichen Unterschiede zwischen den Testverbindungen bestehen, wurden die Halbwertszeiten der Elimination aus dem Blutplasma nach parenteraler Applikation gemessen.
Als Versuchstier wurde die Ratte gewählt, von der Tolbutamid in gleicher Weise metabilisiert wird wie vom Menschen. Hierzu wurden je sechs weiblichen, 170 bis 190 g schweren, ad libitum gefutterten Albinoratten aus geschlossener, randomisierter Auszucht zur Zeit 0 gleiche Dosen (siehe Tabelle) des zu prüfenden Präparats (Lösung von 200 mg in 1/15 molar Na2HPO4) intraperitoneal injiziert. Nach 1, 3 und 5 Stunden bzw. nach 40, 60 und 80 Minuten wurden je 2 Tiere durch Dekapitieren getötet und Oxalatplasma gewonnen. Die Bestimmung von Sulfonylharnstoffen im Plasma erfolgte nach der Methode von Spingier (Spingier, H.: Klin. Wochenschrift 35: 533 [1957]), wobei jedoch vor Zusatz von Dinitrofluorbenzol-Reagenz die Amylacetatextrakte der Plasmen mit Phosphatpuffer pH 6,8 gewaschen wurden (Erniedrigung der Plasma blanks, Elimination relativ hydrophiler Metabolite).
Biologische Halbwertszeit von Sulfonylharnstoff-Verbindungen bei der Ratte
Präparat
Dosis,
mg/kjii.p.
20 40
Halbwertszeit
3,5—4 Stunden
20—30 Stunden
b) Metabolismus
35
40
Nach oraler Applikation von A an Ratte und Hund wurden Blut und Urin bei pH 5 mit Methylenchlorid extrahiert. In den Extrakten wurde praktisch ausschließlich unverändertes A gefunden. Im Urin des Hundes lagen 5 bis 10% in konjugierter Form vor (Glucuronid).
Aus den obigen Resultaten wird ersichtlich, daß zwischen der Verbindung A und dem Referenzpräparat B ein deutlicher Unterschied in der Wirkungsdauer besteht; die Wirkung von A setzt rascher ein und ist von kürzerer Dauer. Die Verbindung A wird von Ratte, Hund und Mensch praktisch nicht metabolisiert und sehr rasch ausgeschieden.
Beispiel 1
Eine Suspension von 9,65 g p-Methylbenzolsulfonamid-Natriumsalz in 50 ml Dimethylformamid wird bei -10° C mit 8,5 g Carbonyldiimidazol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 20 Minuten bei -1O0C gerührt und dann mit 7,5g cis-2-Aminocyclohexanolhydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch läßt man auf Zimmertemperatur aufwärmen, rührt noch 2 Stunden und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 60 ml 1 η-Natronlauge aufgenommen. Die Lösurig wird mit Äther gewaschen, die ätherische Waschlösung wird mit 40 ml 1 n-Natronlaugc extrahiert, und die vereinigten wäßrigen Lösungen werden mit 3 n-Salzsäurc kongosaucr gestellt.
55 Die Lösung wird mit Essigester extrahiert. Aufarbeiten des Essigesterextraktes liefert p-Methylbenzolsulfonyl-3 - (eis - 2 - hydroxycyclohexyl) - harnstoff, Schmelzpunkt 156 bis 1600C (aus Äthanol —Wasser).
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p-Chlorbenzolsulfonylcarbaminsäureimidazolid (aus p-Chlorbenzolsulfonamid und Carbonyldiimidazol in situ gebildet) und cis-2-Amino-hexanol der l-(p-Chlorbenzolsulfonyl) - 3 - (eis - 2 - hydroxy - cyclohexyl) - harnstoff. Schmelzpunkt 139 bis 143° C, erhalten.
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p-Methylthiobenzolsulfonamid und cis-2-Aminohexanol der 1 - (p - Methylthiobenzolsulfonyl) - 3 - (eis - 2 - hydroxycyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 142 bis 144 C, erhalten.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 7,8 g p-Methylbenzolsulfonylcarbaminsäureäthylester, 3,7 g trans-2-Aminocyc!ohexanol und 1,5 ml absolutem Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluß 3 Stunden auf 120ü C erwärmt. Das ölige Reaktionsprodukt wird in 100 ml 1 n-Natronlauge gelöst. Nach Extraktion mit Äther wird die wäßrige Phase mit CO2 gesättigt und filtriert. Das Filtrat Avird mit Essigsäure angesäuert. Der ausfallende p-Methylbenzolsulfonyl-3-(trans-2-hydroxycyclohexyl)-harnstoff kristallisiert beim Stehen und wird aus Essigester umkristallisiert. Das Produkt zersetzt sich ab 1600C.
Beispiel 5
8 g 4,5-Tetramethylen-2-(p-methylbenzolsulfonylimido)-oxazolidinon werden in 150 m! 2n-Natron-Iauge etwa 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung mit 2 n-Salzsäure angesäuert. Das sich ölig abscheidende Reaktionsprodukt kristallisiert beim Stehen und wird durch Lösen in Sodalösung und Ansäuern der Lösung mit 2n-Salzsäure umgefällt. Der p-Methylbenzolsulfonyl - 3 - (eis - 2 - hydroxy - cyclohexyl) - harnstoff schmilzt bei 157 bis 161 "C (aus Äthanol). Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
Eine Lösung von 10,75 g l-Jod-2-isocyanocyc!ohexan in 10 ml Aceton wird unter Eiskühlung und starkem Rühren zu einer Lösung von 8,55 g p-Toluolsulfonamid in 100 ml 1 n-NaOH Aceton (1:1) gegeben. Das Reaktionsgemisch vird 1 Stunde bei OC gerührt und danach der Kristallisation überlassen. Man erhält 4,5-Tetramethylen-2-(p-methylbenzolsulfonylimido)-oxazolidinon. Schmelzpunkt 180 bis 1810C (aus Methanol).
Beispiel 6
5,8 g cis-2-Aminocyclohexanol werden in !0OmI absolutem Benzol unter Rühren mit 15,7 g N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)- 3,5 -dimethyl-1 -pyrazolcarboxamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann aufgearbeitet. Man erhält 1-(p-ChlorbenzolsuIfonyl)-3-(cis-2-hydroxy-cyclohexyl)-harnstoff. der mit dem gemäß Beispiel 2 erhaltenen Produkt identisch ist.
Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(p-Chlorbcnzolsulfonyl) - 3,5 - dimethyl -1 - pyrazolcarboxamid kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 10,1 g 3,5-Dimethylpyrazol in 200 ml absolutem Benzol werden 19,7 g p-Chlorbenzolsulfonylisocyanat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen mit Petroläther versetzt, wobei das N-(p-Chlorbcnzolsulfonyl)-3,5 - dimethyl - 1 - pyrazolcarboxamid kristallisiert. Schmelzpunkt 125 bis 135° C.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 5,75 g trans-2-Aminocyclohexanol in 50 ml abs. Dimethylformamid wird nach Zugabe von 7,5 ml Triethylamin langsam unter Eiskühlung und Rühren 17 ml p-Methylbenzolsulfonylisocyanat getropft. Nach 2tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in 50 ml 2n-NaOH gelöst. Beim Sättigen der Lösung mit CO2 scheidet sich ein braunes Harz ab, von dem abdekantiert wird. Nach erschöpfender Ätherextraktion wird die wäßrige Lösung mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Das sich dabei abscheidende ölige O,N - Bis - Tosylcarbamoyl - trans - 2 - aminocyclohexanol kristallisiert beim Stehen. Schmelzpunkt nach Umfallen aus verdünnter Natronlauge und Umkristallisieren aus Alkohol 200 bis 2O5°C.
2,55 g O1N - Bis - Tosylcarbamoyl - trans - 2 - aminocyclohexanol und 0,8 g trans-2-Aminocyclohexanol werden mit 2 ml abs. Pyridin 4 Stunden auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten mit 20 ml 1 n-NaOH versetzt. Nach Filtration wird die Lösung mit CO2 gesättigt, nochmals nitriert und mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Der p-Methylbenzolsulfonyl - 3 - (trans - 2 - hydroxycyclohexyl) - harnstoff kristallisiert beim Stehen.
Beispiel 8
0,5 g 4,5-Tetramethylen-N -(N'-p-melhylbenzolsulfonylcarboxamido)-oxazolidinon werden in 10 ml
ίο 1 η-Natronlauge gelöst und 1 Stunde auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit 2 n-Salzsäurc angesäuert, wobei sich ein öl abscheidet, das beim Stehen bei Raumtemperatur kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene Produkt ist mit der gemäß Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch.
Herstellung des Ausgangsstoffes
Eine Lösung von 4 g4,5-Tetramethylenoxazolidinon in 75 ml absolutem Benzol wird mit 6 ml p-Methylbenzolsulfonylisocyanat versetzt und 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird darauf im Vakuum verdampft und der Rückstand aus absolutem Äther und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,5-Tctramethylen-N-(N'-p-methylbenzolsulfonylcarboxamido) - oxazolidinon vom Schmelzpunkt 135 bis 138°C.
«09526/485

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Benzolsulfonyl - 3 - (2 - hydroxycyclohexyl)-harnstofle der allgemeinen Formel I
    Die Erfindung betrifft neue Benzolsulfonyl-3-(2-hydroxycyclohexyl)-harnsloffe der allgemeinen Formel 1
DE1967H0063446 1966-08-08 1967-07-29 Benzolsulfonyl-3-(2-hydroxycyclohexyl)harnstoffe Granted DE1668199B2 (de)

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