CH500176A

CH500176A - Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden

Info

Publication number: CH500176A
Application number: CH1136566A
Authority: CH
Inventors: Bretschneider Hermann Dr Prof; Helmut Dr Egg; Peter Dr Quitt
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-08-08
Filing date: 1966-08-08
Publication date: 1970-12-15

Description

Verfahren zur Herstellung von Sulfonamiden
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten der Formel I
EMI1.1
in der R1 Wasserstoff, R2 eine Hydroxygruppe oder R1 und R2 zusammen Oxo; R3 Phenyl, das durch Halogen, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Acetyl-, Amino-, Acylamino- oder Diacylimidogruppen substituiert sein kann; oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknüpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring und n 3 oder 4 bedeutet.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der Formel R3-SO2-NH-COOH II oder ein Sulfonylisocyanat der Formel R3-SO2NCO III mit 2-Amino-cyclohexanol bzw. -cyclopentanol oder mit 2-Amino-cyclohexanon bzw. -cyclopentanon umsetzt.

Als reaktionsfähiges Sulfonylcarbaminsäurederivat verwendet man vorzugsweise eine Verbindung der Formel IIa ZCO-NH-SORS IIa in der Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazol-(l)- oder 3,5 Diniederalkylpyrazolyl-(l)-Rest darstellt.

Unter niederen Alkylgruppen, die in durch das Symbol R3 oder Z repräsentierten Resten enthalten sind, sollen geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen verstanden werden. Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren Isomeren. Ein durch das Symbol R3 dargestelltes Halogenphenyl ist vorzugsweise Chlorphenyl. Eine durch das Symbol R3 dargestellte Acylaminophenylgruppe kann aliphatische oder aromatische Acylreste enthalten. Beispiele für solche Gruppen sind Acetaminophenyl oder Benzoylaminophenyl. Eine Diacylimidophenylgruppe ist beispielsweise die Phthalimidophenylgruppe. Beispiele für 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Ringe sind Piperidin und Pyrrolidin.

2-Aminocyclohexanon und 2-Aminocyclopentanon werden vorteilhaft mit einem Sulfonylisocyanat der obigen Formel III umgesetzt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung eignen sich wasserfreie, nicht hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform; oder Dimethylformamid.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform verwendet man eine Verbindung der Formel IIa, in der Z für den Imidazolyl-(l)-Rest steht. Zweckmässig setzt man ein Sulfonamid, vorzugsweise als Alkalisalz, mit Carbonyldiimidazol in einem geeigneten, gegenüber Carbonylverbindungen inerten, wasserfreien und nicht hydroxylgruppenhaltigen organischen Lösungsmittel der vorstehend genannten Art um und lässt dann das gebildete Sulfonylcarbaminsäureimidazolid in situ mit 2 Amino-cyclohexanol bzw. -cyclopentanol reagieren.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch eine aussergewöhnliche blutzuckersenkende Aktivität bei oraler Applikation aus. Die Verbindungen haben eine kurze Verweilzeit im Organismus und werden weitgehend unverändert ausgeschieden. Sie können daher als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial enthalten.

In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Suspension von 9,65 g p-Toluolsulfonamid-natriumsalz in 50 ml Dimethylformamid wird bei -10 mit 8,5 g Carbonyldiimidazol versetzt. Die Reaktionsmischung wird noch 20 Minuten bei -10 gerührt und dann mit 7,5 g cis-2-Aminocyclohexanol-hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch lässt man auf Zimmertemperatur aufwärmen, rührt noch 2 Stunden und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in 60 ml 1n Natronlauge aufgenommen. Die Lösung wird mit Äther gewaschen, die ätherische Waschlösung wird mit 40 ml in Natronlauge extrahiert und die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 3n Salzsäure kongosauer gestellt.

Die Lösung wird mit Essigester extrahiert. Aufarbeiten des Essigesterextraktes liefert l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(cis2'-hydroxycyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 156 bis 1600 (aus j2ithanol-Wasser).

Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p-Chlorbenzoisul- fonylcarb amins äureimidazolid (aus p-Chlorbenzolsulfonamid und Carbonyldiimidazol in situ gebildet) und cis-2 Amino-hexanol der 1 -(p-Chlorbenzoisulfonyl)-3 -(cis-2'- hydroxy-cyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 139 bis
1430, erhalten.

Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 wird ausgehend von Methyltbiobenzolsulfonamid und cis-2-Aminohexanol der
1 -(p-Methylthiobenzolsulfonyl)-3-(cis -2' - hydroxycyclohexyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 142-1440, erhalten.

Beispiel 4
Ein Gemisch von 7,8 g p-Toluolsulfonylcarbaminsäureäthylester, 3,7 g trans-2-Aminocyclohexanol und 15 ml absolutem Pyridin wird unter Feuchtigkeitsausschluss 3 Stunden auf 1200 erwärmt. Das ölige Reaktionsprodukt wird in 100 ml 1n Natronlauge gelöst.

Nach Extraktion mit Äther wird die wässrige Phase mit CO gesättigt und filtriert. Das Filtrat wird mit Essigsäure angesäuert. Dar ausfallende l-(p-Toluolsulfonyl)- 3-(trans-2'-hydroxycyclohexyl)-harnstoff kristallisiert beim
Stehen und wird aus Essigester umkristallisiert. Das Pro dukt zersetzt sich ab 1600.

Beispiel 5
5,8 g cis-2-Aminocyclohexanol werden in 100 ml absolutem Benzol unter Rühren mit 15,7 g N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-3,5-dimethyl-1-pyrazolcarboxamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann aufgearbeitet. Man erhält
1 -(p-Chlorbenzolsulfonyl)-3 -(cis-2'-hydroxy-cyclohexyl) - harnstoff, der mit dem gemäss Beispiel 2 erhaltenen Pro dukt identisch ist.

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-(p-Chlor benzolsulfonyl)-3 , 5-dimethyl- 1 -pyrazolcarboxamid kann wie folgt hergestellt werden:
Zu 10,1 g 3,5-Dimethylpyrazol in 200 ml absolutem Benzol werden 19,7 g p-Chlorbenzolsulfonylisocyanat ge geben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden zum Rück fluss erhitzt und nach Abkühlen mit Petroläther versetzt, wobei das N-(p-Chlorbenzolsulfonyl)-3,5-dimethyl-1- pyrazolcarboxamid kristallisiert. Schmelzpunkt 125 bis
1350.

Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 5 wird aus N-(p-Toluolsul fonyl)-3,5-dimethyl-1-pyrazolylcarboxamid und trans-2 Aminocyclopentanol der l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(trans- 2'-hydroxy-cyclopentyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 145 bis 1470, erhalten.

Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 1 wird aus p-Toluolsulfonyl carbamins äureimidazolid (aus p-Toluolsulfonamid und Carbonyldiimidazol in situ gebildet) und cis-2-Aminocyclopentanol der l-(p-Toluolsulfonyl)-3-(cis-2'-hydroxy- cyclopentyl)-harnstoff, Schmelzpunkt 153-1550, erhalten.

Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 1 wird ausgehend von Piperidinosulfonamid-natriumsalz und cis-2-Aminocyclohexa- nol 1 -(Piperidinosulfonyl)-3 -(ds-2-hydroycyclohexyl)- harnstoff vom Schmelzpunkt 159-1610 erhalten.

Beispiel 9
In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise erhält man, ausgehend von Pyrrolidinsulfonamid und cis-2-Aminocyclohexanol, 1 -(Pyrrolidinylsulfonyl)-3-(cis-2-hydroxy- cyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 140-1420 (aus Essigester).

Claims

PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Sulfonylharnstoffderivaten der Formel EMI2.1 in der R1 Wasserstoff, R2 eine Hydroxygruppe oder R1 und R2 zusammen Oxo; R3 Phenyl, das durch Halogen, Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkylthio-, Acetyl-, Amino-, Acylamino oder Diacylimidogruppen substituiert sein kann; oder einen 5- oder 6-gliedrigen, N-verknüpften stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring und n 3 oder 4 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Sulfonylcarbaminsäure der Formel R3-SOFNH-COOH II oder ein Sulfonylisocyanat der Formel R3-SO2NCO III mit 2-Amino-cyclohexanol bzw. -cyclopentanol oder mit 2-Amino-cyclohexanon bzw. -cyclopentanon umsetzt.

UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähiges Sulfonylcarbaminsäurederivat eine Verbindung der Formel IIa Z-CO-NH-SO2-R3 IIa in der Z eine niedere Alkoxy-, Aryloxy-, niedere Alkylthio- oder Arylthiogruppe, einen Imidazolyl-(l)- oder 3,5-Diniederalkylpyrazolyl-(l)-Rest darstellt, verwendet.

2. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminocyclohexanol bzw. -cyclopentanol mit einem Sullonyl- carbaminsäureimidazolid der Formel IIa umsetzt.

3. Verfahren nach Patentanspruch und den Unteransprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Sulfonylcarbaminsäurederivat der Formel II mit cis-2 Amino-cyclohexanol bzw. -cyclopentanol umsetzt.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminocyclohexanon bzw. -cyclopentanon mit einem Sulfonylisocyanat der Formel III umsetzt.