AT273958B - Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(Piperazinoalkyl)-pyrazolen und ihren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen   3- (Piperazinoalkyl) -pyrazolen   und ihren Salzen Es wurde gefunden, dass neue   3- (Piperazinoalkyl)-pyrazole   der allgemeinen Formel 
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 worin R H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Ar gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl und/oder Alkoxy mit jeweils 1-4 C-Atomen, Trifluormethyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl, und n 1-4 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Bei guter Verträglichkeit zeigen die Substanzen bemerkenswerte zentraldepressive Wirkungen. Z. B. treten narkoseverlängernde, narkosepotenzierende, tranquillierende und/oder neuroleptische Wirkungen auf. Ausserdem wurden auch blutdrucksenkende, Noradrenalin- bzw. Adrenalin-potenzierende oder stimulierende, z.

   B. thymoanaleptische und Tetrabenazin-antagonistische, ferner antihistaminische und   broncbospasmolytische   Eigenschaften beobachtet. 



   Beispielsweise wurden im Narkosepotenzierungs-Test in Anlehnung an die Methode von Janssen et al. 
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<tb> 5 <SEP> mg/kgSubstanz <SEP> Einwirkungszeit <SEP> ED... <SEP> (subcutan, <SEP> mg/kg <SEP> ; <SEP> in <SEP> Klammern
<tb> Substanz <SEP> (Minuten) <SEP> 95%ige <SEP> Vertrauensgrenzen)
<tb> 3-[2- <SEP> (N'-m-Chlorpheny1piperazino) <SEP> - <SEP> 
<tb> äthyl]-5-methyl-pyrazol <SEP> 30 <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> (1, <SEP> 2-1, <SEP> 9) <SEP> 
<tb> 3- <SEP> [2- <SEP> (N'-m-Tolylpiperazino)-äthyl]-5- <SEP> 
<tb> methyl-pyrazol <SEP> 30 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> (2, <SEP> 7-4, <SEP> 2) <SEP> 
<tb> Chlorpromazin <SEP> 30 <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> (5, <SEP> 3-7, <SEP> 1) <SEP> 
<tb> (Vergleichs-Substanz) <SEP> 60 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> (6, <SEP> 2-7, <SEP> 9) <SEP> 
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Die Verfahrensprodukte sind also in etwa 4fach bzw.

   2fach geringerer Dosis gleich stark wirksam wie die Vergleichs-Substanz Chlorpromazin. 



   Die neuen Verbindungen können dementsprechend als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Arzneimittel verwendet werden. 



   Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der   3- (Piperazinoalkyl)-pyrazole   der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin X eine, gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte, OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt. 



   In den Formeln II und III haben R, Ar, n und X die angegebene Bedeutung. 



   Als Alkylgruppen in den Resten R und Ar kommen in Frage : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, nButyl, Isobutyl, ferner   sec.-Butyl   und tert.-Butyl. 
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 die der Formel II entsprechen, die jedoch an Stelle einer oder zweier CH2X-ResteAldehyd-, Ester- oder sonstige Gruppen höherer Oxydationsstufen enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu   CH2OH-   Gruppen reduziert werden. 
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    : 3-Chlor-Fluorphenyl-,     N-m-Fluorphenyl-,     N-p-Fluorphenyl-,   N-o-Chlorphenyl-, N-m-Chlorphenyl-, N-pChlorphenyl-, N-o-Bromphenyl-, N-m-Bromphenyl-, N-p-Bromphenyl-, N-o-Jodphenyl-, N-m-Jodphenyl-undN-p-Jodphenylpiperazin. 



   Die Verbindungen der Formeln II und III sind entweder bekannt oder sie können leicht analog bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man Pyrazol-3-carbonsäureester katalytisch oder mit Lithiumaluminiumhydrid zu   3-Hydroxymethylpyrazolen   reduzieren. 2-Hydroxy-4-pyrone können mit Hydrazin zu Pyrazol-3-essigsäurehydraziden umgesetzt werden, aus denen durch Alkoholyse 
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   (2-Hydroxyäthyl)-pyrazole erhältlichThionylchlorid, Brom- oder Jodwasserstoffsäure erhalten, die entsprechenden Acylate und Sulfonsäureester durch übliche Veresterung, z. B. mit Säureanhydriden oder-halogeniden wie Acetanhydrid, Methanoder p-toluolsulfonylchlorid. Die Piperazine III sind durch Umsetzung von Aminen der Formel H2 N-Ar mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis-(2-chloräthyl)-amin oder auch aus Piperazin und Halogeniden, vorzugsweise Bromiden, der Formel ArX erhältlich. 



   Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man arbeitet ohne   Lösungsmittel   durch Verschmelzen der Komponenten miteinander, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder   im Autoklaven, oder auch in Gegenwart   eines indifferenten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Ketonen wie Aceton oder Butanon, Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser.

   Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxids, Carbonats, Bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen   Säure   der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Natriums, Kaliums odec Calciums, einer organischen Base wie Triäthyl- 

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 amin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses des Piperazinderivates der Formel III. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200   C, gewöhnlich bei   100-130   C. Arbeitet   man ohne Lösungsmittel bei etwa 120   C, so ist die Umsetzung etwa innerhalb   t-2   h beendet.

   Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12- bis 24stündiges Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zu erzielen. 



   In einer Variante der vorstehenden Methode kann man einen Aldehyd der Formel 
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 mit Piperazinen der Formel III unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den aus der Literatur für   reduktive Alkylieiungen   bekannten. Die Aldehyde IV sind durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der Formel II (X = OH) zugänglich. 



   Die Verbindungen der Formel I können mit einer Säure in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, 
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    mehibasige Carbon-oder Sulfon-Aminocarbonsäujen,     Sulfaminsäure,   Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, 
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 Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, verwendet werden. 



   Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium-oder Kaliumhydroxid oder-carbonat erhalten werden. 



   Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen folgender Formeln und deren Säureadditionssalze hergestellt werden : 
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 worin Rl Alkyl mit   1-4   C-Atomen bedeutet ; 
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 EMI3.6 
 
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 worin Ar2 Phenyl, o-,   m- oder p- Tolyl, 0-, m- oder p-Chlorphenyl   bedeutet. 



   Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen   Arzneimittelträgem   in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organische oder anorganische   Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole,   

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 Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

   Für die enterale Applikation eignen sich ferner Tabletten oder Dragées, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind. 



   Die   erfindungsgemässe   erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 2 bis 100 mg pro Dosierungseinheit appliziert. In den folgenden Beispielen erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden. 



   B eispiel 1: 7,2 g 3-(2-Chloräthyl)-5-methyl-pyrazol und   19,   6   g N- (m-Chlorphenyl)-piperazin   werden gemischt und 2 h auf   120-1300 erhitzt.   Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit kaltem wässerigem Ammoniak verrieben und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird durch Destillation vom 
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 Erkalten wird von den ausgeschiedenen Salzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Butanol mit ätherischer Salzsäure behandelt ; nach kurzem Erwärmen filtriert 
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 (N'-Phenylpiperazino) -gesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand über das Hydrochlorid gereinigt. Man erhält 9   g   3-[2-N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-5-methyl-pyrazol-dihydrochlorid-hydrat vom F.   174-176    (aus Äthanol).

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 3- (Piperazinoalkyl)-pyrazolen der allgemeinen Formel EMI4.3 worin R H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Ar gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl und/oder Alkoxy mit jeweils 1-4 C-Atomen, Trifluormethyl und/oder Halogen substituiertes Phenyl, und n 1-4 bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin X eine, gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte, OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.1 umsetzt, und dass man gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt, oder dass man eine Base der allgemeinen Formel (I)

   aus ihrem so erhaltenen Säureadditionssalz in Freiheit setzt.