AT276391B

AT276391B - Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen und ihren Salzen

Info

Publication number: AT276391B
Application number: AT383968A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1967-04-20
Filing date: 1968-04-19
Publication date: 1969-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (Thiazolyl-5 -alkyl) -4- (pyridyl- 2) -piperazinen und ihren Salzen
Es wurde gefunden, dass neue 1- (Thiazolyl-5-alkyl)-4- (pyridyl- 2)-piperazine der allgemeinen Formel
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worin
Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, und
A lineares oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 6 C-Atomen bedeuten sowie deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Bei guter Verträglichkeit zeigen die Substanzen bemerkenswerte Wirkungen auf den Kreislauf und das Zentralnervensystem.

Insbesondere treten blutdrucksenkende, ferner narkoseverlängernde, narkosepotenzieren-
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Hypertonie als auch an Hunden mit renalem Hochdruck bereits in sehr niedrigen Dosen stark blutdrucksenkend, ohne wesentliche Beeinflussung der andern Kreislauffunktionen bei gleichzeitig guter Verträglichkeit.

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- 2)-piperazinen der Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze, das darin besteht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X eine-gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte oder verätherte - Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem (Pyridyl-2)-piperazin der allgemeinen Formel

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oder dass man ein Thiazolylalkylpiperazin der allgemeinen Formel
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mit einem Pyridylderivat der allgemeinen Formel
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umsetzt, und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt, oder dass man eine Base der allgemeinen Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

In den allgemeinen Formeln n bis V haben ?, E ?, R ?, A und X die angegebene Bedeutung.

Als Alkylgruppen in den Resten Rl, ? und R ? kommen in Frage : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl. ferner seL -Butyl und tert. -ButyL
Die Gruppe A bedeutet vorzugsweise :
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Die Reste X sind vorzugsweise die folgenden : Hydroxy, Acyloxy, wie Acetoxy, Methansulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy oder niederes Alkoxy, wie Methoxy. Es ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die der allgemeinen Formel n entsprechen, die jedoch an Stelle eines CHX-Restes Aldehyd-, Ester- oder andere analoge Gruppen enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu Gruppen wie CHOH reduziert werden.

Im folgenden werden die einzelnen Herstellungsmöglichkeiten der Piperazine der allgemeinen Formel I näher erläutert.

Als Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II kommen vor allem die folgenden in Frage :
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durch Umsetzung mit den entsprechenden Säure chloriden erhältlich. Die Piperazine (III) sind erhältlich aus Piperazin und Pyridylderivaten der allgemeinen Formel V, vorzugsweise 2-Chlor-oder 2-Brompyridinen, oder durch Umsetzung von Aminopyridinen der allgemeinen Formel
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mit Diäthanolamin, Morpholin oder bis- (2-Chloräthyl) -amin.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen bekannt sind (vgl. Houben-Weyl"Methoden der organischen Chemie", Bd. XI/1, Georg- - Thieme-Verlag, Stuttgart [1957] ; insbesondere S. 24 bis 78 und 205 bis 224). Man arbeitet ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen der Komponenten miteinander, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Butanon oder ändern Ketonen, Methanol, Äthanol oder ändern Alkoholen, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder im Gemisch mit Wasser.

Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxyds, Carbonats, Bicarbonats oder eines andern Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Kalziums, oder der Zusatz einer organischen Base, wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin, oder eines Überschusses des Piperazinderivats der allgemeinen Formel III. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und vierzehn Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200OC, normalerweise bei 100 bis 1300C. Arbeitet man ohne Lösungsmittel bei etwa 120 C, so ist die Umsetzung etwa innerhalb 1/2 bis 2 h beendet Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12 bis 24stündiges Erhitzen notwendig, um gute Ausbeuten zu erzielen.

In einer Variante der vorstehenden Methode kann man einen Aldehyd der allgemeinen Formel
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worin m = 1 bis 5 bedeutet, mit Piperazinen der allgemeinen Formel III unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den bei reduktiven Alkylierungen üblichen (vgl."Organic Reactions", Bd. IV, John Wiley & Sons, Inc., New York [1948] ; S. 174 bis 255). Die Aldehyde (VII) sind durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der allgemeinen Formel II (X = OH) oder durch Hydrierung der entsprechenden Säurechloride in Gegenwart von Pd/BaSO-Katalysatoren zugänglich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind ferner durch Umsetzung eines Thiazolylalkylpiperazins der allgemeinen Formel IV mit einem Pyridylderivat der allgemeinen Formel V erhält- lich.

Die Thiazolylalkylpiperazine der allgemeinen Formel IV sind entweder durch Umsetzung von Thiazolylalkylhalogeniden der allgemeinen Formel II mit 1-Benzylpiperazin und anschliessende reduktive Eliminierung der Benzylgruppe, oder durch Reaktion von Thiazolylalkylaminen der allgemeinen Formel

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werden. Die freien Basen der allgemeinen Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandlung mit starken Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, Natrium- oder Kaliumcarbonat, erhalten werden.

Vorzugsweise können nach der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt wer-
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5 C-Atomen bedeutet.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Po- lyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterinusw.

Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragees, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilistierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0, 1 bis 50 mg je Dosierungseinheit appliziert
Beispiel 1:20,4g 1-(2,4-Dimethylthiazolyl-5)-4-chlorbutan (Kp,. 0,05 mm = 98 bis 100 C) und 40, 0 g N-(Pyridyl-2)-piperazin werden 1H auf 120 bis 130 C erwärmt. Nach dem Erkalten wird mit
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Ammoniak versetzt und mit Äther extrahiert Der Ätherrückstand wird im VakuumKp.0, 5 mm = 218 bis 2200C ; mit 1-(2-Äthyl-4-methylthiazolyl-5)-4-chlorbutan (Kp. 0,01 mm = 105 bis 107 C): N- [4-92-Äthyl-4-methylthiazolyl-5-)-butyl-1]-N'-(pyridyl-2)-piperazin, Kp. gaz = 192 bis 1940C ; Trihydrochloridmonohydrat : F. = 215 bis 2180C ;
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[2- (propyl-3) -4-methylthiazolyl-5]-4-chlorbutanB e i s p i e l 2: 25,3 g N-[4-92,4-Dimethylthiazolyl-5)-butyl-1]-piperazin (Kp. 0, 01 mm = 152 bis 1550C) und 8 g 2-Brompyridin werden 1 h auf 1000C erwärmt, Nach dem Erkalten wird mit wässerigem Ammoniak versetzt und mit Äther extrahiert Das nach Abdampfen des Äthers verbleibende Basengemisch wird destilliert. Das N-[4-92,4-Dimethylthiazolyl-5)-butyl-1]-N'-(pyridyl-2)-piperazin destilliert bei 190 bis 1950C unter einem Druck von 0, 05 mm ; F. = 48 bis 50 C. Das Trihydrochloridmonohydrat schmilzt bei 223 bis 225 C. das Dimaleat bei 950C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen 1-9Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen der allgemeinen Formel EMI7.1 worin Rl, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, und A lineares oder verzweigtes Alkylen mit 2 bis 6 C- Atomen bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI7.2 worin X eine-gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte oder verätherte - Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem (Pyridyl-2)-piperazin der allgemeinen Formel EMI7.3 oder dass man ein Thiazolylalkylpiperazin der allgemeinen Formel EMI7.4 mit einem Pyridylderivat der allgemeinen Formel EMI7.5 umsetzt,

und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln <Desc/Clms Page number 8> mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt, oder dass man eine Base der allgemeinen Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.