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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aralkyl-4- (thiazolyl-2)-piperazinen und ihren
Salzen Es wurde gefunden, dass die neuen l-Aralkyl-4- (thiazolyl-2)-piperazine der allgemeinen Formel
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worin RI und R2 gleich oder verschieden sind und H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Cl, Br, J, einen gegebenenfalls ein-oder mehrfach durch Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 C-Atomen, F, Cl, Br, J, Trifluormethyl oder durch eine Methylendioxy- oder Äthylendioxygruppe substituierten Phenylrest oder zusammen-CH=CH-CH=CH-, A lineares oder verzweigtes Alkylen mit 1-6 C-Atomen und Ar 3, 4-Methylendioxyphenyl oder 3, 4-Äthylendioxyphenyl bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Sie zeichnen sich insbesondere durch eine blutdrucksenkende Wirkung aus.
Ausserdem wurden dämpfende Wirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet.
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narkotisierten und wachen Hunden bereits in 20fach geringerer Dosis als jenes gleich stark blutdrucksenkend (intravenös verabreicht). Dabei beeinflusste es die anderen Kreislauffunktionen nicht wesentlich
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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-Aralkyl-4- (thiazolyl-2) - piperazinen der allgemeinen Formel I sowie ihrer Säureadditionssalze, das darin besteht, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X CI, Br, J, OH, Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen bedeutet, mit einem (Thiazolyl-2)
-piperazin der allgemeinen Formel
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oder dass man ein Aralkyl-piperazin der allgemeinen Formel
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mit einem Thiazolderivat der allgemeinen Formel
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Ar-A-NH,, (VI) mit einem Aminothiazolderivat der allgemeinen Formel
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worin die beiden Gruppen X neben der oben angegebenen Bedeutung auch zusammen ein Sauerstoffatom bedeuten können, umsetzt, und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt, oder dass man eine Base der allgemeinen Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.
In den Formeln II-VII haben R, R2, A, Ar und X die angegebene Bedeutung.
Als Alkylgruppen in den Resten RI und R2 kommen in Frage : Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, ferner sek. Butyl und tert. Butyl. RI und RI können ausserdem beispielsweise n-Amyl,
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(1), Pentyl- (2), Pentyl- (3), 3-Methylbutyl- (2),RI und R2 können weiterhin bedeuten : Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, 2, 4-Dimethylphenyl, 0-, m- oder p-Äthylphenyl, p-Isopropylphenyl, 2-Methyl-5-isopropylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl,
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mit dem Thiazolring einen Benzthiazolring.
Die Gruppe A bedeutet vorzugsweise :-CHs-,-CHCH-,-CHCHg-,-CHaCHCH.-,
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X bedeutet neben Cl, Br, J oder OH vorzugsweise Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy.
Es ist auch möglich, unter reduzierenden Bedingungen mit Ausgangsverbindungen zu arbeiten, die den Formeln II oder VII entsprechen, die jedoch an Stelle einer oder zweier CHX-Reste Aldehyd-, Keto-, Ester oder andere analoge Gruppen enthalten, die unter den Reaktionsbedingungen zu CHOH reduziert werden.
Als Ausgangsverbindungen der Formel II kommen vor allem die folgenden in Frage : 3, 4-Methylen-
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der Formel II mit den (Thiazolyl-2)-piperazinen der Formel III erhältlich. Die Verbindungen der Formel II sind zum grossen Teil bekannt oder können leicht analog bekannten Verbindungen hergestellt werden. Primäre Alkohole (II, X = OH) sind z. B. durch Reduktion der entsprechenden Carbonsäuren oder ihrer Ester, sekundäre und tertiäre aus entsprechenden Ketonen durch Reduktion oder Umsetzung mit Organometallverbindungen erhältlich. Behandeln mit Thionylchlorid, Bromwasserstoff, Phosphortribromid oder ähnlichen Halogenverbindungen liefert die entsprechenden Halogenide (II, X =CI oder Br). Die entsprechenden Jodverbindungen erhält man z.
B. durch Einwirkung von Kaliumjodid auf die zugehörigen p-Toluolsulfonsäureester. Die Sulfonyloxyverbindungen sind erhältlich aus den Alkoholen Ar-A-OH durch Umsetzung mit den entsprechenden Säurechloriden. Die Piperazine III
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sind durch Umsetzung von 2-Aminothiazolen mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis- (2-chloräthyl) -amin oder auch aus Piperazin und Thiazolderivaten der Formel V, vorzugsweise 2-Chlor-oder 2-Bromthiazolen, erhältlich.
Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man arbeitet ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen der Komponenten miteinander, gegebenenfalls im geschlossenen Rohr oder im Autoklaven, gegebenenfalls auch in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Aceton, Butanon oder anderen Ketonen, Methanol, Äthanol oder anderen Alkoholen, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder im Gemisch mit Wasser.
Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxids, Carbonats, Bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums oder Calciums, oder der Zusatz einer organischen Base wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses des Piperazinderivates der Formel III. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200 C, normalerweise bei 100-130 C. Arbeitet man ohne Lösungsmittel bei etwa 120 C, so ist die Umsetzung etwa innerhalb ! -2 h beendet. Bei Verwendung von Lösungsmitteln ist mitunter ein 12-24stündiges Erhitzes notwendig, um gute Ausbeuten zu erzielen.
In einer Variante der vorstehenden Methode kann man einen Aldehyd der Formel
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worin m 0-5 bedeutet, mit Piperazinen der Formel III unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung umsetzen. Die Reaktionsbedingungen entsprechen den aus der Literatur für reduktive Alkylierungen bekannten. Die Aldehyde VIII sind durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der Formel II (X = OH) oder durch Hydrierung der entsprechenden Säurechloride in Gegenwart von PdjBaS04- Katalysatoren zugänglich.
Die Verbindungen der Formel I sind ferner erhältlich durch Umsetzung eines Aralkylpiperazins der Formel IV mit einem Thiazolderivat der Formel V.
Die Aralkylpiperazine der Formel IV sind entweder durch Umsetzung von Aralkylhalogeniden der Formel II mit 1-Benzylpiperazin und anschliessende reduktive Eliminierung der Benzylgruppe oder durch Reaktion von Aralkylaminen der Formel VI mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis- (2-chloräthyl) -amin erhältlich. Vornehmlich können die folgenden Aralkylpiperazine der Formel IV verwendet werden :
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(3, 4-Methylendioxyphenyl)-äthylpiperazin ; l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl- (2)-piperazin ; 1- (3, 4-dioxyphenyl)-propyl-piperazin.
Die Thiazolderivate der Formel V sind entweder bekannt, oder sie können nach den aus der Literatur bekannten Methoden der Synthese von 2-Halogenthiazolen leicht erhalten werden. Die Umsetzung der Verbindungen IV und V erfolgt nach den oben genannten Methoden der N-Alkylierung.
Die Verbindungen der Formel I sind ferner durch Aufbau des Piperazinringes aus geeigneten Vorprodukten erhältlich. So kann man Aralkylamine der Formel IV (erhältlich aus den Verbindungen II mit Phthalimidkalium oder auch durch Reduktion der entsprechenden Nitrile) mit Verbindungen der Formel VII umsetzen (hergestellt etwa durch Umsetzung von 2-Halogenthiazolen der Formel V mit Diäthanolamin oder von 2-Aminothiazolen mit Äthylenoxyd und nachfolgende Umwandlung der Hydroxygruppen in Halogenatome, beispielsweise mit Thionylchlorid).
Als Ausgangsverbindungen für diese Umsetzungen kommen vorzugsweise die folgenden in Frage :
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2- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-äthylamin, l- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-propyl- (24- oder 5-Methyl-, 5-Chlor-und 4-Methyl-5-chlorderivate, 2- [Bis- (2-chloräthyl)-amino]- und 2-[Bis- (2-bromäthyl)-amino]-benzthiazol, N- (4-Methyl-thiazolyl-2)-morpholin ; N- (4, 5-Dimethyl-thiazolyl-2)- morpholin.
Die erhaltenen Produkte der Formel I werden in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, aus den Reaktionsgemischen isoliert und durch Destillation oder Kristallisation der Basen oder ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.
Ein nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenes Piperazinderivat der Formel I kann mit einer Säure in üblicher Weise in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z.
B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische einoder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäuren, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure,
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oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumcarbonat erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.
Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragées, für die topikale Anwendung Salben oder Cremes, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0, 1 bis
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verrieben, mit Benzol extrahiert und der Benzolrückstand im Hochvakuum vom überschüssigen Ausgangspiperazin befreit. Der Rückstand wird aus Äther umkristallisiert. Man erhält 11 g 1- (3, 4-Methylendioxy- phenyl)-2- [N'- (4-methyl-thiazolvl-2)-piperazino]-äthan vom F. 83 . Das Dihydrochlorid schmilzt bei 258-260 .
Analog erhält man :
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Hydrochlorid-Hydrat, F. 194-197 ; Disulfat, F. 167-1700.
Beispiel 2 : 35, 6 g 3, 4-Methylendioxyphenyl-aceton und 73, 2 g N- (4-Methyl-thiazolyl-2)-piperazin werden in 250 ml Methanol gelöst und in Gegenwart von 50 g Raney-Nickel bei 100 at und einer Temperatur von 106 bis zum Ende der Wasserstoffaufnahme hydriert. Nach Absaugen des Katalysators und Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in Äther aufgenommen und mit Salzsäure extrahiert.
Aus dem sauren Extrakt werden die Basen durch Zugabe von Natronlauge ausgeschieden, in Äther auf-
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Dihydrochlorid, F. 238-240 .
Beispiel 4 : 5, 8 g 4- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-butylamin [erhalten durch Umsetzung von 1- (3, 4-
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1 g2- [Bis- (2-p-toluolsulibnyloxyäthyl)-amino]-4-methyl-thiazol (erhalten durch Reaktion von 2-Chlor-4methyl-thiazol mit Diäthanolamin und nachfolgende Umsetzung mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin) werden in einem Gemisch von 150 ml Aceton und 150 ml Wasser 24 h gekocht. Anschliessend wird das Aceton im Vakuum entfernt, die wässerige Mischung mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Aus dem Benzolextrakt erhält man nach mehrfachem Fraktionieren 1- (3, 4-Methylendioxy- phenyl)-4- [N'- (4-methyl-thiazolyl-2)-piperazino]-butan, Kp. 212-216 , Dihydrochlorid, F. 230-232 .