AT257588B

AT257588B - Verfahren zur Herstellung von neuen 4-(Piperazinoalkyl)-pyrazolen sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT257588B
Application number: AT905165A
Authority: AT
Original assignee: Merck Ag E
Priority date: 1964-11-04
Filing date: 1965-10-06
Publication date: 1967-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung vor neuen 4- (Piperazinoalkyl) -pyrazolen sowie von deren Säure- additionssalzen Es wurde gefunden, dass neue 4- (Piperazinoalkyl)-pyrazole der allgemeinen Formel
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worin R1 H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen oder Ar, R2 H oder Alkyl mit 1-4 CAtomen, R3 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R4 Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5-7 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Ar oder einen fünf- oder sechsgliedrigen, gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensierten und/oder gegebenenfalls durch 1-3 niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen substituierten heterocyclischen Rest mit insgesamt 3-10 C-Atomen, Ar gegebenenfalls durch 1-3 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Phenyl-, Hydroxy-,

niedere Alkylmercapto-, Trifluor-methylgruppen oder Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe substituiertes Aryl mit insgesamt 6-12 C-Atomen und Y einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. In erster Linie treten Wirkungen auf das Nervensystem, insbesondere narkosepotenzierende, sedierende, tranquillierende, hypnotische und narkotische Wirkungen auf. Ausserdem wurden bei einzelnen Verbindungen auch blutdrucksenkende, analgetische, antiphlogistische und/oder lokalanästhetische Eigenschaften beobachtet.

Im Vergleich zu 2-Methyl-3-o-tolyl-4 (3H)-chinazolinon erwiesen sich beispielsweise 4- [3- (N'-Phenyl- piperazino)-propyl]-pyrazol (la) und 4- [2- (N'-Phenylpiperazino)-äthyl]-pyrazol (Ib) bei oraler Gabe an Ratten bereits in 25fach geringerer Dosis als jenes gleich stark potenzierend auf die Hexobarbital-Narkose.

Bei oraler Gabe wirkte Ia an Katzen in 10fach geringerer Dosis gleich stark sedierend und hypnotisch, an Rhesus-Affen in 8fach geringerer Dosis gleich stark sedierend und tranquillierend wie 2-Methyl-3-o- tolyl-4 (3H)-chinazolinon. Dabei waren Ia und lb in diesen Versuchen gut verträglich.

Gegenstand der Erndfiung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen 4- (Piperazinoalkyl) -pyrazole der allgemeinen Formel (I) sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X Cl, Br, J, OH, Acyloxy, Alkylsulfonyloxy oder Alkoxy mit jeweils 1-6 C-Atomen oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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behandelt und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I durch Behandeln mit Säure m ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt oder dass man eine Base der allgemeinen Formel I aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

In den Formeln II und III haben R1 bis R, Ar und Y die angegebene Bedeutung.

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Als Verbindungen der Formel Il kommen folgende Piperazine in Frage : N-Methyl-, N-Äthyl-, N-n-Propyl-, N-Isopropyl-, N-n-Butyl-, N-Isobutyl-, N-sek.-Butyl-, N-tert.-Btuyl-, N-n-Amyl-, N-Isoamyl-, N-n-Hexyl-, N-Isohexyl-, N-Cyclopentyl-, N-Cyclohexyl-, N-Cyclohexen- (2)- oder- (3)-yl, N-Benzyl-, N-Phenyl-, N-o-Tolyl-, N-m-Tolyl-, N-p-Tolyl-, N-p-Äthylphenyl-, N-p-Phenylphenyl-, N-o-Methoxyphenyl-, N-m-Methoxyphenyl-, N-p-Methoxyphenyl-, N- (3, 4-Methylendioxyphenyl)-, N-o-Hydroxyphenyl-, N-m-Hydroxyphenyl-, N-p-Hydroxyphenyl-, N-o-Trifluormethylphenyl-, N-mTrifluormethylphenyl-, N-p-Trifluormethylphenyl-,

N-o-Fluorphenyl-, N-m-Fluorphenyl-, N-p-Fluorphenyl-, N-o-Chlorphenyl-, N-m-Chlorphenyl-, N-p-Chlorphenyl-, N-o-Bromphenyl-, N-m-Bromphenyl-, N-p-Bromphenyl-, N-o-Jodphenyl-, N-m-Jodphenyl-, N-p-Jodphenyl-, N-l-Naphthyl-, N-2-Naphthyl-, N-2-Thienyl-, N-3-Thienyl-, N-2-Pyridyl-, N-3-Pyridyl-, N-4-Pyridyl-, N- (6-Methoxy-2-pyridyl)-, N-2-Thiazolyl-N- (4-Methyl-2-thiazolyl)- und N- (1, 3, 5-Trimethyl-4-pyrazolyl)-piperazin.

Die Verbindungen der Formeln II und III sind entweder bekannt oder sie können leicht analog bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise kann man Pyrazol-4-aldehyde durch Reduktion oder durch Umsetzung mit metallorganischen Verbindungen in die entsprechenden Hydroxyverbindungen überführen, deren Hydroxygruppen in bekannter Weise verestert oder durch Chlor oder Brom ersetzt werden können. Mit Thionylchlorid erhält man beispielsweise die Hydrochloride von II (X = Cl, Y = Chia). Ferner kann man 2, 3-Dihydrofuran bzw. 2, 3-Dihydropyran durch aufeinanderfolgende Reaktionen mit Orthoameisensäureester/Bortrnuorid und Hydrazin bzw. substituierten Hydrazinen in gegebenenfalls 1-substituierte 4- (2-Hydroxyäthyl)- bzw. 4- (3-Hydroxypropyl)- pyrazole überführen.

Höhere Pyrazole der Formel II sind durch Kettenverlängerungs-Reaktionen aus niederen Pyrazolen der Formel II erhältlich. Beispielsweise liefern 4- (3-Halogenpropyl)-pyrazole mit Alkalicyanid die entsprechenden Nitrile, welche durch aufeinanderfolgende Umsetzung mit Äthanol und Schwefelsäure, Reduktion der erhaltenen Ester zu den 4- (4-Hydroxybutyl)-pyrazolen und Ersatz der Hydroxygruppe durch Chlor oder Brom in die homologen 4- (4-Halogenbutyl)-pyrazole übergeführt werden. 4- (5-Halogenpentyl)-pyrazole erhält man aus den 4- (3-Halogenpropyl)-pyrazolen durch Umsetzung mit Malonester und anschliessende Verseifung, Decarboxylierung, erneute Veresterung und analoge Folgereaktionen wie oben.

Geht man von monoalkylierten Malonestern aus, so gelangt man zu Verbindungen mit verzweigter Kohlenstoff-Kette. Die Piperazine III sind durch Umsetzung von Aminen der Formel HNR* mit Diäthanolamin, Morpholin oder Bis- (2-chloräthyl) -amin oder auch aus Piperazin und Halogeniden, vorzugsweise Bromiden, der Formel X-R4 erhältlich.

Die Umsetzung der Verbindungen II und III verläuft nach Methoden, wie sie für die Alkylierung von Aminen aus der Literatur bekannt sind. Man arbeitet ohne Lösungsmittel durch Verschmelzen der Komponenten miteinander, oder auch in Gegenwart eines indifferenten Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Xylol, Ketonen wie Aceton oder Butanon, Alkoholen wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, gegebenenfalls auch in Gemischen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit Wasser.

Günstig ist der Zusatz eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines Hydroxids, Carbonats, Bicarbonats oder eines andern Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Natriums, Kaliums oder Calciums, einer organischen Base wie Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin oder eines Überschusses des Piperazinderivates der Formel III. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen 0 und 200 C, gewöhnlich bei 100-130 C. Arbeitet man ohne Lösungsmittel bei etwa 120 C, so ist die
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In einer Variante der vorstehenden Methode kann man einen Aldehyd der Formel
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worin m 0 bis 9 bedeutet, (IV) mit Piperazinen der Formel III unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung umsetzen.

Die Reaktionsbedingungen entsprechen den aus der Literatur für reduktive Alkylierungen bekannten. Die Aldehyde IV sind durch Oxydation der entsprechenden primären Alkohole der Formel II (X = OH) zugänglich.

Die erhaltenen Produkte der Formel I werden in üblicher Weise, z. B. durch Extraktion, aus den Reaktionsgemischen isoliert und durch Destillation oder Kristallisation der Basen oder ihrer Salze, vornehmlich der Hydrochloride, gereinigt. Auch chromatographische Methoden sind zur Isolierung und Reinigung anwendbar.

Die Verbindungen der Formel I können mit einer Säure in üblicher Weise in die zugehörigen Säureadditionssalze übergeführt werden. Für diese Umsetzung kommen solche Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können organische und anorganische Säuren, wie z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure, Oxalsäure, Malon-

säure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Aminocarbonsäure, Sulfaminsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylpropionsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methansulfonsäure,

Äthandisulfonsäure, -Hydroxy- äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure verwendet werden.

Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder-carbonat erhalten werden.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzueckr, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation können ferner Tabletten oder Dragées, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 2 bis 100 mg pro Dosierungseinheit appliziert.

In den folgenden Beispielen erfolgen die Temperaturangaben in Celsiusgraden.

Beispiel 1 : 6, 5 g 4- (2-Chloräthyl) -pyrazol und 16, 2 g N-Phenylpiperazin werden gemischt und 2 h auf 120-1300 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch mit wässerigem Ammoniak verrieben und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 12 g 4- [2- (N'-PhenyIpiperazino)-äthyl]-pyrazol-tnhydrochlorid vom F. 253-254 o.

Analog sind erhältlich : aus 4-(2-Chloräthyl)-pyrazol:
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[2- (N'-Pyridyl- (2)-piperazino)-äthyl]-pyrazol, Trihydrochlorid,4-[3-(N'-m-Trifluormethylpehnyl-piperazino)-propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 246-2470 ;
4-[3-(N'-o-Chlorphenyl-piperazino)-propyl]-pyrazol, F. 150-152 (aus Äther) ;

Dihydrochlorid, F. 252-254 ;
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F. 224-226 ; l-Phenyl-4- [3- (N'-benzyl-piperazino)-propyl]-pyrazol, Trihydrochlorid, F. 260-262 ; aus 3, 5-Dimethyl-4- (3-chlorpropyl) -pyrazol (hergestellt durch Umsetzung der Natriumverbindung des Acetylacetons mit ss-Chlorpropionsäure-äthylester und nachfolgende Reaktionen mit Hydrazin,
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pyrazol (Kp. 166-168 /0, 15 mm) und Umsetzung mit Thionylchlorid) : l-Benzyl-4- [4- (N'-phenyl-piperazino)-butyl]-pyrazol, Trihydrochlorid-Hydrat, F. 186-189 ;

aus 4- (5-Chlorpentyl)-pyrazol [erhältlich durch Umsetzung von l-Benzyl-4- (3-chlorpropyl)-pyrazol mit Malonsäurediäthylester, nachfolgende Verseifung, Decarboxylierung und erneute Veresterung zu 5-(1-Benzyl-pyrazolyl-4)-pentansäureäthylester (Kp. 166-168 /0, 2 mm), Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu l-Benzyl-4- (5-hydroxypentyl)-pyrazol (Kp. 180-182 /0, 05 mm), Abspaltung der Benzylgruppe mit Natrium in flüssigem Ammoniak zu 4- (5-Hydroxypentyl)-pyrazol (Kp. 163-1650/0, 4 mm) und Behandeln mit Thionylchlorid] :

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aus l-Benzyl-4- (7-chlorheptyl)-pyrazol [Kp. 150-152 /0, 02 mm ; erhältlich aus l-Benzyl-4- (5-chlorpentyl)-pyrazol durch Umsetzung mit Malonsäurediäthylester, nachfolgende Verseifung, Decarboxylierung und erneute Veresterung zu 7- (1-Benzylpyrazolyl-4) -heptansäureäthylester (Kp. 170-172 /0, 05 mm), Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid zu l-Benzyl-4- (7-hydroxyheptyl)-pyrazol (Kp. 180-182 / 0, 05 mm) und Behandeln mit Thionylchlorid] :
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in Gegenwart von 15, 2 g wasserfreiem Kaliumcarbonat 20 h bei 100-110 gerührt. Nach dem Erkalten wird von den ausgeschiedenen Salzen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Butanol mit ätherischer Salzsäure behandelt ; nach kurzem Erwärmen filtriert man von
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Beispiel 3 : 7, 2 g 4- (3-Chlorpropyl)-pyrazol und 16, 2 g N-Phenylpiperazin werden in 75 ml Toluol 12 h gekocht. Nach dem Erkalten wird das auskristallisierte N-Phenylpiperazin-Hydrochlorid abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand über das Hydrochlorid gereinigt. Man erhält 9 g 4- [3- (N'Phenylpiperazino)-propyl]-pyrazol-trihydrochlorid vom F. 257-259 (aus Äthanol).

Analog sind erhältlich :
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wird das Gemisch mit wässerigem Ammoniak verrieben und mit Benzol extrahiert. Der Extraktionsrückstand wird vom überschüssigen N-Phenylpiperazin befreit. Die verbleibende Base wird über das Hydrochlorid (F. 230-233 ) gereinigt. Man erhält 10, 5 g l-Benzyl-4- (N'-phenyl-piperazino)-methyl-pyrazol vom F. 75-76 .

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 4- (Piperazinoalkyl) -pyrazolen der allgemeinen Formel EMI6.1 worin R1 H, Alkyl mit 1-4 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen oder Ar, R2 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R 3 H oder Alkyl mit 1-4 C-Atomen, R Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Cycloalkyl oder Cycloalkenyl mit 5-7 C-Atomen, Aralkyl mit 7-10 C-Atomen, Ar oder einen fünf- oder sechsgliedrigen, gegebenenfalls mit einem Benzolring kondensierten und/oder gegebenenfalls durch 1-3 niedere Alkyl-, oder Alkoxygruppen substituierten heterocyclischen Rest mit insgesamt 3-10 C-Atomen, Ar gegebenenfalls durch 1-3 niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Phenyl-, Hydroxy-, niedere Alkylmercapto-,

Trifluormethylgruppen oder Halogenatome oder eine Methylendioxygruppe substituiertes Aryl mit insgesamt 6-12 C-Atomen und Y einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1-10 C-Atomen bedeuten, sowie ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 worin X Cl, Br, J, OH, Acyloxy, Alkylsulfonyloxy oder Alkoxy mit jeweils 1-6 C-Atomen oder Aryl sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.3 umsetzt, und dass man gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch Behandeln mit Säure in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz umwandelt oder dass man eine Base der allgemeinen Formel (I) aus ihrem Säureadditionssalz in Freiheit setzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.4 worin R1 bis R die im Anspruch l angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI6.5 worin R bis R3 und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, ausgeht.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.1 EMI7.2 EMI7.3