DE2628570B2 - - Google Patents

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DE2628570B2
DE2628570B2 DE2628570A DE2628570A DE2628570B2 DE 2628570 B2 DE2628570 B2 DE 2628570B2 DE 2628570 A DE2628570 A DE 2628570A DE 2628570 A DE2628570 A DE 2628570A DE 2628570 B2 DE2628570 B2 DE 2628570B2
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    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
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Description

(U)
N.
(III)
CH2CH2CH2X
in der X ein Halogenatom ist, mit einem Phenothiazin der allgemeinen Formel
umsetzt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat und gegebenenfalls die so gebildete Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenklichen Säure in das Säureadditionssalz überführt
3. Arzneimittel bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen.
Die Erfindung bezieht sich auf 10-{3-[-(p-FIuorbenzoyl)-piperidino]-propyl}phenothiazine, deren Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen und Arzneimittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten.
Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel
in der R ein Wasserstoff oder Chloratom, eine Trifluormethyl- oder Acetylgruppe bedeutet, und deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung mit der vorstehenden allgemeinen Formel (I) zeigen Tranquilizer-Aktivität.
Die Tranquilizer-Aktivität der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wurde durch ihre Fähigkeit zur Blockierung der letalen Effekte von d-Amphetamin in Mäusen gemäß iner modifizierten Arbeitsweise von Burn und Hobbs (Arch. Intern. Pharmacodyn. 113: 29c [1958]) gezeigt. Wenn z.B. 2-Chlor-10-(3-[4-(fIuorbenzoyl)piperidino]-propyl(phenothiazin intraperitoneal Mäusen verabreicht wurde, hatte die Verbindung einen ED50-Wert von 0,72 mg/kg nach 16 Stunden, was anzeigte, daß die Verbindung wirksame und langdauernde Tranquilizier-Eigenschaften hatte. Die EDso-Werte der vorstehenden Verbindung und zusätzlicher Verbindungen sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Tabelle I
Wirkungen von verschiedenen Vorbehandlungszeitintcrvallen auf d-/\mphetamin-Letalität in Mäusen
Hcispicl-Nr Schiit/ 1·1)<ι, i')5%jgc Vertrauensgrcn/enj 4 h -1.1) -1.2) 8 h 16 h
mg/kg i.p. 0.53 ((U 0.10 (0.05-0.22) 10.8) 0.19 (0,1-0,5) 0,72 (0,4-1,3)
I Il 0.35 (0,1 0,06 (0,03 0,13) 0.76(0,6-1,1)
4 0.1/ (0.1 14) 3.5 (1,1- 1.27 (0,7-2.1) 12,1 (8-18)
3 0.14 (0.06-0.3) 48 h 1,4 (0,8-2.2) 1,89(1,2-2.8)
1 0.94 (0.41 1.1M 10,0 72 h
2 1.44 (0.6 3.3) 20.0*)
i; h
Huphena/in 5.0
etwa
') »Med l'harma cnl.« cvp 14 Seile 4.18
Die akuten Toxi/itüten (I.Iλ...-Werte) tier Verbindungen der Beispiele I. 2. 3 und 4 wurden in Mäusen bestimmt und sind in der Tabelle Il /usammengefiiUt.
Tabelle II
72 Std. LD50-Werte in Mäusen
Beispiel-Nr.
LDjfl
(95%ige Vertrauensgrenzen)
mg/kg Lp.
4 3 1 2 Fluphenazin etwa
248(211-290) 287 (227-361) 330 (268-405) 317 (251-399) 89 ± 7,9**)
*) »Toxicology and applied Pharmacology« 2 (1960), Seite 550.
Aus den Tabellen I und II geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem Fluphenatin überlegen sind.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung können in Form von Säureadditionssalzen, die verbesserte Wasserlöskeit gegenüber der freien Base haben, zur Anwendung gelangen. Geeignete Säureadditionssalze sind diejenigen, die von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organischen Säuren abgeleitet sind, wie z. B. Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Oxalsäure. Fumarsäure und Weinsäure. Die bevorzugten Additionssalz-,· sind i-.^s Hydrochlorid, das Maleat und das Fumarat Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der öasist en Verbindungen mit der ausgewählten Säure hergestellt, wobei ein Reaktionsteilnehmer oder beide sich in der Form von Äther-, Alkohol- oder Acetonlösungen befinden können.
Die Materialien, die bei der Herstellung der
Verbindungen gemäß der Erfindung zur Anwendung gelangen, sind Phenothiazine und 2-substituierte Phenothiazine, die im Handel erhältlich sind oder die nach bekannten Arbeitsweisen, wie sie in der chemischen Literatur beschrieben sind, hergestellt werden können, und l-(3-ChIorpropyl)~4-(p-fluorbenzoyl)piperidin. Die letztgenannte Verbindung wird durch umsetzung von 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin mit 3-Chlorpropanol in einem niedrigen Alkanol, wie n-Butanol, als Lösungsmittel mit einem Säureakzeptor hergestellt, um l-(3-Hydro-
Jd xypropyl)-4-(p-fluoii>enzoyl)piperidin zu erhalten, das bei Umsetzung mit einem Reagenz wie Thionylchlorid das l-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin ergibt. 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin kann, wie in der US-PS 35 76 810 beschrieben, hergestellt werden.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden in an sich bekannter Weise durch die Umsetzung von 1 -(3-Halogenpropyl)-4-(p-fluorbenzovl)-piperidin der allgemeinen Formel
mit einem Phcnothiazin der allgemeinen Formel
(III)
hergestellt, in der R die oben angegebene Bedeutung hat. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer starken anorganischen Base ausgeführt. Die Reaktion wird vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Rückflußtemperatur, durchgeführt. Bei einer Abänderung der vorstehenden Arbeitsweise wird das Phenothiazin in einem geeigneten Lösungsmittel wie so Benzol, Toluol oder Dimethylformamid unter Verwendung eines üblichen Metallierungsmittels wie z. B. Natriumhydrid oder n-Butyllithium und bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 80 bis 110°C metalliert, und das l-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin wird mit
bi dem metallierten Phenothiazin umgesetzt.
Gegebenenfalls können die Verbindungen gemäß der Erfindung auch nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden.
Ein IO-(cü-Chloralkyl)phenothiazin der allgemeinen Formel
(IV)
in der R die oben angegebene Bedeutung hat, wird mit 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin der Formel
(V)
in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel, z. B. Benzol, Xylol oder Toluol, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z. B. bei 80 bis 13O0C in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie einer starken anorganischen Base, umgesetzt
Die gemäß den vorstehend geschilderten Arbeitsweisen hergestellten Verbindungen werden aus der Reaktionsmischung unter Anwendung üblicher Arbeitsweisen, wie z. B. Destillation, Chromatographie, Kristallisation oder durch Umwandlung zu einem geeigneten Säureadditionssalz isoliert
Herstellungsweise 1
4-(p-FIuorbenzoyl)-1 -(3-hydroxypropyl)piperidin
Eine Mischung von 243 g (0,1 Mol) 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidinhydrochlorid, 12,5 g (0,125 Mol) 3-Chlorpropanol und 42,0 g (0,5 Mol) Natriumbicarbonat in 500 ml n-Butanol wurde unter Rückfluß 15 Std. gerührt Zusätzliche 3,0 g (0,025 Mol) 3-ChlorpropanoI wurden zugefügt, nachdem eine Dünnschichtchromatographie eine unvollständige Reaktion zeigte, und die Reaktion wurde während 3 Std. fortgesetzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, und das restliche öl wurde durch Zerreiben in Isopropyläther kristallisiert Der lohfarbene Feststoff wog 23 g (87%) und schmolz bei 107 bis 1090C. Eine Umkristallisation aus einem Benzol-Isooctangemisch ergab 17,7 g eines Materials, das bei 111 bis 112° C schmolz.
Herstellungsweise 2
4-(p-Fluorbenzoyl)-l-(3-chlorpropyl)piperidin
Thionylchlorid (38,7 g, 0,376 Mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 4-(p-Fluorbenzoyl)-1-(3-hydroxypropyl)piperidin (43,1g, 0,163 Mol) in 400 ml Chloroform bei Raumtemperatur zugegeben. Nachdem der Zusatz vollendet war, wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur weitere 16 Std, gerührt. Die Mischung wurde dann abgekühlt und 125 ml 6 n-Natriumhydroxydlösung wurde tropfenweise zugesetzt Die Chloroformlösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Die Entfernung de: Lösungsmittels ergab 42,7 g Rohprodukt (92% Ausbeute), das beim Abkühlen kristallisierte. Eine Umkristallisaüon aus Isooctan ergab 25,3 g reines Produkt. F. 66.5 bis 683° C.
Beispiel 1
10-J3-[4-(p-Fluorbenzoyl)pjperidino]propyl}-phenothiazinfumarathydrat(l :4)
Eine Mischung von Phenothiazin (4,9 g, 0,025 Viol), l-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin (7,5 g, 0,0265 Mol) und zerkleinerte Kaliumhydroxydpelleis (8,4 g, 0,15 Mol) wurde in 200 ml trockenem Toluol unter
ίο Rückfluß 20 Std. gerührt Die gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert Das restliche öl war eine Mischung von Produkt und Reaktionsteilnehmern, wie durch Dünnschichtchromatographieanalyse gezeigt wurde. Eine partielle Reinigung wurde durch Auflösen des Öls in Äther und Behandlung mit einer ätherischen Salzsäurelösung zur Bildung des Hydrochloridsalzes erzielt Das Salz wurde nicht umkristallisiert es wurde jedoch in die freie Base umgewandelt Die freie Base
(4.5 g. 40.5% Ausbeute) wurtit mit einem Äquivalent Fumarsäure zur Bildung des Fumaratsalzes behandelt Eine Umkristaliisation aus einem Methanol-Isopropyläthergemisch ergab 4,7 g eines lohfarbene;: Feststoffs, F. 190 bis 192° C.
Analyse für C29H39N2OFS ■ QH4O4 - '/« H2O:
Berechnet: C 65,65, H 5,60, N 434;
gefunden: C 65,82, H 5,60, N 433.
j» Beispiel 2
2-Trifluormethyl-10-|3-[4-(p-fluorbenzoyI)-piperidino]propyl}phenothiazinfumarat
Eine Mischung von 2-Trifluormethylphenothiazin ii (8,6 g, 32MoI), l-(3-Chlorpropyl)-4-(p-fluorbenzoyl)piperidin (10,0 g, 0,035MoI) und zerkleinerten Kaliumhydroxydpellets (t 1,2 g, 0,2 Mol) wurde in 300 ml trockenem Toluol bei Rückfluß während 20 Std. gerührt Die gekühlte Reaktionsmischung wurde filtriert, das J(I Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei sich 14,2 g Rohprodukt (88% Ausbeute) ergaben. Das Rohprodukt wurde mit überschüssiger Fumarsäure in Lösung in einem Methanol-IsopropyläthergeTiisch behandelt, wo-4·) bei sich 20,5 g Fumaratsalz ergaben. Eine Umkristallisation aus einem Isopropanol-Jsopropyläthergemisch ergab 1 2,2 g Fumaratsalz, F. 158,5 bis 161 ° C.
Analyse für C32H30N2O5SF4:
,(! Berechnet: C 60,94, H 4,80, N 4,44;
gefunden: C 60,77, H 4,88, N 437.
Beispiel 3
2-Acetyl-10t3-(4-p-fluorbenzoyIp"peridino)-propyljphenothiazindifumardtsesquihydrat
Eine Mischung von 2-Acetylphenothiazin (7,7 g, 0,032 Mol), l-(3-Chlorpropyl)-4-{p-fluorbenzoyl)piperidin (10,0 g, 0,0353 Mol) und zerkleinerten Kaliumhydro-
eo xydpellets (14,0 g, 0,25 Mol) wurde in 300 ml trockenem Toluol unter Rückfluß während 24 Std. gerührt Eine Dünnschichtchromatographie zeigte eine unvollständige Reaktion. Es wurden zusätzliche 10,0 g (0,0353 MoIj von 1 -(S-ChlorpropylH-ip-fluorbenzoyl^piperidin in
(,5 75 ml trockenem Toluol zu der Reaktionsmischung zugegeben, und der Rückfluß wurde zusätzliche 24 Std. fortgesetzt Die gekühlte Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und konzentriert, wobei sich 23,2 g Rohprodukt ergaben. Eine Chromatographie auf 400 g Magnesiumsilicat ergab 6 g eines unreinen Produkts. Die Verunreinigungen wurden durch Molekulardestillation entfernt, wobei das Produkt als Rückstand zurückgelassen wurde. Der Rückstand betrug 4,0 g (24,5% Ausbeute). Die freie Base wurde mit 2 Äquivalenten Fumarsäure in Methanol behandelt Das Methanol wurde verdampft, und der feste Rückstand wurde aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther (30 bis 60°C) umkristallisiert, F. 146 bis 149° C.
Analyse für C74H8ON4O23S2F2:
Berechnet: C 59,43, H 5,39, N 3,75;
gefunden: C 59,57, H 5,06; H 3,39.
Beispiel 4
2-Chlor-10-(3-[4-(p-f luorbenzoyljpiperidinopropyl)phenothiazinhydrochloridhydrat(l : 4)
Eine Mischung von 2-Chlorphenothiazin (9,4 g, 0,04 Mol), 4-(p-Fluorbenzoyl)-l-(3-chlorpropyl)-piperidin (12,0 g, 0,0425 Mol) und zerkleinerten Kaliumhydroxydpellets (14,0 g, 0,25 Mol) in 300 ml trockenem Toluol wurde gerührt und 36Std. unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlen wurde die Toluollösung von dem anorganischen Material dekantiert und konzentriert, wobei sich 17,5 g Rohprodukt ergaben. Dieses wurde auf einer 250 g Magnesiumsilicatsäure Chromatographien, wobei sich 12 g eines ziemlich reinen Produkts (63% Ausbeute) ergaben. Eine Molekulardestillation bei 2500C ergab 6,7 g gelbes öl. Das öl wurde in Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, wobei sich hygroskopisches Hydrochloridsalz ergab. Das Salz wurde in siedendem Isopropylfither verrieben und wurde aus einem Gemisch von Isopropyläther und Chloroform umkristallisiert. Das Salz, das durch kernmagnetische Resonanz- und Massenspektrum-Analyse als solvatiert gezeigt wurde, wurde bei 120°C in
204 —206° C, erwies sich bei Analyse als ein ·/« Hydrat.
ARaIySCfUrC27H28N2OFCI2S · '/« H2O:
Berechnet: C62.13, H 5,31, N 5,37;
gefunden: C 62,04, H 5,23, N 5,40.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 10[ti)-(Benzoylpiperidino)-alkyl]phenothiazine der allgemeinen Formel
CH1CH1CH1N
in der R ein Wasserstoffatom, eine Trifluormethyl- oder Acetylgruppe oder ein Chloratom bedeutet und deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von 10-[ij-(BenzoylpineridinoValkyllphenothiazinen gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein l-(3-HalogenpropyI)-4-(pfluorbenzoyl)piperidin der allgemeinen Formel
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