DE2819873C2 - - Google Patents

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DE2819873C2
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Description

Die Erfindung betrifft N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)- amide mit einem (4,5-Dihydro-4-R-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)- alkylsubstituenten in der 1-Stellung des Piperidinkerns, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und deren Verwendung als Analgetika.
In der US-PS 39 98 834 sind verschiedene analgetisch wirksame N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amide beschrieben. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen im wesentlichen durch die Art des (4,5-Dihydro-4- R-5-oxo-1 H-tetrazol-1-yl)- alkylrests in der 1-Stellung des Piperidinkerns.
Aus der DE-OS 26 10 228 sind analgetisch wirksame N-(4-Piperidinyl)-N-phenylamide und -carbamate bekannt, die sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Art des Substituenten in der 1-Stellung des Piperidinkerns unterscheiden.
Gegenstand der Erfindung sind N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)- amide der allgemeinen Formel I
in der
R einen C₁-C₆-Alkylrest, eine Cyclopropyl oder eine 2-Thienyläthylgruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen C₁-C₆-Alkylrest darstellt,
R² ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest ist,
R³ einen C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- oder C₁-C₆- Alkoxymethylrest bedeutet,
R⁴ einen C₁-C₆-Alkylrest oder eine Cyclopropylgruppe darstellt und
n den Wert 0 oder 1 hat, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Der Ausdruck "C₁-C₆-Alkylrest" umfaßt geradkettige und verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, 1-Methyläthyl-, 1,1-Dimethyläthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylgruppe.
Verbindungen der Formel I können im allgemeinen dadurch hergestellt werden, daß man ein 4,5-Dihydro-1H-tetrazol-5-on der allgemeinen Formel II
mit einem N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amid der allgemeinen Formel III
umsetzt, wobei R, R³ und R⁴ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und entweder X¹ ein Wasserstoffatom und X ein Rest der Formel IV
sind oder X ein Wasserstoffatom und X¹ ein Rest der Formel V
sind.
In den Formeln IV und V haben R¹, R² und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung, während Y ein reaktiver Esterrest ist, z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, wie die Methylsulfonyloxy- oder 4-Methylphenylsulfonyloxygruppe.
Die Umsetzung von (II) mit (III) kann als übliche N-Alkylierung durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man die Reaktion in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel durch, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol oder 1-Butanol, einem Keton, wie 4-Methyl-2-pentanon, einem Äther, wie 1,4-Dioxan oder Diäthyläther, N,N-Dimethylformamid oder Nitrobenzol.
Das Reaktionsgemisch kann mit einer geeigneten Base, z. B. einem Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat oder einer organischen Base, wie N,N-Diäthyläthanamin oder N-(1-Methyläthyl)- 2-propanamin versetzt werden, um die während der Reaktion freigesetzte Säure abzufangen. In manchen Fällen empiehlt sich auch der Zusatz eines Jodids, vorzugsweise eines Alkalimetalljodids. Etwas erhöhte Temperaturen können mit Vorteil angewandt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. In einigen Fällen, insbesondere wenn einer der Reste R¹ bzw. R² eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist, kann es während der Reaktion zu einer teilweisen Umlagerung kommen, so daß ein Gemisch von Stellungsisomeren entsteht, bei denen R¹ eine Methylgruppe und R² ein Wasserstoffatom bzw. umgekehrt R¹ ein Wasserstoffatom und R² eine Methylgruppe sind. Diese Stellungsisomeren können auf übliche Weise voneinander getrennt werden, z. B. durch selektive Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem oder durch Säulenchromatographie.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch durch Acylierung eines geeigneten 4-Piperidinamins der allgemeinen Formel VI
hergestellt werden. Die N-Acylierung kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z. B. durch Umsetzen von (VI) mit einem geeigneten Acylhalogenid R⁴-CO-Halogen, d. h. einem C₁-C₆- Alkylcarbonylhalogenid oder einem Cyclopropylcarbonylhalogenid nach bekannten Methoden. Die Acylierung kann auch mit einem von der Säure R⁴COOH abgeleiteten Anhydrid durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), bei denen R ein Wasserstoffatom ist, werden vorzugsweise aus entsprechenden Verbindungen (I), bei denen R eine Phenylmethylgruppe ist, durch übliche Debenzylierung erhalten, z. B. durch katalytisches Hydrieren mit einem geeigneten Katalysator, wie Palladium-auf-Aktivkohle.
In den vorstehend und nachstehend geschilderten Herstellungsverfahren werden die aus dem Reaktionsgemisch isolierten Produkte gegebenenfalls auf übliche Weise weiter gereinigt.
Verschiedene Verbindungen der Formel (I) weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf und existieren daher in verschiedenen stereochemisch isomeren Formen. Insbesondere wenn R¹ oder R² keine Wasserstoffatome bedeuten, sind die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, asymmetrisch. Weitere asymmetrische Kohlenstoffatome können in den niederen Alkylresten R, R³ und R⁴ vorliegen.
Obwohl in den geschilderten Herstellungsverfahren im allgemeinen Gemische dieser stereochemischen Isomeren, z. B. razemische Gemische, erhalten werden, können diese Gemische auf übliche Weise in die stereochemisch reinen isomeren Formen aufgetrennt werden, z. B. durch Salzbildung mit optischen Isomeren von asymmetrischen Säuren und selektive Kristallisation der erhaltenen Salze. Die stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Aufgrund ihrer basischen Eigenschaften können die Verbindungen der Formel (I) in therapeutisch wirksame, nicht toxische Säureadditionssalze überführt werden, indem man sie mit einer geeigneten Säure behandelt, z. B. einer anorganischen Säure, etwa einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, 2-Hydroxypropion-, 2-Oxopropion-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, 2-Hydroxybernstein-, 2,3-Dihydroxybernstein-, 2-Hydroxy-1,2,3-propantricarbon-, Benzoe-, 3-Phenyl-2-propen-, α-Hydroxybenzolessig-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, 4-Methylbenzolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, α-Hydroxybenzoe- oder 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Umgekehrt können die Salze durch Behandeln mit einer Alkalibase in die freien Basen überführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II), bei denen X ein Wasserstoffatom ist (II-a), können durch Umsetzen eines geeigneten Isocyanats der Formel (VII) oder eines Acylchlorids der Formel (VII′) mit Natriumazid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden:
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch mehrstündiges Rühren und Erhitzen der Reaktanten in einem Lösungsmittel. Bei Verwendung eines Acylchlorids der Formel (VII′) als Reaktant müssen mindestens 2 Moläquivalente des Azids verwendet werden, wobei die Anwendung eines größeren Überschusses im allgemeinen bevorzugt ist.
Ausgangsverbindungen der Formel (II), bei denen X ein Rest der Formel IV ist (II-b), können durch Einführen dieses Restes in entsprechende Verbindungen (II-a) nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (II-b) werden im allgemeinen folgende Verfahrensstufen angewandt:
  • a) Umsetzen einer geeigneten Verbindung (II-a) mit einem Halogenalkanol der allgemeinen Formel VIII nach üblichen N-Alkylierungsmethoden und
  • b) anschließendes Überführen der Hydroxylgruppe des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IX in eine reaktive Estergruppe nach üblichen Methoden zur Herstellung von reaktiven Estern aus den entsprechenden Alkoholen.
Halogenide werden durch Umsetzen von (IX) mit einem Halogenierungsmittel erhalten, z. B. mit Sulfinylchlorid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid oder Phosphorylchlorid. Falls der reaktive Ester ein Jodid ist, wird dieser vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Austausch gegen Jod hergestellt. Reaktive Sulfonatester, z. B. Methansulfonate und 4-Methylbenzolsulfonate, werden üblicherweise durch Umsetzen des Alkohols mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid hergestellt, z. B. mit Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonylchlorid.
Bei Verbindungen (II-b), bei denen Y ein Chloratom ist (II-b-1), kann das Einführen der Chloralkylkette auch dadurch erfolgen, daß man eine geeignete Verbindung (II-a) mit einem geeigneten Brom-chloralkanderivat der Formel (X) nach üblichen N-Alkylierungsverfahren zu einer entsprechenden Verbindung (II-b-1) umsetzt.
Ausgangsverbindungen (II-b-1), bei denen R kein Wasserstoffatom und keine Phenylgruppe ist, können auch durch Einführen des Rests R in eine Vorstufe der Formel XI
hergestellt werden. Das Einführen von R erfolgt üblicherweise dadurch, daß man (XI) nach üblichen N-Alkylierungsverfahren mit einem geeigneten reaktiven Ester: RY umsetzt, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom und keine Phenylgruppe ist. Falls Y in der Verbindung RY ein Jodatom ist, kann der Chlorsubstituent von (XI) während der Reaktion durch Jod ersetzt werden, insbesondere bei Anwendung von überschüssigem Jodid zur Alkylierung. Die Herstellung der Vorstufe (XI) ist z. B. in Tetrahedron, Bd. 31, S. 765 (1975) beschrieben, wo Verbindungen der Formel (XI) genannt sind, bei denen R¹ und R² beide Wasserstoffatome sind und n den Wert 1 hat.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III), bei denen X¹ ein Wasserstoffatom ist (III-a), können nach dem Verfahren der US-PS 39 98 834 hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III), bei denen X¹ ein Rest der Formel (V) ist (III-b), können durch übliche N-Alkylierung eines Piperidinderivats der Formel (III-a) mit einem Halogenalkanol der Formel (XII) und anschließende Umwandlung der Hydroxylgruppe des entstehenden Zwischenprodukts der Formel (XIII) auf die vorstehend beschriebene Weise in eine reaktive Estergruppe hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (XIII), bei denen n den Wert 0 hat, erhält man auch durch Umsetzen von (III-a) mit einem geeignet substituierten Oxiran der Formel XIV
Wenn in der Formel (XIV) einer der Reste R¹ bzw. R² eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist, erhält man im wesentlichen ein Zwischenprodukt (XIII), bei dem der Methylsubstituent in der β-Stellung in bezug auf den Piperidin- Stickstoff steht.
Die Umsetzung von (XIV) mit (III-a) erfolgt vorzugsweise durch Rühren und Erhitzen der Reaktanten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylbenzol, einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Trichlormethan, oder einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, vorzugsweise in einem Gemisch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem niederen Alkanol. Die Reaktion kann durch Zugabe einer geeigneten Säure, z. B. eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, beschleunigt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel (III-b), bei denen Y ein Chloratom ist (III-b-1), können auch direkt dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung (III-a) mit einem Bromchloralkan der Formel (XV) nach ähnlichen Methoden umsetzt, wie sie vorstehend bei der Herstellung von Ausgangsverbindungen (II-b-1) aus Verbindungen (II-a) beschrieben sind.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (VI) werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man einen reaktiven Ester der Formel (II), in der R einen Rest der Formel (IV) bedeutet, mit einem 4-Piperidinamin der allgemeinen Formel XVI
nach ähnlichen Methoden umsetzt, wie sie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen (I) aus den Verbindungen (II) und (III) beschrieben sind.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 4-Piperidinamine der Formel (XVI) können auch nach dem Verfahren der US-PS 39 98 834 hergestellt werden.
Die übrigen Ausgangsverbindungen in den einzelnen vorstehend beschriebenen Verfahren sind bekannt und können nach bekannten Literaturverfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie wirksame morphinähnliche Analgetika und können zur Schmerzbekämpfung bei Warmblütern verwendet werden.
Die analgetischen Eigenschaften ergeben sich eindeutig aus den Ergebnissen des Rattenschwanztests, der in "Arzneimittel- Forschung", Bd. 13, S. 502 (1963) und Bd. 21, S. 862 (1971) beschrieben ist. In der folgenden Tabelle I sind die LED, d. h. die für eine 100prozentige Wirkung erforderliche Minimaldosis (mg/kg) bei intravenöser Verabfolgung und die Wirkungsdauer (min) bei der genannten Dosis angegeben.
In der Tabelle II sind Ergebnisse eines Tests der Verbindung gemäß Anspruch 2 (Alfentanil) mit den Ergebnissen von aus der DE-OS 26 10 228 bekannten Verbindungen (Carfentanil und Sufentanil) verglichen.
Die Ergebnisse machen deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zwar einen höheren LED-Wert als die Vergleichsverbindungen aufweisen, daß sie sich aber durch ihre kurze Wirkungsdauer auszeichnen.
Tabelle I
Tabelle II
Die Verbindungen der Formel (I) sind stark wirksame Analgetika mit kurzer Wirkungsdauer, die besondere Vorteile bei der kurzzeitigen Bekämpfung von akuten schweren Schmerzen bieten, z. B. in der Anaesthesie.
Aufgrund ihrer analgetischen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen formuliert werden. Die Arzneimittel der Erfindung enthalten eine analgetisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Base oder eines Säureadditionssalzes als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen, deren Art von der Darreichungsform abhängt. Die Arzneimittel werden vorzugsweise zu Dosierungseinheiten formuliert, die sich z. B. für die orale, rektale oder parenterale Verabfolgung eignen. Zur Herstellung von oralen Dosierungsformen können z. B. übliche pharmazeutische Medien verwendet werden, wie Wasser, Glykole, Öle oder Alkohole im Falle von flüssigen oralen Präparaten, z. B. Suspensionen, Sirupen, Elixieren oder Lösungen, oder feste Trägerstoffe, wie Stärke, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Trennmittel im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabellen. Wegen ihrer leichten Verabreichbarkeit sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosierungseinheiten, die unter Verwendung von festen pharmazeutischen Trägerstoffen hergestellt werden. Parenterale Applikationsformen enthalten üblicherweise steriles Wasser zumindest zum großen Teil als Träger, jedoch können auch andere Bestandteile, z. B. Lösungsvermittler, enthalten sein. Injektionslösungen können z. B. mit Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einem Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösungen als Träger hergestellt werden. Injizierbare Suspensionen können unter Verwendung geeigneter flüssiger Träger, Suspendiermittel etc. hergestellt werden. Da die Säureadditionssalze gegenüber den freien Basen erhöhte Wasserlöslichkeit besitzen, sind sie zur Herstellung wäßriger Präparate besser geeignet.
Die Arzneimittel der Erfindung werden vorzugsweise zu Dosierungseinheiten formuliert, um die Verabreichung und die Gleichmäßigkeit der Dosierung zu erleichtern. Unter Dosierungseinheiten werden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, die jeweils in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger eine ausreichende Wirkstoffmenge enthalten, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Beispiele für diese Dosierungseinheiten sind Tabletten (einschließlich gekerbter oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpräparate, Waffeln, Injektionslösungen oder -suspensionen, Tropflösungen und entsprechende Mehrfachpräparate.
Zur vorbeugenden oder therapeutischen Schmerzbekämpfung bei Warmblütern können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe innerhalb weiter Dosierungsgrenzen verabreicht werden, je nach den Umständen des Einzelfalls. Eine einmal oder mehrmals verabreichte Dosis von etwa 0,01 bis 1 mg/kg hat sich im allgemeinen als wirksam erwiesen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Ein gerührtes Gemisch aus 14,2 Teilen Äthylisocyanat, 29,2 Teilen Natriumazid und 135 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 39 Teilen Aluminiumchlorid in 225 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Rühren wird über Nacht bei Rückflußtemperatur fortgesetzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und säuert es mit 6 n Salzsäure an. Das durch Eindampfen zur Trockene erhaltene Produkt wird viermal mit 2-Propanol extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird über Nacht getrocknet, wobei 18 Teile (65%) 1-Äthyl-1,4- dihydro-5H-tetrazol-5-on erhalten werden.
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung einer äquivalenten Menge 2-Propylisocyanat die folgende Verbindung hergestellt:
1,4-Dihydro-1-(1-methyläthyl)-5H-tetrazol-5-on als Rückstand.
Beispiel 3
990 Teile Tetrahydrofuran, die in einem Eisbad gekühlt sind, werden portionsweise mit 156 Teilen Aluminiumchlorid versetzt, worauf man das Gemisch kräftig rührt, bis alle Fetstoffe gelöst sind. Die Lösung wird dann schnell zu einer gerührten Suspension von 208 Teilen Natriumazid in 225 Teilen Tetrahydrofuran gegeben und weitere 1 Stunde bei Rückflußtemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man bei einer Temperatur unterhalb 30°C eine Lösung von 54 Teilen Butanoylchlorid in 225 Teilen Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird langsam auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Unter gleichzeitigem Abkühlen säuert man dann das Reaktionsgemisch mit 800 Teilen 6n Salzsäure an und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencarbonatlösung gerührt und mit Trichlormethan versetzt. Hierauf trennt man die Schichten, säuert die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure an und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 2-Propanon gerührt, worauf man den Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eindampft. Es werden 32 Teile 1,4-Dihydro-1-propyl-5H-tetrazol-5-on als Rückstand erhalten.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden unter Verwendung äquivlenter Mengen geeigneter Acylchloride die folgenden Verbindungen hergestellt:
1-(1,1-Dimethyläthyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on als Rückstand;
1,4-Dihydro-1-pentyl-5H-tetrazol-5-on;
1-Cyclopropyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on; F. 128°C.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 22 Teilen 1-Äthyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 45 Teilen 1-Brom-2-chloräthan, 26 Teilen Natriumcarbonat, 0,3 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit Wasser und trennt die Schichten. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Trichlormethan als Eluiermittel chromatographiert. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft, wobei 28,4 Teile (80%) 1-(2-Chloräthyl)-4-äthyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on als Rückstand erhalten werden.
Beispiel 6
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter 1,4-Dihydro-5H-tetrazol-5-one bzw. geeigneter Bromchloralkane die folgenden 1-(Chloralkyl)- 1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one als Rückstand erhalten:
1-(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-propyl-5H-tetrazol-5-on;
1-(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-(1-methyläthyl)-5H-tetrazol-5-on;
1-(2-Chloräthyl)-4-(1,1-dimethyläthyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on;-
1-(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-pentyl-5H-tetrazol-5-on;
1-(3-Chlorpropyl)-4-äthyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on; und
1-(2-Chloräthyl)-4-cyclopropyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 49 Teilen Methyljodid, 10,5 Teilen 1-(2-Chloräthyl)- 1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 15 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und trennt die Schichten. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft, wobei 15 Teile (85%) 1,4-Dihydro-1-(2-jodäthyl)-4-methyl-5H-tetrazol- 5-on als Rückstand erhalten werden.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 19,6 Teilen [2-(2-Thienyl)-äthyl]-4-methylbenzolsulfonat, 10 Teilen 1-(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-5-tetrazol-5- on, 10 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit Methylbenzol. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/ Petroläther (Volumenverhältnis 70 : 30) als Eluiermittel gereinigt. Durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhält man 15 Teile (46,5%) 1-(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-[2-(2-thienyl)-äthyl]-5H- tetrazol-5-on als Rückstand.
Beispiel 
4,5 Teile Sulfinylchlorid werden tropfenweise mit einem Gemisch aus 13 Teilen N-[1-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)- 4-piperidinyl]-M-phenylpropanamid-hydrochlorid und 260 Teilen Dichlormethan versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch einige Stunden unter Rückfluß, kühlt dann ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 2-Propanon aufgenommen, worauf man das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle dampft man das Filtrat ein, kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von 2-Propanon und 2,2′-Oxybispropan, filtriert das Produkt ab und trocknet es, wobei 9,2 Teile (61,7)% N-[1-(2-Chlor-2-phenyläthyl)- 4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- monohydrochlorid; F. 145,3°C, erhalten werden.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 35 Teilen 2-Methyloxiran, 83 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 25 Teilen Natriumhydrogencarbonat, 450 Teilen Benzol und 80 Teilen Methanol wird über Nacht unter Rückfluß gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Hydrochlorid überführt, das abfiltriert und aus einem Gemisch von 2,2′-Oxybispropan und 2-Propanol kristallisiert wird, wobei 41,5 Teile (37%) N-[1-(2-Hydroxypropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylprop-anamid- monohydrochlorid anfallen.
14 Teile Sulfinylchlorid werden gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 37 Teilen N-[1-(2-Hydroxypropyl)-4-(methoxy- methyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-monohydrochlorid in 360 Teilen Dichlormethan versetzt. Anschließend rührt man über Nacht bei Rückflußtemperatur, dampft das Reaktionsgemisch dann ein und suspendiert den Rückstand in 2-Propanon. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 31,5 Teile (85%) N-[1-(2-Chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid-monohydrochlorid.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 1,8 Teilen 1-(2-Chloräthyl)-4-äthyl-1,4-dihydro- 5H-tetrazol-5-on, 3,45 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4- piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 5 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluß gerührt. Hierauf gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) als Eluiermittel reinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon kristallisiert, wobei 1,5 Teile (33,3%) N-{1-[2-(4-Äthyl- 4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)- 4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-monohydrochlorid-monohydrat, F. 140,8°C, erhalten werden.
Beispiel 12
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen und durch Behandeln der freien Basen mit geeigneten Säuren die folgenden Verbindungen als Säureadditionssalze hergestellt:
N-{1-[2-(4,5-Dihydro-5-oxo-4-propyl-1H-tetrazol-1-yl)-äthyl]- 4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-oxalat (1 : 2)-monohydrat; F. 103,8°C;
N-{1-[2-(4,5-Dihydro-(1-methyläthyl)-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl]- äthyl}-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid- mononitrat-monohydrat; F. 104,5°C;
1-[2-{4,5-Dihydro-5-oxo-4-[2-(2-thienyl)-äthyl]-1H-tetrazol- 1-yl}-äthyl]-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidin-carbonsäuremethyle-ster- oxalat (1 : 1), F. 162,9°C; und
N-{1-[3-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)-propyl]- 4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-hydrochlorid- hemihydrat; F. 182°C.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 3,6 Teilen 1-(2-Chloräthyl)-4-äthyl-1,4-dihydro- 5H-tetrazol-5-on, 6,4 Teilen 4-[N-(1-Oxopropyl)-N-phenylamino]- 4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlorid, 4 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und gießt es in Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/ Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) als Eluiermittel reinigt. Der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet und dabei 1,5 Teile (13%) 1-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1- yl)-äthyl]-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethy-lester- oxalat (2 : 3); F. 158,9°C, erhält.
Beispiel 14
Nach dem Verfahren von Beispiel 13 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Oxalate hergestellt:
1-[2-(4,5-Dihydro-5-oxo-4-propyl-1H-tetrazol-1-yl)-äthyl]-4- [(1-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-Oxalat- (1 : 1); F. 168,4°C;
1-{2-[4,5-Dihydro-4-(1-methyläthyl)-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl]- äthyl}-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester- oxalat (1 : 1); F. 184,2°C;
1-{2-[4-(1,1-Dimethyläthyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1- yl]-äthyl}-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester- oxalat (1 : 1); F. 168,1°C;
1-[2-(4,5-Dihydro-5-oxo-4-pentyl-1H-tetrazol-1-yl)-äthyl]-4- [(1-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester- oxalat (1 : 1); F. 153,5°C;
1-[2-(4-Cyclopropyl)-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)- äthyl]-4-[(1-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylest-er- oxalat (2 : 3)-hemihydrat; F. 155,9°C, und
1-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl(-äthyl]-4-[(1-oxopr-opyl)- phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat (2 : 3); F. 172°C.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 2,55 Teilen 1,4-Dihydro-1-(2-jodäthyl)-4- methyl-5H-tetrazol-5-on, 3,45 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4- piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 2 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und trennt die Schichten. Die wäßrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/ Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft, worauf man den Rückstand in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das abfiltriert und aus 2-Propanon kristallisiert wird. Hierbei fallen 2,1 Teilen (42%) N-{1-[2-(4,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)- äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamidoxalat (1 : 1); F. 155,9°C, an.
Beispiel 16
Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wird 1-[2-(4,5-Dihydro-4- methyl-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)-äthyl]-4-[(1-oxopropyl)- phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat (1 : 1); F. 185,9°C; durch Umsetzen von 1,4-Dihydro-1-(2-jodäthyl)-4- methyl-5H-tetrazol-5-on mit 4-[(1-Oxopropyl)-phenylamino]-4- piperidincarbonsäuremethylester hergestellt.
Beispiel 17
Ein Gemisch aus 3 Teilen 1-Äthyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 9,4 Teilen N-[1-(2-Chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid, 2,5 Teilen Natriumcarbonat, 2,5 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit Methylbenzol. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel reinigt, das erste mal mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) und dann mit Äthylacetat/Äthanol (Volumenverhältnis 99 : 1) als Eluiermittel. Der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon und 2,2′-Oxybispropan in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet und dabei 2,1 Teile (18%) N-{1-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo- 1H-tetrazol-1-yl)-1-methyläthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}- N-phenylpropanamid-monohydrochlorid; F. 185,4°C erhält.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 1,2 Teilen 1-Äthyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5- on, 3,9 Teilen N-[1-(2-Chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid-monohydrochlorid, 2 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, gießt es in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 99 : 1) als Eluiermittel reinigt. Der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon in das Nitrat überführt, das man abfiltriert und zweimal kristallisiert, das erste Mal aus 2,2′-Oxybispropan und 2-Propanon und dann aus 2-Propanon. Hierbei entstehen 1,5 Teile (30%) N-{1-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro- 5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)-1-methyläthyl]-4-(methoxymethyl)- 4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid-mononitrat; F. 146,6°C.
Beispiel 19
Ein Gemisch aus 3 Teilen 1-Äthyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 8 Teilen N-[1-(2-Chlor-2-phenyläthyl)-4-(methoxymethyl)-4- piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 0,2 Teilen Kaliumjodid, 5 Teilen Natriumcarbonat und 135 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und versetzt mit 150 Teilen Wasser. Das Produkt wird dreimal mit Methylbenzol extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte trocknet, filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) als Eluiermittel gereinigt. Der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird aus Petroläther/2,2′-Oxybispropan kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 5,7 Teile (65%) N-{1-[2-(4-Äthyl-4,5- dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)-2-phenyläthyl]-4-(methoxymethyl)- 4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid; F. 125,7°C.
Beispiel 20
Ein Gemisch aus 3 Teilen 1-Äthyl-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 9,4 Teilen N-[1-(2-Chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]- N-phenylpropanamid-monohydrochlorid, 25 Teilen N,N-Diäthyläthanamin, 2,5 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit Methylbenzol. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel reinigt, das erste Mal mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) und dann mit Äthylacetat/Äthanol (Volumenverhältnis 99 : 1) als Eluiermittel. Der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon und 2,2′-Oxybispropan in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet und dabei 3,9 Teile (33,4%) N-{1-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol- 1-yl)-propyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N-phenylpropanamid- monohydrochlorid; F. 192,7°C, erhält.
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 5,7 Teilen 1-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H- tetrazol-1-yl)-äthyl]-4-(phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethyles-ter, 1,9 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid, 2,7 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 68 Teilen Methylbenzol wird über Nacht unter Rückfluß gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 98 : 2) als Eluiermittel reinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und mit 1 Teil Oxalsäure behandelt. Das entstehende Oxalat wird abfiltriert und aus 2-Propanon/2,2′-Oxybispropan kristallisiert, wobei 1,5 Teile (1,5%) 4-[(Cyclopropylcarbonyl)-phenylamino]-1-[2-(4-äthyl- 4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)-äthyl]-4-piperidincarbonsäuremet-hylester- oxalat (2 : 3); F. 181,5°C, erhalten werden.
Beispiel 22
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren wird unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen die folgende Verbindung der Formel I hergestellt:

Claims (4)

1. N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amide der allgemeinen Formel I in der
R einen C₁-C₆-Alkylrest, eine Cyclopropyl oder eine 2-Thienyläthylgruppe bedeutet,
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder einen C₁-C₆-Alkylrest darstellt,
R² ein Wasserstoffatom oder ein C₁-C₆-Alkylrest ist,
R³ einen C₁-C₆-Alkoxycarbonyl- oder C₁-C₆- Alkoxymethylrest bedeutet,
R⁴ einen C₁-C₆-Alkylrest oder eine Cyclopropylgruppe darstellt und
n den Wert 0 oder 1 hat, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. N-{1-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)- äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl}-N- phenylpropanamid und dessen pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung
    der allgemeinen Formel II mit einem N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amid der allgemeinen Formel III, wobei R, R³ und R⁴ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben und entweder X¹ ein Wasserstoffatom und X ein Rest der allgemeinen Formel IV, wobei R¹, R² und n die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, sind oder X ein Wasserstoffatom und X¹ ein Rest der allgemeinen Formel V, wobei R¹, R² und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind sowie Y einen reaktiven Esterrest darstellt, z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z. B. eine Methylsulfonyloxy- oder 4-Methylphenylsulfonyloxygruppe, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base umsetzt oder
  • b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI auf übliche Weise zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I N-acyliert
    und
    gegebenenfalls die in den Stufen a) und b) erhaltenen Verbindungen in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze überführt und/oder razemische Gemische in die stereochemisch reinen isomeren Formen auftrennt.
4. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2 als Analgetika.
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