CH635585A5 - N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)amides, processes for their preparation, and a pharmaceutical composition which contains these compounds - Google Patents

N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)amides, processes for their preparation, and a pharmaceutical composition which contains these compounds Download PDF

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CH635585A5
CH635585A5 CH492478A CH492478A CH635585A5 CH 635585 A5 CH635585 A5 CH 635585A5 CH 492478 A CH492478 A CH 492478A CH 492478 A CH492478 A CH 492478A CH 635585 A5 CH635585 A5 CH 635585A5
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CH492478A
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Frans Janssens
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Description

Die Erfindung betrifft neue N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)--amide mit einem (4,5-Dihydro-4-R-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)--alkyl- oder (4,5-Dihydro-4-R-5-thioxo-lH-tetrazol-l-yl)-alkyl-substituenten in der 1-Stellung des Piperidinkerns, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie pharmazeutische Zusammensetzungen mit analgetischer Wirkung, welche als Wirkstoffkomponente mindestens eine neue Verbindung bzw. ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon enthalten.
In der US-PS 3998834 sind verschiedene analgetisch wirksame N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amide beschrieben. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemässen Verbindungen im wesentlichen durch sie Art des (4,5-Dihydro--4-R-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-alkyl- oder (4,5-Dihydro-4-R-5--thioxo-lH-tetrazol-l-yl)-alkylrests in der 1-Stellung des Piperidinkerns.
Gegenstand der Erfindung sind N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)--amide der allgemeinen Formel I
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10
15
20
25
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35
40
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4
R-N^N-CH-(CH,) -CH-
\ / N=N
R
(I)
in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Nie-deralkoxy-niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkylrest bedeutet,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Aryl- oder niederen Alkylrest darstellt,
R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, R3 einen niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkoxymethyl-
oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet,
R4 einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkoxy- oder Arylmethylrest darstellt,
R5 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist,
R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-gruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxy-rest bedeutet,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und n den Wert 0 oder 1 hat, wobei die vorstehend genannten Arylreste Phenyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen sind, sowie deren Säureadditionssalze.
Der Ausdruck «niederer Alkylrest» umfasst geradkettig und verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-, Äthyl-, 1-Methyläthyl-, 1,1-Dimethyläthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe. Der Ausdruck «Cycloalkylrest» umfasst Cycloalkylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-und Cyclohexylgruppe. Unter «niederen Alkenylresten» werden vorzugsweise Alkenylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden, wie die 2-Propenyl-, 2-Butenyl-, 3-Pentenyl- und 2-Hexenylgruppe. Der Ausdruck «niederer Alkinylrest» umfasst insbesondere Alkinylreste mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die 2-Propinyl- und 2-Butinylgruppe.
Verbindungen der Formel IA
R-N^TT-CK-fCH,) -Ch'-N \ / | 2 a I
N==N R1 i2
(III)
wobei entweder X' ein Wasserstoffatom und X ein Rest der allgemeinen Formel IV
-CH-(CH2)n-CH-Y R1 R2
(IV)
20 sind oder X ein Wasserstoffatom und X1 ein Rest der allgemeinen Formel V
Y-CH-(CH2)n-CH-i !
R1 R2
(V)
30
sind sowie Y einen reaktiven Esterrest darstellt in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die entsprechenden Salze überführt.
(IA)
worin die Substituenten weiter oben beschrieben sind sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen werden erfindungsge-mäss hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
0
11
\ /
it=X
(Ii)
In Verbindungen der Formel V ist Y vorzugsweise Halogen, wie Chlor-, Brom- oder Jod, oder eine Sulfonyloxygrup-pe, wie z.B. Methylsulfonyloxy oder 4-Methylphenylsulfonyl-oxy. Die Umsetzung wird insbesondere bei erhöhter Temperasi tur durchgeführt.
Die Umsetzung von (II) mit (III) kann als übliche N-Alkylierung durchgeführt werden. Vorzugsweise führt man die Reaktion in einem geeigneten, gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel durch, z.B. einem aromatischen 40 Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethyl-benzol, einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol, 2-Propanol oder 1-Butanol, einem Keton, wie 4-Methyl-2-pen-tanon, einem Äther, wie 1,4-Dioxan oder Diäthyläther, N,N-Dimethylformamid oder Nitrobenzol. 45 Das Reaktionsgemisch kann mit einer geeigneten Base, z.B. einem Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat oder einer organischen Base, wie N,N-Diäthyläthanamin oder N-(l--Methyläthyl)-2-propanamin versetzt werden, um die während der Reaktion freigesetzte Säure abzufangen. In manchen Fäl-50 len empfiehlt sich auch der Zusatz eines Jodids, vorzugsweise eines Alkalimetalljodids. Etwas erhöhte Temperaturen können mit Vorteil angewandt werden, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. In einigen Fällen, insbesondere wenn einer der Reste R1 bzw. R2 eine Methylgruppe und der andere ein 55 Wasserstoffatom ist, kann es während der Reaktion zu einer teilweisen Umlagerung kommen, so dass ein Gemisch von Stellungsisomeren entsteht, bei denen R1 eine Methylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom bzw. umgekehrt R1 ein Wasserstoffatom und R2 eine Methylgruppe sind. Diese Stellungsiso-60 meren können auf übliche Weise voneinander getrennt werden, z.B. durch selektive Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittelsystem oder durch Säulenchromatographie.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel IA beruht auf der N-«5 Acylierung von Verbindungen der Formel mit einem N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amid der allgemeinen Formel III
5
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B-N-S -CH-(CHJ -CH-N
\ / I 2 n I ' N=N I |
R E
(VI)
worin die Substituenten weiter oben definiert sind.
Die N-Acylierung kann auf übliche Weise durchgeführt werden, z.B. durch Umsetzen von (VI) mit einem geeigneten Acylhalogenid: R4-CO-Halogen, z.B. einem niederen Alkylcar-bonylhalogenid, einem Cycloalkylcarbonylhalogenid, einem Arylacetylhalogenid oder einem niederen Alkylcarbonsäure-halogenid, nach bekannten Methoden. Falls R4 ein Cycloalkyl-oder niederer Alkylrest ist, kann die Acylierung auch mit einem von der Säure: R4COOH abgeleiteten Anhydrid durchgeführt werden.
Neue N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amide der allgemeinen Formel
1
R5
(IB)
-R
iu,
werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese anschliessend mit einem Sulfurierungsmittel unter Rühren und Erhitzen der Reak-tanten in einen inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt. Als Sulfurierungsmittel wird P2S5 bevorzugt.
Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich unter Rühren und Erhitzen der Reaktanten, in einem, gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylben-zol.
Verbindungen der Formel (I), bei denen R ein Wasserstoffatom ist, werden vorzugsweise aus entsprechenden Verbindungen (I), bei denen R eine Phenylmethylgruppe ist, durch übliche Debenzylierung erhalten, z.B. durch katalytisches Hydrieren mit einem geeigneten Katalysator, wie Palladium-aufAktivkohle.
In den vorstehend und nachstehend geschilderten Herstellungsverfahren können die aus dem Reaktionsgemisch isolierten Produkte gegebenenfalls auf übliche Weise weiter gereinigt werden.
Verschiedene Verbindungen der Formel (I) weisen ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome auf und existieren daher in verschiedenen stereochemisch isomeren Formen. Insbesondere wenn R1 oder R2 keine Wasserstoffatome bedeuten, sind die Kohlenstoffatome, an die sie gebunden sind, asymmetrisch. Weitere asymmetrische Kohlenstoffatome können in den niederen Alkylresten R, R3 und R4 vorliegen.
Obwohl in den geschilderten Herstellungsverfahren im allgemeinen Gemische dieser stereochemischen Isomeren, z.B. ra-zemische Gemische, erhalten werden, können diese Gemische auf übliche Weise in die stereochemisch reinen isomeren Formen aufgetrennt werden, z.B. durch Salzbildung mit optischen Isomeren von asymmetrischen Säuren und selektive Kristallisation der erhaltenen Salze. Die stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Aufgrund ihrer basischen Eigenschaften können die Verbindungen der'Formel (I) in Säureadditionssalze, vorzugsweise pharmazeutisch verträgliche Salze, überführt werden, indem man sie mit einer geeigneten Säure behandelt, z.B. einer anor-5 ganischen Säure, etwa einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, 2-Hydroxypropion-, 2-Oxo-propion-, Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, 2-Hydroxy-10 bernstein-, 2,3-Dihydroxybernstein-, 2-Hydroxy-l,2,3-propan-tricarbon-, Benzoe-, 3-Phenyl-2-propen-, -Hydroxybenzol-essig-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon-, 4-Methyl-benzolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, -Hydroxybenzoe- oder 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure. Umgekehrt können die Salze 15 durch Behandeln mit einer Alkalibase in die freien Basen überführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (II), bei denen X ein Wasserstoffatom ist (Il-a), können durch Umsetzen eines geeigneten Isocyanats der Formel (VII) oder eines Acylchlorids 20 der Formel (VII') mit Natriumazid in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther, wie Tetrahydrofuran, hergestellt werden:
25 R=N=C=0 (VIS
oder NaN-/ A1C1« fi
J J ^ ^-N JtfH
->R-
R—C
THF
Cl (VII)
N=--N
(Il-a)
40 Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch mehrstündiges Rühren und Erhitzen der Reaktanten in einem Lösungsmittel. Bei Verwendung eines Acylchlorids der Formel (VIP) als Reaktant müssen mindestens 2 Moläquivalente des Azids ver- • wendet werden, wobei die Anwendung eines grösseren Über-45 schusses im allgemeinen bevorzugt ist.
Ausgangsverbindungen der Formel (II), bei denen X ein Rest der Formel IV ist (Il-b), können durch Einführen dieses Restes in entsprechende Verbindungen (Il-a) nach bekannten Methoden hergestellt werden.
50 Zur Herstellung der Ausgangsverbindungen (Il-b) werden im allgemeinen folgende Verfahrensstufen angewandt:
a) Umsetzen einer geeigneten Verbindung (Il-a) mit einem Halogenalkanol der allgemeinen Formel VIII
Halogen-CH-(CH2)n-CH-OH F I
R1 R2
(VIII)'
nach üblichen N-Alkylierungssmethoden und so b) anschliessendes Überführen der Hydroxylgruppe des erhaltenen Zwischenprodukts der allgemeinen Formel IX
tf-CH-(CH2) -CH-OH
R
I
E:
(IX)
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6
in eine reaktive Estergruppe nach üblichen Methoden zur Herstellung von reaktiven Estern aus den entsprechenden Alkoholen.
(IX)
o
Bildung des <1
► CHa ) n-CK-Y (Il-b)
reaktiven Esters i
Halogenide können durch Umsetzen von (IX) mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden, z.B. mit Sulfinylchlo-rid, Sulfurylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpenta-bromid oder Phosphorylchlorid. Falls der reaktive Ester ein Jodid ist, wird dieser vorzugsweise aus dem entsprechenden Chlorid oder Bromid durch Austausch gegen Jod hergestellt. Reaktive Sulfonatester, z.B. Methansulfonate und 4-Methyl-benzolsulfonate, werden üblicherweise durch Umsetzen des Alkohols mit einem geeigneten Sulfonylhalogenid hergestellt, z.B. mit Methansulfonylchlorid oder 4-Methylbenzolsulfonyl-chlorid.
Bei Verbindungen (Il-b), bei denen Y ein Chloratom ist (II-b-1), kann das Einführen der Chloralkylkette auch dadurch erfolgen, dass man eine geeignete Verbindung (Il-a) mit einem geeigneten Brom-chloralkanderivat der Formel (X) nach übli- 25 chen N-Alkylierungsverfahren zu einer entsprechenden Verbindung (II-b-1) umsetzt.
(Il-a) +■ Br-ÇH-(CH2)n-ÇH-CI >
Alkylierung eines Piperidinderivats der Formel (Ill-a) mit einem Halogenalkanol der Formel (XII) und anschliessende Umwandlung der Hydroxylgruppe des entstehenden Zwischenprodukts der Formel (XIII) auf die vorstehend beschriebene Weise in eine reaktive Estergruppe hergestellt werden.
R5 r3
HOÇH-(CH ) -CH-halogen hnY R
11 ' \ A-c-a4
E
1
R
(XII)
' R (Ill-a)
20
HOCH-(CH2)n-CH-N
E'
TT
(XIII)
f
È
V
Bildung des reaktiven Estern ,5
(X)
Y-CH-(CH2)n-CH-N
( CH2 ) n-CH-Cl
E
R
E
(III-b)
(II-b-1 ) 40
Zwischenprodukte der Formel (XIII), bei denen n den Ausgangsverbindungen (II-b-1), bei denen R kein Wasser- Wert 0 hat, erhält man z.B. auch durch Umsetzen von (Ill-a) Stoffatom und keine Phenylgruppe ist, können auch durch mit einem geeignet substituierten Oxiran der Formel XIV
Einführen des Rests R in eine Vorstufe der Formel XI
45
0
N-CH- ( CH0 ) -CH-Cl
\ / i L
o
(XI)
50
ch i
R1
ch
É2
(XIV)
hergestellt werden. Das Einführen von R erfolgt üblicherweise dadurch, dass man (XI) nach üblichen N-Alkylierungsverfahren mit einem geeigneten reaktiven Ester: RY umsetzt, wobei R die vorstehende Bedeutung hat, jedoch kein Wasserstoffatom und keine Phenylgruppe ist. Falls Y in der Verbindung RY ein Jodatom ist, kann der Chlorsubstituent von (XI) während der Reaktion durch Jod ersetzt werden, insbesondere bei Anwendung von überschüssigem Jodid zur Alkylierung. Die Herstellung der Vorstufe (XI) ist z.B. in Tetrahedron, Bd. 31, S. 765 (1975) beschrieben, wo Verbindungen der Formel (XI) genannt sind, bei denen R1 und R2 beide Wasserstoffatome sind und n den Wert 1 hat.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III), bei denen X1 ein Wasserstoffatom ist (Ill-a), können nach dem Verfahren der US-PS 3 998 834 hergestellt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (III), bei denen X1 ein Rest der Formel (V) ist (III-b), können durch übliche N-
Wenn in der Formel (XIV) einer der Reste R1 bzw. R2 eine Methylgruppe und der andere ein Wasserstoffatom ist, erhält man im wesentlichen ein Zwischenprodukt (XIII), bei dem der 55 Methylsubstituent in der ^-Stellung in bezug auf den Piperidin-Stickstoff steht. Zwischenprodukte der Formel (XIII), bei denen R1 eine Phenylgruppe ist und n den Wert 0 hat, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind in der US-PS 3 998 834 beschrieben.
60 Die Umsetzung von (XIV) mit (III-a) erfolgt vorzugsweise durch Rühren und Erhitzen der Reaktanten in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Methylbenzol oder Dimethylben-zol, einem Halogenkohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder 65 Trichlormethan, oder einem niederen Alkanol, wie Methanol, Äthanol oder 2-Propanol, vorzugsweise in einem Gemisch aus einem aromatischen Kohlenwasserstoff und einem niederen Alkanol. Die Reaktion kann durch Zugabe einer geeigneten
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Säure, z.B. eines Alkalimetallcarbonats oder -hydrogen-carbonats, beschleunigt werden.
Ausgangsverbindungen der Formel (III-b), bei denen Y ein Chloratom ist (III-b-1), können auch direkt dadurch hergestellt werden, dass man eine Verbindung (Ill-a) mit einem Bromchloralkan der Formel (XV) nach ähnlichen Methoden umsetzt, wie sie vorstehend bei der Herstellung von Ausgangsverbindungen (II-b-1) aus Verbindungen (Il-a) beschrieben sind.
R"
Cl~ÇH-(CH2)n-ÇH-3r + (Ill-a) (XV)
K1 R2
Cl-ÇH-(CH2)n-ÇH-N Y "0
^ f NH
(XVI)
(III-b-1)
Die Ausgangsverbindungen der Formel (VI) werden im allgemeinen dadurch hergestellt, dass man einen reaktiven Ester der Formel (II), in der R einen Rest der Formel (IV) bedeutet, mit einem 4-Piperidinamin der allgemeinen Formel XVI
nach ähnlichen Methoden umsetzt, wie sie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen (I-a) aus den Verbindungen (II) und (III) beschrieben sind.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten 4-Piperidin-15 amine der Formel (XVI) können auch nach dem Verfahren der-US-PS 3 998 834 hergestellt werden.
' Die übrigen Ausgangsverbindungen in den einzelnen vorstehend beschriebenen Verfahren sind bekannt und können nach bekannten Literaturverfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze haben wervolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind sie wirksame morphinähnliche Analgetika und können zur Schmerzbekämpfung bei Warmblütern verwendet werden.
25 Die analgetischen Eigenschaften ergeben sich eindeutig aus den Ergebnissen des Rattenschwanztests, der in «Arzneimittel-Forschung», Bd. 13, S. 502 (1963) und Bd. 21, S. 862 (1971) beschrieben ist. In der folgenden Tabelle I sind die LED, d.h. die für eine lOOprozentige Wirkung erforderliche Minimaldosis 30 (mg/kg) bei intravenöser Verabfolgung und die Wirkungsdauer (min) bei der genannten Dosis angegeben.
Tabelle I
/ R3
E-\ö~?H-(CHaV|H \ Y ff
N=N I 1 i;2 JÎ-C-R4
CH-(CH2)„-CH
r | | R3 R4 Base oder Salz LED Wirkungsdauer,
R1 R2 mg/kg s.c. min ch3
ch2-ch2
cooch3
c2h5
(cooh)2
0,16
39
c2h5
ch2-ch2
COOCH3
c2h5
11/2 (cooh)2
0,16
19
nC3H7
ch2-ch2
COOCH3
c2h5
(cooh)2
0,16
11
iC3H7
ch2-ch2
COOCH3
c2h5
(cooh)2
2,5
41
ch2-ch2
COOCH3
c2h5
(cooh)2
2,5
18
nCsHn ch2-ch2
COOCH3
c2h5 _
(cooh)2
2,5
20
ÇLch2.ch2
ch2-ch2
COOCH3
c2H5
(cooh)2
< 0,63
150
©
ch2-ch2
COOCH3
c2h5
(cooh)2
Sä 10
45
ch3
ch2-ch2
ch2och3
c2h5
(cooh)2
0,16
31
C2H5
ch2-ch2
ch2och3
C2H5
hci.h2o
0,08
17
ÌC3H7
ch2-ch2
ch2och3
c2h5
hno3.h2o
0,63
12
c2h5
ch2-ch(ch3)
ch2och3
c2h5
hno3
0,16
13
c6h5
ch2-ch(ch3)
ch2och3
C2Hs hno3
10
14
c2h5
ch2-ch2-ch2
ch2och3
c2h5
hc1.1/2h20
2,5
14
365 585
In bevorzugten Verbindungen der Formel (I) ist R ein niederer Alkylrest. Diese bevorzugten Verbindungen sind stark wirksame Analgetika mit kurzer Wirkungsdauer, die besondere Vorteile bei der kurzzeitigen Bekämpfung von akuten schweren Schmerzen bieten, z.B. in der Anaesthesie.
Aufgrund ihrer analgetischen Wirkung können die erfin-dungsgemässen Verbindungen zu verschiedenen pharmazeutischen Darreichungsformen formuliert werden. Die Arzneimittel der Erfindung enthalten eine analgetisch wirksame Menge der erfindungsgemässen Verbindungen in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes als Wirkstoff in Kombination mit üblichen Trägerstoffen, deren Art von der Darreichungsform abhängt. Die Arzneimittel werden vorzugsweise zu Dosierungseinheiten formuliert, die sich z.B. für die orale, rektale oder parenterale Verabfolgung eignen. Zur Herstellung von oralen Dosierungsformen können z.B. übliche pharmazeutische Medien verwendet werden, wie Wasser, Glykole, Öle oder Alkohole im Falle von flüssigen oralen Präparaten, z.B. Suspensionen, Sirupen, Elixieren oder Lösungen, oder feste Trägerstoffe, wie Stärke, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel und Trennmittel im Falle von Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Wegen ihrer leichten Verabreichbark eit sind Tabletten und Kapseln die bevorzugten oralen Dosierungseinheiten, die gewöhnlich unter Verwendung von festen pharmazeutischen Trägerstoffen hergestellt werden. Parenterale Applikationsformen enthalten üblicherweise steriles Wasser zumindest zum grossen Teil als Träger, jedoch können auch andere Bestandteile, z.B. Lösungsvermittler, enthalten sein. Injektionslösungen können z.B. mit Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einem Gemisch aus Kochsalz- und Glucoselösungen als Träger hergestellt werden. Injizierbare Suspensionen können unter Verwendung geeigneter flüssiger Träger, Suspendiermittel usw. hergestellt werden. Da die Säureadditionssalze gegenüber den freien Basen erhöhte Wasserlöslichkeit besitzen, sind sie zur Herstellung wässriger Präparate besser geeignet.
Die Arzneimittel der Erfindung werden vorzugsweise zu Dosierungseinheiten formuliert, um die Verabreichung und die Gleichmässigkeit der Dosierung zu erleichtern. Unter Dosierungseinheiten werden physikalisch getrennte Einheiten verstanden, die jeweils in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger eine ausreichende Wirkstoffmenge enthalten, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Beispiele für diese Dosierungseinheiten sind Tabletten (einschliesslich gekerbter oder beschichteter Tabletten), Kapseln, Pillen, Pulverpräparate, Waffeln, Injektionslösungen oder -suspensionen, Tropflösungen und entsprechende Mehrfachpräparate.
Zur vorbeugenden oder therapeutischen Schmerzbekämpfung bei Warmblütern können die erfindungsgemässen Wirkstoffe innerhalb weiter Dosierungsgrenzen verabreicht werden, je nach den Umständen des Einzelfalls. Eine einmal oder mehrmals verabreichte Dosis von etwa 0,01 bis 1 mg/kg hat sich im allgemeinen als wirksam erwiesen.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Teile beziehen sich auf das Gewicht, falls nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1
Ein gerührtes Gemisch aus 14,2 Teilen Äthylisocyanat, 29,2 Teilen Natriumazid und 135 Teilen wasserfreiem Tetrahy-drofuran wird mit einer Lösung von 39 Teilen Aluminiumchlorid in 225 Teilen wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Rühren wird über Nacht bei Rückflusstemperatur fortgesetzt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und säuert es mit 6 n Salzsäure an. Das durch Eindampfen zur Trockene erhalteneProdukt wird viermal mit2-Propanol extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird über Nacht getrocknet, wobei 18
Teile (65%) l-Äthyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on erhalten werden.
Beispiel 2
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen Cyclohexylisocyanat bzw. 2-Propyl-isocyanat die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-Cyclohexyl-l ,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on und l,4-Dihydro-l-(l-methyläthyl)-5H-tetrazol-5-on als Rückstand.
Beispiel 3
990 Teile Tetrahydrofuran, die in einem Eisbad gekühlt sind, werden protionsweise mit 156 Teilen Aluminiumchlorid versetzt, worauf man das Gemisch kräftig rührt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Die Lösung wird dann schnell zu einer gerührten Suspension von 208 Teilen Natriumazid in 225 Teilen Tetrahydrofuran gegeben und weitere 1 Stunde bei Rückflusstemperatur gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur tropft man bei einer Temperatur unterhalb 30°C eine Lösung von 54 Teilen Butanoylchlorid in 225 Teilen Tetrahydrofuran zu. Das Gemisch wird langsam auf Rückflusstemperatur erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Unter gleichzeitigem Abkühlen säuert man dann das Reaktionsgemisch mit 800 Teilen 6 n Salzsäure an und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Natriumhydrogencar-bonatlösung gerührt und mit Trichlormethan versetzt. Hierauf trennt man die Schichten, säuert die wässrige Phase mit konzentrierter Salzsäure an und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in 2-Propanon gerührt, worauf man den Niederschlag abfiltriert und das Filtrat eindampft. Es werden 32 Teile l,4-Dihydro-l-propyl-5H-tetrazol-5-on als Rückstand erhalten.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren von Beispiel 3 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Acylchloride die folgenden Verbindungen hergestellt: 1-(1,1-Dimethyläthyl)-1,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on als Rückstand;
l,4-Dihydro-l-pentyl-5H-tetrazol-5-on; l,4-Dihydro-l-(2-phenyläthyl)-5H-tetrazol-5-on als fester Rückstand;
l,4-Dihydro-l-(phenylmethyl)-5H-tetrazol-5-on; F. 152°C; und l-Cyclopropyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on; F. 128°C.
Beispiel 5
Ein Gemisch aus 22 Teilen l-Äthyl-l,4-dihydro-5H-tetra-zol-5-on, 45 Teilen l-Brom-2-chloräthan, 26 Teilen Natrium-carbonat, 0,3 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl--2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit Wasser und trennt die Schichten. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Trichlormethan als Eluiermittel chromatographier. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft, wobei 28,4 teile (80%) l-(2-Chloräthyl)-4-äthyl-l,4--dihydro-5H-tetrazol-5-on als Rückstand erhalten werden.
Beispiel 6
Nach dem Verfahren von Beispiel 5 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter 1,4-Dihydro-5H-tetrazol--5-one bzw. geeigneter Bromchloralkane die folgenden 1--(Chloralkyl)-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-one als Rückstand erhalten:
l-(2-Chloräthyl)-l,4-dihydro-4-propyl-5H-tetrazol-5-on;
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1 -(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-(l -methyläthyl)-5H-tetrazol--5-on;
1 -(2-Chloräthyl)-4-(l, 1 -dimethyläthyl)-l ,4-dihydro—5H-tetrazol--5-on;
1 -(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-pentyl-5H-tetrazol-5-on;
1-(2-ChloräthyI)-4-cyclohexyI-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on; 1 -(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-(2-phenyläthyl)-5H-tetrazol-
-5-on;
1 -(3-Chlorpropyl)-4-äthyl-l ,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on; 1 -(2-Chloräthyl)-1,4-dihydro-4-(phenylmethyl)-5H-tetrazol--5-on und
1 -(2-Chloräthyl)-4-cyclopropyl-l ,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on. Beispiel 7
Ein Gemisch aus 49 Teilen Methyljodid, 10,5 Teilen l-(2--Chloräthyl)-l,4-dihydro-5H-tetrazol-5-on, 15 Teilen Natrium-carbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2--pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und trennt die Schichten. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft, wobei 15 Teile (85%) l,4-Dihydro-l-(2-jod-äthy])-4-methyl-5H-tetrazol-5-on als Rückstand erhalten werden.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 19,6 Teilen [2-(2-Thienyl)-äthyl]-4-methyl-benzolsulfonat, 10 Teilen l-(2-Chloräthyl)-l,4-dihydro-5H--tetrazol-5-on, 10 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit Methylbenzol. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/Petroläther (Volumenverhält-nis 70 : 30) als Eluiermittel gereinigt. Durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhält man 15 Teile (46,5%) l-(2-Chloräthyl)-l,4-dihydro-4-[2-(2-thie-nyl)-äthyl]-5H-tetrazol-5-on als Rückstand.
Beispiel 9
4,5 Teile Sulfinylchlorid werden tropfenweise mit einem Gemisch aus 13 Teilen N-[l-(2-Hydroxy-2-phenyläthyl)-4--(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-M-phenylpropanamid-hydro-chlorid und 260 Teilen Dichlormethan versetzt. Hierauf rührt man das Gemisch einige Stunden unter Rückfluss, kühlt dann ab und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in
2-Propanon aufgenommen, worauf man das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Aktivkohle behandelt. Nach dem Abfiltrieren der Aktivkohle dampft man das Filtrat ein, kristallisiert den Rückstand aus einem Gemisch von 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan, filtriert das Produkt ab und trocknet es, wobei 9,2 Teile (61,7%) N-[l-(2-Chlor-2-phenyläthyl)-4-(methoxyme-thyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-monohydrochlorid;
F. 145,3°C, erhalten werden.
Beispiel 10
Ein Gemisch aus 35 Teilen 2-Methyloxiran, 83 Teilen N-[4--(Methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 25 Teilen Natriumhydrogencarbonat, 450 Teilen Benzol und 80 Teilen Methanol wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und nimmt den Rückstand in Wasser auf. Das Produkt wird mit Trichlormethan extrahiert, worauf man den Extrakt trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird in 2-Propanol in das Hy-drochlorid überführt, das abfiltriert und aus einem Gemisch von 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanol kristallisiert wird, wobei 41,5 Teile (37%) N-[l-(2-Hydroxypropyl)-4-(methoxyme-thyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-monohydrochlorid anfallen.
14 Teile Sulfinylchlorid werden gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 37 Teilen N-[l-(2-Hydroxypropyl)-4--(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyIpropanamid-mono-hydrochlorid in 360 Teilen Dichlormethan versetzt. Anschliessend rührt man über Nacht bei Rückflusstemperatur, dampft das Reaktionsgemisch dann ein und suspendiert den Rückstand in 2-Propanon. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 31,5 Teile (85%) N-[l-(2-Chlorpropyl)-4--(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-mono-hydrochlorid.
Beispiel 11
Ein Gemisch aus 1,8 Teilen l-(2-Ch!oräthyl-4-äthyI-l,4-di-hydro-5H-tetrazol-5-on, 3,45 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)-4--piperidinyI]-N-phenylpropanamid, 5 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluss gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlorme-than/Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) als Eluiermittel reinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das-Eluiermittel wird abgedampft. Der Rückstand wird in 2-Propanon in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und aus 2-Propanon kristallisiert, wobei 1,5 Teile (33,3%) N-îl-[2--(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]-4-(meth-oxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenyIpropanamid-monohydro-chlorid-monohydrat, F. 140,8°C, erhalten werden.
Beispiel 12
Nach dem Verfahren von Beispiel 11 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen und durch Behandeln der freien Basen mit geeigneten Säuren die folgenden Verbindungen als Säureadditionssalze hergestellt:
N-[l-[2-(4,5-Dihydro-5-oxo-4-propyl-lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]--4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-oxa-lat (1:2)-monohydrat; F. 103,8°C;
N-[l-!2-[4,5-Dihydro-(l-methyläthyl)-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl]--äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropan-amid-mononitrat-monohydrat; F. 104,5°C; l-[2-!4,5-Dihydro-5-oxo-4-[2-(2-thienyI)-äthyl]-lH-tetrazoI-l--yl]-äthyl]-4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidin-carbon-säuremethylester-oxalat (1:1); F. 162,9°C; N-[l-[3-(4-Athyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-propyl]--4-(methoxymethyl)-4-piperidinyli-N-phenylpropanamid-hy-drochlorid-hemihydrat; F. 182°C; und N-[l-]2-[4,5-Dihydro-5-oxo-4-(phenylmethyl)-lH-tetrazol-l-yl]-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid--oxalat (1:1); F. 166,4°C.
Beispiel 13
Ein Gemisch aus 3,6 Teilen l-(2-Chloräthyl)-4-äthyl-l,4--dihydro-5H-tetrazol-5-on, 6,4 Teilen 4-[N-(l-Oxopropyl)-N--phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-hydrochlo-rid, 4 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 240 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab und giesst es in Wasser. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand durch Säulenchromatographie an
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Silikagel mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97:3) als Eluiermittel reinigt. Der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das man abfiltriert und trocknet und dabei 1,5 Teile (13%) l-[2-(4--Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]-4-[(l-oxo-propyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxa-lat (2:3); F. 158,9°C, erhält.
Beispiel 14
Nach dem Verfahren von Beispiel 13 werden unter Verwendung äquivalenter Mengen geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Oxalate hergestellt: l-[2-(4,5-Dihydro-5-oxo-4-propyl-lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]-4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethyl-ester-oxalat (1:1); F. 168,4°C;
l-i2-[4,5-Dihydro-4-(l-methyläthyl)-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl]--äthylj-4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester-oxalat (1:1); F. 184,2°C;
l-:2-[4-(l,lDimethyläthyl)-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazoI-l-yl]--äthyl]-4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester-oxalat (1:1); F. 168,1°C;
l-[2-(4,5-Dihydro-5-oxo-4-pentyl-lH-tetrazoI-l-yl)-äthyl]-4-[(l--oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat (1:1); F. 153,5°C;
l-[2-(4-Cyclohexyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]--4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäureme-thylester-oxalat (1:1); F. 173°C;
l-;2-[4,5-Dihydro-5-oxo-4-(2-phenyläthyl)-lH-tetrazol-l-yl]--äthylj-4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester-oxalat (2:3); F. 162,2°C; l-:2-[4,5-Dihydro-5-oxo-4-(phenylmethyl)-lH-tetrazol-l-yl]--äthylj-4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester-oxalat (1:1); F. 191,7°C;
l-[2-(4-Cyclopropyl)-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]--4-[(l-oxopropyl)-phenyIamino]-4-piperidincarbonsäureme-thylester-oxalat (2:3)-hemihydrat; F. 155,9°C, und l-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]-4--(phenylamino)-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat (2:3); F. 172°C.
Beispiel 15
Ein Gemisch aus 2,55 Teilen l,4-Dihydro-l-(2-jodäthyl)-4--methyl-5H-tetrazol-5-on, 3,45 Teilen N-[4-(Methoxymethyl)--4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 2 Teilen Natriumcarbonat, 0,2 Teilen Kaliumjodid und 160 Teilen 4-Methyl-2-penta-non wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und trennt die Schichten. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, worauf man die vereinigten organischen Phasen trocknet, filtriert und eindampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) als Eluiermittel gereinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und das Eluiermittel wird abgedampft, worauf man den Rückstand in 2-Propanon in das Oxalat überführt, das abfiltriert und aus 2-Propanon kristallisiert wird. Hierbei fallen 2,1 Teile (42%) N-ll-[2-(4,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo--lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl3-N--phenylpropanamid-oxalat (1:1); F. 155,9°C, an.
Beispiel 16
Nach dem Verfahren von Beispiel 15 wird l-[2-(4,5-Di-hydro-4-methyl-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-äthyll-4-[(l-oxopropyl)--phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethylester-oxalat (1:1); F. 185,9°C; durch Umsetzen von l,4-Dihydro-l-(2-jodäthyl)--4-methyl-5H-tetrazol-5-on mit 4-[(l-Oxopropyl)-phenylamino]--4-piperidincarbonsäuremethylester hergestellt.
Beispiel 17
Ein Gemisch aus 3 Teilen l-Athyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol--5-on, 9,4 Teilen N-[l-(2-Chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4: -piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 2,5 Teilen Natriumcarbonat, 2,5 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 90 Teilen N,N-Di-methylformamid wird über Nacht bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit Methylbenzol. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel reinigt, das erste mal mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) und dann mit Äthylacetat/Äthanol (VolumenVerhältnis 99 : 1) als Eluiermittel. Der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan in das Hydrochlorid überführt, das man abfiltriert und trocknet und dabei 2,1 Teile (18%) N-[l-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-tetrazol-1 -yl)-l--methyläthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl3-N-phenylpropanamid-monohydrochlorid; F. 185,4°C erhält.
Beispiel 18
Ein Gemisch aus 1,2 Teilen l-Äthyl-l,4-dihydro-5H-tetra-zol-5-on, 3,9 Teilen N-[l-(2-Chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)--4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-monohydrochlorid, 2 Teilen Natriumcarbonat, 0,1 Teil Kaliumjodid und 120 Teilen 4-Methyl-2-pentanon wird mit einem Wasserabscheider über Nacht unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, giesst es in Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 99 : 1) als Eluiermittel reinigt, der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon in das Nitrat überführt, das man abfiltriert und zweimal kristallisiert, das erste Mal aus 2,2'-Oxybispropan und 2-Propanon und dann aus 2-Propanon. Hierbei entstehen 1,5 Teile (30%) N-[l-[2-(4--Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-tetrazol- l-yl)-l -methyläthyl]-4--(methoxymethyl)-4-piperidinyl3-N-phenylpropanamid-mono-nitrat; F. 146,6°C.
Beispiel 19
Nach dem Verfahren von Beispiel 18 wird N-[l-[2-(4,5-Di-hydro-5-oxo-4-phenyl-lH-tetrazol-l-yl)-l-methyläthyl]-4-(meth-oxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid-mononitrat; F. 151,2°C, durch Umsetzen von l,4-Dihydro-l-phenyl-5H--tetrazol-5-on mit N-[l-(2-Chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4--piperidinyl]-N-phenylpropanamid-monohydrochlorid hergestellt.
Beispiel 20
Ein Gemisch aus 3 Teilen l-Äthyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol--5-on, 8 Teilen N-[l-(2-Chlor-2-phenyläthyl)-4-(methoxyme-thyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid, 0,2 Teilen Kaliumjodid, 5 Teilen Natriumcarbonat und 135 Teilen N,N-Dimethyl-formamid wird über Nacht bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und versetzt mit 150 Teilen Wasser. Das Produkt wird dreimal mit Methylbenzol extrahiert, worauf man die vereinigten Extrakte trocknet, filtriert und eindampft. Der feste Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 97 : 3) als Eluiermittel gereinigt. Der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird aus Pe-troläther/2,2'-Oxybispropan kristallisiert. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Produkts erhält man 5,7 Teile (65%) N-{1--[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-2-phenyläthyl]-
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-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl)-N-phenylpropanamid; F. 125,7°C.
Beispiel 21
Ein Gemisch aus 3 Teilen l-Äthyl-l,4-dihydro-5H-tetrazol- 5 -5-on, 9,4 Teilen N-[l-(2-Chlorpropyl)-4-(methoxymethyl)-4--piperidinyl]-N-phenylpropanamid-monohydrochlorid, 25 Teilen N,N-Diäthyläthanamin, 2,5 Teilen Natriumcarbonat und 90 Teilen N,N-Dimethylformamid wird über Nacht bei 70°C gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt 10 mit 100 Teilen Wasser und extrahiert das Produkt dreimal mit Methylbenzol. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand zweimal durch Säulenchromatographie an Silikagel reinigt, das erste Mal dann mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis '5 97 : 3) und dann mit Äthylacetat/Äthanol (Volumenverhältnis 99 : 1) als Eluiermittel. Der durch Auffangen der reinen Fraktionen und Abdampfen des Eluiermittels erhaltene Rückstand wird in 2-Propanon und 2,2'-Oxybispropan in das Hydrochlo-rid überführt, das man abfiltriert und trocknet und dabei 3,9 20 Teile (33,4%) N-fl-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-
25
-l-yl)-propyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpro-panamid-monohydrochlorid; F. 192,7°C, erhält.
Beispiel 22
Ein Gemisch aus 5,7 Teilen l-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5--oxo-lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]-4-(phenylamino)-4-piperidincar-bonsäuremethyester, 1,9 Teilen Cyclopropancarbonylchlorid, 2,7 Teilen N,N-Diäthyläthanamin und 68 Teilen Methylbenzol wird über Nacht unter Rückfluss gerührt. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab, versetzt mit 100 Teilen Wasser und trennt die Schichten. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und eingedampft, worauf man den Rückstand durch Säulenchromatographie an Silikagel mit Trichlormethan/Methanol (Volumenverhältnis 98 : 2) als Eluiermittel reinigt. Die reinen Fraktionen werden aufgefangen und mit 1 Teil Oxalsäure behandelt. Das entstehende Oxalat wird abfiltriert und aus 2-Propanon/2,2'-Oxybispropan kristallisiert, wobei 1,5 Teile (1,5%) 4-[(Cyclopropylcarbonyl)-phenylamino]-l-[2-(4--äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-1 H-tetrazol-1 -yl) -äthyl] -4-piperidin-carbonsäuremethylester-oxalat (2:3); F. 181,5°C, erhalten werden.
Beispiel 23
Nach den vorstehend beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung geeigneter Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen der Formel I hergestellt:
H Z n R1 R2 R3 R4 R5 R6
h o
0
h h
cooch3
C2H5
h h
h
S
1
h h
COOCH3
c2h5
h h
h
0
0
h h
ch2och3
ch3
3-ch3
h
0
0
h h
cooc2h5
c2h5
h h
ch2=ch-ch2
0
0
h h
COOC2H5
c2h5
h h
ch2=ch-ch2
0
0
h h
coch3
C2H5
h h
ch=c-ch2
0
0
h h
cooc2h5
C2H5
h h
c2h5o-ch2ch2
0
0
h h
COOQjHJ
c2Hj h
h
4-Cl-C6h4
0
0
h h
COCH3
c2h5
h h
2-f-QH4
0
0
h h
coch3
c2h5
3-chs
4-c1
4-ch3-c6h4
0
0
h h
cooch3
C3H7
h
4-c1
2,4-(ch30)2-c6h3
0
0
h h
ch2och3
C2H5
h
4-f
3-(cf3)-c6h4
0
0
H
h
COOC2H5
ch3
3-ch3
3-CF3
4-Cl-C6H4-CH2
0
0
H
H
COOCH3
>
H
H
2-(thienyl)-äthyl
0
0
H
H
COOCH3
ch2-ch=ch2
H
h
2-(pyridinyl)-äthyl
0
0
H
H
coch3
oc2h5
H
4-CH3
C2H5
S
1
H
H
CCOCH3
ch2-c6h5
h
4-OCH3

Claims (11)

  1. 635 585
  2. 2. N-! 1 -[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l -yl)--äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amide der allgemeinen Formel I
  3. 3
    635 585
    -CH-(CH-) -CH-N
    R-N
    T-C-R "
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Nie-deralkoxy-niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkylrest bedeutet,
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen Aryl- oder niederen Alkylrest darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, R3 einen niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkoxymethyl-
    oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet,
    R4 einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkoxy- oder Arylmethylrest darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist,
    R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-gruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxy-rest bedeutet,
    und n den Wert 0
    oder 1 hat, wobei die vorstehend genannten Arylreste Phenyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen sind, und deren Säureadditionssalze,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    R5
    R-N'^N-CH-CCHj -CH-NTY (VI)
    \ / I 2 n I WW
    entsprechend N-acyliert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
    3. l-[2-(4,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)--äthyl]-4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4. l-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-äthyl]--4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäuremethyl-ester und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5
    •R
    W
    N=N
    CH-(CH2)n-
    CH
    ■ÓC
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Nie-deralkoxy-niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkylrest bedeutet,
    s R1 ein Wasserstoffatom oder einen Aryl- oder niederen Alkylrest darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, R3 einen niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkoxymethyl-oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet,
    io R4 einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkoxy- oder Arylmethylrest darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist,
    R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifhiormethyl-gruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxy-i5 rest bedeutet,
    und n den Wert 0
    oder 1 hat, wobei die vorstehend genannten Arylreste Phenyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niederen 20 Alkyl- oder niederen Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen sind,
    und deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (II)
    N=N
    )
    mit einem N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amid der allgemeinen Formel III
    x1
    (III)
    45 wobei entweder X1 ein Wasserstoffatom und X ein Rest der allgemeinen Formel IV
    50
    -CH-(CN2)n-CH-Y I i
    R1 R2
    (IV)
    sind oder X ein Wasserstoffatom und X1 ein Rest der allgemeinen Formel V
    55
    Y-CH-(CH2)n-CH-R1 R2
    (V)
    (IA)
    sind sowie Y einen reaktiven Esterrest darstellt, in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base um-60 setzt und gegebenenfalls erhaltene Verbindungen in die entsprechenden Salze überführt.
    5. 1 - [2-(4,5 -Dihydro-5-oxo-4-propyl-1 H-tetrazol-1 -yl)--äthyl]-4-[(l-oxopropyl)-phenylamino]-4-piperidincarbonsäure-methylester und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
    ,5
    (I)
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Nie-deralkoxy-niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkylrest bedeutet,
    R
    R2 R3
    R4
    ein Wasserstoffatom oder einen Aryl- oder niederen Alkyl-rest darstellt,
    ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist,
    einen niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkoxymethyl-oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet,
    einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkoxy- oder Arylmethylrest darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist,
    R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-gruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxy-rest bedeutet,
    Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und n den Wert 0 oder 1 hat, wobei die vorstehend genannten Arylreste Phenyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen sind,
    und deren Säureadditionssalze.
  6. 6. N-; 1 -[(4,5-Dihydro-4-methyl-5-oxo-1 H-tetrazol-1 -yl)--äthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpropanamid und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
  7. 7. N-il-[2-(4-Äthyl-4,5-dihydro-5-oxo-lH-tetrazol-l-yl)-l--methyläthyl]-4-(methoxymethyl)-4-piperidinyl]-N-phenylpro-panamid und dessen Säureadditionssalze als Verbindung nach Anspruch 1.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenyl-N-(4-piperi-dinyl)-amide der allgemeinen Formel IA
  9. 9. Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenyl-N-(4-piperi-dinyl)-amide der allgemeinen Formel I
    65
    •R
  10. 10. Verfahren zur Herstellung neuer N-Phenyl-N-(4-pipe-ridinyl)-amide der allgemeinen Formel
    R5 3
    S I R
    K"OC ff m N=N *' i2 ^ " 6
    kXR
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Nie-deralkoxy-niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkylrest bedeutet,
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen Aryl- oder niederen Alkylrest darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, R3 einen niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkoxymethyl-
    oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet,
    R4 einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkoxy- oder Arylmethylrest darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist,
    R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-
    gruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxy-rest bedeutet, und n den Wert 0 oder 1 hat, wobei die vorstehend genannten Arylreste Phenyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niederen Alkyl- oder nideren Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 9 eine Verbindung der Formel IA herstellt und diese anschliessend mit einem Sulfurierungsmittel unter Rühren und Erhitzen der Reaktanten in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und erhaltene Verbindungen ge-igebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung mit analgetischer 'Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoffkomponente mindestens ein neues N-Phenyl-N-(4-piperidinyl)-amid der allgemeinen Formel I
    n
    -CH-(CH ) -CH-N
    R-N
    -C-R *
    in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl- niederen Alkenyl-, niederen Alkinyl-, Nie-deralkoxy-niederalkyl-, Aryl- oder Aryl-niederalkylrest bedeutet,
    R1 ein Wasserstoffatom oder einen Aryl- oder niederen Alkylrest darstellt,
    R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist, R3 einen niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkoxymethyl-
    oder niederen Alkylcarbonylrest bedeutet,
    R4 einen niederen Alkyl-, Cycloalkyl-, niederen Alkenyl-, niederen Alkoxy- oder Arylmethylrest darstellt,
    R5 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist,
    R6 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethyl-gruppe oder einen niederen Alkyl- oder niederen Alkoxy-rest bedeutet,
    Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und n den Wert 0 oder 1 hat, wobei die vorstehend genannten Arylreste Phenyl-, Thienyl-, Pyridinyl- oder mit 1 oder 2 Substituenten aus der Reihe der Halogenatome, Trifluormethylgruppen, niederen Alkyl- oder niederen Alkoxyreste substituierte Phenylgruppen sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält.
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