SE437516B - Analogiforfarande for framstellning av n-fenyl-n-(4-piperidyl)amidderivat - Google Patents
Analogiforfarande for framstellning av n-fenyl-n-(4-piperidyl)amidderivatInfo
- Publication number
- SE437516B SE437516B SE7805110A SE7805110A SE437516B SE 437516 B SE437516 B SE 437516B SE 7805110 A SE7805110 A SE 7805110A SE 7805110 A SE7805110 A SE 7805110A SE 437516 B SE437516 B SE 437516B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- formula
- parts
- tetrazol
- lower alkyl
- dihydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N n-phenylpiperidin-4-amine Chemical class C1CNCCC1NC1=CC=CC=C1 LKRMTUUCKBQGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- -1 2-thienylethyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical class OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N propan-1-one Chemical group CC[C]=O UFUASNAHBMBJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-amine Chemical compound NC1CCNCC1 BCIIMDOZSUCSEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 2-chloropropane Chemical group [CH2]C(C)Cl KKZUMAMOMRDVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-propionamide Natural products CCC(=O)NC1=CC=CC=C1 ZTHRQJQJODGZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical compound OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N (2-hydroxyphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1O CCVYRRGZDBSHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dihydroxyphenyl)-2-(4-nitrophenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OGFAWKRXZLGJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUCPVIVNLPLEE-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-n-[2-fluoro-5-[5-[2-[(6-morpholin-4-ylpyridin-3-yl)amino]pyrimidin-4-yl]-2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl]phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C(F)=CC=2)=C1C(N=1)=CC=NC=1NC(C=N1)=CC=C1N1CCOCC1 KJUCPVIVNLPLEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N azane;piperidine Chemical group N.C1CCNCC1 IUKQLMGVFMDQDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydrazinyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)NN HCPOCMMGKBZWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDZXSAYPYXZTPZ-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-chloropropyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)Cl)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 PDZXSAYPYXZTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLIEQUZEPVOHH-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-hydroxypropyl)-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CC(C)O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 IVLIEQUZEPVOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOTXJLCPBUKPX-UHFFFAOYSA-N n-[1-[1-(4-ethyl-5-oxotetrazol-1-yl)propan-2-yl]-4-(methoxymethyl)piperidin-4-yl]-n-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(C(C)CN2C(N(CC)N=N2)=O)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 YFOTXJLCPBUKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N nitric acid;hydrate Chemical compound O.O[N+]([O-])=O FGHSTPNOXKDLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000003423 short acting analgesic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
7sos11n-9 beh farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav, vari R betecknar väte, lâgalkyl, cyklopropyl eller 2-tienyletyl; R1 betecknar väte, lågalkyl eller fenyl; RZ betecknar väte eller lågalkyl; R3 betecknar lågalkyloxikarbonyl eller lågalkyloxí- 5 metyl; R4 betecknar lågalkyl, cyklopropyl, och n är talet 0 eller 1.
Uttrycket "lågalkyl" avses här omfatta raka och grenade alkylgrupper med från 1 till 6 kolatomer, såsom metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl och 10 liknande.
Föreningarna med formeln (I) kan allmänt framställas genom reaktion mellan ett 4,5-diväte-1H-tetrazol-5-on-derivat med formeln R-N/\N-x (II) och en N-fenyl-N-(4-piperidinylgamid med formeln 3 1 Ro X' - -R (III) 10 vari R, R3 och R4 har ovan angiven betydelse och anting- en X1 betecknar väte och X betecknar en grupp med formeln -CH-(CH2)n-CH-Y (IV) g Rï Rz eller X betecknar väte och X1 betecknar en grupp med formeln Y-CH-(CH2)n-CH- (V) _ R1 Rz I ovanstående formler (IV) och (V) har R1, Rz och n ovan an- 15 given betydelse och Y betecknar en reaktiv estergrupp, såsom halo, speciellt klor, brom eller jod, eller en sulfonyloxigrupp, såsom metylsulfonyloxi eller 4-metylfenylsulfonyloxi. 10 15 20 25 30 7805110-9 Reaktionen mellan (II) och (III) kan utföras enligt standard- förfaranden för N-ulkyleríng som är allmänt kända inom tekniken.
Denna reaktion utföres lämpligen i ett lämpligt, vid reaktionen inert organiskt lösningsmedel, såsom ett aromatiskt kolväte, t ex bensen, metylbensen, dimetylbensen och liknande; en lågal- kanol, t ex metanol, etanol, 2-propanol, 1-butanol och liknande; en keton, t ex 4-metyl-2-pentanon och liknande; en eter, t ex 1,4-dioxan, 1,1'-oxibisetan och liknande; N-N-dimetylformamid; nitrobensen; och liknande.
Till reaktionsblandningen kan sättas en lämplig bas, såsom ett alkalimetallkarbonat eller vätekarbonat, eller en organisk bas, såsom N,N-dietyletanamin eller N-(1-metyletyl)-2-propanamin för att ta upp den syra som frigöres under reaktíonsförloppet.
I vissa fall är det lämpligt att tillsätta ett jodidsalt, lämp- ligen en alkalimetalljodid. En någon höjd temperatur användes med fördel för att öka reaktionshastigheten. I vissa fall, spe- ciellt då en av substituenterna R1 och R2 betecknar metyl och den andra betecknar väte, kan en partiell omvandling äga rum un- der reaktionen som ger en blandning av ställningsisomerer vari R1 betecknar metyl och R2 väte respektive omvänt R] betecknar väte och R2 metyl. Sådana ställningsisomerer kan lätt separeras från varandra genom känd isoleringsteknik, såsom selektiv kristal- liseríng ur ett lämpligt lösningsmedelssystem eller kolonnkroma- tografering.
Föreningar med formeln (I) kan också framställas genom acylering av en lämplig 4-piperidinamin med formeln O N/'KN f* R-\ I -fH-(CH2)n-CH- __ H N-N R1 2 (VI) Denna acyleringsreaktion utföres lämpligen enligt kända N-acyle- ringsförfaranden, t ex genom reaktion mellan (VI) och en lämplig acylhalíd, R4-CO-halo, som betecknar en lågalkylkarbonylhalid, en cykloalkylkarbonylhalid, en arylacetylhalid respektive ett lågalkylkarbonohalidat, enligt kända metoder. Då R4 betecknar lågalkyl eller cykloalkyl kan acyleringen också utföras med en anhydrid härledd från syran R COOH.
I i* PM *Qâïzïjfiw 1 L... 10 15 20 25 30 35 7sos11oå9 Föreningar med formeln (I) vari R betecknar väte härledes lämpligen från motsvarande (I) vari R betecknar fenylmetyl genom avbensylering av den sistnämnda på vanligt sätt, t ex genom ka-. talytisk hydrering med hjälp av en lämplig katalysator, såsom palladium-på-kol.
Vid ovanstående och efterföljande framställningar isoleras reaktionsprodukterna ur reaktionsblandningen och renas, om så erfordras, vidare genom tillämpning av brukliga isolerings- och reningsförfaranden som är allmänt kända inom tekniken.
Ett antal av de föreningar som omfattas av formeln (I) har en eller flera asymmetríska kolatomer i strukturen och förekom- mer följaktligen i olika stereokemiskt isomera former. Då R1 el- ler R2 har en annan betydelse än väte är speciellt de kolatomer vartill de är bundna asymmetríska, under det att ytterligare asymmetriska kolatomer kan finnas närvarande i lågalkylgrupper- na som.omfattas av R, Rs och R4. Även om vid ovanstående fram- ställningar man väsentligen erhåller blandningar, inklusive ra- cemiska blandningar, av sådana stereokemiska isomerer, kan dessa blandningar i allmänhet upplösas i stereokemiskt rena isomera former genom användning av känd upplösningsteknik, t ex genom saltbildning med optiska isomerer av asymmetriska syror och cel- lektiv kristallisering av så erhållna salter. Stereokemiskt iso- mera former av föreningar med formeln (I) omfattas av formeln (I)-' På grund av sina basiska egenskaper kan föreningar med for- meln (I) överföras till terapeutiskt aktiv, icke-toxisk syraaddi- tionssaltform genom behandling med en lämplig syra, såsom en oor- ganisk syra, såsom halogenvätesyra, t ex saltsyra, bromvätesyra och liknande, och svavelsyra, salpetersyra, fosforsyra och lik- nande; eller en organisk syra, såsom ättiksyra, propansyra, hyd- roxiättiksyra, 2-hydroxipropansyra, 2-oxopropansyra, propandi- syra, butandisyra, (Z)-2~butendisyra, (E)-2-butendisyra, 2-hydr- oxibutandisyra, 2,3-díhydroxibutandisyra, Z-hydroxi-1,2,3-pro- pantríkarboxylsyra, bensoesyra, 3-fenyl-2-propensyra, d;hydroxi- bensenättiksyra, metansulfonsyra, etansulfonsyra, bensensulfon- syra, 4-metylbensensulfonsyra, cyklohexansulfaminsyra,çk-hydr- oxibensoesyra, 4-amíno-2-hydroxibensoesyra och liknande syror.
Omvänt kan saltformen genom behandling med alkali överföras till den fria basen. 10 15 20 7865110-9 Utgångsmaterial med formeln (II) vari X betecknar väte, (II-a), kan lätt framställas genom reaktion mellan ett lämpligt isocyanat med formeln (VII') eller en acylkloríd med formeln (VII) och natriumazid i närvaro av aluminiumklorid i ett lämp- ligt organiskt lösningsmedel, lämpligen en eter, såsom tetrahyd- rofuran (THF).
R=N=c=o (V11) eller NaN3/A1c13 R-N H THF IF: R-Cf: (11-a) 1 (v11') Reaktionen utföres lämpligen genom omröring och upphett- ning av reaktionskomponenterna tillsammans i lösningsmedlet un- der flera timmar. Då en acylklorid med formeln (VII') användes som reaktionskomponent måste minst två molekvivalenter av aziden användas och det är i allmänhet lämpligt att använda Ytterligare ett överskott därav.
Utgàngsmaterial med formeln (II), vari X betecknar en grupp med formeln (IV), (II-b), kan erhållas genom att gruppen infö- res i motsvarande (II-a) enligt kända metoder.
I allmänhet kan utgångsmaterial (II-b) framställas enligt följande steg: i) reaktion mellan lämplig (II-a) och ett haloalkanolderivat med formeln halo-CH-(CH2)n-CH-OH (VIII) R1 Z enligt kända förfaranden för N-alkylering som beskrivits ovan, för framställning av en mellanprodukt med formeln -CH-(CHz)n-CH-OH (IX) :t RI RZ och; __,,¿*........ af -ï ,-_ I 1J-(ï,.-¿;:;.a*'s..:\!~ '__fl i _ _ W _ 7805110-9 ii) efterföljande överföring av hydroxigruppen i så erhållen (IX) till en reaktiv estergrupp enligt kända förfaranden för fram- ställning av reaktiva estrar från motsvarande alkoholer. fi (IX) reaktiv ester- >> R_N/f\\N_CH_(CH2)n_CH_Y bildning \t=: R1 R2 (II-b) Halider erhålles lämpligen genom reaktion mellan (IX) och 5 ett lämpligt halogeneringsmedel, såsom sulfinylklorid, sulfuryl- klorid, fosforpentakloríd, fosforpentabromid, fosforylklorid och liknande. Då den reaktíva estern är en jodíd härledes den lämpli- gen från motsvarande klorid eller bromid genom att denna halogen ersättes med jod. Reaktiva sulfonatestrar såsom metansulfonat 19 och 4-metylbensensulfonat framställes lämpligen genom reaktion mellan alkoholen och en lämplig sulfonylhalid, såsom metansul- fonylklorid respektive 4-metylbensensulfonylkloríd.
Då Y i UI-b)betecknar klor, (II-b~1), kan ínföringen av klor- alkylkedjan också utföras genom reaktion mellan en lämplig (II-a) 15 och ett lämpligt brom-kloralkanderivat med formeln (X) enligt standard N-alkyleringsförfaranden för framställning av motsva- rande (II-b-1).
(II-a) + Br-ïfl-(CHz)n-CH-Cl ; R1 L2 (X) 0 R-N/L\N-ca-(cH2)n-cH-c1 v=v g, p (II-b-1) Alternativt kan utgångsmaterial (II-b-1) vari R har en annan betydelse än väte och fenyl erhållas genom införing av substituen- 20 ten R i en utgångsförening med formeln ..._.._......_...._~_.A._.~.__L__,'_..u: -. . 10 15 20 -..___ .-¿.;'_....... . 7805110-9 7 i HN F-CH-(CHZ)n~CH-Cl (XI) ===N 1 2 R Denna ínföring av R utföres lämpligen genom reaktion mellan (XI) och en lämplig reaktiv ester RY vari R har ovan angiven betydelse, dock ej väte eller fenyl, följd av standardförfaranden för N-al- kylering som angivits ovan. Det bör anmärkas att då Y i RY beteck- nar jod, klorsubstituenten i (XI) kan ersättas under reaktionen med jod, speciellt då ett överskott av alkyleringsjodiden använ- des. Utgàngsföreningen med formeln (XI) kan framställas enligt förfaranden som beskrives i Tetrahedron, 31, 765 (1975) vari en förening med formeln (XI) vari R1 och RZ båda betecknar väte och n är 1 speciellt finns beskriven.
Utgångsmaterial med formeln (III) vari X1 betecknar väte, (III-a), kan framställas enligt förfaranden som anges i US-PS 3 998 834, vari ett antal sådana utgångsmaterial och framställ- ning därav beskrives.
Utgångsmaterial med formeln (III) vari X1 betecknar en grupp med formeln (V), (III~b), kan framställas genom Nfalkylering av ett piperidinderivat med formeln (III-a) med en haloalkanol med formeln (XII) på vanligt sätt för framställning av en mellanpro- dukt med formeln (XIII) och efterföljande omvandling av hydroxi- gruppen i den sistnämnda till en reaktiv estergrupp såsom tidigare beskrivits. 7so511o-9 8 ' 3 Hocfi-(cH2)n-CH-ha10 + HQ >¿ P 4 |1 [Z N-Å-R ~ _""""""""ï> R I R (XII) (III-a) _ RS Hocfl-(cH2)n-ca-Q >§ 3 4 l] Iz ' 'R R R Z I \ (XIII) reaktív esterbíldníng \/ 3 in! 2 n _ _R4 R .
(III-b) Mellanprodukter med formeln (XIII) vari n är 0 kan också er- hållas genom reaktíon mellan (III-a) och en lämpligt substítuerad oxiran med formeln /°\ ïH___ïH (XIV) R1 R2 1 och R2 i formeln (XIV) betecknar metyl och den andra betecknar väte erhålles väsentli- gen en mellanprodukt (XIII) vari metylsubstítuenten är placerad i P-ställning i förhållande till píperidínkvävet. Mellanproduk- ter med formeln (XIII) vari R1 betecknar fenyl och n är 0 och I Det bör märkas att då en av grupperna R 10 15 20 78Û511Û-9 förfaranden för framställning därav beskrives likaså i US-PS 3 998 834.
Reaktionen mellan (XIV) och (III-a) utföres lämpligen ge- nom omröring och upphettning av reaktionskomponenterna tillsam- mans i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, såsom ett aroma- tiskt kolväte, t ex bensen, metylbensen, dímetylbensen och lik- nande; ett halogenerat kolväte, t ex díklorometan och trikloro- metan; eller en lágalkanol, t ex metanol, etanol, 2-propanol och liknande; företrädesvis i en blandning av ett aromatískt kolväte och en lågalkanol. Reaktionen kan gynnas av tillsats av en lämp- lig bas, såsom ett alkalimetallkarbonat eller -vätekarbonat.
Utgångsmaterial med formeln (III-b) vari Y betecknar klor, (III-b-1), kan också framställas direkt genom reaktion mellan (III-a) och en brom-kloralkan med formeln (XV) enligt metoder som liknar de som här beskrivits för framställning av utgångs- material (II-b-1) från (II-a). cl-ca-(ca2)n-ca-Br + (111-a) ;> R1 R2 (XV) Rs? Cl~CH-(CH ) -CH- | '1 2 Il 'Z å > R R (111-b-1) Utgångsmaterial med formeln (VI) kan i allmänhet framställas genom reaktion mellan en reaktiv ester med formeln (II) vari R betecknar en grupp med formeln (IV) och en 4-píperidínamin med formeln 5 R3 H H 6 (XVI) 4: *»...|.|:i..'.__..¿. ___:___.___.~ " _-_._;:..= ___., rofoa 10 15 20 7805110-9 10 enligt liknande förfaranden som beskrivits ovan för framställ- ning av föreningar (I-a) från (II) och (III). 4-piperidinaminer med formeln (XVI1 som användes som utgångs- material kan också framställas enligt de förfaranden som beskri- ves i US-PS 3 998 834, vari ett antal sådana föreningar finns specifikt beskrivna.
De ursprungliga utgångsmateríalen vid vart och ett av ovan- stående förfaranden är allmänt kända och kan framställas enligt kända förfaranden som beskrivits i litteraturen för framställ- ning av sådana kända föreningar.
Föreningar med formeln (I) och farmaceutiskt godtagbara syra- additionssalter därav har mycket intressanta farmakologiska egen- skaper. Speciellt är de kraftiga morfinliknande analgetika och kan som sådana användas för att undertrycka värk hos varmblodiga djur.
De användbara analgetiska egenskaperna hos föreningarna med formeln (I) och syraadditionssalter därav framgår klart av de resultat som erhålles vid det försök med tillbakadragning av svansen på råtta, som beskrivits i Arzneimíttel-Forschung, 13, 502 (1963) och 21, 862 (1971). ' Resultaten i tabell I nedan anger LED, dvs den lägsta 100 procent effektiva dosen i mg/kg vid intravenös administration, och varaktigheten (uttryckt i min) av denna effekt i angiven dos. 7805110-9 11 NP =N m.Nf _ oN=Nww~um wmNu «mooNNo N:Q|N=u|N=u wmNw - . N . , NP wpflo N Nozm .wmNo ..nmooN=o ^N=uv:o|N=o m=Nu .
NF nw.o Q =. oz: :No n=NoN=o Nmu|N=o Nmflofl NF NQJQ mN=.Ho= @=No _. N=uoN=u N=o|N=u . . mmNU Pm mF,o .^mooov :Nu m=ooNmo N=o|N=u . Nmo om. Nm.oV N^:ooov m=Nu mmoøoo NmoxN=o Næo|N=N4wmfl QN m.N N^=ooovN m=Nß mzuooo N:u|N=u ~Pmmo= P . m.N N^=ooov m=No mmuoou Næu|N=u mmwow Pw n.N .N N^=ooov m=No . Nmooou N:o1N=u Nmmufl P, 4 wP.o _ Nfimooov m=No Nmooou N=o|N=o ßmmof , N _ n N N N N _ N mf NF o ^mooovN\fF _ Na o zoooo mo: mo N N mn wwqø N^=ooov ==Nu Nmuooo N:o|Nmu mmm :än H .U.m mvimfi . N.. uaßw , . . . . um www. NES» . . . . . m. .i _ Q N _ M amg . ~@NH@;mNm _ Nm NN =u|s^Nmov|m N _ _ o vß1ï@T:o\:^N=uv:mo1ÄwM\mz|m . . . , 1 .
...HM 7805110-9 12 m _ E _ o Vi 3626 90-90- få m o = u _ i o P _ o få ÉQONE. 90-5 få N o m Q. . 2 S... Nêoouäš _ mmNu mäoou Nmukmu IA nä: w .uó mvQuE :mm m .Siw må X mm Nm c N _ pmšïüušš H QS mo- m :v15 H_HH@@@H .mphow ...w-__ ' _ 10 15 '20 25 30 35 40 7805110-9 13 En föredragen grupp av föreningar med formeln (I) är de vari R betecknar en lågalkylgrupp. Dessa föredragna föreningar är kraftigt verksamma analgetika med kort varaktighet. Analge- tika med en sådan kort varaktighet är mycket önskvärda under så- dana betingelser där akut svår värk måste elimineras under en kort tidsperiod, t ex inom anestosiologin.
På grund av den analgetiska aktiviteten kan föreliggande föreningar beredas i olika farmaceutiska former för administra- tionsändamål. För framställning av de farmaceutiska kompositio- nerna enligt uppfinningen kombineras en effektiv analgetisk mängd av den speciella föreningen, i form av bas eller syraaddi- tionssalt, som aktiv beståndsdel i en intim blandning med en farmaceutiskt godtagbar bärare, som kan ha många olika former beroende på den form av preparat man önskar administrera. Dessa farmaceutiska kompositioner föreligger lämpligen i enhetsdosform som lämpar sig för oral eller rektal administration eller för parenteral injektion. Vid framställning av kompositionerna i oral dosform kan exempelvis något brukligt farmaceutiskt medium användas, såsom vatten, glykoler, oljor, alkoholer och liknande för orala flytande preparat såsom suspensioner, sirap, elixir och lösningar; eller fasta bärare såsom stärkelser, socker, kao- lin, smörjmedel, bindemedel, sönderdelande medel och liknande för pulver, piller, kapslar och tabletter. På grund av den lätt- het med vilken de administreras är tabletter och kapslar den mest fördelaktiga orala dosenhetsformen, i vilket fall fasta farmaceu- tiska bärare uppenbarligen användes. För parenterala kompositio- ner omfattar bäraren vanligen sterilt vatten, åtminstone till stor del, även om andra beståndsdelar, t ex för att öka löslig- heten, kan införlivas. Injicerbara lösningar kan t ex framställas vari bäraren omfattar saltlösning, glukoslösning eller en bland- ning av saltlösning och glukoslösning. Injicerbara -suspens ioner kan också framställas varvid lämpliga flytande bärare, suspensions- medel och liknande kan användas. Syraadditionssalter av (I) är på grund av den ökade vattenlösligheten jämfört med motsvarande basform klart mer lämpade för framställning av vattenhaltiga kom- positioner.
Det är speciellt fördelaktigt att bereda ovan angivna far- maceutiska kompositioner i dosenhetsform för att underlätta ad- ministrering och likformig dosering. Med dosenhetsform avses här fysikaliskt åtskilda enheter som lämpar sig som enhetsdos, varvid Ewe: erfarna 10 15 20 25 30 35 40 7805110-9 14 varje enhet innehåller en förbestämd mängd aktiv beståndsdel som beräknas ge önskad terapeutisk effekt tillsammans med den erfor- derliga farmaceutiska bäraren. Exempel på sådana dosenhetsformer är tabletter (inklusive skårade eller belagda tabletter), kaps- lar, piller, pulverförpackningar, oblat, injícerbara lösningar eller suspensioner, teskedar, matskedar och liknande och multip- ler därav.
På grund av föreliggande föreningars analgetiska aktivitet erhälles med hjälp av föreliggande uppfinning ett förfarande för att förhindra eller bekämpa värk hos varmblodiga djur, genom sys- temisk administration av en effektiv analgetisk mängd av en för- ening med formeln (I) eller ett farmaceutiskt godtagbart syra- additionssalt därav í blandning med en farmaceutisk bärare. Även om mängden aktiv beståndsdel som skall administreras kan variera inom tämligen vida gränser, beroende på de speciella omständig- heterna i respektive fall, har doser av från cirka 0,01 mg/kg till cirka 1 mg/kg, som administreras en gång eller upprepade gånger allmänt visat sig vara effektiva.
Uppfínningen belyses närmare genom följande exempel. Om ej annat anges är samtliga delar däri beräknade med avseende på vik- ten.
Exempel 1.
Till en omrörd blandning av 14,2 delar isocyanatoetan, 29,2 delar natriumazid och 135 delar torr tetrahydrofuran sättes en lösning av 39 delar aluminiumklorid i 225 delar torr tetrahydro- furan. Omröringen fortsättes över natten vid återflödestempera- tur. Reaktionsblandningen kyles och surgöres med en 6N saltsyra- lösning. Det hela indunstas till torrhet och produkten extrahe- ras fyra gånger med 2-propanol. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och indunstas. Återstoden torkas över natten och ger 18 delar (65 %) 1-ecyl-1,4-aiväte-sa-terrazol-s-on. ' Exempel 2. j Enligt förfarandet i exempel 1 och under användning av en ekvivalent mängd av isocyanatocyklohexan respektive 2-ísocyanat- propan som utgångsmaterial erhålles: 1-cyklohexyl-1,4-diväte-5H- tetrazol-S-on; och 1,4-diväte-1-(1-metyletyl)-SH-tetrazol-5-on som en återstod.
Exempel 3.
'Till 990 delar tetrahydrofuran som kylts i ett isbad sättes portionsvis 156 delar aluminiumklorid och det hela omröres kraf- 10 15 20 25 30 35 " 15 7805110-9 tigt tills all fast substans gått i lösning. Denna lösning sättes hastigt till en omrörd suspension av 208 delar natriumazid i 225 delar tetrahydrofuran och omröringen fortsättes í 1 timme vid åter- flödestemperatur. Efter kylning till rumstemperatur tillsättes droppvis en lösning av S4 delar butanoylklorid i 225 delar tetra- hydrofuran vid en temperatur under 30°C. Det hela upphettas lång- samt till återflöde och omröringen fortsättes över natten vid återflödestemperatur. Under kylning surgöres reaktionsblandningen med 800 delar av en 6N saltsyralösning och lösningsmedlet avduns- tas. Återstoden omröres i en natriumvätekarbonatlösning, trikloro- metan tillsättes och skikten separeras. Vattenfasen surgöres med koncentrerad saltsyra och lösningsmedlet avdunstas. Återstoden om- röres i 2-propanol. Fällníngen avfiltreras och fíltratet indunstas varvid erhålles 32 delar 1,4-diväte-1-propyl-SH-tetrazol-5-on som en återstod.
Exempel 4.
Enligt förfarandet i exempel 3 och med hjälp av en ekviva- lent mängd av en lämplig acylklorid som utgångsmaterial erhålles följande föreningar: 1-(1,1-dímetyletyl)-1,4-diväte-5H-tetrazol-5-on som en återstod; 1,4-diväte-1-pentyl-SH-tetrazol-5-on; 1-cyklopropyl-1,4-díväte-4H-tetrazol-5-on; smp 128°C.
Exempel 5.
En blandning av 22 delar 1-etyl-1,4-diväte-SH-tetrazol-5-on, 45 delar 1-bromo-2-kloroetan, 26 delar natriumkarbonat, 0,3 delar kaliumjodid och 240 delar 4-metyl-2-pentanon omröres och återlopps- kokas över natten med vattenseparator. Reaktíonsblandningen kyles, vatten tillsättes och skikten separeras. Vattenfasen extraheras 3 gånger med diklorometan. De sammanslagna organiska faserna tor- kas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkroma- tografering över silikagel med hjälp av triklorometan som elueríngs- medel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avduns- tas varvid erhålles 28,4 delar (80 %) 1-(2-kloroetyl)-4-etyl-1,4- díväte-SH-tetrazol-5-on som en återstod.
Exempel 6.
Enligt förfarandet i exempel 5 och med hjälp av ekvivalenta mängder av en lämplig 1,4-diväte-SH-tetrazol-5-on respektive en lämplig bromokloroalkan som utgångsmaterial erhålles följande 1- im 15 20 25 30 35 7805110-9 ' 16 (klorou1kyl)~1,4-diväte-SH-tetrazo1-5-oner: 1-(å-kloroetyl)-1,4-diväte-4-propyl-5H=tetrazo]-5;0n sgm en åter- Stor; 1-(2-kloroetyl)-1,4-diväte~4-(1-metyletyl)-SH-tetrazol-S-on som en återstod; ï-(2-kloroetyl)-4-(1,1-dimetyletyl)-1,4-díväte-SH-tetrazol-5-on som en återstod; 1-(å-kloroetyl)-1,4-diväte-4-pentyl-SH-tetrazol-5-on som en åter- sto ; f 1-(3-kloropropyl)-4-etyl-1,4-diväte-SH-tetrazol-5-on som en åter- stod; ' 1-(2-kloroetyl)-4-cyklopropyl-1,4-díväte-SH-tetrazol-S-on som en återstod.
Exemgel 7.
En blandning av 49 delar jodometan, 10,5 delar 1-(2-kloroetyl)- 1,4-diväte-SH-tetrazol-5-on, 15 delar natriumkarbonat, 0,2 delar kaliumjodid och 240 delar 4-metyl-Z-pentanon omröres och återlopps- kokas över natten med vattenseparator. Reaktionsblandningen kyles, 100 delar vatten tillsättes och skikten separeras. Vattenfasen extraheras med diklorometan. De sammanslagna organiska faserna torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonn- kromatografering över silikagel med hjälp av triklorometan som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmed- let avdunstas varvid erhålles 15 delar (85 procent) 1,4-díväte-1- (2-jodoetyl)-4-metyl-SH-tetrazol-5-on som en återstod.
Exempel .
En blandning av 19,6 delar [É-(2-tienyl)etyl7-4-mety1bensen- sulfonat, 10 delar 1-(2-kloroetyl)-1,4-diväte-SH-tetrazol-5-on, 10 delar natriumkarbonat och 90 delar N,N-dimetylformamid omröres och upphettas över natten vid 70°C. Reaktionsblandníngen kyles, 100 delar vatten tillsättes och produkten extraheras 3 gånger med metylbensen. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och in- dunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografering över silika- gel med hjälp av en blandning av triklorometan och petroleumeter (70:30 med avseende på volymen) som elueríngsmedel. De rena frak- tionerna nppsamlas och elueringsmedlet avdunstas varvid erhålles 15 delar (46,5 %) 1-(2-kloroetyl)-1,4-diväte-4-[É-(2-tieny1)etyl7- 10 15 20 25 30 35 40 '7805110-9 17 SH-tetrazol-S-on som en återstod.
Exemgel 9.
Till 4,5 delar sulfínylklorid sättes droppvis en blandning av 13 delar N-[l-(2-hydroxi-2-fenyletyl)-4-Cmetoximetyl)-4-piperi- dinYl7~N~fenylpropanamídväteklorid och 260 delar diklorometan.
Då tillsatsen avslutats omröres det hela och återloppskokas någ- ra få timmar. Reaktionsblandningen kyles och lösningsmedlet av- dunstas. Återstoden upptages i 2-propanon. Blandningen filtre- ras och filtratet behandlas med aktivt kol. Det sistnämnda av- filtreras och filtratet indunstas. Återstoden kristalliseras ur en blandning av 2-propanon och 2,2'-oxibispropan. Produkten av- filtreras och torkas och ger 9,2 delar (61,7 %) N-¿ï-(2-kloro-2- fenyletyl)-4-(metoximetyl)-4-piperidinylf-N-fenylpropanamidmono- väteklorid; smältpunkt 145,3°C.
Exempel 10.
En blandning av 35 delar 2-metyloxiran, 83 delar N-¿ï-(me- toximetyl)-4-piperidinyl7-N-fenylpropanamid, 25 delar natriumväte- karbonat, 450 delar bensen och 80 delar metanol omröres och åter- loppskokas över natten. Reaktionsblandningen indunstas och åter- stoden upptages i vatten. Produkten extraheras med triklorometan.
Extraktet torkas, filtreras och indunstas. Återstoden överföres till vätekloridsaltet i Z-propanol. Saltet avfiltreras och kris- talliseras ur en blandning av 2,2'-oxibispropan och 2-propanol, varvid erhålles 41,5 delar (37 %) N-[T-(Z-hydroxipropyl)-4-(me- toximetyl)-4-piperidinylf-N-fenylpropanamidmonoväteklorid. 14 delar sulfinylkloríd omröres och en lösning av 37 delar N-[ï-(2-hydroxipropy1)-4-(metoximetyl)-4-piperidinyl7-N-fenylpro- panamidmonoväteklorid i 360 delar diklorometan tillsättes dropp- vis. Efter avslutad tillsats fortsättes omröringen över natten vid återflödestemperatur. Reaktionsblandningen indunstas och återstoden suspenderas i Z-propanon. Produkten avfiltreras och torkas och ger 31,5 delar (85 %) N-[ï-(2-kloropropyl)-4-(metoxi- metyl)-4-píperidinyl7-N-fenylpropanamidmonoväteklorid.
Exemgel 11.
En blandning av 1,8 delar 1-(2-kloroetyl)-4-etyl-1,4-diväte- SH-tetrazol-5-on, 3,45 delar N~¿Ã-(metoximetyl)-4-píperidinyl7- N-fenylpropanamid, 5 delar natriumkarbonat, 0,2 delar kaliumjo- did och 240 delar 4-metyl-2-pentanon omröres och àterloppskokas över natten med vuttcnseparator. Rcaktionsblandningen hälles i vatten och skikten separerus. Den organiska fasen torkas, filtre- 10 15 20 25 30 35 40 780-5110-9 u; ras och índunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (9713 med avseende på volymen) som elueríngsmedel. De rena fraktíonerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Åter- stoden överföres till vätekloridsaltet i 2-propanon. Saltet av- filtreras och kristalliseras ur 2-propanon varvid erhålles 1,5 delar (33,3 %) N-{1-¿É-(4-etyl-4,5-diväte-5-oxo-1H-tetrazol-1- yl)etyl7-4-(metoximetyl)-4-píperídinyl}àbfenylpropanamidmonoväte- ckloridmonohydrat; smältpunkt 140,8°C.
Exempel 12.
Enligt förfarandet i exempel 11 och med hjälp av ekvivalen- ta mängder lämpliga utgångsmaterial erhålles följande föreningar som syraadditionssalter efter behandling av den fria basen med en lämplig syra: N-{]-[2-(4,S-diväte-5-oxo-4-propyl-1H-tetrazol-1-yl]etyl7-4- (metoxímetyl)-4-pi er¿dinyl}-N-fenylpropanamidetandioat (1:2)- monohydrat; smp 0g,8 C; N-[ï- 2-14,5-diväte-(1-metylegyl)-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl7-etylj- 4-(me oxímetyl)-45píperidinyl/-N-fenylpropanamidmononitratmono- hydrat; smp 104,5 C; metyl-1-/2-{4,S-diväte-5-oxo-4-12-tienyl)etylf-1H-tetrazol-1-yl}- etyl/-4-Z(1-oxopropyl)fenylaming/-4-piperídinkarboxylatetandíoat (1:1) smp 162,9 C.
N- 1-[3-(4-etyl-4,5-díväte-5-oxo-1H-tetrazo1-1-yl)propyl7j4-(met- oxlmetyš)-4-píperidinyl}-N-fenylpropanamidvätekloridhemihydrat; smp 182 C; Exempel 13.
En blandning av 3,6 delar 1-(2-kloroetyl)-4-etyl-1,4-diväte- SH-tetrazol-5-on, 6,4 delar metyl-4-[Ü-(1-oxopropyl)-N-fenylami- ng?-4-piperidínkarboxylatväteklorid, 4 delar natriumkarbonat, 0,1 delar kaliumjodid och 240 delar 4-metyl-2-pentanon omröres och återloppskokas över natten med vattenseparator. Reaktionsbland- ningen kyles och hälles i vatten. Den organiska fasen separeras, torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonn- kromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av tri- klorometan och metanol (97:3 med avseende på volymen) som elue- ringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden överföres till etandioatsaltet i 2-propa- non. Saltet avfiltreras och torkas och ger 1,5 delar (13 %) me- ty1-1-fi-(4-ecy1-4,s-aivaue-s-ox0-1H-retrazo1-1-y1JetyÜ-4-fl1- 10 15 20 25 30 35 40 7805110-9 19 oxo-propyl)fenylamingf-4-piperidínkarboxylatetandioat (2:3); smäicpunkt 1ss,9°c.
Exempel 14.
Enligt förfarandet i exempel 13 och med hjälp av ekvivalen- ta mängder lämpliga utgångsmateríal erhålles följande etandioat- salter: metyl-1-¿2-(4,5-diväte-5;oxo-4-propyl-1H-tetrazol-1-y1)etyl7-4- [(1-oxoprgpyl)fenylaming/-4-piperidinkarboxylatetandioat (1:1); smp 168,4 C; metyl-1-{2-¿Ã,5-diväte-4-(1-metyletyl)-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl7- etyl}-4-¿I1-oxopgopyl)feny1amíno7-4-piperidinkarboxylatetandioat (1:1); smp 184,2 C; megfl-»Q-šä-n ,1-dimetyletyn-4,sguvate-s-oxomfx-tetrazol-1- yl/etyl}-4- É1-oxopropyl)fenylaming/-4-piperidinkarboxylatetandíoat (1:1); smp 168,1°C; metyl-1-[2-(4,S-diväte-5;oxo-4-pentyl-1H-tetrazol-1-yl)etyl7-4- 1(1-oxoprgpyl)fenylaming/-4-piperidinkarboxylatetandioat (1:1); smp 153,5 C; I metyl-1-[2-(4-cyklopropyl)-4,S-diväte-S-oxo-1H~tetrazol-1-yl)- etyl/-4-1(1-oxopropyl)fenylâmíng/-4-piperidinkarboxylatetandioat (2:3) hemihydrat; smp 155,9 C; och metyl-1-42-(4-etvl-4¿Sfdíväte-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)etyl764- Cfenylamino)-4-piperidinkarboxylatetandioat (2:3); smp 172 C.
Exempel 15.
En blandning av 2,55 delar 1,4-diväte-1-(2-jodoetyl)-4-me- tyl-SH-tetrazol-5-on, 3,45 delar N-[Ã-(metoximetyl)-4-píperidi- nyl7-N-fenylpropanamid, 2 delar natríumkarbonat, 0,2 delar ka- liumjodid och 160 delar 4-metyl-2-pentanon omröres och återlopps- kokas över natten med vattenseparator. Reaktionsblandningen ky- les, 100 delar vatten tillsättes och skikten separeras. Vatten- fasen extraheras med diklorometan. De sammanslagna organiska faserna torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatografering över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (97:3 med avseende på volymen) som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmed- let avdunstas. Återstoden överföres till etandioatsaltet i 2-pro- panon. Saltet avfiltreras och kristalliseras ur 2-propanon var- vid erhålles 2,1 delar (42 %) N-{]-¿2-(4,5-d1väte-4-metyl-S-oxo- 1H-tetrazol-1-yl)etyl7-4-(metoxímetyl)-4-piperidínyl}-N-fenylpro- panamidetandioat (1:1); smp 15S,9°C.
Exempel 16.
Enligt förfarandet enligt exempel 15 framställdes mety1~1- fl- (4,s-diväte-fi-metyl-s-ox0-1H-tetraz01-1 -y1)etyl7~4-¿I1 -oxo- propyl)fenylamingf-4-píperidínkarboxylatetandioat (1:1); smält- 20 7005110-9 i - 10 15 20 25 30 35 punkt 185,9°C; genom reaktion meUan1,4-diväte-1-(Z-jodoetyl)-4- metyl-SH-tetrazol-5-on och metyl-4-[fl-oxopropyl)feny1aming7-4- piperidinkarboxylat.
Exemgel 17.
En blandning av 3 delar 1-etyl-1,4-diväte-SH-tetrazol-5-on, 9,4 delar N-¿1-(Z-kloropropyl)-4-(metoximetyl)-4-piperidinyl7- N-fenylpropanamid, 2,5 delar natriumkarbonat, 2,5 delar N,N-di- etyletanamin och 90 delar N,N-dimetylformamid omröres och upp- hettas över natten vid 70°C. Reaktionsblandníngen kyles, 100 de- lar vatten tillsättes och produkten extraheras tre gånger med metylbensen. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och in- dunstas. Återstoden renas två gånger genom kolonnkromatografe- ring över silíkagel först med hjälp av en blandning av tríkloro- metan och metanol (97:3 med avseende på volymen) och därefter med en blandning av etylacetat och etanol (99:1 med avseende på volymen) som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden överföres till väteklorid- saltet i.2-propanon och 2,2'-oxíbispropan. Saltet avfiltreras och torkas och ger 2,1 delar (18 %) N-{1-¿2-(4-etyl-4,5-diväte- 5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)-1-metyletyl7-4-(metoximetyl)-4-píperidi- nyl}-N-fenylpropanamidmonoväteklorid; smältpunkt 185,4°C.
Exemgel 18.
En blandning av 1,2 delar 1-etyl-1,4-diväte-5H-tetrazol-5- on, 3,9 delar N-¿T-(2-kloropropyl)-4-(metoximetyl)-4-píperidinyl7- N-fenylpropanamidmonoväteklorid, 2 delar natriumkarbonat, 0,1 de- lar kalíumjodid och 120 delar 4-metyl-2-pentanon omröres och åter- loppskokas över natten med vattenseparator. Reaktionsblandningen kyles, hälles i vatten och skíkten separeras. Den organiska fasen torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonn- kromatografering över silíkagel med hjälp av en blandning av tri- klorometan och metanol (99:1 med avseende på volymen) som elue- ríngsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden överföres till nitratsaltet i 2-propanon.
Saltet avfiltreras och kristalliseras två gånger: först ur en blandning av 2,2'-oxibispropan och Z-propanon och därefter ur 2-propanon, varvid erhålles 1,5 delar (30 %) N-{1-¿2-(4-etyl- 4,5-diväte-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)-1-metyletyl7-4-(metoximetyl)- 4-piperidinyl}-N-fenylpropanamidmononitrat; smältpunkt 146,6°C. 10 15 20 25 30 35 7805110-9 Exemgel 19.
En blandning av 3 delar 1-etyl-1,4-diväte-SH-tetrazol-5-on, 8 delar N-¿ï-(2-kloroákfenyletyl)-4-(metoximetyl)-4-píperidinyl7- N-fenylpropanamid, 0,2 delar kaliumjodid, 5 delar natriumkarbo- nat och 135 delar N,N-dimetylformamíd omröres och upphettas över natten vid 70°C. Reaktionsblandníngen kyles till rumstemperatur och 150 delar vatten tillsättes. Produkten extraheras tre gånger med metylbensen. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och indunstas. Den fasta återstoden renas genom kolonnkromatografe- ring över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (9713 med avseende på volymen) som elueringsmedel.
De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden kristalliseras ur en blandning av petroleumeter och 2,Z'~oxibispropan. Produkten avfiltreras och torkas och ger 5,7 delar (65 %) N-il-(2-(4-etyl-4,5-diväte-5-oxo-1H~tetrazol-1-yl)- 2-fenyletyl7-4-(metoximetyl)-4-piperidinyl}ÄN-fenylpropanamid; smäitpunkc 125 , 7°c.
Exemgel 20.
En blandning av 3 delar 1-etyl-1,4-diväte-5-H-tetrazol-S-on, 9,4 delar N-¿ï-(2-kloropropyl)-4-(metoximetyl)-4-piperidinyl7-N- fenylpropanamídmonoväteklorid, 2,5 delar N,N-dietylètanamin, 2,5 delar natriumkarbonat och 90 delar N,N-dimetylformamíd omröres och upphettas över natten vid 70°C. Reaktionsblandningen kyles och 100 delar vatten tillsättes. Produkten extraheras tre gånger med metylbensen. De sammanslagna extrakten torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas två gånger genom kolonnkromatografe- ring över silikagel varvid först användes en blandning av tri- klorometan och metanol (97:3 med avseende på volymen) och där- efter en blandning av etylacetat och etanol (99:1 med avseende på volymen), som elueringsmedel. De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. Återstoden överföres till väte- kloridsaltet i 2-propanon och 2,2'-oxibíspropan. Saltet avfilt- reras och torkas och ger 3,9 delar (33,4 %) N-{1-¿É-(4-etyl-4,5- diväte-5-oxo-IH-tetrazol-1-yl)propyl7-4-(metoximetyl)-4-piperidi- nylß-N-fenylpropanamidmonovätekloríd; smältpunkt 192,7°C.
Exempel 21.
En blandning av 5,7 delar metyl~1-¿í-(4-ety1-4ß-divare-s- oxo-1H-tetrazol-1-yl)etyl7-4-(fenylamíno)-4-píperidínkarboxylat, 1,9 delar cyklopropankarbonylkloríd, 2,7 delar N,N-diety1etan- amin och 68 delar metylbensen omröres och återloppskokas över .ï- -- .._._...._._.;:.'.._._.l .-_ _ ..._ FèÖOR QUALITY 10 15 7305110-9 i - n natten. Reaktionsblandningen kyles, 100 delar vatten tillsättes och skíkten separeras. Den organiska fasen torkas, filtreras och indunstas. Återstoden renas genom kolonnkromatograferíng över silikagel med hjälp av en blandning av triklorometan och metanol (98:2 med avseende på volymen) som elueríngsmedel. De rena frak- tionerna uppsamlas och behandlas med 1 del etandisyra. Det bil- dade etandíatsaltet avfiltreras och kristalliseras ur en bland- ning av 2-propanon och 2,2'-oxibispropan, varvid erhålles 1,5 delar [17¿S %) metyl-4-1Écyklopropylkarbonyl)fenylamíngf-1-[2- (4-etyl-4,S-diväte-5-oxo-1H-tetrazol-1-yl)etyl7-4-piperidinkar- boxflatetanaioat (z=s); smanapunkc 1s1,s°c.
Exempel 22.
Enligt här beskrivna förfaranden och med hjälp av lämpliga utgångsmateríal kan även följande föreningar med formeln I fram- ställas: 23 l-filfl ln Im CL' NN N UU O .mmm :m än) u” 0-0 O 00 O QU U. mi: 21.' Om C' Om C MA 7so511o-9 "ß-Ä.Å---¿ J ' ~ .-_ y-.m ffgflfi “M- "' 'FfWW-ø æalï 1 10 15 7805110-9 24 Exempel23 En blandning av 5 delar N-[Ü-[Ö-[Å,5-dihydro-5-oxo-4-(fenyl- metyl)-1H-tetrazol-l-yl]-4-(metoximetyl)-4-piperidinyl]-N-feny1- propanamíd och 120 delar metanol hydreras vid normaltryck och vid rumstemperatur med 2 delar palladíum-på-träkol-katalysator 10 %.
Efter det att den beräknade mängden väte upptagíts avfiltreras katalysatorn och filtratet índunstas. Återstoden renas genom ko- lonnkromatografi över silikagel under användning av en blandning av tríklorometan och metanol (95:5 i volym) såsom elueringsmedel.
De rena fraktionerna uppsamlas och elueringsmedlet avdunstas. l Återstoden omvandlas till hydroklorídsaltet í 2-propanol. Det hela índunstas och återstoden kristalliseras från 2-propanon.
Efter kylning till rumstemperatur avfíltreras produkten och om- kristallíseras fråneen blandning av 2-propanon, 2-propanol och metanol. Produkten avfíltreras och torkas i vakuum vid SOOC för att í utbyte ge 2,1 delar N-[ï-[Ö-(4,5-dihydro-5-oxo-1H-tetrazol- 1-yl)etyl]-4-Cmetoxímetyl)-4-piperídinyl]-N-feny1propanamíd-mono- hydrokloria; smältpunkc 2ss,6°_c.
Claims (1)
1. Förfarande för framställning av en kemisk förening som utgöres av ett N-fenyl-N-(4-piperidinyl)amidderivat med.formeln: 0 s R-NÄN-cH-(CH J CH Q XR 0 \ f | 2 n N-yt-Rl* N==N R1 ë2 eller ett farmaceutiskt godtagbart syraadditionssalt därav, vari R betecknar väte, lågalkyl, cyklopropyl eller 2-tienyletylç R1 betecknar väte, lågalkyl eller fenyl; R2 betecknar väte eller lågalkyl; R3 betecknar làgalkyloxikarbonyl eller lågalkyloximetyl; R4 betecknar lågalkyl eller cyklopropyl, och n är talet 0 eller 1, k'ä n n e t e c k n a t av attt a) en förening med formeln R- '-X (II) bringas att reagera med en N-feny1-N-(4-píperidinyl)amid med X1- i 'mi-If (111) formeln vari R, Rs, och R4 har ovan angiven betydelse och antingen X1 betecknar väte och X en grupp med formeln -?H-(CHz)n-?H-Y (IV) R1 R2 eller X betecknar väte och X1 en grupp med formeln Y-Icn- (cafin-cfl- (v) 111 RZ noen QUBLITï 7ssos1 10-9 i ß och vari Y betecknar en reaktiv esterrest, såsom halo, speciellt klor, brom eller jod, eller en sulfonyloxigrupp, såsom metylsul- fonyloxi eller 4-metylfenylsulfonyloxi, vilken reaktion lämpli- gen utföres vid höjd temperatur, i ett lämpligt vid reaktionen inert organiskt lösningsmedel i närvaro av en lämplig bas; eller b) en förening med formeln R fi 3 R- -cH-(CH J -cH- (VI) l 2 n I H N=N R1 Rz N-acyleras enligt standardförfaranden för N-acylering för fram- ställning av en förening med formeln R3 to || R-Nr”\7N-ïfl-(CH2)n~TH* _ O _ H R4 (I-a) N::N R1 'R2 eller Q) föreningar med formeln (I) vari R betecknar fenylmetyl deben- syleras enligt känd debensyleringsteknik för framställning av föreningar vari R betecknar-väte och, om så önskas, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter framställes av produkterna från stegen a) till c), eller, om så önskas, racemiska blandningar upplöses i stereokemiskt rena ísomera former enligt känd upp- lösningsteknik. '
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79381477A | 1977-05-05 | 1977-05-05 | |
| US88618878A | 1978-03-13 | 1978-03-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE7805110L SE7805110L (sv) | 1978-11-06 |
| SE437516B true SE437516B (sv) | 1985-03-04 |
Family
ID=27121432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE7805110A SE437516B (sv) | 1977-05-05 | 1978-05-03 | Analogiforfarande for framstellning av n-fenyl-n-(4-piperidyl)amidderivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53149980A (sv) |
| AT (1) | AT368994B (sv) |
| AU (1) | AU514360B2 (sv) |
| CA (1) | CA1105464A (sv) |
| CH (1) | CH635585A5 (sv) |
| CY (1) | CY1253A (sv) |
| DE (1) | DE2819873A1 (sv) |
| DK (1) | DK152211C (sv) |
| ES (1) | ES469473A1 (sv) |
| FI (1) | FI64364C (sv) |
| FR (1) | FR2389622B1 (sv) |
| GB (1) | GB1598872A (sv) |
| HK (1) | HK72585A (sv) |
| HU (1) | HU179204B (sv) |
| IE (1) | IE46836B1 (sv) |
| IL (1) | IL54639A (sv) |
| IT (1) | IT1105288B (sv) |
| KE (1) | KE3429A (sv) |
| LU (1) | LU79575A1 (sv) |
| NL (1) | NL186861C (sv) |
| NO (1) | NO148747C (sv) |
| NZ (1) | NZ187164A (sv) |
| PH (1) | PH12831A (sv) |
| SE (1) | SE437516B (sv) |
| SU (1) | SU867304A3 (sv) |
| YU (1) | YU40703B (sv) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6144294A (ja) * | 1984-08-07 | 1986-03-03 | Nippon Denso Co Ltd | 熱交換器 |
| US5053411A (en) * | 1989-04-20 | 1991-10-01 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| USRE34201E (en) * | 1989-04-20 | 1993-03-23 | Anaquest, Inc. | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
| JPH08193074A (ja) * | 1994-11-18 | 1996-07-30 | Nippon Bayeragrochem Kk | 除草性１−シクロプロピルテトラゾリノン類 |
| JP2000327668A (ja) * | 1999-05-21 | 2000-11-28 | Nippon Bayer Agrochem Co Ltd | テトラゾリノン誘導体 |
| ES2272354T3 (es) | 1999-12-06 | 2007-05-01 | Mallinckrodt Inc. | Metodos para la sintesis de alfentanilo,sufentanilo remifentanilo. |
| EP1795526A4 (en) * | 2004-09-14 | 2010-10-13 | Nippon Chemiphar Co | N-SUBSTITUTED N- (4-PIPERIDINYL) AMIDE DERIVATIVE |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3998834A (en) * | 1975-03-14 | 1976-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and -carbamates |
-
1978
- 1978-04-24 FR FR7812084A patent/FR2389622B1/fr not_active Expired
- 1978-04-25 PH PH21055A patent/PH12831A/en unknown
- 1978-04-27 AU AU35522/78A patent/AU514360B2/en not_active Expired
- 1978-05-02 LU LU79575A patent/LU79575A1/xx unknown
- 1978-05-03 AT AT0322078A patent/AT368994B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 NO NO781559A patent/NO148747C/no unknown
- 1978-05-03 DK DK193778A patent/DK152211C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 SE SE7805110A patent/SE437516B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-05-03 NZ NZ187164A patent/NZ187164A/xx unknown
- 1978-05-03 CY CY1253A patent/CY1253A/xx unknown
- 1978-05-03 GB GB17566/78A patent/GB1598872A/en not_active Expired
- 1978-05-04 ES ES469473A patent/ES469473A1/es not_active Expired
- 1978-05-04 FI FI781398A patent/FI64364C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-04 CA CA302,616A patent/CA1105464A/en not_active Expired
- 1978-05-04 IE IE901/78A patent/IE46836B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-05-04 HU HU78JA819A patent/HU179204B/hu unknown
- 1978-05-04 IL IL54639A patent/IL54639A/xx unknown
- 1978-05-04 IT IT49203/78A patent/IT1105288B/it active
- 1978-05-04 JP JP5287378A patent/JPS53149980A/ja active Granted
- 1978-05-05 SU SU782613447A patent/SU867304A3/ru active
- 1978-05-05 DE DE19782819873 patent/DE2819873A1/de active Granted
- 1978-05-05 NL NLAANVRAGE7804844,A patent/NL186861C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 CH CH492478A patent/CH635585A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-05 YU YU1085/78A patent/YU40703B/xx unknown
-
1984
- 1984-07-20 KE KE3429A patent/KE3429A/xx unknown
-
1985
- 1985-09-26 HK HK725/85A patent/HK72585A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4031226A (en) | N-[(1-piperidinyl)alkyl]arylcarboxamide derivatives | |
| US20090069340A1 (en) | Pyrazolone Compounds As Metabotropic Glutamate Receptor Agonists For The Treatment Of Neurological And Psychiatric Disorders | |
| AU2005316511B2 (en) | Compounds and compositions as modulators of steroidal receptors and calcium channel activities | |
| US5807857A (en) | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivative of indol-3-alkyl as 5-HT1D-α agonists | |
| AU2004296879A1 (en) | Substituted piperazines | |
| US4167574A (en) | N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides | |
| IE42512B1 (en) | N-(4-piperidinyl)-n-phenylamides and-carbamates | |
| BG60538B2 (bg) | Нови //бис(арил)метилен/-1-пиперидинил/-алкил-пиримидинони | |
| HU227973B1 (hu) | Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek | |
| EP0640085A1 (en) | Fused imidazole and triazole derivatives as 5-ht1 receptor agonists | |
| US5053411A (en) | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
| EP0034415B1 (en) | 1-(cyclohexyl or cyclohexenyl)-4-aryl-4-piperidinecarboxylic acid derivatives | |
| US5455246A (en) | Piperidine derivatives | |
| SE437516B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av n-fenyl-n-(4-piperidyl)amidderivat | |
| US4197304A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
| US4196210A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
| US6916822B2 (en) | Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists | |
| TWI756418B (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備 | |
| NO171908B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av 4-(aroylamino)piperidinbutanamidderivater | |
| US4157393A (en) | N-aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)-arylacetamides | |
| US6291467B1 (en) | Heteroaromatic derivatives | |
| US4225606A (en) | N-Aryl-N-(1-L-4-piperidinyl)arylacetamides | |
| JPS6412270B2 (sv) | ||
| USRE34201E (en) | N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
| CA2525849A1 (en) | 4-arylsulphonylpiperidine derivatives for antagonism of the 5-ht2a receptor |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| SPCF | Application for supplementary protection certificate filed |
Free format text: 7805110 |
|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 7805110-9 Format of ref document f/p: F |
|
| SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Free format text: 9490147, 891013, EXPIRES: 20030503 |
|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 7805110-9 Format of ref document f/p: F |