HU227973B1 - Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek - Google Patents
Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek Download PDFInfo
- Publication number
- HU227973B1 HU227973B1 HU0002057A HUP0002057A HU227973B1 HU 227973 B1 HU227973 B1 HU 227973B1 HU 0002057 A HU0002057 A HU 0002057A HU P0002057 A HUP0002057 A HU P0002057A HU 227973 B1 HU227973 B1 HU 227973B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- alkyl
- compounds
- Prior art date
Links
- -1 Indazole amides Chemical class 0.000 title claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004305 biphenyl Chemical group 0.000 claims 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000907681 Morpho Species 0.000 claims 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 229910052796 boron Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 1h-indazole-3-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)N)=NNC2=C1 DITBWPUMEUDVLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 1-piperidin-1-ylpiperazine Chemical compound C1CCCCN1N1CCNCC1 ZGABDPXDUGYGQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical compound C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003301 Ceiba pentandra Nutrition 0.000 description 1
- 244000146553 Ceiba pentandra Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100518501 Mus musculus Spp1 gene Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1CCNCC1 LTEKQAPRXFBRNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- LBFSHXXTLRZXST-UHFFFAOYSA-N pyridazine;pyrimidine Chemical compound C1=CC=NN=C1.C1=CN=CN=C1 LBFSHXXTLRZXST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000026676 system process Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Description
A. találmány tárgya szerotoninerg hatású indazof amid származékok, előállítási eljárásuk és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények.
A számos ismert szeretőéin receptor család közül napjainkban csak az 5RT4 receptorokat azonosították a húgyhólyagban, a sima- és szívizomban és a központi idegrendszer bizonyos területein. A receptorokkal szemben agonísta, részlegesen agonísta és antagonísta hatású vegyületek különösen érdekesek a gasztrointeszíinálís motilitás rendelik ο a központi idegrendszer rendelíenességeinek, az mkotinencla és a szív aritmia kezelésében. A vegyüietek hatása abban van, hogy utánozzák vagy antagonizélják a szerotonin hélmotüítás ' stimuláló hatását az enterálís neuronok aktiválásával, modulálják a fontos kőzponti idegrendszeri folyamatokat, mint amilyen a tanulás, memória és szorongás, indukálják a hólyag relaxácíót és növelik az szívpitvari kontrakció frekvenciáját.
Azt találtuk, hogy az Indazoi amid vegyüietek egy csoportja 5HT< receptorhoz affinitást mutat ás így szerotonin aníagonistaként működik.
Re
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyüietek, ahol jelentése 3-7 szénatomos cikloalkil-csoport, 5-8 tagú heterociklusos gyű rü, mely 1-4 azonos vagy különböző heteroatomot, Igy nitrogén-, oxigénvágy kénatomot tartalmaz, dimetil-amlno-{1-3 szénatomos alkílj-csoport, mefoxi-{1-3 szénatomos alkilj-csoport, N-fenH-amid-csoport, aminoszulfonil-metíl-csoport, dihidrexí~(2~3 szénatomos alkilj-csopoít, hidroxilcsoporttaí szubsztituál! fenil-, naftil- vagy hifeni lesöpört A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyüietek gyógyászatilag alkalmas, szerves és szervetlen savakkal képzett savaddlciós sói, valamint gyógyászatilag alkalmazható kvaterner sói is.
A heterociklusos gyűrű előnyös jelentése: tienik furanik píranik pirroílk imidazoiik pirazolik izoxazoiil-, pihdinik pirazinik pírimidínik píridazinik furazaník pirreliníl-, imidazotinik pirazolidinií- plrazollnil-, píperidinik piperaziníl-, morfoíinlk triazínik tíazollk fetrazolií- és tiadiazolílcsoport Rs jelentése általában eikíopropík ciklohexil-, pirirtinik fetrazolií-, mortöíinil-, metoxí-metik, hidroxkfeníl-, dímetil-amino-metií- és amíno-szuífonií-metiícsoport
A találmány tárgya továbbá eljárás az (t) általános képletü vegyületek gyógyászatílag alkalmazható szerves és szervetlen savakkal képzett savadd íclős sóik, valamint gyógyászatílag alkalmazható kvaterner sók előállítására, oly módon, hí > *.χ« 9 '♦·« * *
X * * « ♦ * * 9 x » x »#* X«9 * ***
a) valamilyen (II) általános képletü 4-amino-metíi-pÍperídint, ahol
P jelentése valamilyen megfelelő védőcsoport; egy .(Ili) általános képletü 1 -alkíl-índazof-S-karbonsav-halogeniddel, ahol X jelentése haiogénatom, acilezünk egy (IV) általános képletü vegyület keletkezése közben, ahol:
P jelentése a fenti;
b) a kapott (IV) általános képletü vegyüíetrőí eltávolítjuk a védőcsoportot az (V) általános képletü vegyület keletkezése közben;
c) áSy (V) általános képletü vegyületet valamilyen (VI) általános képletü vegyületfel alkílezünk az 1. reakcióvázlat szerint, az (!) általános képletü vegyületek keletkezése közben, ahol R§ jelentése a fenti, és
Y jelentése halogénatom,
d) kívánt esetben egy gyógyászafilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savval az (!) általános képletü indazol-amld vegyület savaddlolós sóját képezzük, vagy az (!) általános képletö Indazol-amld vegyület gyógyászatílag alkalmazható kvaterner sóját állítjuk, elé,
A (P) védöosoport általában benzií-oxi-karbonlt, benzll-, íerc-butoxikarbonü- és tnmetil-szilil-etoxí-karbonilosoport lehet.
♦-,* «
* * Φ te« * * * « χ * * * * « *«Φ *♦#«
Az a) tépést célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy egy (11) általános képletü vegyületet valamilyen {10} általános képletü vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben X jelentése klöratom, valamilyen megfelelő higltószer jelenlétében, OX14öX~ig terjedő hőmérsékleten, 0,5-20 éráig terjedő reakcióidővel.
A higltószer előnyösen valamilyen aprotíkus, poláros vagy apoiáros szer lehet. Még előnyösebben hígítószerként valamilyen aprotíkus apoiáns szert alkalmazzunk. Megfelelő aprotíkus apoiáros hígítószerek az aromás szénhidrogének, így például a benzol, toluol és xllol. Megfelelő aprotíkus poláros hígítószerek a dlmetii-formamid és dimetii-szuíroxid.
Még előnyösebben a reakciót: 15-4OX közötti hőmérsékleten, 1-14 óra reakcióidővel hajtjuk végre.
Ezután a (b) lépést a szakember számára a védőcsoportokkal foglalkozó irodalomból jól ismert módszerekkel (Theodora W. Greene és Peter G. M. Wuts, „Protectíve groups in organíc synthesls®, pp. 3ÖS-4Ö6, John Wííey & Sons, Inc., N, Y.{ 1991) hajtjuk végre. Benzll és benzii-oxi-karboniícsoport esetén a védőcsoport eltávolítását előnyösen katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre. Ez esetben megfelelő katalizátor a csontszenes palládium..
A védöcsöpert eltávolítását előnyösen hidrogénezéssel, valamilyen megfelelő higltószer, így például kis szénatomszámü alifás alkohol, kis szénatomszámú alifás sav, vagy ezek keverékének jelenlétében hajtjuk végre. Megfelelő hígítószer az etii-alkohol/ecetsav keverék.
A (ej lépést előnyösen olyan (VI) általános képletű vegyölettel hajtjuk végre, ahol Y jelentése klór-, vagy brómatom, valamilyen megfelelő savkötő, igy például alkáli-karbonátok és hidrogén-karbonátok, kis szénatomszámú thafkil-amin, valamint valamilyen megfelelő- hígítőszer, Igy például aromás szénhidrogén, dimétil-formamid vagy alifás kis szénatomszámú alkohol jelenlétében.
A savadd Idős sók képzésre alkalmas szerves és szervetlen savak az oxálsav-, maleinsav-, bórkősav-, metán-szulfdnsav-, kénsav-, foszforsav-, hidrogénbromld-, és hidrogén-klorid.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag alkalmas kvafemer sóját által
A fenti sók előállítását ügy hajtjuk > talános képletű indazoi-amte vegyülethez a Cd) lé a (c) regy ilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savat vagy metll-jodídot adunk.
Az (IV) és (V) általános képletű Intermedierek új vegyületek, amelyek a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű indazol-amid vegyületeket alternatív módon úgy Is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő 4-amino-metil~pipendmt egy (III) általános képtetű vegyölettel acitezünk,
A patológiás körülmények, amelyek kezelésére a találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak, mindazok a patológiás körülmények, amelyek 5HT4 receptor antagonlsta kezeléssel befolyásolhatók, ilyenek a nagy bélmozgással' kapcsolatos gasztroínfesztináiis rendellenességek, Igy az IBS Ingerlékeny bél szindróma, az inkontinenoia és a szív antmiák, mintáz szívpítvan flbriiláoló.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket valamilyen megfelelő dózis formában állítjuk elő, amely legalább egy (I) általános képletű vegyület, vagy
X « ♦ gyógyászatiíag alkalmazható addlciós vagy kvaterner sója hatásos· dózisát tartalmazza, legalább egy gyógyászatiíag alkalmazható ínért segédanyag melleti.
Megfelelő dózis formák orális beadásra: a tabletták, kapszulák, bevont tabletták, granuiátumök, oldatok és szirupok, a krémek, kenőcsők és ragasztó szalagok helyi alkalmazásra, kúpok rektális alkalmazásra és steril oldatok injekció, aeroszol vagy szemészeti alkalmazásra,
A dózis formák tartalmazhatnak más közönséges adalékanyagokat Is, ilyenek a stabilizáló-szerek, felületaktív-szerek, pufferek, konzerváfó-szerek, az ozmotikus nyomás beállítására alkalmas sók, emulgálöszerek, édesítőszerek, szinezöszerek, ízesítőszerek stb.
Ha különleges terápiára van szükség, a találmány szerinti gyógyszerkészítmények más gyógyászatiíag hatásos hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelynek egyidejű beadása terápiásán hasznos.
Az (I) általános képletü vegyület vagy gyógyászatiíag alkalmazható sójának mennyisége széles tartományon belül változhat, ismert faktoroktól függően, ilyen például a kezelendő betegség típusa, a betegség komolysága, a. páciens testtömege, a dózisforma, a választott beadási út, a naponta beadott dózisformák száma és a választott (!) általános képletü vegyület hatékonysága. Az optimális mennyiség meghatározása a szakember feladata. Általában az (h általános képletü vegyületet vagy sóját a gyógyszerkészítményben 0,001 - 50 mg/kg/nap közötti dózis szintben választjuk meg,
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket Ismert módszerekkel, igy keveréssel, granulálással, kompresszióval, oldással, sterilizálással stb, állifj
Az alábbiakban a találmányt illusztráljuk anélkül, hogy igényünket példákra korlátoznánk.
< eső.
re a
1. Példa
1-izopropll-1 H-34ndazoi-karbonll-:kiórid i: x=cn g (0,24 mól) 2~mefil-propli-1H~3-indazol-karboxíiát 300 ml 1,2-dimetoxietánban készült oldatához 27,5 mi (0,29 mól) izopropll-brornid, 100 ml 1,2dímetoxi-etánban készült oldatát és 13,5 g (0,24 mól) káiium-hldroxidot adunk és a keveréket visszafolyató hütő alatt 8 órán át forraljuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot 300 ml tokióiban feloldjuk, az: így kapott oldatot 100 ml 1 normál nátnum-hldrokíddal és 2X100 ml vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot gyors folyadékkromatográfíával megtisztítjuk a 2-:metil·propíí~2-izopropi:l·2H-3-indazol-karboxíiát izomertől eíuensként hexán-etil-acetát 95:5 arányú elegyét alkalmazva, Igy 23 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
Ή NMR (CDCb 8): 1,07 (d, >7Hz, 6H); 1,66 (dí, J=7Hz, 6H): 1,95-2.48 (m, IH): 4,25 (d. J=7Hz, 2H):; 4,98 (hept J=7Hz, IH); 7,18-7,70 (m, 3H); 8,03-8,33 (m,
1H).
b) t -izopropií-íH-3-indazol-ka:rbons3v
Az la) lépésben kapott vegyület 10 g-jának (0,04 mól) 100 mi 0,75 normái náfrlam-hidroxidban készült szuszpenzióját visszafolyató hütő alatt 12 órán át forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, 40 ml 6 normál sósavval megsavanyítjuk... a szilárd csapadékot szűrjük, és 1:1 arányú bexán/eíli-acetát elegyboí átknstályosít8 » * va 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 162-3’C. (Harada H. és társak, „Chem;. Pharm, Búik 43 (11), 1912-1930, 1995).
Ή NMR {DMSQ, S): 1,54 (d, d~7Hz, 6H)· 5,13(hept, d-7Hz, 1H); 7,20-7,65 (m„
2H); 7,85 (d, J~8Hz, 1H); 8,14 (d, d-7Rz, IH): 13,08 (s, széles, IH).
c) 1 -ízopropíM Η-3-lndazQi-karbonil-kierld;
Az 1b) példa szerinti vegyűlet kevert oldatához 4 ml (0,054 mól) honik kioridot adunk és az elegyet visszafoiyatő hütő alatt két órán át forraljuk. Az oldószer vákuumban való eltávolítása után a maradékot hexánból átkrístályositva 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 63~4'5C. Bemanalízis eredmények a CnHnCINgO összegképletre:
| Talált %: | c 59,23 | H 5,20 | N 12,76 |
| Számított %: | 59.33 | 4,98 | 12,53 |
| •H NMR (CDCb h): 1:,S9 (d, J-7Hz, | 3H): 5.00 | (hept., J”7Hz, ' | H); 7,20-7,70 (m, |
3H); 8,03-3,33 (m, 1H).
Példa f* í hidroklorid (APP 306) (I: FVCgHs) (0,014 mól) [1-(2-fenil-etil)-1 -piperidlnílj-metil-amín (EP-A-ö 343 307 számú szabadalmi leírásban ismertetettek szerint előállítva) 30 ml toluolban készült oldatát cseppenként az Ίο) szerinti vegyűlet 3 g-jának (0,014 mól) 30 mi toiuolban készült szuszpenzlőjáhez adjuk. 3 órán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, a kapott szilárd anyagot kiszűrjük., vízben feloldjuk, 6 normál nátriumα «ν' hidraxld oldattal megiúgosítjuk és 2X200 ml diklőr-metánna.1 extraháijuk. Az oldószert bepárlással eltávolitiuk, a maradékot sziiikagél oszlopon tisztítjuk, (eiuensként kloroterm/metanol 95:5 arányú eiegyét alkalmazva) majd átalakítjuk a megíelelő hidrokloriddá. A kapott 2 g termék olvadáspontja: 2.11-212*0 hőmérséklet.
Eíemanaiízis eredmények a C25H33CIN4Ö összegképletre:
| C H | N | Cl | |
| Talált %: | OÖ, | 12,78 | 8,03 |
| Számított %: | 63,09 7,54 | 12,70 | 8,04 |
| ’H NMR (DMSQ, 8); 1,56 (d, J-7Í | 4z, 6H); 1,50-2,30 (m, 5H): 2. | 70-3.90 (m | 10H): |
| 5,10 (hept, J~7Hz, 1H); 7,05-7,62 | (m, 7H); 7,81 (d, J~SHz, 1H) | ; 8,21 (d, J | =8 Hz, |
| IH): 8,47 (t, 0~8Hz, IH); 11,05 (s | , széles, IH). |
ÍR (KBr):. Vco 1652 cm’·
N3-1 pl -(fenil-metlIj-A-pIperidíníH-metil iM-* (IV: F=-CH2C6Hs) g (0,234 mól) l-izopropíí-IH-3-indázol-karbonH-klond 300 ml toluolban készült kevert oldatához cseppenként. a WO 94/10174 számú szabadalmi leírás szerint előállított 47,7 g (0,234 mól) (1-{fenil-métír/-4-plpendínilj-metil-amín 200 ml toluolban készült oldatát adjuk. 5 óra elteltével az oldószert csökkentett nyomáson való bepádással eltávolítjuk.. A reakcióelegyeí: 2 normái nátrium-hidroxiddal kezeljük, diklőr-meíánnai extraháijuk, és vákuumban koncentráljuk, A 95 g szilárd maradékot hexán/etil-acetát 7:3 arányú elegyébői átknstályosltva 45 g cim sze10 «φ ** rlntl vegyűletet kapunk fehér szilárd anyag: formájában, melynek olvadáspontja:
72-74“C.
Elemanallzls eredmények a C^HactW összegképletre;
| U4 < > | N | |
| 73,78 | 7,87 | 14,35 |
| 73,81 | 7,74 | 14,35 |
| •I), 1,10-2,25 | ím, 7H | ):2,80-3,15( |
Talált %:
Számított %:
Ή NMR (CD
3,27-3,60 ím, 4H>; 4,86 (hept, J~7Hz, 1 Hí; 7,00-7,60 (m, 9K); 8.2.7-8,52 (m, 1H). IR (K8r); Vcö 1641 cm'\
4. Példa g 3. példa szerinti vegyület (0,078 mo!) 1500 ml · etil-alkoholban készült szuszpenzíóját és 68 ml jégecetes ecetsavat 13,4 g 10%-os csontszenes palládium katalizátor fölött 35 psí nyomáson 24 őrén ét hidrogénezünk. Az elegyet szűrjük, és a szörletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, 5 normái nátnum-hidroxiddal kezeljük és 2 órát át keverjük szobahőmérsékleten. A kapott 16,8 g szilárd anyagot szűrjük, és átalakítjuk a megfelelő hidroklorlődá, termelés 9,5 g, olvadáspont;· 211~2Í4°C (bomlás).
Elemanalízis eredmények a C17H25CLN4Ö* 1/2 H2G összegképletre:
C H
Talált %: 58,82 7,i
Számított %
-se *9,07,68
16,20 « A 4 » « φ φ *Φ Φ «4>»Χ ♦ * 'Η NMR (DM-SÖ, δ): 1,55 (d. 3~7Ηζ, 8H); 131-2,18 (m, 5Hj; 2.58-3.64 (m, 7H);
5.09 (hept., d=7Hz, 1H>; 7,12-7,80 (m,: 2H); 7,30 (d, d^8Hz, 1H): 6,20 (ö, d=3Rz. 1H); 6,41 (ti jx6Hz, 1H); 8,82-9,80 (m, 2H).
IR (KBr).; VC3.1858 cm'
5. Példa
N3-1 (1 -(4-fenil-bütll)-4-plpendinli.l-metll}-1 uzoproph-l Η-3-indazolkarboxamid(k Rs“~CH2CH2CgH5}
A 4. példa szabad bázis formájában előállított termékének 5,27 g -ját (15,6 mmoi) 20 mi eíü-alköholban szuszpendáljuk, és 8,5 g (50 mmoi) káliumkarbonátöf és 3,6 g (17,1 mmoi) 4-íenií-bfőm^butánt („.Braun”, 8-44, 2372, ISII) ik hozzá, A reakciéetegyet vlsszafolyatő hűtő alatt keverés közben 10 órán át forraljuk, az .oldószer eltávolítása. után a maradékot etil-acetát és 1 normál sósav között megosztjuk. A vizes fázist 2 normál nátrium-híd'roxíddaí meglúgositjuk, etilacetáttal extraháljuk és vákuumban koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot megfelelő oxaláfsójává alakítjuk, termelés 2 g, olvadáspont; 154-155°C.
Elemanaiízls eredmények a C2SH-gN^Oí,* 1/2 H2O összegképletre:
Talált %:
85,67
7.47
10.62
Számított %:
A JA* <«* ,*} >5,0 2
-7 <3Q {
10.54 TH NMR (OMSÖ, 5); 155 (d, J~7Rz, 6H); 1,31-2,18 (m, 5H); 2,30-3,64 (m, 14H); 5,06 (hept, J~7Hz, IH); 7,12-7,60 (m, 7H); 7,80 <d, d=SHz, IH); 3,19 (d, J=SHz,
Hl 8.41 ft. 1 <<Χ»« ♦*
8. Példa
Ν2Α ίί -(2-ciklohexil-etiÍH4pibendinil>metil r-1-izoprepsl-1 H-O-lndazoHkarboxamid ν ί {U ί ν τ??. Sf?..Μ.
0: Ρδ=Ο6Ηή>
Αζ 5, példában ismertetettek szerint eljárva 4,42 g N3-{4-piperidinil-metil}1-izopropll-1H-3Hndazol-karfeoxamldból és 4,63 g (2-bróm-eíii)>cikiohexánbói (JAC.S.l 48, 1089-1093, 1928) 2,5 g dm szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja: 244-248cC (bordás).
| ElemanaliziS eredmér | lyek a C25H39H4O* 1/2 H2Q összegképletre: | ||
| C H | N | Cl | |
| Talált | 65.51 9,05 | 12,57 | 7,89 |
| Számított %: | 65.83 8,84 | 12,28 | 7,77 |
| 'H NMR (DMSO, n), 1 | ,55 (d, J“7Hz, 8H): 0,88-2,18 (m, 171 | 4); 2,63-3,70 | (m, 10H) |
| 5,09 fhept J-7Hz, IH | ): 7,12-7,60 (m, 2H): 7,80 (d, J~8Hz, | I H); 8.20 (d. | J~8Hz( |
| IH); 8,41 (t, ASHz, 11 | 4); 10,70 (s, széles, IH), |
IR (KBr); Vcö 1658 cm.
N3-(j 1-(3-(dímetiÍ-amino}-propll:H-ptperidínilr-meti0-1-izopropiMH-3-indaz<
(I: R^-CH2NC2HS)
Az 5. példában ismertetettek szerint eljárva 3 g N3-(4~p§peridinl!~metll)-1 izopropll-1 Η-3-lndazol-karboxamldödl és 580 mg N-(3-klőr-propil}~N, H-dimetilamin hldroklondból 950 mg dm szerinti vegyületet kapónk, melynek olvadáspontja:' 155-158OC.
| 13 ’ .* ·- χ.*·** « ♦ * i „ < *·»♦.*♦ X x ♦* | |||
| Eíemanaíízis eredmények a C3.3Í Talált %: | -UjNcOs* 1/2 H;;O összegképletre: | ||
| C H □·ί',δ3 | N 11,11 | ||
| Számított %: | 57,50 7,03 | 11,18 | |
| ’H NMR (DMSO, 8):1 | aa ra s~7 . sí : | Hz, SH): 1,88-2,28 (rn , 7H | ); 2,81 (s, 8H); 2,75- |
| 3,75 (m, 11H);.6,06(1 | iept, J~7H; | p 1H): 6,09 ($. 4H); 7.12-7 | ,50 (m, 2H); 7,81 (d, |
| J=8Hz„ I H); 8,20 (d,., | j-SHz, 1H) | ; 8,45 (t„ J=8Hz, IH). |
karboxamíd: ö;hidroklorid (AFR607)
0: FVOWO)
Az 5, példában ismertetettek szerint eljárva 3 g N3-(4-piperidin'ii-metil.)-1izopTOpil-IH-S-indazol-karboxamidból és 3,42 g 4^2-:Wór-etil>morfillnból 3,2 g cím szerinti vegyűietet kapunk, melynek olvadáspentja: 266-267eC (bomlás),. Elemanalízis eredmények a C23H37O2HSO2* 1/2 H?O összegképletre:
| C | Η N Cl | |
| i aíált %: | 55,74 | 7,61 13,96 14.12 |
| Számított %: | 55,75 | 7.73 14,13 14,31 |
| Ή NMR (DMSO, 8); 1,55 « J=?Hz, | >H): 1,36 | )-2,25 (m, SH);. 2,75-4,30 (m, 1 |
| 5,09 (hept, J~?Hz, IH); 7,12-7,60 (m | , 2H); 7, | 81 (d, J=8Hz, IH): 8,28 (d, |
IH); 8,45 (t. J~6Hz, IH): 10,80 (s, széles, IH};: 10,60 (s, széles IH). IR (KBr); VCÖ 1852 om5.
Példa > χ-y χ.« * * >
$ v * 0 * ' * X « ¢,- 0 A- ♦ *
Λ0·«« i * J» * * * » * 0 ' 0 **·$- > V* indazol-karboxamld hidroklond (AFP703) <1: R6^CH3SO2HH-)
Az 5, példában ismertetettek szerint eljárva 5 g N3~(4~pípendinikmetií)-1 i2opmpíMH-34ndazd-karboxamidbói és 3g H~(2-bróm~e?il)~metán szulfonamidjl (WO 93/18038 számú szabadalmi leírási 1,5 g cím szerinti vegyöletet kapunk, vadáspont; 188-137^0 (bomlás).
Eiemanallzls eredmények a Cx-H^ONsOsS összegképletre:
| € Η N Cl | 8 | |
| Talált %: | 52 J 5 7.22 15,30 6,98 | 7,77 |
| Számított %: | 52,45 7.04 15,29 7,00 | 7,74 |
| ’H NMR. (OMSO, <5);1 | ,55 sd, d=7Hz, 6H); 1,40-2,30 (m, 5H): 3,00 (s, 3> | 1); 2,75- |
| 3.60 (m, 10H); 5,09 ( | hept, J~7Hz, IH); 7,12-7,70 (m, 3.H); 7,60 (d, J~8 | Hz, 1:H); |
| 8.20 (d, 3~8Hz, IH); | 6,45 (t, d~8Rz, IH); 10,73 (s, széles, IH). |
ÍR (KBf); Vco 1651 cm'*..
10. Példa
N3-(j 1 -[2-(2-plndinlí)-etill-4-plpendlnii f'-meti;D-1-ízopropil-1 Η-3-lndazol-karboxamid hidroklond (AFP8051 (1; R^C5H4N)
A 4. példa szerinti szabad bázis formájú termék 10 g-jának (33,3 mmol) kevert szuszpenziójához 3,6 g (34 mmol) 2~vini!-piridint, 2 ml jégecetes ecetsavat és 2,5 ml vizet adunk. 16 óráig 96'C hőmérsékleten tartjuk, majd a reakciőelegyet 2 normál nátrium-bidroxiddal meglúgosítjuk, etii-acetáttal extraháljuk és vákuum15 bán koncentráljuk. A meredeket gyors folyadékkromatográfiával tisztítjuk szilikagéien, kiorofofnVmetanoí 97:3 arányú ebgyével eluálva.. A kapott szilárd anyagot hídroklorldsóvá alakítjuk, termelés 5 g, olvadáspont 122-123°C (bomlás).
Elemanaiizís eredmények a C24H32CIN5O.H2O összegképletre;
| C | Η N Cl | |
| Talált %; | 62,30 | 7,42 16,18 7,78 |
| Számított %: | 62,66 | 7,45 16,22 7,71 |
| Ή NMR ÍDMSO, 3); 1,56 (d. | j=7Hz, 6H); 11 | 38-2,30 (m, 5H); 2,80-3,78 (m, 12H) |
| 5,10 (hept, 1H); 7,12 | -7,60 ím. 4H):' | 7,68-8,00 (m, 2H); 3,21 (d, J“7Hz, |
1H); 8,33<.7O (m, 2H); 11,05 (s, széles, IH). ÍR: (KBr): Vco 1644 cm1.
1, Teszt
Antaoonlsta hatás 5-HT4 receptoron
Az (I) általános képletü vegyületek antagonlsla hatását J. 0. Gale társai (»8r. J. PharmacolF, Hl, 332-333, (1994)} módszere szerint earbachollaí előkezelt patkány szerotonin Indukált reiaxiójának értékelése alapján vizsgáltuk.
Minden vizsgált találmány szerinti vegyület pA2>8 értéket mutatott. Az ÁFR
603, AFR 604, AFR 606 és ÁFR 303 vegyöletekre vonatkozó specifikus értékek az 1. táblázatban láthatók.
* Φ Φ ♦ Φ X ♦ κ ♦ ♦ ♦ * · » X * X * φ Φ Φ ΦΦΧ
ΦΦΧΧ ΦΚ«« ΧΦΦΦ Φ » Φ X φ φ « Φ* **
s.e.~ standard
XX
Claims (16)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (i> általános képletü vegyületek, aholRs jelentése 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport; 5-6 tagú heterociklusos gyűrű, mely 1-4 azonos vagy különböző heteroatomot, igy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz; dimetil-amino-(1-3 szénatomos alkli)~csoport: mefoxi~(1~3 szénatomos alkil ^csoport; N-feníl-amid-esoport; amino-szolfonil-metil-csoport; dihidroxi-(2-3 szénatomos alkllj-csoport vagy hidroxiesoporttai szubsztítuált fenii-, naftil- vagy bifenílcsoport;gyógyászatiíag alkalmazható szerves vagy szervetlen savakkal képzett savadd í~ ciós sóik és gyógyászatiíag alkalmazható kvaterner sóik.
- 2. Az 1, igénypont szerinti vegyületek, ahol a heterociklusos gyűrű tienil-, furanil-, piranll·, plrrolll·, imidazolik plrazolil-, izoxazolik pindinil-, pirazínil-, pirimidinll-, pindaziníl-, furazanll-, plrrottnlk Imldazoiinü-, pirazolidinik pirazollnik píperidinil··, plperazinik morfotok inaziníl·, tlazolik tetrazoiil- vagy tiadlazolilcsoport.
- 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, aholRs jelentése ciklopropil-, ciklohexil·, pindinil·, tetrazoiil-, morfolinik metoximetíl- metoxi-propil-, hidroxl-fenik dlmetil-amino-metll- vagy aminoszu I ion i l-metilcso pori.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R§ jelentése ciklohexilcsoport.
- 5. Az 1, igénypont szerinti vegyületek. ahol R§ jelentése piddiniícsoport
- 6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Re, jelentése dlmetil-aminometilcsoport.Φ ♦ χ φφ Φφ 9 9 9 9 * *« * ’ λ, φ 9ΧΧ 9 ♦ **· φ 9 9 χ 9 » φ φ » « * · *
- 7. Αζ 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rs jelentése morfolinilcsoport..
- 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Rs jelentése amíno-szuifonílmetilcsoport
- 9. Eljárás az (!) általános képletü vegyületek, gyógyászafilag alkalmazható szerves- vagy szervetlen savakkal képzett savaddícíós sóik és gyógyászatiiag alkalmazható kvaterner sóik előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (I!) általános képletü vegyületet, ahol P jelentése megfelelő védöosoport, egy (!!!) általános képletü í-alkil-inttazol-3-karbonsav halógeniddel acilezünk, ahol X jelentése haiogénatom, a (IV) általános képletü vegyületek keletkezése közben, ahol P jelentése a fenti;b) a kapott (IV) általános képletü vegyüíetrőí eltávolítjuk a védőcsoportot az (V) általános képletü vegyület keletkezése közben;c) egy (V) általános képletü vegyületet egy (VI) általános vegyülette! alkilezünk az1. reakciővázlat szerint, az (!) általános képletü vegyületek keletkezése közben, aholRe jelentése a fenti; ésY jelentése halogénatom,d) kívánt esetben a kapott (I) általános képletü indazol-amld származék savaddlolós sóját előállítjuk egy gyógyászatílag alkalmazható szerves vagy szervetlen savval, vagy egy gyögyászatilag alkalmazható kvaterner sóját állítjuk elő.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy P védöcsoportként benzil-oxi-karbonil·, benzll·, terc-butoxí-karbonil· vagy trimetil-szUII-etoxíka rbon iicsoportot alkalmazunk,
- 11. A 9. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) « » Φ v X Φ * * ·XXX « φ X X « ♦ > φ * « φ φ φ »# *X ΦΦ* » * * φΦ * V lépést egy (II) általános képletű vegyületnek egy X helyén kiőratomot tartalmazó (IIf) általános képletű vegyülettel történő reagáltatásával bájtjuk végre, egy hígítószer jelenlétében, Q-14CTC terjedő hőmérsékleten, 0,5-20 óra reakcióidővel.
- 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha P jelentése benzil·, vagy henzií-oxi-karboniícsopört, a b) lépést katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre.
- 13. Az előző 9.-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy ha a (VI) általános képletű vegyületben V jelentése klór- vagy bóratom, a c) lépést egy savkötő és egy higítőszer jelenlétében hajtjuk végre.
- 14. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d) lépésben metil-jodiddal az (I) általános képletö: vegyület egy gyógyászatiíag alkalmazható kvaterner sóját képezzük.
- 15. (IV) általános képletö intermedier vegyületek, aholP jelentése benzH-oxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonli vagy trímetíl-szilil-etoxlkarbonilcsoport,
- 16. Gyógyszerkészítmény, amely legalább egy (I) általános képletű vegyületet, aholR§: jelentése 3-7 szénatomos cikloatkilosoport; 5-6 tagú heterociklusos gyűrű, mely 1-4 azonos vagy különböző heteroatomot, így nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz; dlmetil-amino-jl-S szénatomos al· kil)-csopcrt; metoxí-(1-3 szénatomos alkiQ-csoport; N-fenH-amld-csoport; amino-szulfonil-metil-csoport; dihidroxi-(2-3 szénatomos alkil)-csoport vagy hidroxlcsoporttaí adott esetben szubsztituáit feníl-, naftil- vagy bifentlosoport;gyógyászatilag alkalmazható szerves vagy szervetlen savval képzett savaddiciós sóját vagy gyógyászatilag alkalmazható kvaterner sóját tartalmazza hatásos dózisban.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT97MI000867A IT1291569B1 (it) | 1997-04-15 | 1997-04-15 | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
| PCT/EP1998/002129 WO1998046589A2 (en) | 1997-04-15 | 1998-04-02 | Indazole amide compounds as serotoninergic agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002057A2 HUP0002057A2 (hu) | 2001-04-28 |
| HUP0002057A3 HUP0002057A3 (en) | 2002-01-28 |
| HU227973B1 true HU227973B1 (hu) | 2012-07-30 |
Family
ID=11376888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002057A HU227973B1 (hu) | 1997-04-15 | 1998-04-02 | Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6197769B1 (hu) |
| EP (1) | EP0975623B1 (hu) |
| JP (2) | JP4578581B2 (hu) |
| KR (1) | KR100563867B1 (hu) |
| CN (1) | CN1318416C (hu) |
| AR (1) | AR012426A1 (hu) |
| AT (1) | ATE219490T1 (hu) |
| AU (1) | AU740360B2 (hu) |
| BG (1) | BG64006B1 (hu) |
| CA (1) | CA2286870C (hu) |
| CZ (1) | CZ295190B6 (hu) |
| DE (1) | DE69806141T2 (hu) |
| DK (1) | DK0975623T3 (hu) |
| EA (1) | EA002352B1 (hu) |
| ES (1) | ES2178205T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20022654B (hu) |
| HK (1) | HK1027811A1 (hu) |
| HU (1) | HU227973B1 (hu) |
| IL (1) | IL132127A (hu) |
| IT (1) | IT1291569B1 (hu) |
| PL (1) | PL193308B1 (hu) |
| PT (1) | PT975623E (hu) |
| SK (1) | SK284731B6 (hu) |
| TR (1) | TR199902546T2 (hu) |
| UA (1) | UA58550C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998046589A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA982926B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1291569B1 (it) * | 1997-04-15 | 1999-01-11 | Angelini Ricerche Spa | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
| PL364625A1 (en) | 2001-02-23 | 2004-12-13 | Merck & Co, Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/nr2b antagonists |
| AU2002338334B8 (en) * | 2001-04-03 | 2008-09-18 | Merck & Co., Inc. | N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists |
| ITMI20030287A1 (it) | 2003-02-18 | 2004-08-19 | Acraf | Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per |
| ITMI20030972A1 (it) * | 2003-05-15 | 2004-11-16 | Acraf | Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende. |
| ITMI20031468A1 (it) * | 2003-07-18 | 2005-01-19 | Acraf | Farmaco ativo nel dolore neuropatico |
| TW200533348A (en) * | 2004-02-18 | 2005-10-16 | Theravance Inc | Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists |
| TWI351282B (en) | 2004-04-07 | 2011-11-01 | Theravance Inc | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto |
| US8309575B2 (en) | 2004-04-07 | 2012-11-13 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| US7728006B2 (en) * | 2004-04-07 | 2010-06-01 | Theravance, Inc. | Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists |
| DE602005016446D1 (de) * | 2004-11-05 | 2009-10-15 | Theravance Inc | 5-HT4-Rezeptoragonistenverbindungen |
| ATE431824T1 (de) * | 2004-11-05 | 2009-06-15 | Theravance Inc | Chinolinon-carboxamid-verbindungen |
| ES2347265T3 (es) * | 2004-12-22 | 2010-10-27 | Theravance, Inc. | Compuestos de indazol-carboxamida. |
| EP1848716A1 (en) * | 2005-02-17 | 2007-10-31 | Theravance, Inc. | Crystalline form of an indazole-carboxamide compound |
| KR20070107807A (ko) * | 2005-03-02 | 2007-11-07 | 세라밴스 인코포레이티드 | 5-ｈｔ4 수용체 아고니스트인 퀴놀리논 화합물 |
| ITMI20062230A1 (it) * | 2006-11-22 | 2008-05-23 | Acraf | Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende |
| UA99927C2 (uk) * | 2007-11-12 | 2012-10-25 | Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. | Медикамент, який є активним при невропатичному болі |
| US8377968B2 (en) | 2008-06-02 | 2013-02-19 | Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. | N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers |
| EP2718283A4 (en) * | 2011-06-07 | 2014-10-29 | Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd | INDAZOLE AND PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF |
| SG11201403602WA (en) * | 2012-02-21 | 2014-07-30 | Acraf | 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors |
| CA2860466C (en) * | 2012-02-21 | 2020-02-18 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F.S.P.A. | Use of 1h-indazole-3-carboxamide compounds as glycogen synthase kinase 3 beta inhibitors |
| US10208023B2 (en) | 2013-03-01 | 2019-02-19 | Mark G. DeGiacomo | Heterocyclic inhibitors of the sodium channel |
| MX2022000492A (es) | 2019-07-11 | 2022-07-04 | Praxis Prec Medicines Inc | Formulaciones de moduladores de canal de calcio tipo t y metodos de uso de estos. |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9103862D0 (en) * | 1991-02-25 | 1991-04-10 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| JPH06510283A (ja) * | 1991-08-20 | 1994-11-17 | スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５−ｈｔ４レセプター拮抗薬 |
| IL117438A (en) * | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69627323T2 (de) * | 1995-05-31 | 2004-01-15 | Nisshin Seifun Group Inc | Indazolderivate mit einer cyclischen aminogruppe |
| IT1291569B1 (it) * | 1997-04-15 | 1999-01-11 | Angelini Ricerche Spa | Indazolammidi come agenti serotoninergici |
-
1997
- 1997-04-15 IT IT97MI000867A patent/IT1291569B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-04 UA UA99116211A patent/UA58550C2/uk unknown
- 1998-04-02 EA EA199900935A patent/EA002352B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 PT PT98919257T patent/PT975623E/pt unknown
- 1998-04-02 JP JP54347598A patent/JP4578581B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 GE GEAP19985083A patent/GEP20022654B/en unknown
- 1998-04-02 EP EP98919257A patent/EP0975623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 HU HU0002057A patent/HU227973B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 SK SK1423-99A patent/SK284731B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 AT AT98919257T patent/ATE219490T1/de active
- 1998-04-02 AU AU72159/98A patent/AU740360B2/en not_active Ceased
- 1998-04-02 CN CNB988041987A patent/CN1318416C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 DE DE69806141T patent/DE69806141T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 WO PCT/EP1998/002129 patent/WO1998046589A2/en active IP Right Grant
- 1998-04-02 KR KR1019997009198A patent/KR100563867B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 CA CA002286870A patent/CA2286870C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-02 PL PL336348A patent/PL193308B1/pl unknown
- 1998-04-02 TR TR1999/02546T patent/TR199902546T2/xx unknown
- 1998-04-02 IL IL13212798A patent/IL132127A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 ES ES98919257T patent/ES2178205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-02 DK DK98919257T patent/DK0975623T3/da active
- 1998-04-02 CZ CZ19993625A patent/CZ295190B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 US US09/403,007 patent/US6197769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-04-06 ZA ZA982926A patent/ZA982926B/xx unknown
- 1998-04-15 AR ARP980101721A patent/AR012426A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-11-05 BG BG103863A patent/BG64006B1/bg unknown
-
2000
- 2000-11-09 HK HK00107144A patent/HK1027811A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-04-26 JP JP2010100701A patent/JP5237324B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227973B1 (hu) | Indazolamidok és az ezeket tartalmazó gyógyszerek | |
| US8476279B2 (en) | Phenyl-piperazine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| US6291464B1 (en) | Aminopiperazine derivatives | |
| PT1499589E (pt) | Derivados de n- fenil ( piperidin-2-il ) metilbenzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica | |
| NZ519692A (en) | Phenylpiperazinyl, -piperidinyl or -tetrahydropyridinyl derivatives | |
| AU2152101A (en) | Substituted phenyl-piperazine derivatives, their preparation and use | |
| CA1177830A (en) | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents | |
| SI9300191A (sl) | Novi amidoalkil- in imidoalkil-piperazini | |
| EP1613594B1 (en) | 4-(2-phenylsulfanyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine derivatives as serotonin reuptake inhibitors | |
| US6916822B2 (en) | Phenoxyalkylamine derivatives useful as opioid δ receptor agonists | |
| EP0233413B1 (en) | 3-(2-aminoethyl)indole and -indoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| SE437516B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av n-fenyl-n-(4-piperidyl)amidderivat | |
| EP0746556B1 (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-ht1a receptor | |
| CA1187079A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-pyrido[4,3-b] indole derivatives and their preparation | |
| JPH04211059A (ja) | 新規なテトラヒドロピリジン誘導体 | |
| Pavé et al. | Synthesis of aminopyrrolo [1, 2-a] thieno [3, 2-e] pyrazine derivatives as serotoninergic 5-HT7 ligands | |
| MXPA00012479A (en) | Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents | |
| MXPA99009422A (en) | Indazole amide compounds as serotoninergic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |