KR20010006120A - 혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 구조를 갖는 인다졸 아마이드 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 유기산 및 무기산과의 산부가염 및 그의 약학적으로 허용되는 4가염에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 수소,
R2는 이소프로필,
R3와 R'3는 각각 수소,
R4와 R5는 각각 수소이며,
R6는 탄소수 1~3의 알킬, 탄소수 3~7의 사이크로알킬, 5~6개의 원소를 가지는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 여기서 헤테로고리의 1~4의 원소들은 N, O 및 S, 디메틸아미노 탄소수 1~3의 알킬, 메톡시 탄소수 1~3의 알킬, N-페닐 아마이드, 아미노술포닐메틸, 디하이드록시 탄소수 2~3 알킬, 아릴, 할로겐과 하이드록시 중 적어도 하나의 기로 치환된 아릴로 이루어진 군에서 선택된 서로 같거나 다른 이종원자이다.

Description

혈관 수축제로써의 인다졸 아마이드 화합물{Indazole amide compounds as serotoninergic agents}
다수의 알려진 세로토닌 수용체군들 중, 5HT4수용체들만이 방광, 평활근과 심근 및 중추신경계의 특정 부분에서 최근에 확인되었다. 그러한 수용체들에 대해 작용, 부분 작용 및 길항작용을 하는 화합물들은 위장 운동장애, 중추신경계 장애, 요실금 및 심부정맥 등의 약리적 치료에 쓰일 수 있다.
사실상 이와 같은 화합물들은 세로토닌의 기능을 흉내내거나 길항함으로써 작용하여 장 뉴런의 활성에 의한 장운동을 촉진하고, 운동, 기억력 및 초조 등의 중요한 뇌의 작용을 조절하고, 방광의 완화를 유도하며, 심방수축의 빈도를 증가시키도록 한다.
본 발명은 혈관 수축 작용을 하는 인다졸 아마이드 화합물, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
최근에 발견된 인다졸 아마이드 화합물군은 5HT4수용체에 대해 친화력을 가지며 세로토닌의 부분적 작용물질이나 또는 길항제로 작용한다.
그러므로, 본 발명의 첫 번째 목적은 하기 일반식(I)의 구조를 갖는 인다졸 아마이드 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 유기산 및 무기산과의 산부가염 및 그의 약학적으로 허용되는 4가염을 제공하는 것이다.
상기 식 중,
R1은 수소,
R2는 이소프로필,
R3와 R'3는 각각 수소,
R4와 R5는 각각 수소이며,
R6는 탄소수 1~3의 알킬, 탄소수 3~7의 사이크로알킬, 5~6개의 원소를 가지는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 헤테로고리의 1~4의 원소들은 N, O 및 S, 디메틸아미노 탄소수 1~3의 알킬, 메톡시 탄소수 1~3의 알킬, N-페닐 아마이드, 아미노술포닐메틸, 디하이드록시 탄소수 2~3 알킬, 아릴, 할로겐과 하이드록시 중 적어도 하나의 기로 치환된 아릴로 이루어진 군에서 선택된 서로 같거나 다른 이종원자이다.
아릴의 바람직한 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐이다.
헤테로고리의 바람직한 예는 티에닐, 퓨라닐, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐. 피리다지닐, 퓨라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴이다. R6의 전형적인 예로는 사이크로프로필, 사이크로헥실, 피리디닐, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 메톡시메틸, 메톡시프로필, 페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 하이드록시페닐, 페네틸, 디메틸아미노메틸 및 아미노술포닐메틸이다.
본 발명의 두 번째 목적은 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 유기산 및 무기산과의 산부가염 및 그의 약학적으로 허용되는 4가염의 제조방법을 제공하는 것으로 그 제조방법은 :
(a) 하기 일반식(II)의 4-아미노메틸 피페리딘을 하기 일반식(III)의 1-알킬-인다졸-3-카르복실산할라이드로 아실화시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻는 단계:
상기 식 중,
R3, R'3,R4및 R5는 위에서 정의된 바와 같으며, P는 적절한 보호기이다.
상기 식 중,
R1및 R2는 위에서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이다.
상기 식 중,
R1,R2,R3, R'3, R4, R5및 P는 위에서 정의된 바와 같다.
(b) 상기 일반식 (IV)의 화합물을 탈보호시켜 하기 일반식 (V)의 화합물을 얻는 단계:
상기 식 중,
R1,R2,R3, R'3, R4및 R5는 위에서 정의된 바와 같다.
(c) 다음의 반응식 1에 따라서 상기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물로 알킬화시켜 상기 일반식(I)의 화합물을 얻는 단계: 및
상기 식 중,
R1,R2,R3, R'3, R4및 R5는 위에서 정의된 바와 같으며, Y는 할로겐이다.
(d) 선택적으로 약학적으로 허용되는 유기산 및 무기산으로 상기 일반식(I)의 인다졸 아마이드 화합물의 산부가염을 형성하거나 또는 상기 일반식(I)의 인다졸 아마이드 화합물의 약학적으로 허용되는 4가염을 형성하는 단계로 구성된다.
보호기(P)의 전형적인 예로는 벤질옥시카보닐, 벤질, 터뷰톡시카보닐 및 트리메틸실리에톡시카보닐이다.
단계(a)는 일반식(II)의 화합물과 X가 염소인 일반식(III)의 화합물을 적절한 희석제의 존재 하에 0~140℃의 온도로 0.5~20시간 동안 반응시키는 것으로 행해지는 것이 바람직하다.
바람직한 희석제는 비양성자성 극성 또는 비양성자성 비극성이다. 더욱 바람직하게는, 희석제는 비양성자성 비극성이다. 적절한 비양성자성 비극성 희석제의 예로는 방향족 탄화수소, 예를 들면 벤젠, 톨루엔과 크실렌이다. 적절한 비양성자성 극성 희석제의 예는 디메틸포름아미드와 디메틸술폭사이드이다.
더욱 바람직하게는, 상기 반응은 15~40℃에서 1~14시간 동안 행해진다.
단계(b)는 보호기에 대한 통상의 기술을 가진 사람에게 알려진 방법에 의해서 행해진다(Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, "유기합성에서의 보호기(Protective groups in organic synthesis)", pp. 309-406, John Wiley ＆ Sons, Inc., N. Y., 1991). 벤질과 벤질옥시카르보닐의 경우, 보호기의 탈보호는 바람직하게 촉매하 수소화반응을 통해 이루어진다. 적절한 촉매의 예로는 활성탄소상의 팔라듐을 들 수 있다.
바람직하게 탈보호는 저급 지방족 알코올, 저급 지방산 및 그의 혼합물 등의 적절한 희석제의 존재 하에서 수소화에 의해 행해진다. 적절한 희석제의 예로는 에틸알코올과 아세트산 혼합물을 들 수 있다.
단계(c)는 Y가 염소나 브롬인 일반식(VI)을 가지고, 염기성 탄산염과 중탄산염, 저급 트리알킬아민 등의 적절한 수용체 및 방향족 탄화수소, 디메틸포름아미드 및 저급 지방족 알콜 등의 적절한 희석제의 존재하에서 행해지는 것이 바람직하다.
본 발명의 단계(d)의 산부가염 형성에 바람직한 유기산 및 무기산의 전형적인 예는 옥살산, 말레인산, 주석산, 메탄술폰산, 황산, 인산, 브롬화수소, 염화수소이다.
요오드화 메틸은 본 발명의 약학적으로 허용되는 4가염의 형성에 바람직한 화합물의 전형적인 예이다.
상기 염의 제조는 단계(d)의 약학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산, 또는 요오드화 메틸을 단계(c)에서 얻어진 상기 일반식(I)의 인다졸 아마이드 화합물에 첨가하는 것으로 이루어진다.
일반식(IV)와 (V)의 중간체는 새로운 것이므로, 본 발명의 또 다른 목적이다.
일반식(I)의 인다졸 아마이드 화합물은 적절한 4-아미노메틸 피페리딘를 일반식(III)의 화합물로 아실화하여 제조될 수 있다.
본 발명에 의한 약제 조성물로 치료할 수 있는 병리학적 현상의 전형적인 예는 5-HT4수용체의 길항제 처리에 반응을 보이는 모든 병변들, 예를 들면 IBS(과민성 배변 증상(irritable bowel syndrome))같이 활발한 장의 운동성과 관련된 위장질환들, 요실금 및 심방세동같은 심부정맥 등을 들 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약제 조성물은 일반식(I)의 적어도 하나의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산부가염 또는 그의 4가염의 유효량과 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분으로 이루어진 적절한 투여형태로 제조될 것이다.
적절한 투여형태의 예로는 경구 투여용 정제, 캡슐, 코팅정제, 과립, 용액 및 시럽; 국소 투여용 크림, 연고 및 약물 반창고; 직장 투여용 좌약 및 주사용 살균용액, 에어로졸 또는 안구투여 등이다.
투여형태는 또한 안정제, 방부제, 계면활성제, 완충제, 삼투압 조절용 염, 에멀션화제, 감미료, 착색제, 풍미제 등의 다른 종래의 성분들을 포함할 수 있다.
특별한 치료를 위해 필요하다면, 본 발명의 약제 조성물은 동시 투여시 치료에 유용한 다른 약리적 활성 성분들을 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 치료받을 병의 종류, 병의 심각도, 환자의 몸무게, 투여형태, 선택된 투여경로, 일일 투여형태의 투여횟수, 일반식(I)의 선택된 화합물의 유효성 등의 알려진 요인들에 따라 다양한 범위 내에서 변할 수 있다. 하지만, 최적양은 이 분야에서 통상의 기술을 가진 사람에 위해 쉽게 결정될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 약제 조성물에서 일반식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 0.001~50㎎/㎏/일의 투여량 수준이 보장될 수 있는 정도의 양일 것이다.
본 발명에 의한 약제 조성물의 투여형태는 약화학자에게 알려진 방법들에 위해서 제조될 수 있으며, 이 방법은 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등으로 이루어진다.
이하 실시예들을 통하여 본 발명을 설명하지만, 본 발명이 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
＜실시예 1＞
1-이소프로필-1H-3-인다졸카보닐 클로라이드의 제조
(일반식(III)의 화합물 중 R1=H, R2=C3H7)
(a) 2-메틸프로필-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복실레이트
1, 2-디메톡시-에탄(300㎖) 중에 용해된 2-메틸프로필-1H-3-인다졸카르복실레이트(50g; 0.24 mole)의 용액에 1, 2-디메톡시-에탄(100㎖) 중에 용해된 이소프로필 브로마이드(27.5㎖; 0.29 mole)의 용액과 수산화칼륨(13.5g; 0.24 mole)을 첨가하고 그 혼합물을 8시간 동안 환류하면서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 톨루엔(300㎖) 중에 용해시키고, 얻어진 용액을 1N 수산화나트륨(100㎖), 물(2×100㎖)로 세척하고, 건조시켜서 진공상태에서 농축시켰다. 잔여물내의 이성질체인 2-메틸프로필-2-이소프로필-2H-3-인다졸카르복실레이트를 속성크로마토그래피(용리액, 헥산:에틸아세테이트=95:5)를 통해 정제하여, 표제화합물(23g)을 기름의 형태로 얻었다.
1H NMR(CDCl3,δ): 1.07(d, J=7Hz, 6H); 1.66(d, J=7Hz, 6H); 1.95-2.48(m, 1H); 4.26(d, J=7Hz, 2H); 4.96(hept. J=7Hz, 1H); 7.15-7.70(m, 3H); 8.03-8.33(m, 1H)
(b) 1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복실산
0.75N 수산화나트륨(100㎖) 중의 실시예 1a 화합물(10g; 0.04 moles) 의 현탁액을 12시간 동안 환류하며 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 6N 염산(40㎖)으로 산성화시켜, 고체 침전물을 여과하고, 헥산:에틸아세테이트=1:1인 용매로 재결정화하여 녹는점이 162~163℃(Harada H. et al.,"Chem. Pharm. Bull.", 43(11), 1912-1930, 1995)인 표제화합물(5.5g)을 얻었다.
1H NMR(DMSO,δ); 1.54(d, J=7Hz, 6H); 5.13(hept, J=7Hz, 1H); 7.20-7.65(m, 2H); 7.85(d, J=8Hz, 1H); 8.14(d, J=7Hz, 1H); 13.08(s broad,1H)
(c) 1-이소프로필-1H-3-인다졸카보닐 클로라이드
실시예 1b의 화합물의 교반용액에 티오닐 클로라이드(4㎖, 0.054 moles)를 첨가하고, 혼합용액을 2시간동안 환류하며 교반시켰다. 진공상태에서 용매를 제거한 후, 잔여물을 헥산으로 재결정하여 녹는점 63~64℃의 표제화합물 3.5g을 얻었다.
C11H11ClN2O의 성분분석 C H N
확인치(%) 59.29 5.20 12.76
산출치(%) 59.33 4.98 12.58
1H NMR(CDCl3,δ); 1.69(d, J=7Hz, 6H); 5.00(hept., J=7Hz, 1H); 7.20-7.70(m, 3H); 8.03-8.33(m, 1H)
＜실시예 2＞
N3-{[1-(2-페닐에틸)-4-피페리디닐]메틸}-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드 하이드로클로라이드(AFR 306)
(일반식(III)의 화합물 중 R1=R3=R'3=R4=R5=H, R2=C3H7,R6=C6H5)
톨루엔(30㎖) 중에 용해된 유럽특허출원 제 0343 307호에 기술된 방법에 의해 제조된 [1-(2-페닐에틸)-1-피페리디닐]메틸아민(3g; 0.014 moles) 용액을 톨루엔(30㎖) 중의 실시예 1c의 화합물(3g, 0.014 moles) 현탁액에 적가하였다. 상온에서 3시간 동안 방치한 후, 고체를 여과해 물에 녹인 후 6N 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만들고, CH2Cl2(2×200㎖)로 추출하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔여물을 이산화규소 칼럼(용리액, 트리클로로메탄:메탄올=95:5)을 통해 정제하여 대응 염산으로 변형시켰다. 얻어진 생성물(2g)은 211~212℃에서 녹았다.
C11H11ClN2O의 성분분석 C H N Cl-
확인치(%) 68.13 7.52 12.78 8.03
산출치(%) 68.09 7.54 12.70 8.04
1H NMR(DMSO,δ); 1.56(d, J=7Hz, 6H); 1.50-2.30(m, 5H); 2.70-3.90(m, 10H); 5.10(hept, J=7Hz, 1H); 7.05-7.63(m, 7H); 7.81(d, J=8Hz, 1H); 8.21(d, J=8Hz, 1H); 8.47(t, J=6Hz, 1H); 11.05(s broad,1H).
IR(KBr): νCO1652㎝-1.
＜실시예 3＞
N3-{[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸}-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드
(일반식(IV)의 화합물 중 R1=R3=R'3=R4=R5=H, R2=C3H7,P=-CH2C6H5)
톨루엔(300㎖) 중에 용해된 1-이소프로필-1H-3-인다졸카르보닐 클로라이드(52g; 0.234 moles) 교반용액에 톨루엔(200㎖) 중에 용해된 WO 94/10174에 기술된 방법으로 조제된 [1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]메틸아민(47.7g; 0.234 moles)용액을 적가하였다. 5시간 방치한 후, 감압 하에 용매를 증발시켜 제거하였다. 반응혼합물을 2N 수산화나트륨으로 처리하고, 디클로로메탄으로 추출하여, 진공상태에서 농축하였다. 고체 잔여물(95g)을 헥산:에탈아세테이트=7:3 혼합용매로 재결정하여 녹는점 72~74℃의 표제화합물을 흰색 고체로 얻었다.
C20H30N4O의 성분분석 C H N
확인치(%) 73.78 7.87 14.35
산출치(%) 73.81 7.74 14.35
1H NMR(CDCl3,δ); 1.59(d, J=7Hz, 6H); 1.10-2.25(m, 7H); 2.80-3.15(m, 2H); 3.27-3.60(m, 4H); 4.86(hept, J=7Hz, 1H); 7.00-7.60(m, 9H); 8.27-8.52(m, 1H).
IR(KBr): νCO1641㎝-1.
＜실시예 4＞
N3-(4-피페리디닐메틸)-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드 하이드로클로라이드
(일반식(V) 화합물 중 R1=R3=R'3=R4=R5=H, R2=C3H7)
에틸 알코올(1500㎖)과 빙초산(66㎖) 중의 실시예 3의 생성물(28g; 0.076 moles) 현탁액을 10% Pd-C(13.4g)을 통해 35 psi에서 24시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액을 진공에서 농축시켰다. 잔여물을 물에 녹이고, 5N 수산화나트륨으로 처리한 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 얻어진 고체(16.6g)를 여과하여, 녹는점 211~214℃의 대응 염산(9.5g)으로 변화시켰다.
C17H25ClN4O.1/2H2O의 성분분석 C H N
확인치(%) 58.82 7.68 16.36
산출치(%) 59.03 7.58 16.20
1H NMR(DMSO,δ); 1.55(d, J=7Hz, 6H); 1.31-2.18(m, 5H); 2.58-3.64(m, 7H); 5.09(hept, J=7Hz, 1H); 7.12-7.60(m, 2H); 7.80(d, J=8Hz, 1H); 8.20(d, J=8Hz, 1H); 8.41(t, J=6Hz, 1H); 8.82-9.60(m, 2H).
IR(KBr): νCO1658㎝-1.
＜실시예 5＞
N3-{1-(4-페닐뷰틸)-4-피페리디닐]메틸}-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드 옥살레이트(AFR603)
(일반식(I)의 화합물 중 R1=R3=R'3=R4=R5=H, R2=C3H7,R6=-CH2CH2C6H5)
에틸 알코올(20㎖) 중의 자유염기인 실시예 4의 생성물(28g; 0.076 moles)의 현탁액에 탄산칼륨(6.5g; 50mmoles)과 4-페닐브로모부탄("Braun", B-44, 2872, 1911)(3.6g, 17.1mmoles)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류기에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트와 1N 염산에 분배하였다. 수상은 2N 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고, 에틸아세테이트로 추출한 후 진공상태에서 농축하였다. 얻어진 고체를 변화시켜 녹는점 154~155℃의 대응 옥살레이트 염(2g)으로 변형시켰다.
C29H38N4O5.1/2H2O의 성분분석 C H N
확인치(%) 65.87 7.47 10.62
산출치(%) 65.52 7.39 10.54
1H NMR(DMSO,δ); 1.55(d, J=7Hz, 6H); 1.31-2.18(m, 5H); 2.30-3.64(m, 14H); 5.08(hept, J=7Hz, 1H); 7.12-7.60(m, 7H); 7.80(d, J=8Hz, 1H); 8.19(d, J=8Hz, 1H); 8.41(t, J=6Hz, 1H).
＜실시예 6＞
N3-{[1-(2-사이클로헥실에틸)-4-피페리디닐]메틸}-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드 하이드로클로라이드(AFR604)
(일반식(I)의 화합물 중 R1=R3=R'3=R4=R5=H, R2=C3H7,R6=C6H11)
실시예 5의 방법으로 N3-(4-피페리디닐메틸)-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드(4.42g)와 (2-브로모에틸)-사이클로헥산("J.A.C.S.", 48, 1089-1093, 1926)(4.63g)을 반응시켜 녹는점 244~246℃의 표제화합물(2.5g)을 얻었다.
C25H39N4O.1/2H2O의 성분분석 C H N Cl-
확인치(%) 65.51 9.05 12.57 7.89
산출치(%) 65.83 8.84 12.28 7.77
1H NMR(DMSO,δ); 1.55(d, J=7Hz, 6H); 0.68-2.18(m, 17H); 2.63-3.70(m, 10H); 5.09(hept, J=7Hz, 1H); 7.12-7.60(m, 2H); 7.80(d, J=8Hz, 1H); 8.20(d, J=8Hz, 1H); 8.41(t, J=6Hz, 1H); 10.70(s broad,1H).
IR(KBr): νCO1656㎝-1.
＜실시예 7＞
N3-({1-[3-(디메틸아미노)프로필]-4-피페리디닐]메틸}-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드 다이말레이트(AFR606)
(일반식(I)의 화합물 중 R1=R3=R'3=R4=R5=H, R2=C3H7,R6=CH2NC2H6)
실시예 5의 방법으로 N3-(4-피페리디닐메틸)-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드(3g)과 N-(3-클로로프로필)-N, N-디메틸아민 하이드로클로라이드(580㎎)을 반응시켜 녹는점 155~156℃의 표제화합물(950㎎)을 얻었다.
C30H43N5O9.1/2H2O의 성분분석 C H N
확인치(%) 57.83 7.01 11.11
산출치(%) 57.50 7.08 11.18
1H NMR(DMSO,δ); 1.55(d, J=7Hz, 6H); 1.68-2.28(m, 17H); 2.81(s, 6H); 2.75-3.75(m, 1H); 5.09(hept, J=7Hz, 1H); 6.09(s, 4H); 7.12-7.60(m, 2H); 7.81(d, J=8Hz, 1H); 8.20(d, J=8Hz, 1H); 8.45(t, J=6Hz, 1H)
＜실시예 8＞
N3-[(1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-4-피페리디닐)메틸)-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드 디하이드로클로라이드(AFR607)
(일반식(I)의 화합물 중 R1=R3=R'3=R4=R5=H, R2=C3H7,R6=C4H4NO)
실시예 5의 방법으로 N3-(4-피페리디닐메틸)-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드(3g)와 N-(2-클로로에틸)-모르폴린(3.42g)을 반응시켜 녹는점 266~267℃의 표제화합물(3.2g)을 얻었다.
C23H37Cl2N5O2.1/2H2O의 성분분석 C H N Cl-
확인치(%) 55.74 7.61 13.96 14.12
산출치(%) 55.75 7.73 14.13 14.31
1H NMR(DMSO,δ); 1.55(d, J=7Hz, 6H); 1.30-2.25(m, 5H); 2.75-4.30(m, 19H); 5.09(hept, J=7Hz, 1H); 7.12-7.60(m, 2H); 7.81(d, J=8Hz, 1H); 8.20(d, J=8Hz, 1H); 8.45(t, J=6Hz, 1H); 10.60(s broad,1H).
IR(KBr): νCO1652㎝-1.
＜실시예 9＞
N3-({1-{2-[(메틸술포닐)아미노]에틸}4-피페리디닐}메틸-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드 하이드로클로라이드(AFR703)
(일반식(I)의 화합물 중 R1=R3=R'3=R4=R5=H, R2=C3H7,R6=CH3SO2NH-)
실시예 5의 방법으로 N3-(4-피페리디닐메틸)-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드(5g)과 N-(2-브로모에틸)-메탄술폰아마이드(WO 93/18036)(3g)을 반응시켜 녹는점 186~187℃의 표제화합물(1.5g)을 얻었다.
C20H32ClN5O3S의 성분분석 C H N S Cl-
확인치(%) 52.15 7.22 15.30 6.98 7.77
산출치(%) 52.45 7.04 15.29 7.00 7.74
1H NMR(DMSO,δ); 1.55(d, J=7Hz, 6H); 1.40-2.30(m, 5H); 3.00(s, 3H); 2.75-3.80(m, 10H); 5.09(hept, J=7Hz, 1H); 7.12-7.70(m, 3H); 7.80(d, J=8Hz, 1H); 8.20(d, J=8Hz, 1H); 8.45(t, J=6Hz, 1H); 10.73(s broad,1H).
IR(KBr): νCO1651㎝-1.
＜실시예 10＞
N3-({1-[2-(2-피리디닐)에틸]4-피페리디닐}메틸)-1-이소프로필-1H-3-인다졸카르복스아마이드 하이드로클로라이드(AFR605)
(일반식(I)의 화합물 중 R1=R3=R'3=R4=R5=H, R2=C3H7,R6=C5H4N)
자유염기인 실시예 4의 생성물(10g; 33.3mmoles)의 교반 현탁액에 2-비닐피리딘(3.6g; 34mmoles), 빙초산(2㎖) 및 물(2.5㎖)을 첨가하였다. 95℃에서 16시간 동안 방치한 후, 반응 혼합물을 2N 수산화나트륨으로 염기성으로 만들고 에틸아세테이트로 추출한 후 진공상태에서 농축하였다. 잔여물을 트리클로로메탄:메탄올=97:3의 혼합액을 용리액으로 한 속성실리카-겔크로마토그래피하여 얻어진 고체를 변화시켜 녹는점 122~123℃의 표제화합물(5g)을 얻었다.
C24H32ClN5O.H2O의 성분분석 C H N Cl-
확인치(%) 62.80 7.42 15.18 7.78
산출치(%) 62.66 7.45 15.22 7.71
1H NMR(DMSO,δ); 1.55(d, J=7Hz, 6H); 1.68-2.30(m, 5H); 2.80-3.78(m, 12H); 5.10(hept, J=7Hz, 1H); 7.12-7.60(m, 4H); 7.68-8.00(m, 2H); 8.21(d, J=7Hz, 1H); 8.33-8.70(m, 2H); 11.05(s broad,1H).
IR(KBr): νCO1644㎝-1.
＜실험예 1＞
5-HT4수용체에 대한 길항작용
일반식(I) 화합물의 길항작용은 "Br. J. Pharmacol.", 111, 332-338(1994)(J.D. Gale 외 공저)에 기술된 방법에 따라서 카바콜(carbachol)에 의해 미리 축소된 쥐의 식도피막에 대한 세로토닌-유도 완화 측정하는 것으로 화합물의 영향을 검사함으로써 측정하였다.
본 발명에서 검사된 모든 화합물들은 pA2＞8을 나타냈다. 아래 표 1에 AFR 603, AFR 604, AFR 605 및 AFR 306에 대한 고유치를 나타내었다.
화합물 pA2 s.e.
AFR 603 9.12 1.42
AFR 604 8.19 0.99
AFR 605 10.8 1.90
AFR 306 9.36 0.38
s.e.=표준오차
본 발명에 의한 혈관 수축작용이 있는 인다졸 아마이드 화합물 및 그 약제 조성물은 위장 운동장애, 중추신경계 장애, 요실금 및 심부정맥 등의 약리적 치료에 쓰일 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 유기산 및 무기산과의 산부가염 및 그의 약학적으로 허용되는 4가염.
    상기 식 중,
    R1은 수소,
    R2는 이소프로필,
    R3와 R'3는 각각 수소,
    R4와 R5는 각각 수소이며,
    R6는 탄소수 1~3의 알킬, 탄소수 3~7의 사이크로알킬, 5~6개의 원소를 가지는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되고, 여기서 헤테로고리의 1~4의 원소들은 N, O 및 S, 디메틸아미노 탄소수 1~3의 알킬, 메톡시 탄소수 1~3의 알킬, N-페닐 아마이드, 아미노술포닐메틸, 디하이드록시 탄소수 2~3 알킬, 아릴, 할로겐과 하이드록시 중 적어도 하나의 기로 치환된 아릴로 이루어진 군에서 선택된 서로 같거나 다른 이종원자이다.
  2. 제 1항에 있어서, 아릴은 페닐, 나프틸 및 바이페닐로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 헤테로고리는 티에닐, 퓨라닐, 피라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소옥사졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퓨라자닐, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 트리아지닐, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R6는 사이클로프로필, 사이클로헥실, 피리디닐, 테트라졸릴, 모르폴리닐, 메톡시메틸, 메톡시프로필, 페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 하이드록시페닐, 페네틸, 디메틸아미노메틸 및 아미노술포닐메틸로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1항에 있어서, R1, R3, R'3, R4와 R5각각은 수소이고, R2는 이소프로필이며, R6는 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, R1, R3, R'3, R4와 R5각각은 수소이고, R2는 이소프로필이며, R6는 페네틸임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R1, R3, R'3, R4와 R5각각은 수소이고, R2는 이소프로필이며, R6는 사이클로헥실임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R1, R3, R'3, R4와 R5각각은 수소이고, R2는 이소프로필이며, R6는 피리디닐임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R1, R3, R'3, R4와 R5각각은 수소이고, R2는 이소프로필이며, R6는 디메틸아미노메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R1, R3, R'3, R4와 R5각각은 수소이고, R2는 이소프로필이며, R6는 모르폴리닐기임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, R1, R3, R'3, R4와 R5각각은 수소이고, R2는 이소프로필이며, R6는 아미노술포닐메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  12. (a) 하기 일반식(II)의 4-아미노메틸 피페리딘을 하기 일반식(III)의 1-알킬-인다졸-3-카르복실산할라이드로 아실화시켜 하기 일반식(IV)의 화합물을 얻는 단계:
    상기 식 중,
    R3, R'3, R4및 R5는 위에서 정의된 바와 같으며, P는 적절한 보호기이다.
    상기 식 중,
    R1및 R2는 위에서 정의된 바와 같으며, X는 할로겐이다.
    상기 식 중,
    R1,R2,R3, R'3, R4,R5및 P는 위에서 정의된 바와 같다.
    (b) 상기 일반식 (IV)의 화합물을 탈보호시켜 하기 일반식 (V)의 화합물을 얻는 단계:
    상기 식 중,
    R1,R2,R3, R'3, R4및 R5는 위에서 정의된 바와 같다.
    (c) 다음의 반응식(2)와 같이 상기 일반식(V)의 화합물을 하기 일반식(VI)의 화합물로 알킬화시켜 상기 일반식(I)의 화합물을 얻는 단계: 및
    상기 식 중,
    R1,R2,R3, R'3, R4, R5및 R6는 위에서 정의된 바와 같으며, Y는 할로겐이다.
    (d) 선택적으로 약학적으로 허용되는 유기산 및 무기산으로 상기 일반식(I)의 인다졸 아마이드 화합물의 산부가염을 형성하거나 상기 일반식(I)의 인다졸 아마이드 화합물의 약학적으로 허용되는 4가염을 형성하는 단계로 이루어진 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 유기산 및 무기산과의 산부가염 및 그의 약학적으로 허용되는 4가염의 제조방법.
  13. 제 12항에 있어서, P는 벤질옥시카르보닐, 벤질, 터뷰톡시카르보닐, 트리메틸실리에톡시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  14. 제 12항 또는 13항에 있어서, 단계(a)는 일반식(II)의 화합물과 X가 염소인 일반식(III)의 화합물을, 희석제의 존재 하에 0~140℃의 온도로 0.5~20시간 동안 반응시켜 행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  15. 제 13항에 있어서, P는 벤질 또는 벤질옥시카르보닐이며, 단계(b)는 촉매하수소화에 의해 행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제 12항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(VI) 화합물 중 Y가 염소 또는 브롬인 경우, 단계(c)가 산수용체 및 희석제의 존재하에서 행하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제 12항에 있어서, 단계(d)에서 요오드화 메틸이 일반식(I)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 4가염을 형성하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 하기 일반식(IV)을 갖는 중간체 화합물:
    상기 식 중,
    R1은 수소, R2는 이소프로필, R3와 R'3는 각각 수소, R4와 R5는 각각 수소이며 P는 보호기이다.
  19. 제 18항에 있어서, P는 벤질옥시카르보닐, 벤질, 터뷰톡시카르보닐, 트리메틸실릴에톡시카르보닐로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 중간체 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, R1,R3,R'3,R4및 R5는 각각 수소이며, R2는 이소프로필린이고, P는 벤질임을 특징으로 하는 중간체 화합물.
  21. 하기 일반식(V)을 갖는 중간체 화합물.
    상기 식 중,
    R1은 수소, R2는 이소프로필, R3와 R'3는 각각 수소, R4와 R5는 각각 수소이다.
  22. 제 17항에 있어서, R1,R3,R'3,R4및 R5는 각각 수소이며, R2는 이소프로필린임을 특징으로 하는 중간체 화합물.
  23. 하기 일반식(I)의 구조를 갖는 화합물 중 적어도 하나, 그의 약학적으로 허용되는 유기산 및 무기산과의 산부가염 및 그의 약학적으로 허용되는 4가염을 유효량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제 조성물.
    상기 식 중,
    R1은 수소,
    R2는 이소프로필,
    R3와 R'3는 각각 수소,
    R4와 R5는 각각 수소이며,
    R6는 탄소수 1~3의 알킬, 탄소수 3~7의 사이크로알킬, 5~6개의 원소를 가지는 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택된 것이고, 여기서 헤테로고리의 1~4의 원소들은 N, O 및 S, 디메틸아미노 탄소수 1~3의 알킬, 메톡시 탄소수 1~3의 알킬, N-페닐 아마이드, 아미노술포닐메틸, 디하이드록시 탄소수 2~3 알킬, 아릴, 할로겐과 하이드록시 중 적어도 하나의 기로 치환된 아릴로 이루어진 군에서 선택된 서로 같거나 다른 이종원자이다.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
CZ20032258A3 (cs) 2001-02-23 2004-01-14 Merck & Co., Inc. N-substituované nearylové heterocyklické sloučeniny
WO2002080928A1 (en) 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
ITMI20030287A1 (it) 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
ITMI20030972A1 (it) * 2003-05-15 2004-11-16 Acraf Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende.
ITMI20031468A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
EP1807423B1 (en) * 2004-11-05 2009-05-20 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
ES2332808T3 (es) * 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
RU2404179C2 (ru) * 2004-12-22 2010-11-20 Тереванс, Инк. Индазол-карбоксамидные соединения
EP1848716A1 (en) * 2005-02-17 2007-10-31 Theravance, Inc. Crystalline form of an indazole-carboxamide compound
WO2006094063A1 (en) * 2005-03-02 2006-09-08 Theravance, Inc. Quinolinone compounds as 5-ht4 receptor agonists
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
UA99927C2 (uk) * 2007-11-12 2012-10-25 Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. Медикамент, який є активним при невропатичному болі
US8377968B2 (en) 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
RU2013157374A (ru) * 2011-06-07 2015-07-20 Сумитомо Дайниппон Фарма Ко., Лтд. Производное индазола и пирролопиридина и его фармацевтическое применение
CN104093712B (zh) * 2012-02-21 2016-11-09 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 作为糖原合酶激酶3β抑制剂的1H-吲唑-3-甲酰胺化合物
KR102101702B1 (ko) * 2012-02-21 2020-04-20 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 글리코겐 합성효소 키나아제 3 베타 억제제로서 1h-인다졸-3-카복사미드 화합물의 용도
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
WO2021007487A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Praxis Precision Medicines, Inc. Formulations of t-type calcium channel modulators and methods of use thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CA2116024A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Francis David King 5-ht4 receptor antagonists
IL117438A (en) * 1995-03-16 2001-12-23 Lilly Co Eli Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2222532A1 (en) * 1995-05-31 1996-12-05 Nisshin Flour Milling Co., Ltd. Indazole derivatives having monocyclic amine
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici

Also Published As

Publication number Publication date
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US6197769B1 (en) 2001-03-06
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