CZ295190B6 - Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem - Google Patents

Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ295190B6
CZ295190B6 CZ19993625A CZ362599A CZ295190B6 CZ 295190 B6 CZ295190 B6 CZ 295190B6 CZ 19993625 A CZ19993625 A CZ 19993625A CZ 362599 A CZ362599 A CZ 362599A CZ 295190 B6 CZ295190 B6 CZ 295190B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
formula
group
pharmaceutically acceptable
carbon atoms
Prior art date
Application number
CZ19993625A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ362599A3 (cs
Inventor
Alessandra Alisi
Mario Brufani
Nicola Cazzolla
Marilena Giannangeli
Mario Pinza
Original Assignee
Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A. C. filed Critical Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A. C.
Publication of CZ362599A3 publication Critical patent/CZ362599A3/cs
Publication of CZ295190B6 publication Critical patent/CZ295190B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)

Abstract

Indazolamidová sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R.sub.6.n. je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 4 členy jsou hesteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a její farmaceuticky přijatelné kvartérní soli. Je také popsán několikakrokový způsob přípravy této sloučeniny a farmaceutický prostředek s obsahem této sloučeniny. Sloučeniny vykazují serotoninergní působení a jsou využitelné při léčbě poruch gastrointestinální pohyblivosti, poruch centrální nervové soustavy, neschopnosti udržet moč a srdeční arytmii.ŕ

Description

Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
Oblast techniky
Tento vynález se týká indazolamidových sloučenin, které vykazují serotoninergní působení, způsobu jejich přípravy a farmaceutických prostředků s jejich obsahem. Vynález se také týká meziproduktů, které se používají při přípravě předmětných indazolamidových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Mezi řadou známých tříd serotoninových receptorů byly teprve v poslední době v močovém měchýři, hladkém a srdečním svalu a určitých oblastech centrální nervové soustavy identifikovány receptory 5HT4. Sloučeniny vykazují agonistická, částečně agonistická a antagonistická působení na takové receptory jsou možným zájmem při farmakologické léčbě poruch gastrointestinální pohyblivosti, poruch centrální nervové soustavy, neschopnosti udržet moč a srdeční arytmie. Působení takových sloučenin ve skutečnosti probíhá napodobováním nebo antagonizováním schopnosti serotoninu stimulovat intestinální pohyblivost aktivováním enterických neuronů, modulováním důležitých mozkových procesů jako jsou výcvik, paměť a strach, vyvoláním relaxace močového měchýře a zvýšením četnosti síňových kontrakcí.
Nyní byla nalezena třída indazolamidových sloučenin vykazujících afinitu k receptorům 5HT4 a které působí jako částeční agonisté nebo antagonisté serotoninu.
Podstata vynálezu
Prvním předmětem tohoto vynálezu jsou proti indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I
ve kterém
R6 je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 4 členy jsou heteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, jejich adičních solí s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a jejich farmaceuticky přijatelných kvartérních solí.
-1 CZ 295190 B6
Výhodnými příklady arylových skupin jsou fenylová skupina, nafitylová skupina a bifenylová skupina.
Výhodnými příklady heterocyklických kruhů jsou thienyl, furanyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furazanyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidyl, pyrazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, triazinyl, thiazolyl, tetrazolyl a thiadiazolyl. Typickými příklady R6 jsou cyklopropyl, cyklohexyl, pyridyl, tetrazolyl, morfolinyl, methoxymethyl, methoxypropyl, hydroxyfenyl, dimethylaminomethyl a aminosulfonylmethyl.
Druhým předmětem tohoto vynálezu je způsob přípravy indazolamidových sloučenin obecného vzorce I, jejích adičních solí s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a farmaceuticky přijatelných kvartémích solí, jehož podstata spočívá vtom, že se
a) acyluje 4-aminomethylpiperidin obecného vzorce Π
(II) , ve kterém
P je vhodná chránící skupina, vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu benzyloxykarbonylovou, skupinu benzylovou, skupinu /erc-butoxykarbonylovou a skupinu trimethylsilylethoxykarbonylovou, halogenidem kyseliny l-alkylindazol-3-karboxylové obecného vzorce HI
(III), ve kterém
X je atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém
P má výše uvedený význam, (IV) ,
-2CZ 295190 B6
b) se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce IV za zisku sloučeniny vzorce V
(V)
c) alkyluje sloučenina vzorce V sloučeninou obecného vzorce VI
(VI) , ve kterém
R6 má významy jako jsou zmíněny výše a
Y je atom halogenu, za zisku sloučeniny obecného vzorce I,
d) popřípadě připraví adiční sůl indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou organickou nebo anorganickou kyselinou, nebo farmaceuticky přijatelná kvartémí sůl indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I.
Krok a) je s výhodou prováděn reagováním sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém X je chlor, za přítomnosti vhodného ředidla a při teplotě od 0 do 140 °C, po dobu od 0,5 do 20 hodin.
S výhodou je rozpouštědlo aprotické, polární nebo nepolární. Výhodněji je rozpouštědlo aprotické nepolární. Příklady vhodných aprotických nepolárních rozpouštědel jsou aromatické uhlovodíky, jako jsou například benzen, toluen a xyleny. Příklady vhodných aprotických polárních rozpouštědel jsou dimethylformamid a dimethylsulfoxid.
Ještě výhodněji je reakce prováděna při teplotě od 15 do 40 °C po dobu od 1 do 14 hodin.
Naopak, krok b) je prováděn ve shodě s postupy známými odborníkovi v oboru chránících skupin [Theodora W. Greene a Peter G.M. Wuts, „Protective groups in organic synthesis“, stránky 309 až 406, John Willey & Sons, lne., (1991)]. V případě benzylu a benzyloxykarbonylu je sejmutí chránící skupiny s výhodou prováděno pomocí katalytické hydrogenace. Příkladem vhodného katalyzátoru je palladium na aktivním uhlí. S výhodou je odstranění chránící skupiny prováděno hydrogenací v přítomnosti vhodného rozpouštědla, jako je například alifatický alkohol s malým počtem uhlíkových atomů v řetězci, alifatická kyselina s malým počtem uhlíkových atomů v řetězci a jejich směsi. Příkladem výhodného rozpouštědla je směs ethylalkoholu a kyseliny octové.
Krok c) je s výhodou prováděn se sloučeninou obecného vzorce VI, ve kterém Y je chlor nebo brom, za přítomnosti vhodného akceptoru kyselin, jako jsou například alkalické uhličitany a hydrogenuhličitany, trialkylaminy s malým počtem uhlíkových atomů a vhodného rozpouštědla, jako jsou například aromatické uhlovodíky, dimethylformamid a alifatické alkoholy s malým počtem uhlíkových atomů v řetězci.
Typickými příklady výhodných organických a anorganických kyselin pro tvorbu adičních solí podle tohoto vynálezu (krok d) jsou kyselina ethandiová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková a kyselina chlorovodíková.
Methyljodid je typickým příkladem výhodné sloučeniny tvořící farmaceuticky přijatelnou kvartérní sůl podle tohoto vynálezu.
Příprava výše zmíněných solí zahrnuje přidání (krok d) farmaceuticky přijatelné organické nebo anorganické kyseliny, nebo methyljodidu k indazolamidové sloučenině obecného vzorce I získané v kroku c).
Alternativně může být imidazolamidová sloučenina obecného vzorce I připravena acylací vhodného 4-aminomethylpiperidinu sloučeninou obecného vzorce III.
Meziprodukty obecného vzorce IV jsou nové sloučeniny a jsou dalším předmětem tohoto vynálezu.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje účinnou dávku nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I
O (I) ve kterém
R6 je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 3 členy jsou heteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu a arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami nebo její farmaceuticky přijatelné kvartérní soli.
Typickými příklady chorobných stavů, které by mohly mít prospěch z léčby farmaceutickým prostředkem podle tohoto vynálezu jsou všechny chorobné stavy, které reagují na léčbu antagonisty 5-HT4 receptoru, jako jsou například poruchy trávicího traktu spojené a intestinální pohyblivostí, jako je IBS (dráždivý střevní syndrom), neschopnost udržet moč a srdeční arytmie jako je síňová fibrilace.
Výhodně se farmaceutické prostředky podle uvedeného vynálezu připraví ve vhodných dávkových formách tvořených účinnou dávkou nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo její kvartérní soli a nejméně jednou farmaceuticky přijatelnou inertní přísadou.
-4CZ 295190 B6
Příklady vhodných dávkových forem jsou tablety, kapsle, potahové tablety, granule, roztoky a sirupy pro orální užití, krémy, masti a lepivé proužky s obsahem léčiva pro povrchové použití, čípky pro rektální podávání a sterilní roztoky pro injekční, aerosolové nebo oftalmické podávání.
Dávkované formy mohou též obsahovat jiné běžné složky, jako jsou stabilizační činidla, konzervační činidla, povrchově aktivní činidla, pufry, soli pro nastavení osmotického tlaku, emulgátory, sladidla, barvicí činidla, ochucovadla a tak podobně.
Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může, pokud je vyžadováno pro jednotlivé terapie, obsahovat jiné farmakologicky aktivní složky, jejichž průvodní podávání je terapeuticky vhodné.
Množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli se může měnit v širokém rozsahu v závislosti na známých faktorech jak jsou například typ léčené choroby, vážnost choroby, tělní hmotnost pacienta, dávková forma, zvolená cesta podávání, počet dávkových forem podávaných za den a efektivita zvolené sloučeniny obecného vzorce I. Nicméně optimální množství může být snadno a běžně určeno odborníkem vdaném oboru.
Běžně bude množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli ve farmaceutickém prostředku podle tohoto vynálezu takové, aby byla zajištěna úroveň podávaného dávkování od 0,001 do 50 mg/kg za den.
Dávkové formy farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu se připraví způsoby známými farmaceutickým chemikům a zahrnují míšení, granulaci, stlačování, rozpouštění, sterilizaci a tak podobně.
Následující příklady jsou zamýšleny pro ilustrování uvedeného vynálezu, bez jeho omezování v jakémkoliv směru.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava 1 -isopropyl-1 H-3-indazolkarbonylchloridu (III: X = Cl)
a) Methylpropyl-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxylát
Do roztoku 2-methylpropyl-lH-3-indazolkarboxylátu (50 g, 0,24 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (300 ml) byly přidány roztoky isopropylbromidu (27,5 ml, 0,29 mol) v 1,2-dimethoxyethanu (100 ml) a hydroxid draselný (13,5 g, 0,24 mol) a směs byla pod zpětným chladičem zahřívána po dobu 8 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl odparek rozpuštěn v toluenu (300 ml), takto získaný roztok byl promyt 1N roztokem hydroxidu sodného (100 ml), vodou (2 x 100 ml) a poté vysušen a odpařen ve vakuu. Odparek byl očištěn od izomeru 2-methylpropyl-2-isopropyl-2H3-indazolkarboxylátu pomocí rychlé chromatografíe (eluent hexan:ethylacetátu v poměru 95:5) za zisku sloučeniny pojmenované v nadpise (23 g) ve formě oleje.
Ή NMR (CDC13, δ): 1,07 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,66 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,95-2,48 (m, 1H), 4,26 (d, J = 7 Hz), 1H), 4,96 (hept, J = 7 Hz, 1H), 7,15-7,70 (m, 3H), 8,03-8,33 (m, 1H).
-5 CZ 295190 B6
b) Kyselina l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxylová
Suspenze sloučeniny z příkladu la), (10 g, 0,04 mol) v 0,75N roztoku hydroxidu sodného (100 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin. Roztok byl poté ochlazen, okyselen pomocí 6N kyseliny chlorovodíkové (40 ml), pevná sraženina byla odfiltrována a rekrystalizována ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 1:1 za zisku sloučeniny uvedené v nadpisu (5,5 g), teplota tání 162 až 163 °C [Harada H. a kol., „Chem. Pharm. Bull.“ 43 (11) 1912— 1930, (1995)].
Ή NMR (DMSO, δ): 1,54 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,13 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,20-7,65 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7 Hz, 1H), 13,08 (široký s, 1H).
c) l-Isopropyl-lH-3-indazolkarbonylchlorid
Do míchaného roztoku sloučeniny příkladu lb) byl přidán thionylchlorid (4 ml, 0,054 mol) a směs byla míchána pod zpětným chladičem po dobu 2 hodiny. Po odpaření rozpouštědla ve vakuu byl odparek rekrystalizován z hexanu za zisku 3,5 g sloučeniny pojmenované v nadpise,
teplota tání 63 až 64 °C.
Elementární analýza pro C H N
CnHnCINzO
% nalezeno: 59,29 5,20 12,76
% vypočteno: 59,33 4,98 12,58
Ή NMR (CDC13, δ): 1,69 (d, J = 7 Hz, 6H), 5,00 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,20-7,70 (m, 3H), 8,03-8,33 (m, 1H).
Příklad 2
Příprava hydrochloridu N-3-{ [l-(2-fenylethyl)-4-piperidinyl]methyl}-l-isopropyl-lH-3indazolkarboxamidu (AFR 306) (I: R6 = C6H5)
Roztok [l-(2-fenethyl)-l-piperidinyl]methylaminu (3 g, 0,014 mol), připraveného podle popisu v EP-A-0 343 307 v toluenu (30 ml) byl přikapán do suspenze sloučeniny z příkladu lc) (3g, 0,014 mol) v toluenu (30 ml). Po 3 hodinách při teplotě místnosti byl pevný podíl odfiltrován, rozpuštěn ve vodě, zalkalizován 6N roztokem hydroxidu sodného a extrahován dichlormethanem (2 x 200 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno, odparek byl čištěn na sloupci SiO2 (eluent směs trichlormethanu a methylalkoholu v poměru 95:5) a převeden na příslušný hydrochlorid. Získaný produkt (2 g) měl teplotu tání při 211 až 212 °C.
Elementární analýza pro C H N cr
C25H33C1N4O
% nalezeno: 68,13 7,52 12,78 8,03
% vypočteno: 68,09 7,54 12,70 8,04
-6CZ 295190 B6 ‘HNMR (DMSO, δ): 1,56 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,50-2,30 (m, 5H), 2,70-3,90 (m, 10H), 5,10 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,05-7,63 (m, 7H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,47 (t, J = 6 Hz, 1H), 11,05 (široký s, 1H).
IČ (KBr): Vco 1652 cm'1.
Příklad 3
Příprava N-3-{ [l-(2-fenylmethyl)^4-piperidinyl]methyl}-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (IV: P = -CH2C6H5)
Do míchaného roztoku chloridu l-isopropyl-lH-3-indazolkarbonylu (52 g, 0,234 mol) v toluenu (300 ml) byl přikapán roztok [l-(fenylmethyl)-4—piperidinyl]methylaminu, připraveného podle popisu v WO 94/10 174 (47,7 g, 0,234 mol) v toluenu (200 ml). Po 5 hodinách bylo rozpouštědlo za sníženého tlaku odpařeno. Reakční směs byla zpracována s 2N roztokem hydroxidu sodného, extrahována dichlormethanem a odpařena ve vakuu. Pevný odparek (95 g) byl rekrystalizován ze směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 7:3 za zisku sloučeniny pojmenované v nad-
pisu ve formě bílé pevné lát] ky (45 g), teplol ;a tání 72 až 74 °C.
Elementární analýza pro C Η N
C24H30ClN4O
% nalezeno: 73,78 7,87 14,35
% vypočteno: 73,81 7,74 14,35
’H NMR (CDC13, δ): 1,59 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,10-2,25 (m, 7H), 2,80-3,15 (m, 2H), 3,27-3,60 (m, 4H), 4,86 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,00-7,60 (m, 9H), 8,27-8,52 (m, 1H).
IČ (KBr): Vc0 1641 cm'1.
Příklad 4
Příprava hydrochloridu N-3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu
Suspenze produktu z příkladu (28 g, 0,076 mol) v ethylalkoholu (1500 ml) a ledové kyselině octové (66 ml) byla hydrogenována na 10% Pd-C (13,4 g) při tlaku 241,32 kPa (35 psi) po dobu 24 hodin. Směs byla filtrována a filtrát byl odpařen ve vakuu. Odparek byl rozpuštěn ve vodě, zpracován s 5N roztokem hydroxidu sodného a 2 hodiny míchán při teplotě místnosti. Pevný podíl byl odfiltrován (16,6 g) a převeden na příslušný hydrochlorid (9,5 g), teplota tání 211
a 214 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C H N
Ci7H25C1N4O.1/2 H2O
% nalezeno: 58,82 7,68 16,36
% vypočteno: 59,03 7,58 16,20
'H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,31-2,18 (m, 5H), 2,58-3,64 (m, 7H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1H), 8,82-9,60 (m, 2H).
IČ (KBr): Vco 1658 cm’1.
Příklad 5
Příprava oxalátu N-3-{[ l-(4-fenylbutyl)-4—piperidinyl]methyl}-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (AFR 603) (I:R6 = -CH2CH2C6H5)
Do míchané suspenze produktu z příkladu 4 ve formě volné báze (5,27 g, 15,6 mmol) v ethylalkoholu (20 ml) byl přidán uhličitan draselný (6,5 g, 50 mmol) a 4-fenylbrombutan [Braun, B-44, 2872, (1911)] (3,6 g, 17,1 mmol). Reakční směs byla pod zpětným chladičem míchána po dobu 10 hodin. Po odpaření rozpouštědla byl odparek rozdělen mezi ethylacetát a 1N kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva byla zalkalizována 2N roztokem hydroxidu sodného, extrahována ethylacetátem a odpařena ve vakuu. Pevný podíl byl převeden na odpovídající sůl kyseliny
oxalové (2 g), teplota tání 154 až 155 °C.
Elementární analýza pro C H N
C29H38ClN4O5.l/2 H2O
% nalezeno: 65,87 7,47 10,62
% vypočteno: 65,52 7,39 10,54
'H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,31-2,18 (m, 5H), 2,30-3,64 (m, 14H), 5,08 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 7H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1H).
Příklad 6
Příprava hydrochloridu N-3-{[l-(2-cyklohexylethyl)^4—piperidinyl]methyl}-l-isopropyl-lH3-indazolkarboxamidu (AFR 604) (I:R6 = C6Hn)
Podle postupu v příkladu 5 poskytly N-3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamid (4,42 g) a (2-bromethyl)cyklohexan [J.A.C.S., 48, 1089-1093 (1926)] sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu (2,5 g), teplota tání 244 až 246 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C H N Cl
C25H39N4O.l/2 H2O
% nalezeno: 65,51 9,05 12,54 7,89
% vypočteno: 65,83 8,84 12,28 7,77
-8CZ 295190 B6
Ή NMR (DMSO, 8): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 0,68-2,18 (m, 17H), 2,63-3,70 (m, 10H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 2H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J - 8 Hz, 1H), 8,41 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,70 (široký s, 1H).
IČ (KBr): Vco 1656 cm1.
Příklad 7
Příprava dimaleátu N-3-{ {l-[3-(dimethylamino)propyll-4—piperidinyl}methyl}-l-isopropylΙΗ-3-indazolkarboxamidu (AFR 606) (I: R6 = -CH2NC2H6)
Podle postupu v příkladu 5 poskytly N-3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamid (3 g) a hydrochlorid N-(3-chlorpropyl)-N,N-dimeťhylaminu (580 mg) a sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu (950 mg), teplota tání 155 až 156 °C.
Elementární analýza proC
C30H43N5O9.l/2 H2O % nalezeno:57,83 % vypočteno:57,50
7,01 11,11
7,08 11,18 ’H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,68-2,28 (m, 7H), 2,81 (s, 6H), 2,75-3,75 (m, 11H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 6,09 (s, 4H), 7,12-7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H, 8,20 (d, J = 8 Hz), 1H), 8,45 (t, J = 6 Hz, 1H).
Příklad 8
Příprava dihydrochloridu N-3-{{l-[2-(4-morfolinyl)ethyl]^4-piperidinyl}methyl}-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (ARF 607) (I: R6 =-C4H4NO)
Podle postupu v příkladu 5 poskytly N-3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamid (3 g) a 4-(2-chlorethyl)morfolin (3,42 g) sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto
příkladu (3,2 g), teplota tání 266 až 267 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C H N Cl
C23H37Cl2N5O2.l/2 H2O
% nalezeno: 55,74 7,61 13,96 14,12
% vypočteno: 55,75 7,73 14,13 14,31
’H NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,30-2,25 (m, 5H), 2,75-4,30 (m, 19H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,80 (široký s, 1H), 10,60 (široký s, 1H).
IČ (KBr): Vco 1652 cm’1.
-9CZ 295190 B6
Příklad 9
Příprava hydrochlorid N-3-{{l-[2-[(methylsulfonyl)amino]ethyl]-4-piperidinyl}methyl}-lisopropyl-lH-3-indazolkarboxamidu (AFR 703) (I: R6: CH3SO2NH-)
Podle postupu v příkladu 5 poskytly N3-(4-piperidinylmethyl)-l-isopropyl-lH-3-indazolkarboxamid (5 g) a sulfonamid N-(bromethyl)methyl [WO 93/18036] (3 g) sloučeninu pojmenovanou v nadpisu tohoto příkladu (1,5 g), teplota tání 186 až 187 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C H N S Cl
C20H32ClN5O3S
% nalezeno: 52,15 7,22 15,30 6,98 7,77
% vypočteno: 52,45 7,04 15,29 7,00 7,74
Ή NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,40-2,30 (m, 5H), 3,00 (s, 3H), 2,75-3,80 (m, 10H), 5,09 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,70 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz), 7,12-7,70 (m, 3H), 7,80 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,45 (t, J = 6 Hz, 1H), 10,73 (široký s, 1H).
IČ (KBr): VCO1651 cm1.
Příklad 10
Příprava hydrochloridu N-3-{{l-[2-(2-pyridinyl)ethyl]^l-piperidinyl}methyl}-l-isopropylΙΗ-3-indazolkarboxamidu (AFR 605) (I: R6 = C5H4N)
Do míchané suspenze produktu z příkladu 4 ve formě volné báze (10 g, 33,3 mmol) byly přidány 2-vinylpyridin (3,6 g, 34 mmol), ledová kyselina octová (2 ml) a voda (2,5 ml). Po 16 hodinách při teplotě 95 °C byla reakční směs zalkalizovaná pomocí 2N roztoku hydroxidu sodného, extrahována ethylacetátem a odpařena ve vakuu. Odparek byl čištěn rychlou chromatografíí na silikagelu pomocí směsi trichlormethanu a methanolu v poměru 97:3 jako eluentu, za zisku pevné látky, která byla převedena na odpovídající hydrochlorid (5g) s teplotu tání 122 až 123 °C (rozklad).
Elementární analýza pro C
N Cl
C24H32C1N5O3.H2O % nalezeno:
% vypočteno:
62,80 7,42
62,66 7,45
15,18 7,78
15,22 7,71
Ή NMR (DMSO, δ): 1,55 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,68-2,30 (m, 5H), 2,80-3,78 (m, 12H), 5,10 (hept., J = 7 Hz, 1H), 7,12-7,60 (m, 4H), 7,68-8,00 (m, 2H), 8,21 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,33-8,70 (m, 2H), 11,05 (široký s, 1H)
IČ (KBr): Vco 1644 cm'1.
-10CZ 295190 B6
Test 1
Antagonistické působení na receptor 5-HT4
Antagonistické působení sloučeniny obecného vzorce I bylo zhodnoceno testováním vlivu sloučeniny během hodnocení na serotoninem vyvolané uvolnění jícnového obalu prekontrahovaného karbacholem podle způsobu který popsal J. D. Gale a kol. v „Br. J. Pharmacol“, 111, 332-338 (1994).
Všechny testované sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazovaly pA2>8. Konkrétní hodnoty pro ARF 603, AFR 604, AFR 605 a AFR 306 jsou ukázány v tabulce 1 dále.
Tabulka 1
Sloučenina pA2 směrodatná chyba
AFR 603 9,12 1,42
ARF 604 8,19 0,99
AFR 605 10,8 1,90
AFR 306 9,36 0,38
PATENTOVÉ
NÁROKY

Claims (16)

1. Indazolamidová sloučenina obecného vzorce I
O ve kterém
R6 je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 4 členy jsou heteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a její farmaceuticky přijatelné kvartérní soli.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde heterocyklickými kruhy jsou thienyl, furyl, pyranyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, furaza
-11 CZ 295190 B6 nyl, pyrrolidinyl, imidazolinyl, pyrazolidyl, pyrazolinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, triazinyl, thiazolyl, tetrazolyl a thiadiazolyl.
3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R6 je vybrán ze skupiny zahrnující cyklopropyl, cyklohexyl, pyridyl, tetrazolyl, morfolinyl, methoxymethyl, methoxypropyl, hydroxyfenyl, dimethylaminomethyl a aminosulfonylmethyl.
4. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Reje cyklohexyl.
5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Reje pyridyl.
6. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Re je dimethylaminomethyl.
7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Reje morfolinyl.
8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde Reje aminosulfonylmethyl.
9. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, jejich adiční solí s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a jejich farmaceuticky přijatelných kvartémích solí, vyznačujících se tím, že se
a) acyluje 4-aminomethylpiperidin obecného vzorce II ve kterém
P je vhodná chránící skupina, halogenidem kyseliny l-alkylindazol-3-karboxylové obecného vzorce III
O (III), ve kterém
X je atom halogenu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce IV (IV) ,
-12CZ 295190 B6 ve kterém
P je vhodná chránící skupina, vybraná ze souboru zahrnujícího skupinu benzyloxykarbonylovou, skupinu benzylovou, skupinu Zerc-butoxykarbonylovou a skupinu trimethylsilylethoxykarbonylovou,
b) se odstraní chránící skupina ze sloučeniny obecného vzorce IV za zisku sloučeniny vzorce V (V)
c) alkyluje sloučenina vzorce V sloučeninou obecného vzorce VI (VI) , ve kterém
R6 má významy jako jsou zmíněny výše a
Y je atom halogenu, za zisku sloučeniny obecného vzorce I,
d) popřípadě připraví adiční sůl indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I s farmaceuticky přijatelnou organickou nebo anorganickou kyselinou, nebo farmaceuticky přijatelná kvartémí sůl indazolamidové sloučeniny obecného vzorce I.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že P je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu benzyloxykarbonylovou, skupinu benzylovou, skupinu íerc-butoxykarbonylovou a skupinu trimethylsilylethoxykarbonylovou.
11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačuj ící se tím, že krok a) se s výhodou provádí reagováním sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III, ve kterém X je chlor, za přítomnosti vhodného rozpouštědla a při teplotě od 0 °C do 140 °C, po dobu od 0,5 do 20 hodin.
12. Způsob podle nároku 10, vy z n a č uj í c í se tím, že když P je skupina benzylová nebo skupina benzyloxykarbonylová, krok b) se provádí katalytickou hydrogenací.
13. Způsob podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 9 až 11,vyznačující se tím, že pokud ve sloučenině obecného vzorce VI je Y chlor nebo brom, krok c) se provádí za přítomnosti akceptoru kyselin a za přítomnosti rozpouštědla.
14. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že methyljodid tvoří farmaceuticky přijatelnou kvartémí sůl sloučeniny obecného vzorce I, krok d).
-13CZ 295190 B6 (IV) ,
15. Indazolamidová sloučenina obecného vzorce IV ve kterém
P je vybrán ze souboru zahrnujícího skupinu benzyloxykarbonylovou, skupinu Zerc-butoxykarbonylovou a skupinu trimethylsilylethoxykarbonylovou.
16. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje účinnou dávku nejméně jedné sloučeniny obecného vzorce I
O ve kterém
Re je vybrán ze skupiny obsahující cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, heterocyklický kruh mající 5 nebo 6 členů, ve kterém 1 až 3 členy jsou heteroatomy, stejné nebo rozdílné, vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru, dimethylaminoalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, methoxyalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, N-fenylamidovou skupinu, aminosulfonylmethylovou skupinu, dihydroxyalkylovou skupinu s 2 nebo 3 atomy uhlíku nebo arylovou skupinu a arylovou skupinu substituovanou hydroxyskupinou, její adiční soli s farmaceuticky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami nebo její farmaceuticky přijatelné kvartémí soli.
CZ19993625A 1997-04-15 1998-04-02 Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem CZ295190B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI000867A IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1997-04-15 Indazolammidi come agenti serotoninergici

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ362599A3 CZ362599A3 (cs) 2000-04-12
CZ295190B6 true CZ295190B6 (cs) 2005-06-15

Family

ID=11376888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993625A CZ295190B6 (cs) 1997-04-15 1998-04-02 Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6197769B1 (cs)
EP (1) EP0975623B1 (cs)
JP (2) JP4578581B2 (cs)
KR (1) KR100563867B1 (cs)
CN (1) CN1318416C (cs)
AR (1) AR012426A1 (cs)
AT (1) ATE219490T1 (cs)
AU (1) AU740360B2 (cs)
BG (1) BG64006B1 (cs)
CA (1) CA2286870C (cs)
CZ (1) CZ295190B6 (cs)
DE (1) DE69806141T2 (cs)
DK (1) DK0975623T3 (cs)
EA (1) EA002352B1 (cs)
ES (1) ES2178205T3 (cs)
GE (1) GEP20022654B (cs)
HK (1) HK1027811A1 (cs)
HU (1) HU227973B1 (cs)
IL (1) IL132127A (cs)
IT (1) IT1291569B1 (cs)
PL (1) PL193308B1 (cs)
PT (1) PT975623E (cs)
SK (1) SK284731B6 (cs)
TR (1) TR199902546T2 (cs)
UA (1) UA58550C2 (cs)
WO (1) WO1998046589A2 (cs)
ZA (1) ZA982926B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
IL157254A0 (en) 2001-02-23 2004-02-19 Merck & Co Inc N-substituted nonaryl-heterocyclic nmda/mr2b antagonists
WO2002080928A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
ITMI20030287A1 (it) 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
ITMI20030972A1 (it) * 2003-05-15 2004-11-16 Acraf Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende.
ITMI20031468A1 (it) 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
WO2006052640A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-18 Theravance, Inc. 5-ht4 receptor agonist compounds
ES2327142T3 (es) * 2004-11-05 2009-10-26 Theravance, Inc. Compuestos de quinolinona-carboxamida.
NZ555180A (en) * 2004-12-22 2010-09-30 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds useful as 5-HT4 receptor agonists
JP2008530225A (ja) * 2005-02-17 2008-08-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド インダゾール−カルボキサミド化合物の結晶型
NZ560828A (en) * 2005-03-02 2011-01-28 Theravance Inc Quinolinone compounds as 5-HT4 receptor agonists
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
UA99927C2 (uk) * 2007-11-12 2012-10-25 Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. Медикамент, який є активним при невропатичному болі
US8377968B2 (en) * 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
EP2718283A4 (en) * 2011-06-07 2014-10-29 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd INDAZOLE AND PYRROLOPYRIDINE DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
MX351288B (es) * 2012-02-21 2017-10-09 Acraf Uso de compuestos de 1h-indazol-3-carboxamida como beta inhibidores de glucogeno sintasa quinasa 3 beta.
PL2817302T3 (pl) * 2012-02-21 2016-06-30 Acraf Związki 1H-indazolo-3-karboksyamidowe jako inhibitory kinazy syntazy glikogenu 3-beta
WO2014134306A1 (en) 2013-03-01 2014-09-04 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
CN114340670A (zh) 2019-07-11 2022-04-12 普拉克西斯精密药物股份有限公司 T-型钙通道调节剂的制剂及其使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU2435092A (en) * 1991-08-20 1993-03-16 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
IL117438A (en) * 1995-03-16 2001-12-23 Lilly Co Eli Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR19990022096A (ko) * 1995-05-31 1999-03-25 쇼다 오사무 모노시클릭 아미노기를 갖는 인다졸 유도체
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici

Also Published As

Publication number Publication date
ATE219490T1 (de) 2002-07-15
BG64006B1 (bg) 2003-09-30
EA002352B1 (ru) 2002-04-25
TR199902546T2 (xx) 2000-05-22
EP0975623B1 (en) 2002-06-19
HU227973B1 (hu) 2012-07-30
WO1998046589A3 (en) 1999-01-28
ES2178205T3 (es) 2002-12-16
AU740360B2 (en) 2001-11-01
JP2010195813A (ja) 2010-09-09
IL132127A (en) 2005-06-19
JP2001518906A (ja) 2001-10-16
PL336348A1 (en) 2000-06-19
BG103863A (en) 2000-07-31
AU7215998A (en) 1998-11-11
HUP0002057A3 (en) 2002-01-28
IT1291569B1 (it) 1999-01-11
DE69806141T2 (de) 2003-01-30
SK142399A3 (en) 2000-08-14
ZA982926B (en) 1998-10-09
KR20010006120A (ko) 2001-01-26
EA199900935A1 (ru) 2000-04-24
HK1027811A1 (en) 2001-01-23
HUP0002057A2 (hu) 2001-04-28
US6197769B1 (en) 2001-03-06
PL193308B1 (pl) 2007-01-31
GEP20022654B (en) 2002-03-25
CA2286870A1 (en) 1998-10-22
EP0975623A2 (en) 2000-02-02
CA2286870C (en) 2007-05-22
SK284731B6 (sk) 2005-10-06
WO1998046589A2 (en) 1998-10-22
JP5237324B2 (ja) 2013-07-17
DE69806141D1 (de) 2002-07-25
CN1318416C (zh) 2007-05-30
ITMI970867A1 (it) 1998-10-15
JP4578581B2 (ja) 2010-11-10
IL132127A0 (en) 2001-03-19
PT975623E (pt) 2002-10-31
DK0975623T3 (da) 2002-10-14
CN1252798A (zh) 2000-05-10
UA58550C2 (uk) 2003-08-15
KR100563867B1 (ko) 2006-03-24
CZ362599A3 (cs) 2000-04-12
AR012426A1 (es) 2000-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295190B6 (cs) Indazolamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutický prostředek s jejím obsahem
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
US6294555B1 (en) 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
DK3116859T3 (en) HIS UNKNOWN RELATIONSHIPS OF HISTONDEACETYLASE-6 INHIBITORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS INCLUDING THESE
PT1499589E (pt) Derivados de n- fenil ( piperidin-2-il ) metilbenzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica
JPH10501524A (ja) ４−アリール−１−（インダンメチル、ジヒドロベンゾフランメチル又はジヒドロベンゾチオフエンメチル）ピペリジン類、テトラヒドロピリジン類又はピペラジン類
KR20010053254A (ko) 무스카린성 길항제
DK151017B (da) Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
EP0937715A1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
FI64364B (fi) Foerfarande foer framstaellning av analgetiskt aktiva n-fenyl-n-(4-piperidinyl)-amidderivat
SK2192002A3 (en) Piperidine alcohol derivative, process for the preparation and use thereof and pharmaceutical composition comprising same
WO2010071575A1 (en) Quaternary piperidine derivatives and uses thereof
MXPA99009422A (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
CA2259218C (en) Tetrahydrobenzindole compound
JPH09291090A (ja) ピペリジノンおよびホモピペリジノン誘導体
CZ20003948A3 (cs) Derivát l-[(l-substituovaného-4- piperidinyl)methyl]-4-piperidinu, způsob jeho přípravy, farmaceutický přípravek obsahující tento derivát, a meziprodukt pro tento derivát
DK153474B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-aryl-n-(4-piperidyl)-arylacetamidderivater

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150402