PL193308B1 - Pochodna indazoloamidowa, sposób jej wytwarzania i związek pośredni oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodna indazoloamidowa, sposób jej wytwarzania i związek pośredni oraz kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL193308B1
PL193308B1 PL336348A PL33634898A PL193308B1 PL 193308 B1 PL193308 B1 PL 193308B1 PL 336348 A PL336348 A PL 336348A PL 33634898 A PL33634898 A PL 33634898A PL 193308 B1 PL193308 B1 PL 193308B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
indazoleamide
alkyl
Prior art date
Application number
PL336348A
Other languages
English (en)
Other versions
PL336348A1 (en
Inventor
Alessandra Alisi
Mario Brufani
Nicola Cazzolla
Marilena Giannangeli
Mario Pinza
Original Assignee
Acraf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Acraf filed Critical Acraf
Publication of PL336348A1 publication Critical patent/PL336348A1/xx
Publication of PL193308B1 publication Critical patent/PL193308B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Paints Or Removers (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna indazoloamidowa o wzorze ogólnym w którym R 6 jest wybrany z grupy obejmuj acej C 3-7 -cykloalkil, morfolinyl, pirydynyl, dimetyloamino-C 1-3 -alkil lub aminosulfonylometyl; jej kwa sne sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne czwartorz edowe sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest pochodna indazoloamidowa, sposób jej wytwarzania i związek pośredni oraz kompozycja farmaceutyczna. Pochodna indazoloamidowa wykazuje właściwości serotoninergiczne.
Między wieloma znanymi receptorami serotoniny, receptory 5-HT4 zostały ostatnio zidentyfikowane w pęcherzu moczowym, mięśniach gładkich i mięśniu sercowym oraz w specyficznych obszarach centralnego układu nerwowego. Związki mające działanie agonistyczne, częściowo agonistyczne i antagonistyczne przeciw takim receptorom są potencjalnie interesujące w farmakologicznym leczeniu chorób ruchliwości gastrologiczno-jelitowej, chorób centralnego układu nerwowego, nietrzymania moczu i arytmii serca. Działanie takich związków w rzeczywistości polega na naśladowaniu lub antagonizowaniu zdolności serotoniny do stymulowania ruchliwości jelitowej przez aktywację neuronów enterycznych, dla modulowania ważnych mózgowych procesów takich jak uczenie się, pamięć i niepokoje, aby powodować relaksację pęcherza moczowego i zwiększać częstotliwość przedsionkowego skurczu.
Dokument WO 93/03725 ujawnia zastosowanie, w wytwarzaniu leku stosowanego jako antagonista receptora 5-HT4, związku o wzorze X-CO-Y-Z lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym X oznacza grupę o wzorze (a), (b) lub (c):
w którym
L oznacza N lub CRS, gdzie Rs oznacza wodór, C1-6 alkoksy, halogen, C1-4 alkil lub cyjano;
Q oznacza NR1, CH2, O lub S;
W oznacza CH lub N;
Ra oznacza wodór, halo, C1-6 alkil, amino, nitro lub C1-6 alkoksy;
Rb oznacza wodór, halo, C1-6 alkil lub C1-6 alkoksy;
R1 oznacza wodór, C1-10 alkil, C2-6 alkenyl, aralkil, C2-6 alkanoil lub C2-6 alkanoilo C1-3alkil;
R2 oznacza C1-6 alkoksy; a
R3 oznacza wodór, chloro lub fluoro;
R4 oznacza wodór, C1-6 alkil, grupę aminową ewentualnie podstawioną przez grupę C1-6 alkilową, halo, hydroksy lub C1-6 alkoksy;
R5 oznacza wodór, halo, C1-6 alkil, C1-6 alkoksy, nitro, amino lub C1-6 alkilotio; a
R6 oznacza wodór, halo, C1-6 alkil, C1-6 alkoksy lub amino;
Rc oznacza wodór, C1-6 alkoksy, halo lub C1-6 alkil;
Y oznacza O lub NH;
Z oznacza grupę o wzorze (d) lub (e):
PL 193 308 B1
w którym n1 oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
2 n2 oznacza 2, 3, 4 lub 5;
q oznacza 0, 1, 2 lub 3;
Rd oznacza wodór, C1-12 alkil lub aralkil;
R7 i R8 oznaczają wodór lub C1-6 alkil; a
R9 oznacza wodór lub C1-10 alkil.
Dokument WO 96/38420 ujawnia pochodną indazolu mającą monocykliczną aminę o wzorze (I)
Ri
w którym
R1 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową, grupę C3-C8 alkenylową lub grupę C3-C6 cykloalkilową,
Q oznacza grupę karbonylową, grupę tiokarbonylową lub grupę metylenową, a
R2 oznacza grupę o wzorze
w którym
R3 oznacza grupę C1-C6 alkilową, grupę C3-C6 alkenylową lub grupę benzylową, której pierścień fenylowy może być jedno- lub di-podstawiony przez takie same lub różne atomy chlorowca lub grupę metoksylową, m oznacza 0-2, n oznacza 2 lub 3, o oznacza 1 lub 2, a p oznacza 2-4, lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Obecnie stwierdzono, że istnieją związki indazoaminowe posiadające podobieństwo z receptorami 5-HT4, które to związki działają jak antagonista serotoniny.
Pochodna indazoloamidowa, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że przedstawia ją wzór ogólny
PL 193 308 B1 w którym
R6 jest wybrany z grupy obejmującej C3-7-cykloalkil, morfolinyl, pirydynyl, dimetyloamino-C1-3-alkil lub aminosulfonylometyl;
jej kwaśne sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne czwartorzędowe sole.
Korzystnie, R6 oznacza cykloheksyl.
Korzystnie, R6 oznacza dimetyloaminometyl.
Sposób wytwarzania pochodnej indazoloamidowej o wzorze (I), jej kwaśnych soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli czwartorzędowych, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że obejmuje:
a) acylowanie 4-aminometylopiperydyny o wzorze (II)
w której
P oznacza grupę ochronną taką, jak benzyl, benzyloksykarbonyl, terbutoksykarbonyl i trimetylosililoetoksykarbonyl, za pomocą halogenku kwasu 1-alkilo-indazolo-3-karboksylowego o wzorze (III):
w którym X oznacza chlorowiec, do otrzymania związku o wzorze (IV)
b) deprotonowanie związku o wzorze (IV), do otrzymania związku o wzorze (V)
c) alkilowanie związku o wzorze (V) związkiem o wzorze (VI), do otrzymania związku o wzorze (I), zgodnie z następującym schematem reakcji
w którym R6 ma wyżej podane znaczenia, a Y oznacza chlorowiec,
d) ewentualnie tworzenie kwaśnej soli addycyjnej indazoloamidowego związku o wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnym organicznym lub nieorganicznym kwasem, albo farmaceutycznie dopuszczalnej czwartorzędowej soli indazoloamidowego związku o wzorze (I).
Korzystnie, etap a) jest prowadzony przez poddawanie reakcji związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III), w którym X oznacza chlor, w obecności rozcieńczalnika i w temperaturze od 0 do 140°C, w okresie czasu od 0,5 do 20 godzin.
PL 193 308 B1
Korzystnie, gdy P oznacza benzyl lub benzyloksykarbonyl, to etap b) jest prowadzony przez katalityczne uwadarnianie.
Korzystnie, gdy w związku o wzorze (VI) Y oznacza chlor lub brom, to etap c) jest prowadzony w obecnoś ci akceptora kwasów i w obecnoś ci rozcień czalnika.
Korzystnie, jodek metylu tworzy farmaceutycznie dopuszczalną czwartorzędową sól związku o wzorze (I), w etapie d).
Związek pośredni, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że przedstawia go wzór ogólny (IV)
w którym
P jest wybrane z grupy obejmującej benzyloksykarbonyl, terbutoksykarbonyl i trimetylosililoetoksykarbonyl. Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera skuteczną ilość pochodnej indazoloamidowej o wzorze (I)
w którym
R6 jest wybrany z grupy obejmującej C3-7-cykloalkil, morfolinyl, pirydynyl, dimetyloamino-C1-3-alkil lub aminosulfonylometyl;
jej kwaśnych soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych czwartorzędowych soli.
Typowymi przykładami grup ochronnych (P) są benzyloksykarbonyl, benzyl, terbutoksykarbonyl i trimetylosililoetoksykarbonyl.
Etap a) jest korzystnie prowadzony przez poddawanie reakcji związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III), w którym X oznacza chlor, w obecności odpowiedniego rozcieńczalnika i w temperaturze od 0 do 140°C w okresie czasu od 0,5 do 20 godzin.
Korzystnie rozcieńczalnik jest aprotyczny, polarny lub apolarny. Jeszcze bardziej korzystnie jest aprotyczny apolarny. Przykładami odpowiednich aprotycznych apolarnych rozcieńczalników są aromatyczne węglowodory, takie jak na przykład benzen, toluen i ksyleny. Przykładami odpowiednich aprotycznych polarnych rozcieńczalników są dimetyloformamid i dimetylosulfotlenek.
Jeszcze bardziej korzystnie reakcja jest prowadzona w temperaturze od 15 do 40°C w okresie czasu od 1 do 14 godzin.
Etap b) jest prowadzony zgodnie z technikami znanymi fachowcom w dziedzinie grup ochronnych (Theodora W. Greene i Peter G.M. Wuts „Protective groups in organic synthesis” strony 309-406, John Wiley & Sons, Inc., N.Y., 1991). W przypadku benzylu i benzyloksykarbonylu, usuwanie grup ochronnych jest korzystnie prowadzone przez katalityczne uwodarnianie. Przykładem odpowiedniego katalizatora jest pallad na aktywowanym węglu.
Korzystnie usuwanie grup ochronnych jest prowadzone przez uwodarnianie w obecności odpowiedniego rozcieńczalnika, takiego jak, na przykład niższy alifatyczny alkohol, niższy alifatyczny kwas i ich mieszaniny. Przykładem korzystnego rozcieńczalnika jest mieszanina alkohol etylowy/kwas octowy.
Etap c) jest korzystnie prowadzony ze związkiem o wzorze (VI), w którym Y oznacza chlor lub brom w obecności odpowiedniego akceptora kwasów, takiego jak węglany i dwuwęglany alkaliczne, niższe trialkiloaminy i odpowiednie rozcieńczalniki takie jak, na przykład aromatyczne węglowodory, dimetyloformamid i alifatyczne niższe alkohole.
Typowymi przykładami korzystnych organicznych i nieorganicznych kwasów tworzących sole addycyjne według wynalazku (etap d) są: kwas szczawiowy, maleinowy, winowy, metanosulfonowy, siarkowy, fosforowy, bromowodór i chlorowodór.
PL 193 308 B1
Jodek metylu jest typowym przykładem korzystnego związku tworzącego farmaceutycznie dopuszczalną czwartorzędową sól według wynalazku.
Wytwarzanie wyżej wspomnianych soli obejmuje addycję (etap d) farmaceutycznie dopuszczalnego organicznego lub nieorganicznego kwasu, albo jodku metylu do indazoloamidowego związku o wzorze (I) otrzymanego w etapie c).
Związki pośrednie o wzorach (IV) i (V) są nowe. Stanowią one dalsze przedmioty wynalazku.
Alternatywnie indazoloamidowy związek o wzorze (I) może być wytwarzany przez acylację odpowiedniej 4-aminometylopiperydyny związkiem o wzorze (III).
Typowymi przykładami stanów chorobowych, które mogą korzystnie być leczone kompozycją farmaceutyczną według wynalazku są wszystkie stany patologiczne, które są podatne na leczenie antagonistami receptorów 5-HT4 takie jak choroby gastrojelitowe związane z ruchliwością jelit, takie jak IBS (syndrom podrażnionego jelita), nietrzymanie moczu, oraz arytmia serca taka jak migotanie przedsionków.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna według wynalazku jest wytwarzana w odpowiedniej do podawania postaci zawierającej skuteczną dawkę co najmniej jednego związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej lub jego czwartorzędowej soli i co najmniej jednego farmaceutycznie dopuszczalnego obojętnego składnika.
Przykładami odpowiednich do podawania postaci są tabletki, kapsułki, powlekane tabletki, granulaty, roztwory i syropy do podawania doustnego; kremy, maści i medyczne plastry przylepne do podawania przezskórnego; czopki do podawania doodbytniczego i sterylne roztwory do zastrzyków, aerozole lub preparaty do podawania do oczu.
Postacie do podawania mogą również zawierać inne konwencjonalne składniki, takie jak środki stabilizujące, konserwanty, środki powierzchniowo czynne, bufory, sole do dostosowywania ciśnienia osmotycznego, środki emulgujące, środki słodzące, środki barwiące, środki smakowo-zapachowe i podobne.
Jeżeli jest to wymagane w konkretnej terapii, to farmaceutyczna kompozycja według wynalazku może zawierać inne farmakologicznie czynne składniki, których jednoczesne podawanie jest terapeutycznie użyteczne.
Ilość związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli addycyjnej może zmieniać się w szerokich granicach w zależności od znanych czynników, takich jak rodzaj leczonej choroby, nasilenia choroby, wagi ciała pacjenta, postaci dawki i wybranej drogi podawania, ilości dawek podawanych na dzień oraz skuteczności wybranego związku o wzorze (I). Jednak optymalna ilość może być łatwo i rutynowo określona przez fachowca.
Zazwyczaj, ilość związku o wzorze (I) lub jego soli w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku jest taka, że zapewnia podawanie dawki w ilości od 0,001 do 50 mg/kg/dzień.
Postać dawki kompozycji farmaceutycznej według wynalazku może być wytwarzana zgodnie z metodami znanymi chemikom farmaceutykom obejmującymi mieszanie, granulację, prasowanie, rozpuszczanie, sterylizację i podobne operacje.
Następujące przykłady mają na celu ilustrację wynalazku, bez ograniczania go w jakikolwiek sposób.
P r z y k ł a d l
Wytwarzanie chlorku 1-izopropylo-1H-3-indazolokarbonylu (III: X = Cl)
a) 2-metylopropylo-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksylan
Do roztworu 2-metylopropylo-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksylanu (50 g, 0,24 mola) w 1,2-dimetoksyetanie (300 ml) dodano roztwór bromku izopropylu (27,5 ml, 0,29 mola) w 1,2-dimetoksyetanie i KOH (13,5 g, 0,24 mola), mieszaninę ogrzewano pod chł odnicą zwrotną przez 8 godzin. Po usunię ciu rozpuszczalnika pozosta ł o ść rozpuszczono w toluenie (300 ml), tak otrzymany roztwór przemyto 1N NaOH (100 ml), H2O (2 x 100 ml), następnie wysuszono i zatężano pod próżnią. Pozostałość oczyszczono z izomeru 2-metylopropylo-2-izopropylo-2H-3-indazolokarboksylanu przez chromatografię rzutową (eluent, heksan : octan etylu = 95:5) otrzymując związek tytułowy (23 g) jako olej.
1NMH (CDCl3, δ) 1,07 (d, J=7Hz, 6H); 1,66 (d, J=7Hz, 6H); 1,95-2,48 (m, 1H); 4,26 (D, J=7Hz, 2H); 4,96 (hept. J=7Hz, 1H); 7,15-7,70 (m, 3H); 8,03-8,33 (m, 1H).
b) kwas 1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksylowy
Zawiesinę związku z przykładu 1a) (10 g, 0,04 mola) w 0,75N NaOH (100 ml) ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 12 godzin. Roztwór ochłodzono, zakwaszono 6N HCl (40 ml) wytrącony stały
PL 193 308 B1 osad odfiltrowano i rekrystalizowano z mieszaniny 1:1 heksan/octan etylu otrzymując związek tytułowy (5,5 g) t.top. 162-3°C (Harada H i in. „Chem. Pharm. Bull.” 43 (11), 1912-1930, 1995).
1NMH (DMSO, δ) 1,54 (d, J=7Hz, 6H); 5,13 (hept, J=7Hz, 1H); 7,20-7,65 (m, 2H); 7,85 (d, J=8Hz, 1H); 8,14 (d, J=7Hz, 1H); 13,08 (s szerokie, 1H).
c) chlorek 1-izopropylo-1H-3-indazolokarbonylu
Chlorek tionylu (4 ml, 0,54 mola) dodano do mieszanego roztworu związku z przykładu 1b) mieszaninę mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Po usunięciu rozpuszczalnika w próżni pozostałość rekrystalizowano z heksanu otrzymując 3,5 g tytułowego związku, t. top. 63-4°C.
analiza elementarna dla C11H11ClN2O C H N % znaleziono 59,29 5,20 12,76 % obliczono 59,33 4,98 12,58 1NMH (CDCl3, δ) 1,69 (d, J=7Hz, 6H); 5,00 (hept. J=7Hz, 1H); 7,20-7,70 (m, 3H); 8,03-8,33 (m, 1H).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie chlorowodorku N3-{[1-(2-fenyloetylo)-4-pipetrydynylo]metylo}-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamidu (AFR 306) (I : R6= C6H5)
[1-(2-fenyloetylo)-1-piperydynylo]metyloaminę (3 g; 0,014 mola) przygotowaną jak opisano w EP-A-0343307, w toluenie (30 ml) wkroplono do zawiesiny związku według przykładu Ic) (3 g, 0,014 mola) w toluenie (30 ml). Po 3 godzinach w temperaturze pokojowej odfiltrowano ciało stałe, rozpuszczono w wodzie, przeprowadzono w zasadę roztworem 6N NaOH i ekstrahowano CH2Cl2 (2 x 200 ml). Rozpuszczalnik usunięto przez odparowanie, pozostałość oczyszczano na kolumnie SiO2 (eluent CHCl3 : MeOH =95 : 5) i przekształcono w odpowiedni chlorowodorek. Otrzymany produkt (2 g) topił się w temperaturze 211-212°C.
analiza elementarna dla C25H33ClN4O C H % znaleziono 68,13 7,52 % obliczono 68,09 7,54 1NMH (DMSO, δ) 1,56 (d, J=7Hz, 6H); 1,50-2,30 (m, 5H);
J=7Hz, 1H); 7,05-7,63 (m, 7H); 7,81 (d, J=8Hz, 1H); 8,21 (d, J=8Hz, 1H); 8,47 (t, J=6Hz, 1H); 11,05 (s szerokie, 1H).
IR (KBr) :vCO 1652 cm-1.
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie N3-{[1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metylo}-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamidu
Cl-
8,03
8,04
5,10 (hept.
N
12,78
12,70
2,70-3,90 (m, 10H);
(IV : P = -CH2C6H5)
Do mieszanego roztworu chlorku 1-izopropylo-1H-3-indazolokarbonylu (52 g; 0,234 mola) w toluenie (300 ml) dodano kroplami roztwór [1-(fenylometylo)-4-piperydynylo]metyloaminy przygotowanej jak opisano w WO 94/10174, (47,7 g; 0,234 mola) w toluenie (200 ml). Po 5 godzinach usunięto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę reakcyjną traktowano 2N NaOH, ekstrahowano dichlorometanem i zatężano w próżni. Stałą pozostałość (95 g) rekrystalizowano z 7 : 3 heksan/octan etylu otrzymując związek tytułowy jako białe ciało stałe (45 g), t. top. 72-74°C.
analiza elementarna dla C24H30N4O C H N % znaleziono 73,78 7,87 14,87 % obliczono 73,81 7,74 14,35 1NMH (CDCl3, δ) 1,59 (d, J=7Hz, 6H); 1,10-2,25 (m, 7H); 2,80-3,15 (m, 2H); 3,27-3,60 (m, 4H); 4,86 (hept. J=7Hz, 1H); 7,00-7,60 (m, 9H); 8,27-8,52 (m, 1H).
IR (KBr) :vCO 1641 cm-1.
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie chlorowodorku N3-(4-piperydynylometylo)-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamidu (V)
Zawiesinę produktu z przykładu 3 (28 g, 0,076 mola) w alkoholu etylowym (1500 ml) i lodowaty kwas octowy (66 ml) uwodarniano nad 10% Pd-C (13,4 g) przy 35 psi przez 24 godziny. Mieszaninę odfiltrowano i zatężano w próżni. Pozostałość rozcieńczono w wodzie, traktowano 5N NaOH i mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Otrzymane ciało stałe odfiltrowano (16,6 g) i przekształcono w odpowiedni chlorowodorek (9,5 g) t. top. 211-214°C (rozpad).
analiza elementarna dla C17H25ClN4O.1/2 H2O C H N % znaleziono 58,82 7,68 16,36 % obliczono 59,03 7,58 16,20
PL 193 308 B1 1NMH (DMSO, δ) 1,55 (d, J=7Hz, 6H); 1,31-2,18 (m, 5H); 2,58-3,64 (m, 7H); 5,09 (hept. J=7Hz, 1H); 7,12-7,60 (m, 2H); 7,80 (d, J=8Hz, 1H); 8,20 (d, J=8Hz, 1H); 8,41 (t, J=6Hz, 1H); 8,82-9,60 (m, 2H).
IR (KBr) :vCO 1658 cm-1.
P r z y k ł a d 5
Wytwarzanie szczawianu N3-{[1-(4-fenylobutylo)-4-piperydynylo]metylo}-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamidu (AFR 603) (I : R6 = -CH2CH2C6H5)
Do mieszanej zawiesiny produktu z przykładu 4 w postaci wolnej zasady (5,27 g, 15,6 mmola) w alkoholu etylowym (20 ml), dodano K2CO3 (6,5 g, 50 mmoli) i 4-fenylobromobutan („Braun, B-44, 2872, 1911) (3,6 g, 17,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano pod chłodnicą zwrotną przez 10 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika pozostałość rozdzielono między octan etylu i 1N HCl. Fazę wodną przeprowadzono w roztwór zasadowy za pomocą 2N NaOH, ekstrahowano octanem etylu i zatężano w próżni. Ciało stałe przekształcono w odpowiedni szczawian (2 g), t. top. 154-155°C. analiza elementarna dla C29H38N4O5.1/2 H2O C H N % znaleziono 65,87 7,47 10,62 % obliczono 65,52 7,39 10,54 1NMH (DMSO, δ) 1,55 (d, J=7Hz, 6H); 1,31-2,18 (m, 5H); 2,30-3,64 (m, 14H); 5,08 (hept. J=7Hz, 1H); 7,12-7,60 (m, 7H); 7,80 (d, J=8Hz, 1H); 8,19 (d, J=8Hz, 1H); 8,41 (t, J=6Hz, 1H).
P r z y k ł a d 6
Wytwarzanie chlorowodorku N3-{[1-(2-cykloheksyloetylo)-4-piperydynylo]metylo}-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamidu (AFR 604) (I : R6 = C6H11) Powtórzono procedurę z przykładu 5, N3-(4-piperydynylometylo)-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamid (4,42 g) i (2-bromoetylo) cykloheksan („J. A. C. S.” 48, 1089-1093, 1926) (4,63 g) dały związek tytułowy (2,5 g), t. top. 244-246°C (rozpad). analiza elementarna dla C25H39N4O.1/2 H2O C H N Cl % znaleziono 65,51 9,05 12,57 7,89 % obliczono 65,83 8,84 12,28 7,77 1NMH (DMSO, δ) 1,55 (d, J=7Hz, 6H); 0,68-2,18 (m, 17H); 2,63-3,70 (m, 10H); 5,09 (hept. J=7Hz, 1H); 7,12-7,60 (m, 2H); 7,80 (d, J=8Hz, 1H); 8,20 (d, J=8Hz, 1H); 8,41 (t, J=6Hz, 1H); 10,70 (s szerokie, 1H).
IR (KBr) :vCO 1656 cm-1.
P r z y k ł a d 7
Wytwarzanie dwumalenianu N3-({1-[3-(dimetyloamino)propylo]-4-piperydynylo}metylo)-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamidu (AFR 606) (I : R6 = -CH2NC2H6)
Powtórzono procedurę z przykładu 5, N3-(4-piperydynylometylo)-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamid (3 g) i chlorowodorek N-(3-chloropropylo)-N,N-dimetyloaminy (580 mg) dały związek tytułowy (950 mg), t. top. 155-156°C.
analiza elementarna dla C30H43N5O9.1/2H2O C H N % znaleziono 57,83 7,01 11,11 % obliczono 57,50 7,08 11,18 1NMH (DMSO, δ) 1,55 (d, J=7Hz, 6H); 1,68-2,28 (m, 7H); 2,81 (s, 6H); 2,75-3,75 (m, 11H); 5,09 (hept. J=7Hz, 1H); 6,09 (s, 4H); 7,12-7,60 (m, 2H); 7,81 (d, J=8Hz, 1H); 8,20 (d, J=8Hz, 1H); 8,45 (t, J=6Hz, 1H).
P r z y k ł a d 8
Wytwarzanie dichlorowodorku N3-({1-[2-(4-morfolinylo)etylo]-4-piperydynylo}metylo-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamidu (AFR 607) (I : R6 = C4H4NO).
Powtórzono procedurę z przykładu 5, N3-(4-piperydynylometylo)-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamid (3 g) i 4-(2-chloroetylo)-morfolina (3,42 g) dały związek tytułowy (3,2 g), t. top. 266-267°C (rozpad).
analiza elementarna dla C23H37C2N5O2.1/2H2O C H N Cl % znaleziono 55,74 7,61 13,96 14,12 % obliczono 55,75 7,13 14,73 14,31
PL 193 308 B1 1NMH (DMSO, δ) 1,55 (d, J=7Hz, 6H); 1,30-2,25 (m, 5H); 2,75-4,30 (m, 19H); 5,09 (hept. J=7Hz, 1H); 7,12-7,60 (m, 2H); 7,81 (d, J=8Hz, 1H); 8,20 (d, J=8Hz, 1H); 8,45 (t, J=6Hz, 1H); 10,80 (s, szerokie, 1H); 10,60 (s szerokie, 1H).
IR (KBr) :vCO 1652 cm-1.
P r z y k ł a d 9
Wytwarzanie chlorowodorku N3-[(1-{2-[(metylosulfonylo)amino]etylo}-4-piperydynylo)metylo]-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamidu (AFR 703) (I : R6 = CH3SO2NH-).
Powtórzono procedurę z przykładu 5, N3-(4-piperydynylometylo)-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamid (5 g) i N-(2-bromoetylo)-metanosulfonamid (WO 93/18036) (3 g) dały związek tytułowy (1,5 g), t. top. 186-187°C (rozpad).
analiza elementarna dla C20H32ClN5O3S C H N S Cl % znaleziono 52,15 7,22 15,30 6,98 7,77 % obliczono 52,45 7,04 15,29 7,00 7,74 1NMH (DMSO, δ) 1,55 (d, J=7Hz, 6H); 1,40-2,30 (m, 5H); 3,00 (s, 3H); 2,75-3,80 (m, 10H); 5,09 (hept. J=7Hz, 1H); 7,12-7,70 (m, 3H); 7,80 (d, J=8Hz, 1H); 8,20 (d, J=8Hz, 1H); 8,45 (t, J=6Hz, 1H); 10,73 (s szerokie, 1H).
IR (KBr) :vCO 1651 cm-1.
P r z y k ł a d 10
Wytwarzanie chlorowodorku N3-({1-[2-(2-pirydynylo)etylo]-4-piperydynylo}metylo)-1-izopropylo-1H-3-indazolokarboksamidu (AFR 605) (I : R6 = C5H4N).
Do mieszanej zawiesiny produktu z przykładu 4 w postaci wolnej zasady (10 g, 33,3 mmola) dodano 2-winylopirydynę (3,6 g, 34 mmola), lodowaty kwas octowy (2 ml) i wodę (2,5 ml). Po 16 godzinach w 95°C, mieszaninę reakcyjna przeprowadzono w roztwór zasadowy za pomocą 2N NaOH, ekstrahowano octanem etylu i zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano rzutową chromatografią na żelu krzemionkowym, eluowano CHCl3 : MeOH =97:3 otrzymując ciało stałe, które przekształcono w chlorowodorek (5 g), t. top. 122-123°C (rozpad).
analiza elementarna dla C24H32ClN5O.H2O C H N Cl % znaleziono 62,80 7,42 15,18 7,78 % obliczono 62,66 7,45 15,22 7,71 1NMH (DMSO, δ) 1,55 (d, J=7Hz, 6H); 1,68-2,30 (m, 5H); 2,80-3,78 (m, 12H); 5,10 (hept. J=7Hz, 1H); 7,12-7,60 (m, 4H); 7,68-8,00 (m, 2H); 8,21 (d, J=7Hz, 1H); 8,33-8,70 (m, 2H); 11,05 (s szerokie, 1H).
IR (KBr) :vCO 1644 cm-1.
Test 1
Antagonistyczne działanie na receptor 5-HT4
Oceniano antagonistyczne działanie związków o wzorze (I) przez badanie wpływu tych związków na wywoływaną serotoniną relaksację błony przełykowej szczura, wstępnie skurczonej karbacholem, zgodnie z metodą opisaną przez J.D. Gale i in. w „Br. J. Pharmacol.”, 111,332-338, (1994).
Wszystkie badane związki według wynalazku wykazywały pA2>8. Konkretne wartości dla związków AFR 603, AFR 604, AFR 605 i AFR 306 przedstawiono poniżej w tabeli I.

Claims (10)

1. Pochodna indazoloamidowa o wzorze ogólnym w którym
R6 jest wybrany z grupy obejmującej C3-7-cykloalkil, morfolinyl, pirydynyl, dimetyloamino-C1-3-alkil lub aminosulfonylometyl;
jej kwaśne sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne czwartorzędowe sole.
2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R6 oznacza cykloheksyl.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R6 oznacza dimetyloaminometyl.
4. Sposób wytwarzania pochodnej indazoloamidowej o wzorze (I), jej kwaśnych soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli czwartorzędowych, znamienny tym, że obejmuje:
a) acylowanie 4-aminometylopiperydyny o wzorze (II) w której
P oznacza grupę ochronną taką, jak benzyl, benzyloksykarbonyl, terbutoksykarbonyl i trimetylosililoetoksykarbonyl, za pomocą halogenku kwasu 1-alkilo-indazolo-3-karboksylowego o wzorze (III):
w którym X oznacza chlorowiec, do otrzymania związku o wzorze (IV)
b) deprotonowanie związku o wzorze (IV), do otrzymania związku o wzorze (V)
c) alkilowanie związku o wzorze (V) związkiem o wzorze (VI), do otrzymania związku o wzorze (I), zgodnie z następującym schematem reakcji
PL 193 308 B1 w którym R6 ma wyż ej podane znaczenia, a Y oznacza chlorowiec,
d) ewentualnie tworzenie kwaśnej soli addycyjnej indazoloamidowego związku o wzorze (I) z farmaceutycznie dopuszczalnym organicznym lub nieorganicznym kwasem, albo farmaceutycznie dopuszczalnej czwartorzędowej soli indazoloamidowego związku o wzorze (I).
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że etap a) jest prowadzony przez poddawanie reakcji związku o wzorze (II) ze związkiem o wzorze (III), w którym X oznacza chlor, w obecności rozcieńczalnika i w temperaturze od 0 do 140°C, w okresie czasu od 0,5 do 20 godzin.
6. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że gdy P oznacza benzyl lub benzyloksykarbonyl, to etap b) jest prowadzony przez katalityczne uwadarnianie.
7. Sposób według zastrz. 4 albo 5, znamienny tym, że gdy w związku o wzorze (VI) Y oznacza chlor lub brom, to etap c) jest prowadzony w obecności akceptora kwasów i w obecności rozcieńczalnika.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jodek metylu tworzy farmaceutycznie dopuszczalną czwartorzędową sól związku o wzorze (I), w etapie d).
9. Związek pośredni o wzorze ogólnym (IV) w którym
P jest wybrane z grupy obejmującej benzyloksykarbonyl, terbutoksykarbonyl i trimetylosililoetoksykarbonyl.
10. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera skuteczną ilość pochodnej indazoloamidowej o wzorze (I) w którym
R6 jest wybrany z grupy obejmującej C3-7-cykloalkil, morfolinyl, pirydynyl, dimetyloamino-C1-3-alkil lub aminosulfonylometyl;
jej kwaśnych soli addycyjnych z farmaceutycznie dopuszczalnymi organicznymi i nieorganicznymi kwasami oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych czwartorzędowych soli.
PL336348A 1997-04-15 1998-04-02 Pochodna indazoloamidowa, sposób jej wytwarzania i związek pośredni oraz kompozycja farmaceutyczna PL193308B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT97MI000867A IT1291569B1 (it) 1997-04-15 1997-04-15 Indazolammidi come agenti serotoninergici

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL336348A1 PL336348A1 (en) 2000-06-19
PL193308B1 true PL193308B1 (pl) 2007-01-31

Family

ID=11376888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL336348A PL193308B1 (pl) 1997-04-15 1998-04-02 Pochodna indazoloamidowa, sposób jej wytwarzania i związek pośredni oraz kompozycja farmaceutyczna

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6197769B1 (pl)
EP (1) EP0975623B1 (pl)
JP (2) JP4578581B2 (pl)
KR (1) KR100563867B1 (pl)
CN (1) CN1318416C (pl)
AR (1) AR012426A1 (pl)
AT (1) ATE219490T1 (pl)
AU (1) AU740360B2 (pl)
BG (1) BG64006B1 (pl)
CA (1) CA2286870C (pl)
CZ (1) CZ295190B6 (pl)
DE (1) DE69806141T2 (pl)
DK (1) DK0975623T3 (pl)
EA (1) EA002352B1 (pl)
ES (1) ES2178205T3 (pl)
GE (1) GEP20022654B (pl)
HU (1) HU227973B1 (pl)
IL (1) IL132127A (pl)
IT (1) IT1291569B1 (pl)
PL (1) PL193308B1 (pl)
PT (1) PT975623E (pl)
SK (1) SK284731B6 (pl)
TR (1) TR199902546T2 (pl)
UA (1) UA58550C2 (pl)
WO (1) WO1998046589A2 (pl)
ZA (1) ZA982926B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici
PT1379520E (pt) 2001-02-23 2006-08-31 Merck & Co Inc Antagonistas (nao-aril)-heterociclicos n-substituidos de nmda/nr2b
CA2443108A1 (en) * 2001-04-03 2002-10-17 Merck & Co. Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl nmda/nr2b antagonists
ITMI20030287A1 (it) 2003-02-18 2004-08-19 Acraf Indazolammidi dotate di attivita' analgesica metodo, per
ITMI20030972A1 (it) * 2003-05-15 2004-11-16 Acraf Indazolo dotato di attivita' analgesica, metodo per prepararlo e composizione farmaceutica che lo comprende.
ITMI20031468A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
TW200533348A (en) * 2004-02-18 2005-10-16 Theravance Inc Indazole-carboxamide compounds as 5-ht4 receptor agonists
US8309575B2 (en) 2004-04-07 2012-11-13 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
US7728006B2 (en) * 2004-04-07 2010-06-01 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds as 5-HT4 receptor agonists
TWI351282B (en) * 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
ES2332808T3 (es) * 2004-11-05 2010-02-12 Theravance, Inc. Compuestos agonistas del receptor 5-ht4.
US7396933B2 (en) * 2004-11-05 2008-07-08 Theravance, Inc. Quinolinone-carboxamide compounds
MX2007007818A (es) * 2004-12-22 2007-09-11 Theravance Inc Compuestos de indazol-carboxamida.
JP2008530225A (ja) * 2005-02-17 2008-08-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド インダゾール−カルボキサミド化合物の結晶型
CN101163701A (zh) * 2005-03-02 2008-04-16 施万制药 作为5-ht4受体激动剂的喹啉酮化合物
ITMI20062230A1 (it) * 2006-11-22 2008-05-23 Acraf Composto 2-alchil-indazolico procedimento per preparalo e composizione farmaceutica che lo comprende
UA99927C2 (uk) * 2007-11-12 2012-10-25 Ацьенде Кимике Риуните Анджелини Франческо А.Чи.Р.А.Ф. С.П.А. Медикамент, який є активним при невропатичному болі
US8377968B2 (en) * 2008-06-02 2013-02-19 Zalicus Pharmaceuticals, Ltd. N-piperidinyl acetamide derivatives as calcium channel blockers
KR20140041519A (ko) * 2011-06-07 2014-04-04 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 인다졸-유도체 및 피롤로피리딘-유도체 및 그의 약제학적 용도
SI2817302T1 (sl) * 2012-02-21 2016-03-31 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco - A.C.R.A.F. - S.P.A 1H-indazol-3-karboksamidne spojine kot inhibitorji glikogen sintaza-kinaze-3beta
CN104080781B (zh) * 2012-02-21 2016-05-11 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 1H-吲唑-3-甲酰胺化合物作为糖原合酶激酶3β抑制剂的用途
US10208023B2 (en) 2013-03-01 2019-02-19 Mark G. DeGiacomo Heterocyclic inhibitors of the sodium channel
TW202116314A (zh) 2019-07-11 2021-05-01 美商普雷西斯精密藥品公司 T型鈣離子通道調節劑之調配物及其使用方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9103862D0 (en) * 1991-02-25 1991-04-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO1993003725A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Smithkline Beecham Plc 5-ht4 receptor antagonists
IL117438A (en) * 1995-03-16 2001-12-23 Lilly Co Eli Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR19990022096A (ko) * 1995-05-31 1999-03-25 쇼다 오사무 모노시클릭 아미노기를 갖는 인다졸 유도체
IT1291569B1 (it) * 1997-04-15 1999-01-11 Angelini Ricerche Spa Indazolammidi come agenti serotoninergici

Also Published As

Publication number Publication date
EA002352B1 (ru) 2002-04-25
ITMI970867A1 (it) 1998-10-15
AR012426A1 (es) 2000-10-18
JP5237324B2 (ja) 2013-07-17
SK142399A3 (en) 2000-08-14
JP2001518906A (ja) 2001-10-16
CZ362599A3 (cs) 2000-04-12
UA58550C2 (uk) 2003-08-15
IL132127A0 (en) 2001-03-19
IT1291569B1 (it) 1999-01-11
EP0975623B1 (en) 2002-06-19
IL132127A (en) 2005-06-19
HUP0002057A3 (en) 2002-01-28
CN1252798A (zh) 2000-05-10
ZA982926B (en) 1998-10-09
BG103863A (en) 2000-07-31
CA2286870A1 (en) 1998-10-22
SK284731B6 (sk) 2005-10-06
DK0975623T3 (da) 2002-10-14
CZ295190B6 (cs) 2005-06-15
DE69806141D1 (de) 2002-07-25
EA199900935A1 (ru) 2000-04-24
CA2286870C (en) 2007-05-22
HK1027811A1 (en) 2001-01-23
EP0975623A2 (en) 2000-02-02
TR199902546T2 (xx) 2000-05-22
KR20010006120A (ko) 2001-01-26
DE69806141T2 (de) 2003-01-30
WO1998046589A2 (en) 1998-10-22
HU227973B1 (hu) 2012-07-30
ATE219490T1 (de) 2002-07-15
GEP20022654B (en) 2002-03-25
ES2178205T3 (es) 2002-12-16
HUP0002057A2 (hu) 2001-04-28
AU7215998A (en) 1998-11-11
AU740360B2 (en) 2001-11-01
PT975623E (pt) 2002-10-31
JP4578581B2 (ja) 2010-11-10
WO1998046589A3 (en) 1999-01-28
KR100563867B1 (ko) 2006-03-24
PL336348A1 (en) 2000-06-19
JP2010195813A (ja) 2010-09-09
US6197769B1 (en) 2001-03-06
CN1318416C (zh) 2007-05-30
BG64006B1 (bg) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5237324B2 (ja) セロトニン様作用薬としてのインダゾールアミド化合物
US5874447A (en) 4-Phenylpiperidine compounds for treating depression
KR101019313B1 (ko) Ｎ-[페닐(피페리딘-2-일)메틸]벤즈아미드의 유도체, 그의제조 방법 및 치료법에서의 그의 용도
BG63380B1 (bg) 4-заместени пиперидинови аналози и използването им като селективни антагонисти на рецепторния подвид nмdа
EP0937715B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
CN1443166A (zh) 4－苄基－1－[2－(4－羟基－苯氧基)乙基]－哌啶－3,4－二醇
MXPA05010288A (es) Derivados de bencenosulfonamida, metodo para su produccion y uso de los mismos para el tratamiento del dolor.
AU2004213104B2 (en) Indazolamides with analgesic activity
CS214796B2 (en) Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline
JP2005529117A (ja) ５ＨＴ２ｃ受容体に対する親和性を有する化合物及びその治療における使用
KR20000029564A (ko) 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물
DD297813A5 (de) Verfahren zur herstellung von dihydropyridinamiden
HK1027811B (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
MXPA99009422A (en) Indazole amide compounds as serotoninergic agents
CA2259218C (en) Tetrahydrobenzindole compound
DK157853B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-benzyloxypiperidinderivater
FR2717174A1 (fr) Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes.
WO1996013488A1 (en) Novel benzodiazepinone derivative and medicinal composition thereof