MXPA05010288A - Derivados de bencenosulfonamida, metodo para su produccion y uso de los mismos para el tratamiento del dolor. - Google Patents

Derivados de bencenosulfonamida, metodo para su produccion y uso de los mismos para el tratamiento del dolor.

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos novedosos de bencenosulfonamida como se definen en la formula (I) y la descripcion, y su metodo de preparacion y uso terapeutico.

Description

DERIVADOS DE BENCENOSULFONAMIDA, METODO PARA SU PRODUCCION Y USO DE LOS MISMOS PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos novedosos del tipo de bencenosulfonamida, su método de preparación y su uso para obtener composiciones farmacéuticas. Se puede dar un uso terapéutico a estos compuestos novedosos, en particular para tratar el dolor.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Ya se conocen compuestos cuya estructura incluye un grupo del tipo de bencenosulfonamida. Por ejemplo, se pueden citar los derivados de ?-a-arilsulfonilaminoacil-p-amidino-fenil-alaninamidas de EP 236 163 y EP 236 164, que son inhibidores selectivos de trombina y se pueden usar como antitrombóticos. También, de EP 614 911 se conocen compuestos que tienen una estructura muy cercana a los compuestos precedentes, que contienen simultáneamente un grupo ariisulfamoilo y un grupo fenilamidina sustituido, que tienen la propiedad de unirse a receptores del neuropéptido Y, y se pueden usar para tratar la hipertensión, angina de pecho, aterosclerosis, depresión, ansiedad, inflamación, alergia o grasa excesiva. EP 558 961 también sugiere el uso de compuestos del tipo de arilsulfonamida de aminoácidos sustituidos para el tratamiento de trombosis en vista de sus propiedades anticoagulantes. También se han publicado estudios sobre las propiedades antitrombóticas de compuestos que contienen un grupo arilsulfonamida en su estructura y un grupo fenilamidina, en Pharmazie, 1984, vol. 39 (5), p. 315-317, y Pharmazie, 986, vol 41 (4) p. 233-235. En el mismo campo de actividad farmacológica, WO 92/16549 A1 describe derivados de fenilalanina que comprenden un grupo arilsulfonamida, que son inhibidores de proteasa, en particular inhibidores de trombina. También, de acuerdo con WO 97/25315, se conocen compuestos que tienen una estructura de N-(arilsulfonil)aminoácido, que se pueden usar para tratar enfermedades inflamatorias. Entre los documentos de la técnica anterior que proponen elementos estructurales del tipo de arilsulfonamida, se pueden mencionar WO 96/40639, WO 97/24349, WO 98/03503, WO 98/24783 y WO 99/00387, que se refieren a compuestos antagonistas del receptor B2 de bradicinina. De los documentos WO 01/05783, WO 02/099388 y WO 97/09346 también se conocen compuestos antagonistas del receptor B1 de bradicinina, sean péptidos o no péptidos.
OBJETO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos novedosos que comprenden la cadena de bencenosulfonamida sustituida, dichos compuestos siendo notablemente útiles como ingredientes activos en productos medicinales destinados a tratar el dolor, en particular la hiperalgesia y algesia mayor.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION De acuerdo con la presente invención, se propone un compuesto del tipo de bencenosulfonamida como producto industrial novedoso, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (a) los compuestos de fórmula: en donde: - R-i, R2, R3, R4 representan, cada uno independientemente, uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados de un átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C1-C3, grupos alcoxi de CrC3, CF3 u OCF3; - Ra representa un grupo alquilo de Ci-C4; - Y representa un grupo alquileno saturado de C2-C5, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno ¡nsaturado de C2-C4, o un grupo CH2-CO-NH-CH2-; - X representa CH o un átomo de nitrógeno; - p representa 2 o 3, - A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un grupo metilo, o un grupo alquileno recto o ramificado de C1-C5, opcionalmente hidroxilado o del cual uno de los átomos de carbono está oxidado a un grupo funcional cetona, con la condición de que A y X juntos no representen un átomo de nitrógeno; - B representa un heterociclo que contiene nitrógeno o un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C-i-C4; (b) las sales de adición de los compuestos de fórmula (I) anteriores con un ácido. Cuando los compuestos de fórmula I comprenden un centro de asimetría, la invención también se refiere a los isómeros ópticos, puros o mezclados, y sus sales o mezclas de sales respectivas. De acuerdo con la invención, también se propone un método para preparar los compuestos de fórmula l y sus sales de adición. También se considera el uso de una sustancia seleccionada de los compuestos de fórmula I y sus sales de adición no tóxicas, para la preparación de un medicamento que se puede usar en terapia humana o animal para la prevención o tratamiento de enfermedades asociadas con dolor, en particular hiperalgesia subsiguiente a una condición inflamatoria, o algesia mayor asociada con otras condiciones patológicas tales como por ejemplo el cáncer.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION En la fórmula I, se entiende que un grupo alquilo es una cadena de hidrocarburo recta, ramificada o cíclica. Un grupo alquilo de C1-C3 es particularmente un grupo metilo, etilo, propilo, ciclopropilo o 1-metil-etiIo. Un grupo alquilo de C C4, además de los ejemplos anteriormente citados, comprende particularmente butilo, 1-metilpropilo y 1 ,1-dimetiletilo. Se entiende que un grupo alcoxi de C1-C3 es un grupo OR en donde R es un grupo alquilo de C C3, el término alquilo teniendo el significado que se da arriba. Dicho grupo es por ejemplo un grupo metoxi, etoxi, propoxi o 1-metiletox¡. Se entiende que un grupo alquileno saturado de C2-C5 es un grupo -(CH2)n- en donde n es 2, 3, 4 o 5 si es un grupo recto o, por ejemplo, un grupo -CH(CH3)-CH2-CH2- o -C(CH3)2-CH2- si es un grupo ramificado. Se entiende que un grupo alquileno interrumpido por un átomo de oxígeno es por ejemplo el grupo -CH2-CH2-0-CH2-, -CH2-0-CH2-CH2- o incluso -CH2-CH2-0-CH2-CH2-. Se entiende que un grupo alquileno insaturado de C-2-C4 es un grupo que comprende de 2 a 4 átomos de carbono, del cual 2 átomos consecutivos están enlazados con un enlace de etileno, por ejemplo los grupos -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH=C(CH3)-CH2-, CH2-CH=CH- o -CH=CH-CH(CH3)-. Se entiende que halógeno es un átomo de flúor, cloro o bromo, y preferiblemente un átomo de flúor o cloro. Se entiende que los grupos alquilamino o dialquilamino son los grupos NH(R) o N(R)2 en donde R es un grupo alquilo de C1-C4, el término alquilo teniendo el significado que se da arriba. Se entiende que un heterociclo que contiene nitrógeno es particularmente un anillo de azetidina, pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, N-alquil(Ci-C4)piperidina, N-alquil(C-i-C4)piperaz¡na, quinuclidina, tropano, N-alquil(Ci~C4)homopiperazina, aminopiridina y N-alquil(Ci-C4)imidazol. Se entiende que las sales de adición son las obtenidas por reacción de un compuesto de fórmula I que contiene por lo menos una función básica en su forma no salina, con un ácido mineral u orgánico.
Preferiblemente, estas son sales de adición farmacéuticamente aceptables. Entre los ácidos minerales adecuados para formar una sal de un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico. Entre los ácidos orgánicos adecuados para formar una sal de un compuesto básico de fórmula I, se prefieren los ácidos metanosulfónico, bencenosulfónico, toluenosulfónico, maleico, fumárico, oxálico, cítrico, tartárico, láctico y trifluoroacético.
Entre los compuestos de fórmula I se prefieren los compuestos que cumplen por lo menos una de las siguientes condiciones: - R-i representa hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo alcoxi de C1-C3; - R2 representa halógeno, un grupo alquilo de C1-C3 o CF3; - R3 representa hidrógeno, halógeno, un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo alcoxi de C1-C3; - R4 representa hidrógeno o un grupo alquilo de C-|-C3; - Ra representa un grupo metilo; - Y representa un grupo alquileno saturado de C2-C5, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno; - p representa 2; - A representa un enlace sencillo o un grupo alquileno recto o ramificado de C-¡-C5; - B representa un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, N-alquil(CrC4)piperidinilo, N-alquil(CrC4)piperazinilo, quinuclidinilo, tropanilo, o N-alquil(CrC4)homopiperazinilo. Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula I que cumplen por lo menos una de las siguientes condiciones: - R1 representa un grupo alcoxi de CrC3; - R2 y R3 representan, cada uno, un grupo alquilo de C-1-C3, de preferencia un grupo metilo en la posición 2,6 sobre el anillo aromático; - R4 representa hidrógeno; - Y representa un grupo alquileno de C3-C5 interrumpido por un átomo de oxígeno, preferiblemente un grupo -CH2-CH2-O-CH2-; - B representa un grupo ptperidinilo, N-alquil(CrC4)piperidinilo, o N-alquil(Ci-C4)piperazinilo. También se prefieren los compuestos de fórmula la: la en donde: - R-i, R2, y R3 representan, cada uno independientemente, uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados de un átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C1-C3, grupos alcoxi de C1-C3, CF3 u OCF3; - Y representa un grupo alquileno saturado de C2-C5, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno insaturado de C2-C4 o un grupo -CH2-CO- H-CH2-; - A representa un enlace sencillo o un grupo -(CH2)m-; - R representa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno, particularmente seleccionado de los anillos de pirrolidina, morfolina, piperidina, quinuclidina, trepano, o un grupo amino terciario, particularmente un grupo dialquilamino; - m y n representan independientemente 2 o 3.
También se prefieren los compuestos de fórmula Ib: Ib en donde: - Ri, R2i y 3 representan, cada uno independientemente, uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados de un átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C1-C3, grupos alcoxi de C1-C3, CF3 u OCF3; - Y representa un grupo alquileno saturado de C2-C5, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno insaturado de C2-C4 o un grupo -CH2-CO-NH-CH2-; - A representa un enlace sencillo o un grupo alquileno saturado de C-1-C5, opcionalmente hidroxilado; - R representa un heterociclo saturado que contiene nitrógeno, particularmente seleccionado de los anillos de N-metilpiperazina, N-metilpiperidina, o un grupo amino terciario, particularmente un grupo dialquilamino; De acuerdo con la invención se provee un método general para preparar los compuestos de fórmula I o sus sales de adición, que comprende los pasos que consisten de: (a) hacer reaccionar un ácido de fórmula: en donde: - Ri, R2, R3 y 4 representan, cada uno independientemente, uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados de un átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C1-C3, grupos alcoxi de C1-C3, CF3 u OCF3, Ra representa un grupo alquilo de C-i-C4, Y representa un grupo alquiieno saturado de C2-C5, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno, un grupo alquiieno insaturado de C2-C4, o un grupo -CH2-CO-NH-CH2-; con un heterociclo que contiene nitrógeno, de fórmula: CCH^ ... en donde: X representa CH o un átomo de nitrógeno, p representa 2 o 3, A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un grupo metilo (si X no representa también un átomo de nitrógeno), o un grupo alquiieno recto o ramificado de C C5 opcionalmente hidroxilado o del cual uno de los átomos de carbono está oxidado a un grupo funcional cetona, B representa un heterociclo que contiene nitrógeno o un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C1-C4, entendiéndose que si está presente un átomo de nitrógeno no sustituido, este átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector de amino tal como por ejemplo un grupo Boc (1 ,1-dimetiletoxicarbonilo) o Cbz (fenilmetoxicarbonilo), en un solvente como tetrahidrofurano, diclorometano o dimetilformamida, en presencia de activadores tales como por ejemplo EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodümida) u HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol), a una temperatura que va generalmente de la temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente, durante aproximadamente 2 a 15 horas, para obtener la amida de fórmula: en donde R-i, R2) R3, R4, Ra, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; (b) si es necesario, remover los grupos protectores de amino; por ejemplo, si dicho grupo protector de amino es un grupo Boc, mediante la acción de ácido trifluoroacético en presencia de anisol, o si el grupo protector es un grupo Cbz, mediante hidrogenación catalítica; (c) si es necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico, siguiendo los procedimientos usuales conocidos. Este método general para preparar un grupo funcional amida comenzando con un ácido carboxilico y una amina, se puede modificar para usar activadores inmovilizados sobre una resina insoluble, por ejemplo resinas que tienen un esqueleto de poliestireno que sostiene los grupos funcionales carbodiimida. Como una variante del método general antes descrito, el ácido de fórmula II se puede convertir inmediatamente en un cloruro de ácido de fórmula lia, , particularmente mediante la acción de un agente de cloración tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, dicho cloruro de ácido haciéndose reaccionar entonces con el heterociclo que contiene nitrógeno de fórmula III, usando una reacción convencional en un solvente, y preferiblemente en presencia de una base orgánica aprótica tal como por ejemplo trietilamina o piridina, para obtener el compuesto de fórmula I. Los ácidos de fórmula II en donde Y representa un grupo -CH2-CH2-O-CH2- se pueden preparar siguiendo un método que consiste de: (a) hacer reaccionar un cloruro de bencenosulfonilo de fórmula: en donde Ri, i¾, ¡¾ y R representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo de C1-C3, un grupo alcoxi de C1-C3, CF3 u OCF3; con un aminoalcohol de fórmula: HN(Ra)-CH2-CH2-OH en donde Ra representa un grupo alquilo de C-i-C4; en un solvente como diclorometano, en presencia de una base orgánica aprótica tal como por ejemplo trietilamina o piridina, a una temperatura que va aproximadamente de 0 a 50 °C, durante aproximadamente 1 a 3 horas, para obtener la sulfonamida de fórmula: en donde R-i, R2, R3, R4 y Ra permanecen sin cambio; (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula V anteriormente obtenido con un éster de ácido bromoacético, preferiblemente el éster t-butílico, en presencia de una base como hidróxido de sodio, y en un medio promotor de transferencia de fase que contiene sales de amonio cuaternario en una mezcla de solventes como agua y tolueno, a una temperatura que va aproximadamente de 0 °C a 40 °C, durante aproximadamente 1 a 5 horas, para obtener el éster de fórmula: (c) hidrolizar el éster de fórmula VI, por ejemplo mediante la acción de ácido trifluoroacético, la reacción siendo realizada en un solvente como diclorometano, a una temperatura que va aproximadamente de 0 °C a 50 °C, durante aproximadamente 1 a 6 horas, para obtener el ácido de fórmula II: en donde R-i, R2, R3, R4 y Ra permanecen sin cambio e Y representa un grupo -CH2-CH2-O-CH2-. Como una variante del método general, los compuestos de fórmula I se pueden obtener realizando sucesivamente los pasos que consisten de: (a) hacer reaccionar un compuesto ácido de fórmula: en donde Ra representa un grupo alquilo de C1-C4, Y representa un grupo alquileno saturado de C2-C5, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno, y Za representa un grupo protector de amino tal como por ejemplo un grupo bencilo; con un heterociclo que contiene nitrógeno, de fórmula: G? H~~N. J£ — -A — B \ / P III en donde: X representa CH o un átomo de nitrógeno, p representa 2 o 3, A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un grupo metilo (si X no representa también un átomo de nitrógeno), o un grupo alquileno recto o ramificado de C1-C5 opcionalmente hidroxilado o del cual uno de los átomos de carbono está oxidado a un grupo funcional cetona, B representa un heterociclo que contiene nitrógeno o un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C1-C4, entendiéndose que si está presente un átomo de nitrógeno no sustituido, este átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector de amino diferente al grupo protector de amino usado para el compuesto ácido Vil, tal como un grupo Boc (1 ,1-dimetiletoxicarbonilo), en un solvente tal como por ejemplo tetrahidrofurano o diclorometano o dimetilformamida, en presencia de activadores tales como por ejemplo EDCI (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), DIC (diisopropilcarbodiimida) u HOAT (1-hidrox¡-7-azabenzotriazol), a una temperatura que va generalmente de la temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente, durante aproximadamente 2 a 15 horas, para obtener la amida de fórmula: en donde Za, Ra, Y, p, X, A y B, conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; (b) remover el grupo protector de amino Za, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica si Za es un grupo bencilo, para obtener la amina secundaria de fórmula: en donde Ra, Y, p, X, A y B, conservan el mismo significado que en el compuesto precedente; (c) hacer reaccionar esta amina secundaria IX con un cloruro de bencenosulfonilo de fórmula: en donde R2, R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo alcoxi de C1-C3, CF3 u OCF3, en un solvente como diclorometano, en presencia de una base orgánica aprótlca tal como por ejemplo trietilamina o piridina, a una temperatura que va aproximadamente de 0 °C a 50 °C, durante aproximadamente 1 a 3 horas, para obtener la sulfonamida de fórmula: en donde R1 t R2, R3, R4, Ra, Y, p, X, A y B, conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; (d) si es necesario, remover los grupos protectores de amino; por ejemplo, si dicho grupo protector de amino es un grupo Boc, mediante la acción de ácido trifluoroacético en presencia de anisol; (e) si es necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico. Como una variante del método anterior, el paso (a) para formar el enlace de amida se puede realizar formando primero el cloruro de ácido de fórmula VII, por ejemplo mediante la acción de cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo en un solvente aprótico anhidro, seguida por reacción del cloruro de ácido obtenido con la amina de fórmula III como se describe arriba, en un solvente, y por ejemplo en presencia de una base aprótica tal como trietilamina. Los derivados heterocíclicos de fórmula III son compuestos conocidos, disponibles comercialmente o descritos en la literatura, o se pueden preparar usando los métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo mediante una reacción de aminación reductiva entre piperazina u homopiperazina y una cetona, por ejemplo en presencia de ¡sopropóxido de titanio y después una reacción con un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio o, si se usan derivados de piperidina, mediante hidrogenación catalítica de los compuestos homólogos de piridina. La invención se entenderá más fácilmente con la ayuda de ejemplos de preparación de los compuestos y los resultados de las pruebas farmacológicas que demuestran la utilidad terapéutica de estos compuestos. Estos ejemplos no son limitativos y no se puede considerar que limitan el alcance de la invención. Entre las abreviaciones usadas en la descripción, M significa mol, mM significa milimol (10"3 mol). THF significa tetrahidrofurano, DC significa diclorometano, DMF significa dimetilformamida, TFA significa ácido trifluoroacético. Para los compuestos que tienen un centro de asimetría, la ausencia de una indicación particular significa que el compuesto está en forma de mezcla racémica. En los datos espectrales de resonancia magnética nuclear, los desplazamientos químicos se indican con referencia a TMS (tetrametilsilano).
PREPARACION I N-(2-Hidroxiet¡l)-4-metoxí-N,2,6-trimet¡lbencenosulfonam¡da Se prepara una solución de 1.76 g (23.4 mM) de 2-(metilamino)etanol en 100 mi de DCM, y se le agregan 5.4 g (53 mM) de trietilamina. La mezcla se enfría a 0 °C y se le agrega progresivamente una solución de 5 g (21.3 mM) de cloruro de 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonilo en 50 mi de DCM. La mezcla se agita entonces durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vacía sobre 50 mi de ácido clorhídrico 0.5 N. La fase orgánica se separa y después se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen así 5.8 g del compuesto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 00 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.70 (t, 1 H); 3.80 (s, 3H); 3.48 (q, 2H); 3.09 (t, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.54 (s, 6H).
PREPARACION II Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido r2-fR4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonin- metilaminoletoxnacético Se prepara una solución de 4.85 g (17.7 mM) del compuesto obtenido en la preparación 1 , en 100 mi de tolueno y se le agregan 1.62 g de cloruro de tetrabutilamonio. La mezcla se enfría a 0 °C y se le agregan 100 mi de solución de hidróxido de sodio ai 35 %, después se le agregan progresivamente 3.95 mi (26.6 mM) de bromacetato de t-butiio. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y la fase orgánica se separa por decantación, se lava con agua hasta un pH neutro y después se seca sobre sulfato de sodio. Después de concentrar bajo presión reducida, se obtiene un aceite que se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano /acetato de etilo (75/25; v/v). Se obtienen así 6.5 g del compuesto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 94 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 3.89 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.56 (t, 2H); 3.21 (t, 2H); 2.71 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 1.41 (s, 9H).
PREPARACION III Acido f2-ff(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfoninmetílamino1-etox¡1acético Se disuelven 6.4 g (16.5 mM) del éster obtenido en la preparación II en 80 mi de DCM, y se le agregan 8 mi de ácido trifluoroacético.
La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se toma en una solución de 100 mi de hidróxido de sodio 1 N, y la solución obtenida se lava dos veces con 30 mi de acetato de etilo; después se acidifica con una solución N de ácido clorhídrico y se extrae dos veces con 80 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra bajo presión. Se obtiene así el ácido buscado en forma de un aceite que cristaliza (rendimiento = 95 %). P.F. = 82 °C EJEMPLO 1 bis-Trifluoroacetato de 1 -ff2-rf(4-metoxi-2,6-dimet¡lfenil)sulfonin- met¡lamino1etoxilacetin-4-r2-(1-pirrolidin¡l)etinpiperazína Se ponen 482 mg de resina de poliestireno injertada con ciclohexildiimida en 5 mi de THF durante 20 minutos, y se le agregan 100 mg (0.31 mM) del ácido obtenido en la preparación III en solución de 2 mi de THF, 37 mg (0.20 mM) de 1 -[2-( 1 -pirrolídin il )etil] piperazi na y 2 mg de HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol). La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente y después se filtra. La resina se enjuaga con 4 mi de THF que se agregan al filtrado. Después, el filtrado se agita con 50 mg de resina Amberlite IRA 400 (como OH"), durante 3 horas. Después de la filtración, la resina se enjuaga con 3 mi de THF que se agregan al filtrado. Este filtrado se trata entonces durante 1 hora con 100 mg de resina de poliestireno injertada con isocianato. La resina se separa por filtración y la solución se concentra bajo presión reducida. El residuo (63 mg) se purifica por cromatografía de fase inversa en una columna X Terra Prep MS C18 (eluyente A: agua + TFA 0.05 %, eluyente B: acetonitrilo + TFA 0.05 %, gradiente: 10 % de B (t = 0 a 2 minutos), 60 % de B (t = 2 a 17 minutos), 100 % de B (t = 17 minutos a 18 minutos); velocidad de flujo = 25 ml/min; detección en UV de 120 a 260 nm. El producto purificado se toma en 1 mi de acetonitrilo y se mezcla con 6 mi de una solución al 1 % de ácido trifluoroacético en agua. La solución obtenida se seca por congelación y se obtienen 19 mg de la sal buscada en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 13 %). 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.74 (s, 2H); 4.09 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 3.70 (m, 1H); 3.59 (t, 2H); 3.48 (t, 2H); 3.33 (m, 5H); 3.19 (t, 2H); 3.00 (m, 4H); 2.72 (s; 3H); 2.56 (s, 6H); 2.04 (m, 4H).
PREPARACION IV Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido r2-rf(2A6-trimetilfenil)sulfon¡n- metilaminoletoxil-acético Operando de forma análoga a la preparación II, comenzando con N-(2-hidroxietil)-N,2,4,6-tetrametilbencenosulfonamida, se obtiene el éster buscado en forma de un aceite de color beige (rendimiento = 98 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.06 (s, 2H); 4.01 (s, 2H); 3. 58 (t, 2H); 3.25 (t, 2H); 2.72 (s, 3H); 2.51 (s, 6H); 2.27 (s, 3H); 1.43 (s, 9H).
PREPARACION V Acido r2-ff(2^,6 rimetilfenil)suIfon¡nrnetilam¡no1etoxn-acét¡co Operando de forma análoga a la preparación III, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación IV, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido de color beige (rendimiento = 83 %). P.f. = 58 °C PREPARACION VI N-Etil-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-2,6-dimetilbencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación I, comenzando con 2-(etílamino)etanol, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%) 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.69 (t, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.38 (m, 2H); 3.14 (s, 2H).
PREPARACION VII Ester 1 ,1 -dimetiletílico del ácido r2-rr(4-metoxí-2,6-dimetilfenil)sulfonjn etílaminoletoxilacético Operando de forma análoga a la preparación II, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación VI, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 79%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.79 (s, 2H); 3.86 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.47 (t, 2H); 3.24 (m, 4H); 2.53 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.00 (t, 3H).
PREPARACION VIII Acido r2-rf(4-metoxi-2,6-dimetilfen¡nsulfon¡netilaminol-etoxnacético Operando de forma análoga a la preparación III, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación VII, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 88%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.79 (s, 2H); 3.89 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.48 (t, 2H); 3.24 (q, 2H); 3.21 (t, 2H); 2.53 (s, 6H); 1.00 (t, 3H).
PREPARACION IX N-(2-HidroxietH)-4-metoxi-2,6-d¡metil-N-(1-metiletil)bencenosulfonam¡da Operando de forma análoga a la preparación I, comenzando con 2-[(1-metiletil)am¡no]etanol, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 58%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.68 (t, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.73 (quin, 1H); 3.27 (dt, 2H); 3.20 (q, 2H); 3.12 (t, 2H); 2.53 (s, 6H); 1.06 (d, 6H); 0.99 (t, 3H).
PREPARACION X Ester 1,1-d¡metiletíl¡GO del ácido r2-fr-4-metoxi-2,6-dimetílfenil)sulfonin(1- metiletiOaminoletoxilacético Operando de forma análoga a la preparación II, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación IX, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 95%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 3.86 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.74 (quin, 1H); 3.82 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 2.53 (s, 6H); 1.40 (s, 9H); 1.07 (d, 6H).
PREPARACION XI Acido r2-ff(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonin(1-metiletil)am¡nol- etoxilacético Operando de forma análoga a la preparación III, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación X, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). P.f = 96 °C PREPARACION XII N-C¡clopropíl-N-(2-h¡droxietil)-4-metoxi-2,6-d¡metilbencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación I, comenzando con 2-(ciclopropilamino)etanol, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 77%). P.f. = 58 °C PREPARACION XHI Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido r2-fciclopropilf(4-metoxi-216-dimetilfenil)- sulfoninaminoletoxnacético Operando de forma análoga a la preparación II, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XII, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 84%). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 3.98 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.69 (t, 2H); 3.44 (t, 2H); 2.50 (s, 6H); 2.47 (m, 1H); 1.42 (s, 9H); 0.48 (m, 2H), 0.16 (m, 2H).
PREPARACION XIV Acido r2-fcÍGlopropiir(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfon¡naminol- etoxilacético Operando de forma análoga a la preparación III, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XIII, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 85%). P.f. = 100 °C PREPARACION XV Cloruro de 216-dicloro-4-metoxibencenosulfonilo y cloruro de 2,4-dicloro- 6-metoxibencenosulfonilo Se prepara una solución de 15 g (84.7 mM) de 3,5-dicloroanisol en 8 ml de cloruro de tionilo que se enfria a -10°C, y se le agregan gota a gota 6 ml (90 mM) de ácido clorosulfónico. La mezcla de reacción se agita entonces durante 3 horas a temperatura ambiente y después se vacía sobre una mezcla de hielo y acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se usa, sin más purificación, en el siguiente paso.
PREPARACION XVIA 2,6-Dicloro-N-(2-h¡droxietil)-4-metoxi-N-metil-bencenosulfonam¡da PREPARACION XVIB 2.4-Dicloro-N-í2- idroxietil)-6-metoxi-N-metil-bencenosulfonam¡da Operando de forma análoga a la preparación I, comenzando con los cloruros de sulfonilo obtenidos en la preparación XV, después de separación de los compuestos y purificación por cromatografía en gel de sílice eiuyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol (95/5; v/v), se obtienen los productos buscados en forma de sólidos blancos.
Preparación XVIa (Rendimiento = 13%): P.f. = 47 °C Preparación XVIb (Rendimiento = 48 %V. P.f. = 00 °C PREPARACION XVII Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido f2-rr(2,6-dicloro-4-metoxifenil)sulfonin- metilaminoletoxnacético Operando de forma análoga a la preparación II, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XVIa, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 52%). 1H R N (300 MHz, DMSO) d: 7.24 (s, 2H); 3.94 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 3.60 (t, 2H); 3.39 (t, 2H); 2.90 (s, 3H); 1.41 (s, 9H).
PREPARACION XVIII Acido r2-rí(2,6-dicloro-4-metoxifenil)sulfon¡nmetilamino1etoxnacético Operando de forma análoga a la preparación III, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XVII, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 94%). P.f. = 95 °C PREPARACION XIX Ester 1,1-dimetiletílico del ácido f2-rf(2,4-dicloro-6-metoxifenil)sulfonin- metilaminoletoxilacético Operando de forma análoga a la preparación II, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XVIb, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite, que se usa en el siguiente paso sin más purificación.
PREPARACION XX Acido r2-rr(2,4-dicloro-6-metoxifen¡l)sulfonil1metilaminoletox¡1acético Operando de forma análoga a la preparación III, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XIX, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 76%). P.f. = 74 °C PREPARACION XXI 2,4-Dicloro-N-(2-hidroxietil)-3,N-dimetil-bencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación 1, comenzando con cloruro de 2,4-dicloro-3-metilbencenosulfonilo, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro.
PREPARACION XXII Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido r2-r(2,4-dicloro-3-metilfenll)sulfonill metilaminoletoxilacético Operando de forma análoga a la preparación II, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XXI, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 87%). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.83 (d, 1H); 7.63 (d, 1H); 3.93 (s, 2H); 3.59 (t, 2H); 3.39 (t, 2H); 2.91 (s, 3H); 2.49 (s, 3H); 1.41 (s, 9H).
PREPARACION XXIII Acido r2-rr(2,4-dicloro-3-metilfenil)sulfoninmetilamino1etoxi1acético Operando de forma análoga a la preparación III, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XXII, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 100%). H RMN (300 MHz, DMSO) d : 12.50 (m grande, 1H); 7.84 (d, 1 H); 7.63 (d, 1H); 4.02 (s, 2H); 3.61 (t, 2H); 3.40 (t, 2H); 2.91 (s, 3H); 2.51 (s, 3H).
PREPARACION XXIV N-(2-hidroxíetin-N-metil-2-(triftuorometil>bencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación I, comenzando con cloruro de 2-(trifluorometil)bencenosulfonilo, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.02 (m, 2H); 7.88 (m, 2H); 4.84 (t, H); 3.55 (q, 2H); 3.30 (t, 2H); 2.93 (s, 3H).
PREPARACION XXV Ester 1 ,1 -dimetiletílico del ácido r2-rrr2-(trifluorometH)fenHlsulfon¡n- metilaminoletoxflacético Operando de forma análoga a la preparación II, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XXIV, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 67%). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.02 (m, 2H); 7.98 (m, 2H); 3.97 (s, 2H); 3.63 (t, 2H); 3.44 (t, 2H); 2.95 (s, 3H); 1.42 (s, 9H).
PREPARACION XXVI Acido r2-rfr2-(trífluorometii)fenillsulfonil1metilarn¡no1etox¡1acético Operando de forma análoga a la preparación III, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XXV, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 78%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.02 (m, 2H); 7.86 (m, 2H); 4.01 (s, 2H); 3.65 (t, 2H); 3.45 (t, 2H); 2.95 (s, 3H).
PREPARACION XXVII Acido r2-rfr4-metoxi-2-(trifluorometil)fen¡nsulfoninmetílaminol- etoxilacético Se prepara una suspensión de 8g (60 mM) de ácido 2-(2-metilaminoetoxi)acético en 100 mi de cloroformo y 20 mi de acetonitrilo, y se le agregan a temperatura ambiente 17 mi (120 mM) de trietilamina y después, gota a gota, 7.63 mi (60 mM) de clorotrimetilsilano. La mezcla se agita a 60 °C durante 2 horas; después se enfría a temperatura ambiente y se le agregan 17 mi (120 mM) de trietilamina y después 16.48 g (60 mM) de cloruro de 4-metoxi-2-(trifluorometil)bencenosulfonilo en solución en 60 mi de cloroformo. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a 5 °C durante 16 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en 150 mi de diclorometano y se trata con 40 mi de una solución N de ácido clorhídrico. La fase orgánica se separa, se lava con agua y después se extrae dos veces con 120 mi de idróxido de sodio N. La fase acuosa básica se separa, se lava con 100 mi de diclorometano y después se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 5N. El precipitado formado se extrae dos veces con 80 mi de diclorometano; la fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo obtenido se cristaliza en éter isopropílico, se separa y se seca. Se obtienen así 6.32 g del compuesto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 28%). P.f. = 60 °C PREPARACION XXVIII Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-(3-quinuclidin¡l)piperazin-1-carboxílico Se mezcla 1 g (8 m ) de quinuclidinona, 1.63 g (8.75 mM) de éster t-butílico del ácido 1 -piperazincarboxílico (1-Boc-piperazina) y 2.71 mi (9.1 mM) de isopropóxido de titanio, y esta mezcla se mantiene en agitación durante 1 hora. Se agregan entonces 5 mi de etanol y después 460 mg (7.3 mM) de cianoborohidruro de sodio, y esta mezcla se agita durante 24 horas a temperatura ambiente. Se le agregan 25 mi de agua y se agita durante 5 minutos. El precipitado formado se separa por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con NH2 eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol (95/5; v/v). Se obtiene así 1 g del compuesto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 42 %). P.f. = 174 °C PREPARACION XXIX (3RS)-3-(1 -PiperazínilH -azabicf clor2.2.21octano, o: 13( RS)-3-( 1 - piperaziniQquinuclidina) Se prepara una solución de 990 mg (3.35 mM) del compuesto obtenido en la preparación XXVIll en 10 mi de ácido trifluoroacético, y se agita la mezcla durante 30 minutos a 10 °C. Se agregan entonces 30 mi de tolueno y se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en 25 mi de metanol y la solución se agita con 20 g de resina Amberlite IRA 400 (OH") durante 1 hora a temperatura ambiente. La resina se separa por filtración, se enjuaga con 15 mi de metanol y los filtrados combinados se concentran bajo presión reducida. Se obtienen así 530 mg del producto buscado en forma de una pasta blanca (rendimiento 80 %). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 2.79 (m, 1 H); 2.67 (m, 7H); 2.50 (m, 2H); 2.22 (m, 4H); 1.91 (m, 1 H); 1.85 (m, 1 H); 1.58 (m, 2H); 1.32 (m, 1 H); 1.22 (m, 1H).
EJEMPLO 2 bis-Trif luoroacetato de N-f2-r2-r4-r(3RSM -azabiciclor2.2.21oct-3-m-1 - piperazinil1-2-oxo-etoxnetill-N,2A6-tetrarnet¡lbencenosulfonamida Se ponen durante 15 minutos 250 mg (0.32 mM) de resina de poliestireno injertada con TFP (tetrafluorofenol) en 4 mi de DMF, y se le agregan entonces 4 mg (0.03 mM) de 4-(dimetilamino)piridina, 103 mg (0.32 mM) del ácido obtenido en la preparación V y 76 µ? (0.48 mM) de diisopropilcarbodiimida. La mezcla se mantiene en agitación durante 18 horas, después la resina se separa por filtración, se enjuaga dos veces con 3 mi de DMF y se deja reaccionar con 44 mg (0.225 mM) de la amina obtenida en la preparación XXIX, en 3 mi de DMF. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y la resina se separa por filtración y se enjuaga dos veces con 3 mi de DMF. Los filtrados se combinan y el filtrado combinado se trata con 20 mg de resina Amberlite IRA 400 (OH-) y después con 20 mg de resina injertada con isocianato; después se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía semipreparativa (condiciones análogas a las del ejemplo 1 ). Se obtienen así 16 mg del compuesto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 8 %). P.f. = 78-80 °C EJEMPLO 3 N-r2-r2-r4-r(3RS)-1-Azabic¡clor2.2.2loct-3-ilM-piperaz¡n¡n-2-oxo- etoxi1etin-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Se mezclan 500 mg (1.51 mM) del ácido obtenido en la preparación III, 319 mg (1.65 mM) de EDCI, 2.26 mg (1.65 mg) de HOAT y 233 µ? de trietilamina en 10 mi de DMF, y esta mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se le agregan entonces 334 mg de la amina obtenida en la preparación XXIX y se agita durante 20 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vacía sobre agua de hielo y se extrae con DCM. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice injertada con NH2, eluyendo con una mezcla tolueno/isopropanol (95/5; v/v). Se obtienen así 140 mg del producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 18 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.53 (t, 2H); 3.41 (m, 2H); 3.31 (m, 2H); 3.22 (t, 2H); 2.85 (m, 1 H); 2.70 (s, 3H); 2.57 (m, 5H); 2.53 (s, 6H); 2.27 (m, 4H); 1.90 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.35 (m, 1H); 1. 20 (m, 1H).
EJEMPLO 4 Difumarato de N-r2-r2-l -r(3RS)-1 -azabiciclor2.2.21oct-3-ill-1 -piperazinin-2- oxo-etox¡1etill-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Se prepara una solución de 137 mg (0.269 mM) del compuesto obtenido en el ejemplo 3 en 3 mi de metanol, y se le agregan 62.5 mg (0.538 mM) de ácido fumárico. La mezcla se agita durante 30 minutos y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en 5 mi de agua y se seca en congelación. Se obtienen así 200 mg de la sal buscada en forma de un polvo blanco (rendimiento cuantitativo). P.f. = 86-90 °C EJEMPLO 5 N-r2-r2-r4-r(3SM-azab¡ciclor2.2.21oct-3-in-1-piperazinin-2-oxo-etoxi1etin- 4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Se mezclan 840 mg (2.53 mM) del ácido obtenido en la preparación III en 8 mi de tolueno anhidro y 0.1 mi de DMF. Se le agregan lentamente 0.245 mi (2.81 mM) de cloruro de oxalilo. La mezcla de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en 10 mi de tolueno y se le agrega gota a gota a una solución de 0.5 g (2.56 mM) de 3(S)-(1-piperazinil)quinuclid¡na y 0.39 mi (2.81 mM) de trietilamina en 10 mi de tolueno. La mezcla de reacción se agita durante una hora a temperatura ambiente y se le agregan 2 mi de etanol y 10 g de gel de sílice para cromatografía. Los solventes se remueven bajo presión reducida y el producto que se adsorbe sobre la sílice se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de acetato de etilo /etanol /amoniaco (6/3/1 ; v/v/v). Las fracciones puras se concentran bajo presión reducida, se toman en solución en acetato de etilo, y la solución se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. Se obtiene así el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 71 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.06 (t, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.53 (t, 2H); 3.41 (m, 2H), 3.31 (m, 2H); 3.22 (t, 2H); 2.85 (m, 1 H); 2.69 (s, 3H); 2.57 (m, 5H); 2.53 (s, 6H); 2.27 (m, 4H); 1.90 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.35 (m, 1H); 1.20 (m, 1 H).
EJEMPLO 6 Fumarato de ?-G2-G2-G4-G(38)-1 -azabiciclor2.2.21oct-3-in-1 -piperazinin-2- oxo-etoxnet¡n-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonam¡da Se disuelven 0.84 g (1.65 mM) del compuesto obtenido en el ejemplo 5 en 50 mi de metanol, y se le agregan 0.192 g (1.64 mM) de ácido fumárico. La mezcla se agita hasta disolución completa y se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en solución en 40 mi de agua, la solución se filtra y se seca en congelación. Se obtiene así 1 g de la sal buscada en forma de un polvo blanco (rendimiento P.f. = 86 °C [a]25D = -6.5 ° (C = 0.31 ; CH3OH) EJEMPLO 7 Fumarato de ?-G2-G2-G4-G(3?¾)-1 -azabiciclor2,2.21oct-3-in-1 -piperazin¡n-2- oxo-etoxnet¡n-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida La mezcla racémica obtenida en el ejemplo 3 se separa por cromatografía en fase quiral (columna Chiralpack AD) eluyendo con una mezcla hexano /etanol /isopropanol /ácido trifluoroacético (60/25/15/0.05). Comenzando con 500 mg de mezcla racémica, se obtienen 260 mg del enantiómero S y 100 mg del enantiómero R. Cada enantiómero se pone en solución en metanol y se trata con 1 g de resina Amberlite IRA 400 (OH"). La solución tratada se filtra y se concentra bajo presión reducida y los compuestos básicos obtenidos se salifican con ácido fumárico, de forma análoga a la operación descrita en el ejemplo 6. Se obtienen así 143 mg del enantiómero S y 68 mg del enantiómero R. P.f. = 84 °C [a]27D = 7.2 0 (C = 0.31 ; CH3OH) PREPARACION XXX Ester 1 ,1 -dimetiletílico del ácido 4-(8-metH-8-azabiciclor3,2.1loct-3-in-1- piperazin-carboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con 8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (tropinona), se obtiene el éster buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 53 %) 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.25 (m, 4H); 3.15 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.35 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 1.92 (m, 3H); 1.53 (m, 4H); 1.38 (s, 9H).
PREPARACION XXXI 8-Metil-3-(1-piperazinil)-8-azabicicloí3.2.noctano Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XXX, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 99 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.70 (m, 2H); 3.03 (m, 4H); 2.75 (m, 1H); 2.61 (m, 4H); 2.53 (s, 3H); 2.10 (m, 2H); 1.75 (m, 6H).
PREPARACION XXXII Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-(1-azabic¡clor2.2.21oct-3-il)hexah¡dro 1 fí- ,4-diazepin-1 -carboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con éster t-butílico del ácido 1-homopiperazincarboxílico, se obtiene el producto buscado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 67 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.34 (m, 4H); 2.81-2.35 (m, H); 1.88 (m, 1 H); 1.65 (m, 4H); 1.39 (s, 9H); 1.34 (m, 1 H); 1.18 (m, H).
PREPARACION XXXIII 3-(Hexahidro-1 H- ,4-diazepin-1 -il)-1 -azabic¡clor2.2.21octano Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XXXII, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 98 %). H RMN (250 MHz, DMSO) 5: 3.41 (m, 1 H); 3.11 (m, 8H); 2.96 (m, 1H); 2.78 (m, 4H); 2.52 (m, 1 H); 2.24 (m, 1 H); 1.89 (m, 4H); 1.85 (m, 1H); 1.62 (m, 1 H). Operando de forma análoga al ejemplo 1 , comenzando con derivados conocidos de piperazina descritos en la literatura o arriba descritos, se preparan los ejemplos siguientes: EJEMPLO 8 bis-Trifluoroacetato de 1 -?G2-G r(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonin- met'ilamino1etoxi1acetin-4-f3-(1-pirrolidinil propillpiperazina Rendimiento = 90 % (pasta incolora). 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.74 (s, 2H); 4.12 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.78 (m, 4H); 3.62 (t, 2H); 3.34 (t, 2H); 3.27 (m, 12H); 2.73 (s, 3H); 2.57 (s, 6H); 2.22 (m, 2H); 2.03 (m, 4H).
EJEMPLO 9 bis-Trifluoroacetato de 1 -rf2-fr(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfon¡n- metilamino1-etoxilacetin-4-f2-(4-morfolin¡Detinp¡perazina Rendimiento = 51 % (pasta incolora) 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.75 (s, 2H); 4. (s, 2H); 3.92 (m, 4H); 3.81 (s, 3H); 3.76 (m, 4H); 3.61 (t, 2H); 3.48 (m, 4H); 3.35 (t, 2H); 3.27 (m, 8H); 2.72 (s, 3H); 2.57 (s, 6H).
EJEMPLO 10 bis-Trifluoroacetato 1-rr2-r((4-metoxi-2,6-dimetilfenH)sulfonin- metilarninoVetox¡lacet¡n-4-r2-(1 -piperidin¡l)etillpiperazina Rendimiento = 92 % (pasta incolora) 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.74 (s, 2H); 4.10 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.81 (m, 4H); 3.61 (t, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.34 (m, 4H); 3.24 (m, 4H); 3.09 (m, 4H); 2.74 (s, 3H); 2.57 (s, 6H); 1.90 (m, 4H); 1.64 (m, 2H).
EJEMPLO 11 bis-Trifluoroacetato de 1 -rf2-rf(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonin- metilam¡no1etoxi1acetin-4-r3-(1-piperidinil)prop¡llpiperazina Rendimiento = 85 % (pasta incolora). 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.74 (s, 2H); 4.10 (s, 2H); 3.96 (s, 3H); 3.80 (m, 2H); 3.60 (t, 2H); 3.50 (m, 4H); 3.30 (t, 2H); 3.15 (m, 2H); 3.10 (m, 4H); 2.80 (m, 4H); 2.75 (s; 3H); 2.55 (s, 6H); 2.20 (m, 2H); 1.93 (m, 5H); 1.37 (m, 1 H).
EJEMPLO 12 bis-Trif luoroacetato de 1 -GG2-G f(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfon¡n- met¡laminol-etoxnacetin-4 3-(dimetilamino)prop¡npiperazina Rendimiento = 74 % (pasta incolora) 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.74 (s, 2H); 4.11 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.78 (m, 4H); 3.63 (t, 2H); 3.31 (t, 2H); 3.22 (m, 4H); 3.15 (m, 4H); 2.81 (s, 6H); 2.74 (s, 3H); 2.57 (s, 6H); 2.23 (m, 2H). Operando de forma análoga a los ejemplos 3 y 4, comenzando con los derivados de piperazina u homopiperazina arriba descritos, se preparan los siguientes ejemplos: EJEMPLO 13 bis-Trifluoroacetato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-r2-F2-f4-í1 -metil-4- piperid¡n¡l)-1 -piperazinin-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Rendimiento = 74 % (pasta incolora) 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.74 (s, 2H); 4.11 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.80 (m, 4H); 3.77 (d, 2H); 3.64 (m, 2H); 3.55 (m, 1 H); 3.34 (t, 2H); 3.26 (m, 4H); 3.01 (m, 2H); 2.79 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 2.57 (s, 6H); 2.29 (m, 4H).
EJEMPLO 14 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimet¡l-N-r2-r2-r4-(8-metH-8-azabiciclor3.2.n- oct-3°il)-1-piperazinin-2-oxoetoxnet¡nbencenosulfonamida Rendimiento = 62 % (sólido blanco) P.f. = 88-90 °C EJEMPLO 15 Fumarato de 1 -M -azabiciclof2.2.21oct-3-il)hexahidro-4-rr2-rr 4-metoxi-2,6- dimetilfenil)sulfoninmetilamino1etoxflacet¡ll-1 -/-1 ,4-diazepina Rendimiento = 47 % (sólido blanco) P.f. = 90 °C PREPARACION XXXIV Ester fenilmetílico del ácido 4-f1-(1,1-dimetiletil)-4-piperidin¡n-1- piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con 1-(1 ,1-dimetiletil)-4-piper¡dinona y el éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 56%). P.f. = 70-72 °C PREPARACION XXXV 1-M-(1J-Dimet¡let¡l)-4-piperidininpiperazina Se prepara una solución de 570 mg (1.59 mM) del compuesto obtenido en la preparación XXXIV en 20 mi de metanol, y se le agregan 114 mg de paladio al 10% sobre carbón. La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas a temperatura ambiente y a presión atmosférica. El catalizador se remueve por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (90/ 0/1 ; v/v/v). Se obtienen así 270 mg del compuesto buscado en forma de un polvo blanco (rendimiento = 75%). P.f. = 106 °C PREPARACION XXXVI Ester fenilmetílíco del ácido 4-(9-metil-9-azabiciclof3.3.nnon-3-il)-1- piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con 9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona y el éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento =18%). P.f. = 74 °C PREPARACION XXXVII 1-(9- etil-9-azabiciclor3.3.nnon-3-H piperazina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XXXVI, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 100%). H RMN (300 MHz, D20) d: 3.74 (m, 2H); 3.59 (m, 1H); 3.43 (m, 4H); 3.15 (m, 4H); 3.01 y 2.97 (2s, 3H); 2.46 (dd, 1H); 2.30 (m, 2H); 2.10 (m, 4H); 1.83 (m, 3H).
PREPARACION XXXVIII Ester fenilmetílico del ácido 4-(1 ,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinil)-1- p¡ perazi n carboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con l^^.e-pentametil^-piperidinona y el éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 52%). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.36 (m, 5H); 5.07 (s, 2H); 3.37 (m, 4H); 2.85 (m, 1H); 2.50 (m, 7H); 1.80 (m, 2H); 1.48 (m, 2H); 1.28 (s, 6H); 1.21 (s, 6H).
PREPARACION XXXIX 1 -(1 ,2,2,6,6-Pentametil-4-piperidinil)piperaz¡na Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XXXVIll, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 35%). P.f. = 65 °C PREPARACION XL Ester 1,1-dimetiletílico del ácido 4-H -(1-metiletil)-4-piperidinil1-1- piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con 1-(1-metiletil)-4-piper¡dinona, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 31 %). P.f. = 53 °C PREPARACION XLI Trlclorhidrato de 1-ri -(1-metiletil)-4-piperidininpiperazina Se prepara una solución de 247 mg (0.79 mM) del compuesto obtenido en la preparación XL en 1 mi de metanol, y se le agregan 15 mi de una solución 2.3 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. La mezcla se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida. Se obtienen así 239 mg del compuesto buscado como un polvo blanco (rendimiento = 75%). P.f. = 262 °C PREPARACION XLII Ester fenilmetílico del ácido 4-(1-ciclopropil-4-piperidini0-1- p¡ perazi n carboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, comenzando con 1-ciclopropil-4-piperidínona, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 67%). P.f. = 88 °C PREPARACION XLIII 1 -(1 -Ciclopropil-4-piperidinil)piperazina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XLII, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 92%). P.f. = 58 °C PREPARACION XLIV Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-(1-metil-4-piperidinií)hexahidro-1/ -1 ,4- diazepin-1 -carboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXXII, comenzando con 1-metil-4-piper¡d¡nona, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 78%). H RMN (250 MHz, CDCI3) 5: 3.43 (m, 4H); 3.10 (dm, 2H); 2.70 (m, 4H); 2.61 (m, 1 H); 2.44 (s, 3H); 2.28 (m, 2H); 1.86 (m, 6H); 1.45 (s, 9H).
PREPARACION XLV Triclor idrato de 1 -(1 -metil-4-p¡peridin¡l)hexahidro-1 HA ,4-diazepina Operando de forma análoga a la preparación XLI, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XLIV, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido de color beige (rendimiento = 99%). P.f. = 186 °C PREPARACION XLVI Ester 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(8-ciclopropil-8-azabiciclor3.2.1loct-3- -piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con 8-clcloprop¡l-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtiene el éster buscado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 45 %). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.24 (m, 6H); 2.50 (m, 5H); 2.34 (t, 4 H); 1.87 (m, 3H); 1.48 (dd, 6H); 1.38 (s, 9H); 0.36 (m, 2H); 0.25 (m, 2H).
PREPARACION XLVII 8-Ciclopropil-3-(1-piperazinil)-8-azabiciclor3.2.noctano Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XLVI, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 95 %). H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 3.37 (m, 2H); 2.94 (t, 2H); 2.58 (m, 4H); 2.51 (m, 1 H); 1.96 (m, 3H); 1.74 (t, 2H); 1.54 (m, 4H); 0.43 (d, 4H).
PREPARACION XLVIII Ester fenilmetílico del ácido 4-f1-f(1 ,1-dimetiletoxi)carbonin-4-piperid¡n¡n- 1 -piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, comenzando con el éster t-butílico del ácido 4-oxo-1-piperidincarboxíIico, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 30%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.35 (m, 5H); 5.06 (s, 2H); 3.93 (d, 2H); 3.36 (m, 4H); 2.68 (t, 2H); 2.44 (t, 4H); 2.37 (m, H); 1.66 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.26 (m, 2H).
PREPARACION IL Ester fenilmetílico del ácido 4-(4-piper¡dinil)-1-p¡perazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XLVIII, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 100%). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.91 (m amplio, h); 8.63 (m amplio, 1 H); 7.36 (m, 5H); 5.11 (s, 2H); 3.80 (m, 2H); 3.45 (m, 4H); 3.22 (m, 5H); 2.92 (q, 2H); 2.20 (d, 2H); 1.82 (dq, 2H).
PREPARACION L Ester fenilmetílico del ácido 4-(1-etil-4-p¡peridinil)-1-p¡perazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, comenzando con acetaldehído y el compuesto obtenido en la preparación IL, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 72%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.34 (m, 5H); 5.07 (s, 2H); 3.90 (m, 7H); 3.02 (q, 2H); 2.84 (m, 2H); 2.45 (t, 4H); 1.91 (m, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.19 (t, 3H).
PREPARACION Ll 1 -(1 -Et¡l-4-piperidinil)piperazina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación L, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 71%). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 2.90 (m, 6H); 2.52 (m, 4H); 2.30 (q, 2H); 2.17 (tt, 1 H); 1.85 (dt, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.38 (dq, 2H); 0.97 (t, 3H).
PREPARACION Lll Ester fenilmetílico del ácido 4-r8-r(1 ,1 -dimetiletoxi)carbonil1-8- azabiciclor3.2.noct-3-in-1 -piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con el éster t-butílico del ácido 3-oxo-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, se obtiene el éster buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 40 %). H RMN (250 MHz, CD3CN) d: 7.33 (m, 5H); 5.07 (s, 2H); 4.13 (m, 2H); 3.37 (t, 4H); 2.80 (hep, 1 H); 2.43 (t, 4H); 1.87 (m, 2H); 1.62 (m, 6H); 1.42 (s, 9H).
PREPARACION LUI Clorhidrato del éster fenilmetílico del ácido 4-(8-a2abiciclof3.2.noct-3-il)- 1 -piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XLI, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación Lll, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 96 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 1.78 (m amplio, 1 H); 9.45 (s, 2H); 7.38 (m, 5H); 5.11 (s, 3H); 4.09 (m, 4H); 3.95 (m, 1 H); 3.43 (m, 4H); 3.07 (m, 2H); 2.22 (m, 4H); 1.92 (m, 4H).
PREPARACION LIV Ester fenilmetílico del ácido 4-(8-etil-8-azab¡ciclor3.2.1loct-3-¡0-1- piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, comenzando con acetaldehído y el compuesto obtenido en la preparación LUI, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 99 %). 1H RMN (250 MHz, CD3CN) d: 7.33 (m, 5H); 5.07 (s, 2H); 3.39 (m, 6H); 2.63 (m, 1H); 2.56 (q, 2H); 2.42 (t, 4H); 1.93 (m, 2H); 1.61 (m, 6H); 1.06 (t, 3H).
PREPARACION LV 1 -(8-Etil-8-azabiciclor3.2.noct-3-¡npiperazina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LIV, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 78 %). H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 3.57 (m, 2H); 2.94 (t, 2H); 2.71 (q, 2H); 2.59 (m, 4H); 2.52 (m, 1 H); 1.99 (m, 4H); .64 (m, 4H).
PREPARACION LVI Ester fenilmetílico del ácido 4-f8-(1 -metiletil)-8-azabic¡clor3.2.noct-3-in-1- piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXXIV, comenzando con acetona y el compuesto obtenido en la preparación LUI, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 77 %). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 7.32 (m, 5H); 5.12 (s, 2H); 3.64 (m, 2H); 3.49 (t, 4H); 2.92 (quin, H); 2.59 (hep, 1H); 2.47 (m, 4H); 1.99 (m, 2H); 1.82 (dt, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.48 (m, 2H); 1.14 (d, 6H).
PREPARACION LVII 1 -G8-? -IVIetiletin-8-azab¡ciclor3.2.noct-3-inpiperaz¡na Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LVI, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 82 %). H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 3.79 (m, 2H); 3.05 (quin, 1H); 2.98 (m, 4H); 2.71 (hep, 1 H); 2.61 (m, 4H); 2.13 (m, 2H); 1.95 (m, 2H); 1.65 (m, 4H); 1.29 (d, 6H).
PREPARACION LVII1 Hexahidro-1 -metil-4-(1 -oxo-2-propenil)-1 ?-? ,4-diazepina Se prepara una solución de 20 g (175 mM) de N-metilhomopiperazina en 100 mi de diclorometano, a la cual se le agrega gota a gota, a 0 °C, una solución de 15.85 g (175 mM) de cloruro de acriloilo en 20 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0 °C y después durante 2 horas a temperatura ambiente; después se hidroliza con una solución de 12 g de carbonato de sodio en 20 mi de agua. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava una vez con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtienen así 23 g del compuesto buscado en forma de un aceite anaranjado, que se usa sin más purificación en el siguiente paso.
PREPARACION LIX Ester fenilmetílico del ácido 4-F3-(hexahidro-4-met¡l-1fí-1,4-diazepin-1-il)- 3-oxopropin-1 -plperazincarboxílico Se prepara una solución de 7g (41 mM) del compuesto obtenido en la preparación LVIII en 100 mi de tolueno, a la cual se le agregan 11 g (50 mM) del éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas bajo reflujo del solvente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en acetato de etilo y la fase orgánica se lava una vez con agua; después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol/amoniaco (80/20/1 ; v/v/v). Se obtienen así 4.1 g del compuesto buscado, en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 26 %). H MN (250 MHz, DMSO) d: 7.36 (m, 5H); 5.06 (s, 2H); 3.47 (m, 4H); 3.37 (m, 4H); 2.50 (m, 8H); 2.35 (m, 4H); 2.24 y 2.21 (2s, 3H); 1.75 (m, 2H).
PREPARACION LX 1-r3-(Hexahidro-4-metil-1fí-1 ,4-diazepin-1 -il)-3-oxopropir|piperazina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LIX, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 65 %). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 3.48 (m, 4H); 2.67 (t, 4H); 2.48 (m, 8H); 2.30 (t, 4H); 2.25 y 2.22 (2s, 3H); .73 (m, 2H).
PREPARACION LXI 1 -r3-(Hexahidro-4-metiM H-1 ,4-diazepin-1 -il)propillpiperazina Se prepara una suspensión de 120 mg (3.1 mM) de hidruro de litio y aluminio en 3 mi de tetrahidrofurano (THF) y se le agrega una solución de 800 mg (3.1 mM) del compuesto obtenido en la preparación LX en 10 mi de THF. La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo suave del solvente durante 4 horas y después se enfría a temperatura ambiente. Se le agregan a la mezcla de reacción 200 mg de sal de Glauber, y después de cerca de 15 minutos se le agregan 50 mi de acetato de etilo. La suspensión obtenida se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (80/20/10; v/v/v). Se obtiene así el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 34 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 2.64 (t, 4H); 2.57 (m, 4H); 2.49 (m, 4H); 2.38 (t, 2H); 2.23 (m, 6H); 2.21 (s, 3H); 1.66 (quin, 2H); 1.52 (quin, 2H).
PREPARACION LXII Ester fenilmetílico del ácido 4-r2-(hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1-il)- 2-oxoetiH-1 -piperazincarboxílico Se prepara una solución de 10 g (87.5 mM) de N-metilhomopiperazina en 200 mi de diclorometano, a la cual se le agregan 36.6 mi de trietilamina. La mezcla se enfría a -78 °C y se le agregan gota a gota 6.97 mi de cloruro de cloracetilo. La mezcla de reacción se agita durante 1.5 horas a -78 °C y se le agrega entonces una solución de 19.3 g (87. 6 mM) de éster bencílico del ácido 1 -piperazincarboxílico en 10 mi de diclorometano. Después, la mezcla se deja llegar a temperatura ambiente y se agita durante 15 horas. El medio se hidroliza con una solución de carbonato de sodio. La mezcla se decanta, la fase orgánica se lava una vez con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (90/10/5; v/v/v). Se obtiene así el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 43 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.36 (m, 5H); 5.07 (s, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.44 (m, 2H); 3.38 (m, 4H); 3.16 (d, 2H); 2.60 (m, 2H); 2.44 (m, 6H); 2.24 y 2.22 (2s, 3H); 1.76 (m, 2H).
PREPARACION LX11I 1 -r2-(Hexahidro-4-metil-1 HA ,4-diazepin-1 -il)-2-oxoet¡npiperazina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LXIl, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 60 %). H RMN (250 Hz, DMSO) d: 3.56 (m, 2H); 3.44 (m, 2H); 3.10 (d, 2H); 2.74 (dd, 4H); 2.61 (m, 1 H), 2.44 (m, 4H); 2.39 (m, 3H); 2.25 y 2.22 (2s, 3H); 1.78 (m, 2H).
PREPARACION LXIV 1 -r2-(Hexahidro-4-metil-1H-1,4-diazepin-1 -¡QetiPpiperazina Operando de forma análoga a la preparación LXI, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LXIII, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 21 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 2.63 (m, 8H); 2.49 (m, 5H); 2.28 (m, 7H); 2.21 (s, 3H); 1.66 (quin, 2H).
PREPARACION LXV 1 -(1 -Oxo-2-propenil)azetidina Operando de forma análoga a la preparación LVIII, comenzando con azetidina, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo, que se deja reaccionar en la siguiente preparación sin purificar.
PREPARACION LXVI Ester fenllmetílico del ácido 4-r3-(1-azet¡dinil)-3-oxopropil1-1- piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LXV, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 14 %). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.34 (m, 5H); 5.06 (s, 2H); 4.09 (t, 2H); 3.80 (t, 2H); 3.35 (m, 4H); 2.48 (t, 2H); 2.33 (t, 4H); 2.16 (m, 4H).
PREPARACION LXVII 1-f3-(1-Azetidinil)-3-oxopropillpiperazina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LXVI, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 100 %).
P.f. = 50 °C PREPARACION LXVIII 1-r3-(1-Azetidininpropil1piperazina Operando de forma análoga a la preparación LX1, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LXVIl, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 30 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.19 (m amplio, 1H); 3.02 (t, 4H); 2.66 (t, 4H); 2.25 (m, 8H); 1.93 (quin, 2H); 1.36 (quin, 2H).
PREPARACION LXIX g-F(Dimetilamino¾metin-4-piperidinmetanol Se disuelven 20 g (83.6 mM) de diclorhidrato de 2- [(dimetilamino)metil]-4-piridinmetanol en 200 mi de metanol a 50 °C. Se le agregan entonces bajo una atmósfera de nitrógeno 2 g de óxido de platino y la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a 50 °C, a una presión de 300 hPa (3 bar), durante 7 horas. Este catalizador se remueve después por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El residuo sólido se toma con 10 mi de hidróxido de sodio 10 N y 150 mi de cloroformo. La fase orgánica se separa y se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene así el producto buscado en forma de un aceite que cristaliza (rendimiento %). P.f. = 98 °C PREPARACION LXX 4-(1 -Pirrolidinilmetil)piperidina Operando de forma análoga a la preparación LXIX, comenzando con 4-(1-pirrolidinilmetil)pir¡d¡na, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo.
PREPARACION LXXI Ester fenilmetílico del ácido 4-r(4-(1-metiletil)-1-piperazin¡n-1 - piperidincarboxílico Se prepara una mezcla de 827 mg (3.54 mM) de éster bencílico del ácido 4-oxo-1-p¡peridincarboxílico, 500 mg (3.9 mM) de N-isopropilpiperazina y 1.2 g (4.25 mM) de isopropóxido de titanio en 10 mi de metanol. Se le agregan bajo agitación y a temperatura ambiente 148 mg de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se mantiene en agitación durante 16 horas y después se diluye con 20 mi de agua. La suspensión obtenida se filtra y el precipitado se lava con 30 mi de acetato de etilo, que se usa entonces para extraer el filtrado. La fase orgánica obtenida se lava con agua y después se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El aceite amarillo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (9/1 ; v/v). Se obtienen así 235 mg del producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 9%). P.f. = 55 °C PREPARACION LXXII 4-f4-(1 -MetiletiD-1-piperaziniHpiperidina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXI, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 98%). P.f. = 65 °C PREPARACION LXXlll Ester fenilmetílico del ácido 4-f(4-metil-1-píperazinil)metin-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXI, comenzando con N-metilpiperazina y el éster bencílico del ácido 4-formil-1-piperidincarboxílico, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 52%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.34 (m, 5H); 5.05 (s, 2H); 3.98 (m, 2H); 2.77 (m, 2H); 2.29 (m, 8H); 2.19 (s, 3H); 2.08 (d, 2H); 1.67 (m, 3H); 0.95 (m, 2H).
PREPARACION LXXIV 4-f (4-Meti I -1 -pi perazi n iQmeti ? pi perid i na Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXIII, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 77%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 2.89 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.28 (m, 8H); 2.12 (s, 3H); 2.05 (d, 2H); 1.55 (m, 3H); 1.02 (m, 2H).
PREPARACION LXXV Ester fenilmetílico del ácido 4-r(1 -azetidinil)met¡n-1-piper¡dincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXIII, comenzando con azetidina, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 69%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.34 (m, 5H); 5.04 (s, 2H); 3.95 (m, 2H); 3.06 (t, 4H); 2.75 (m, 2H); 2.18 (d, 2H); 1.94 (quin, 2H); 1.61 (m, 2H); 1.38 (m, 1 H); 0.94 (m, 2H).
PREPARACION LXXV1 4-r(1 -Azetid¡nil)met¡npiperidina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXV, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 93%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 3.06 (t, 4H); 2.92 (m, 2H); 2.50 (m, 2H); 2.15 (d, 2H); 1.91 (quin, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.30 (m, 1 H); 1.00 (m, 2H).
PREPARACION LXXVII Ester fenílmetílico del ácido 4- dimetilamino)metin-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXIII, comenzando con dimetilamina, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 78%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.35 (m, 5H); 5.05 (s, 2H); 3.97 (m, 2H); 2.79 (m, 2H); 2.09 (s, 6H); 2.02 (d, 2H); 1.68 (d, 2H); 1.61 (m, 1H); 0.96 (m, 2H).
PREPARACION LXXVIII 4-f(Dímet¡lamino)metillpiperidina Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXVIl, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 90%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 2.91 (m, 2H); 2.43 (m, 2H); 2.08 (s, 6H); 2.01 (d, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.49 (m, 1 H); 0.96 (dq, 2H).
PREPARACION LXXIX Ester 1,1-dimetiletílico del ácido 4-f(4-etil-1-piperazinil)met¡H-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXIII, comenzando con N-etilpiperazina y el éster t-butílico del ácido 4-formil-1-piperidincarboxílico, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 78%). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.90 (m, 2H); 2.67 (m, 2H); 2.29 (m, 10H); 2.09 (d, 2H); 1.63 (m, 3H); 1.38 (s, 9H); 0.96 (t, 3H); 0.85 (m, 2H).
PREPARACION LXXX 4-f(4-Etil-1 -piperaziniDmetillpiperidina Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXIX, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 76%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 2.95 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.42 (m, 10H); 2.05 (d, 2H); 1.54 (m, 3H); 1.03 (m, 2H); 0.99 (t, 3H) PREPARACION LXXI Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-r(hexahidro-4-metil-1fí-1,4-diazepin-1- il)metill-1 -piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXIX, comenzando con N-metil-homopiperazina, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 83%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: sin 1H RMN PREPARACION LXXXll 4-r(Hexahidro-4-metil-1H-1 ,4-diazep¡n-1 -iQmetiHpiperidina Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXXI, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 23%). 1H RMN (250 Hz, DMSO) d: 3.03 (m, 2H); 2.57 (m, 5H); 2.50 (m, 5H); 2.25 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); .68 (m, 4H); 1.63 (m, H); 1.08 (m, 2H).
PREPARACION LXXXI1I Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-(hexah¡dro-4-metil-1 /-1 ,4-diazep¡n-1- il)-1-p¡peridincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXI, comenzando con N-metil-homopiperazina y el éster t-butílico del ácido 4-oxo-1-piperidincarboxílico, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 36%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 4.15 (m, 2H); 2.82 (m. 4H); 2.70 (m, 7H); 2.42 (s, 3H); 1. 87 (m, 2H); 1.98 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.40 (m, 2H).
PREPARACION LXXXIV Triclorhidrato de 4-(hexahidro-4-metil-1 HA ,4-diazepin-1 -iQpIperidina Se disuelven 409 mg (1.37 mM) del compuesto obtenido en la preparación LXXXIII en 1 mi de metanol, y se le agregan 27 mi de una solución 2.3 N de cloruro de hidrógeno en acetato de etilo. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y después se concentra bajo presión reducida. Se obtiene así el producto buscado en forma de una espuma de color beige (rendimiento = 99%). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 3.88 (m, 4H); 3.62 (m, 1H); 3.43 (m, 6H); 2.94 (m, 2H); 2.82 (s, 3H); 2.31 (m, 4H); 2.10 (m, 2H).
PREPARACION LXXXV Ester fenilmetílico del ácido 4-(4-ciclopropil-1-piperazinil)-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXI, comenzando con N-ciclopropilpiperazina, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 62%). P.f. = 64 °C PREPARACION LXXXVI 4-(4-Cíclopropil-1 -piperaziniQpiperidina Operando de forma análoga a la preparación LXXII, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXXV, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 90%). P.f. = 107 °C PREPARACION LXXXVIl Ester fenilmetílico del ácido 4-í4-(1 ,1-dimet¡letil)-1-piperaziniH-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXI, comenzando con N-t-butilpiperazina, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 50%). P.f. = 84 °C PREPARACION LXXXVIII 4-r4-(1,1-D¡met¡letil)-1 -piperazinillpiperidina Operando de forma análoga a la preparación LXXII, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXXVIl, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 75%). P.f. = 82 °C PREPARACION LXXXIX Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-(4-piper»dinil)-1-piperidincarboxílico Se prepara una solución de 41 g (0.17 ) de diclorhidrato de 4,4'-bipiperidina en 250 mi de etanol y 250 mi de hidróxido de sodio 2N. Se le agrega lentamente a 0 °C una solución de 18.5 g (0.085 M) de dicarbonato de t-butilo en 100 mi de etanol. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 10 °C y después el etanol se remueve mediante un evaporador bajo presión reducida. La fase acuosa residual se satura con cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (8/2/0.4; v/v/v). Se obtienen así 16.5 g del compuesto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 72 %). P.f. = 70-71 °C PREPARACION XC Ester 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(1-etil-4-piperidinil)-1 - piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXI, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXXIX y acetaldehído, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 87%). P.f. = 68-70 °C PREPARACION XC1 Diclorhidrato de 4-(1-et¡l-4-piperidinil)piperidina Operando de forma análoga a la preparación LXXXIV, comenzando con el éster obtenido en la preparación XC, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 100%). P.f. = 280 °C PREPARACION XCH Ester 1.1 -dimetiletílico del ácido 4-? -(1-metiletil)-4-p¡peridinill-1 - piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XC, comenzando con el éster obtenido en la preparación LXXXIX y acetona, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 69%). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 4.10 (m, 2H); 3.52 (m, 1 H); 3.47 (m, 2H); 2.55 (m, 4H); 1.88 (m, 4H); 1.85 (m, 4H); 1.45 (s, 9H); 1.30 (d, 6H); 1.12 (m, 2H).
PREPARACION XCIII Diclorhidrato de 4-f1-(1-metiletil)-4-piperidin¡npiperidina Operando de forma análoga a la preparación LXXXIV, comenzando con el éster obtenido en la preparación XCII, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 89%). P.f. = 250 °C PREPARACION XCIV Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-(1 -ciclopropil-4-piperidinil)-1- piperidincarboxílico Se disuelven 150 mg (0.56 mM) del compuesto obtenido en la preparación LXXXIX en 5 mi de metanol, y se le agregan 320 µ? de ácido acético y 200 mg de tamices moleculares de 3 Á; después se le agregan 562 µ? (2.79 mM) de 1-etoxi-1-(trimetilsililoxi)ciclopropano y 141 mg (2.23 mM) de borohidruro de sodio. La mezcla de reacción se pone bajo reflujo suave durante 20 horas y después se enfría y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y el residuo de la evaporación se toma en 20 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución de hidróxido de sodio 2N y después con una solución saturada de cloruro de sodio; se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5; v/v). Se obtienen así 1 0 mg del compuesto buscado en forma de un polvo blanco (rendimiento = 64 %). 1H RMN (250 MHz, CDCI3) d: 4.10 (m, 2H); 3.05 (m, 4H); 2.65 (t, 2H); 2.09 (t, 2H); 1.67 (m, 4H); 1.55 (m, 1 H); 1.45 (s, 9H); 1.22 (m, 6H); 0.47 (m, 4H).
PREPARACION XCV Diclorhidrato de 4-(1 -ciclopropil-4-piper¡dinil)piperidina Operando de forma análoga a la preparación LXXXIV, comenzando con el éster obtenido en la preparación XCIV, se obtiene el producto buscado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 99%). H RMN (250 MHz DMSO) d: 10.50 (m amplio, 1 H); 8.80 (m amplio, 2H); 3.45 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 2.81 (m, 2H); 2.73 (m, 3H); 1.90 (m, 4H); 1.60 (m, 2H); 1.35 (m, 4H); 1.10 (m, 2H); 0.78 (m, 2H).
PREPARACION XCV1 Ester 1,1-dimetiletílico del ácido 4-r2-(4-piperidinil)etil1-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXXIX, comenzando con clorhidrato de 4,4'-etilendipiperidina, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 39%). P.f. = 92-94 °C PREPARACION XCVII 4-í2-(1-Met¡l-4-piperidinil)etil1piperidina Se prepara una solución de 307 mg (1.04 mM) del éster obtenido en la preparación XCVI en 20 mi de tetrahidrofurano (THF) anhidro, y se le agregan en porciones 157 mg (4.14 mM) de hidruro de litio y aluminio. La mezcla de reacción se agita durante 10 horas a 70 °C y después se enfría y se diluye con 30 mi de THF. Se le agregan 200 mg de sal de Glauber y la mezcla se deja agitando a temperatura ambiente durante la noche; después se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar 235 mg del producto buscado en forma de una pasta blanca (rendimiento = 99%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.16 (s, 2H); 2.80 (m, 2H); 2.70 (m, 2H); 2.38 (t, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.76 (m, 2H); 1.58 (m, 3H); 1.42 (m, 1 H); 1.1 1 (m, 8H); 0.94 (m, 2H).
PREPARACION XCVIII 4-r2-(4-Met¡l-1-p¡perazini0et¡npiridina Se mezclan en un tubo 2 mi (19 mM) de 4-vinilpiridina, 3.16 mi (28.5 mM) de N-metilpiperazina y 200 µ? de ácido acético, en 12 mi de etanol. El tubo se cierra y se calienta durante 10 minutos a 160 °C en un horno de microondas. Después de enfriar se le agregan lentamente 20 mi de hidróxido de sodio 0.5 N y la mezcla se extrae con diclorometano. La fase orgánica separada se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene así el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 86%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.43 (dd, 2H); 7.25 (dd, 2H); 2.73 (t, 2H); 2.52 (m, 2H); 2.48 (m, 4H); 2.30 (m, 4H); 2.13 (s, 3H). Operando de forma análoga a la preparación XCVIII, se obtienen los siguientes derivados de piridina: PREPARACION IC 4-r2-f1-Piper¡dinil)etinpirid¡na Aceite amarillo (rendimiento = 52%) 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.43 (dd, 2H); 7.24 (dd, 2H); 2.73 (t, 2H); 2.49 (m, 2H); 2.37 (t, 2H); 1.43 (m, 6H).
PREPARACIÓN C 4-í2-r(Metil)(1-metiletil)amino1et¡npirid¡na Aceite amarillo (rendimiento = 0%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.49 (d, 2H); 7.16 (d, 2H); 2.76 (hep, 1 H); 2.65 (t, 2H); 2.56 (d, 2H); 2.15 (s, 3H); 0.90 (d, 6H).
PREPARACION Cl 4-r2-(4-MorfoliniQetinpiridina Aceite amarillo (rendimiento = 72%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.44 (dd, 2H); 7.26 (dd, 2H); 3.05 (dd, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.53 (m, 2H); 2.41 (dd, 2H).
PREPARACION CU 4-í2-(1-Azetidinil)etinpir¡d¡na Aceite amarillo (rendimiento = 62%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 8.43 (d, 2H); 7.22 (d, 2H); 3.07 (t, 4H); 2.53 (m, 4H); 1.91 (quin, 2H).
PREPARACION Clll Ester ,1-dimetiletílico del ácido (metil)r2-(4-piridinil)et¡ncarbámico Aceite amarillo (rendimiento = 83%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 8.45 (d, 2H); 7.21 (d, 2H); 3.42 (t, 2H); 2.76 (t, 2H); 2.75 (s, 3H); 1.23 (s, 9H).
PREPARACION CIV 4-r2-r( etil)(etil)aminoletinp¡ridina Aceite incoloro (rendimiento = 51 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 8.50 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 2.73 (t, 2H); 2.55 (t, 2H); 2.43 (q, 2H); 2.23 (s, 3H); 0.90 (t; 3H).
PREPARACION CV 4-f2-(Dietilamino)etinpiridina Aceite amarillo (rendimiento = 30%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.43 (dd, 2H); 7.24 (dd, 2H); 2.65 (m, 4H); 2.40 (q, 4H); 0.93 (t, 6H).
PREPARACION CVI 4-r2-(Hexahidro-4-metil-1 HA ,4-diazep¡n-1 -iDetillpiridina Aceite amarillo (rendimiento = 52%) 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.43 (d, 2H); 7.25 (d, 2H); 2.71 (m, 8H); 2.50 (m, 4H); 2.22 (s, 3H); 1.68 (m, 2H).
PREPARACION CVH 4-r2-(4-Metií-1 -piperaziniQetillpiperidina Operando de forma análoga a la preparación LXIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación XCVlll, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 80%). P.f. = 111-112 °C PREPARACION CVIII 4-[2-(Dimetilamino)et¡npiperid¡na Operando de forma análoga a la preparación CVII, comenzando con 4-[2-(dimetilam¡no)etil]p¡ridina, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 96%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 2.86 (2H); 2.39 (dt, 2H); 2.18 (dd, 2H); 2.08 (s, 6H); 1.54 (dm, 2H); 1.27 (m, 3H); 0.96 (m, 2H).
PREPARACION CIX 4-r2-(1-Pirrolidlnil)etinpiperidina Operando de forma análoga a la preparación CVII, comenzando con 4-[2-(1-pirrolidinil)etil]pir¡dina, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 88%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 2.86 (dm" 2H); 2.38 (m, 8H); 1.64 (m, 4H); 1.54 (dm, 2H); 1.32 (m, 3H); 0.96 (dq, 2H). Operando de forma análoga a la preparación CVll, comenzando con los compuestos obtenidos en las preparaciones IC a CVI, se obtienen los siguientes derivados de piperidina: PREPARACION CX 4-r2-(1-Piperidiníl)etillpiperid¡na Aceite amarillo (rendimiento = 92%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.10 (dm, 2H); 2.67 (dt, 2H); 2.27 (m, 6H); 1.70 (m, 2H); 1.47 (m, 5H); 1.35 (m, 4H); 1.23 (m, 2H).
PREPARACION CXI 4-r2-f(Metil)(1-metiletil)am¡no1et¡npíperidina Aceite amarillo (rendimiento = 96%). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 3.10 (d, 2H); 2.77 (m, 1 H); 2.60 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 2.10 (s, 3H); 1.72 (m, 2H); 1.34 (m, 1H); 1.29 (t, 2H); 1.23 (m, 2H); 0.91 (d, 6H).
PREPARACION CXII 4-f2-f4- orfolinil)etinp¡perid¡na Aceite incoloro (rendimiento = 98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.54 (t, 4H); 2.86 (dt, 2H); 2.39 (dt, 2H); 2.28 (m, 4H); 2.25 (t, 2H); 1.54 (dm, 2H); 1.31 (m, 3H); 0.97 (m, 2H).
PREPARACION CXIII 4-r2-(1-Azetidinil)etil1piperid¡na Aceite incoloro (rendimiento = 74%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 3.16 (t, 4H); 3.12 (m, 2H); 2.65 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 1.94 (quin, 2H); 1.85 (m, 2H); 1.35 (m, 1H); 1.23 (t, 2H); 1.15 (m, 2H).
PREPARACION CXIV Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido (metil)[2-(4-piperid¡nil)et¡ncarbámico Aceite incoloro (rendimiento = 64%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.16 (t, 2H); 2.89 (dm, 2H); 2.73 (s, 3H); 2.40 (t, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.35 (m, 2H); 0.96 (m, 2H).
PREPARACION CXV 4-f2-r(Metil)(etil)amino]etinp¡peridina Aceite incoloro (rendimiento = 98%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.13 (m, 2H); 2.68 (m, 2H); 2.32 (m, 4H); 2.11 (s, 3H); 1.85 (m, 2H); 1.51 (m, 1H); 1.34 (t, 2H); 1.24 (m, 2H); 0.96 (t, 3H).
PREPARACION CXVI 4-[2-(Dietilamino)et¡npiperidina Aceite amarillo (rendimiento = 87%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 2.87 (dm, 2H); 2.40 (m, 8H); 1.54 (dm, 2H); 1.26 (m, 3H); 0.98 (m, 2H); 0.91 (t, 6H).
PREPARACION CXVII 4-r2-(Hexahidro-4-metil-1 fí-1 ,4-d¡azepin-1 -¡Oetillpiperidina Aceite amarillo (rendimiento = 79%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 2.89 (d, 2H); 3.05 (m, 2H); 2.58 (m, 4H); 2.49 (m, 4H); 2.46 (m, 4H); 2.21 (s, 3H); 1.66 (m, 2H); 1.64 (m, 2H); 1.28 (m, 3H); 0.99 (m, 2H).
PREPARACION CXVI1I Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-(2-hidrox¡-1 ,1-dimetiletil)-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXXIX, comenzando con ß,ß-d¡met¡l-4-piperidinetanol, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 96%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 4.41 (t, 1 H); 3.98 (d, 2H); 3.13 (d, 2H); 2.51 (m, 2H); 1.50 (d, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.33 (m, 1H); 1.04 (m, 2H); 0.93 (s, 6H).
PREPARACION CXIX Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-(1 ,1-dimetil-2-oxoetil)-1- piperidincarboxílico Se prepara una solución de 68 µ? (0.77 mM) de cloruro de oxalilo en 6 mi de diclorometano anhidro. Se le agregan, a -70 °C, 82.5 µ? de sulfóxido de dimetilo y, después de 15 minutos, 100 mg (0.39 mM) del alcohol obtenido en la preparación CXVIII en solución en 4 mi de diclorometano. Después de 5 minutos se le agregan 270 µ? de trietilamina. La mezcla se agita 5 minutos a -70 °C y después se deja regresar a temperatura ambiente. Después de la adición de 25 mi de acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución al 10 % de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano /acetato de etilo (85/15; v/v). Se obtienen así 80 mg del compuesto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 80 %). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 9.44 (s, 1 H); 3.96 (d, 2H); 2.59 (m, 2H); 1.69 (m, 1 H); 1.50 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.07 (m, 2H); Ó.93 (s, 6H).
PREPARACION CXX Ester 1,1-dimetiletílico del ácido 4-r2-(1-Azetid¾nin-1 ,1-dimetiletin-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXI, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CXIX y azetidina, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 65%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.96 (d, 2H); 3.13 (t, 4H); 2.51 (m, 2H); 2.16 (s, 2H); 1.92 (quin, 2H); 1.55 (d, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.35 (m, 1H); 1.05 (m, 2H); 0.70 (s, 6H).
PREPARACION CXXI bis(Trifluoroacetato) de 4-G2-? -azetidinil)-1 ,1 -dimetiletillpiperidina Se mezclan 520 mg (1.75 mM) del compuesto obtenido en la preparación CXX con 3 mi de ácido trifluoroacético y 380 µ? de anisol en 3 mi de diclorometano. La mezcla se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en 20 mi de tolueno y se vuelve a concentrar bajo presión reducida. El producto crudo se tritura en 4 mi de éter etílico, para dar un sólido que se separa por filtración y se seca. Se obtienen así 683 mg del compuesto buscado (rendimiento = 92 %). P.f. = 138-140 °C PREPARACION CXXI1 Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido 4-f2-f4-morfolinil)-1 ,1 -dimetiletin-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación CXX, comenzando con morfolina, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 12%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 3.97 (d, 2H); 3.53 (t, 4H); 2.57 (m, 2H); 2.41 (t, 4H); 2.10 (s, 2H); 1.60 (d, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.29 (m, 1H); 1.05 (m, 2H); 0.77 (s, 6H).
PREPARACION CXX1II bis(Trifluoroacetato) de 4-f2-(4-morfolinil)-1 ,1 -dimetiletillpiperidina Operando de forma análoga a la preparación CXXI, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CXXII, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido amarillo pálido (rendimiento = 69 %). P.f. = 158-160 °C PREPARACION CXXIV 4-G2-(1 -Piperidinil)-1 ,1 -dimetiletillpiridina Se pone a reflujo durante 48 horas una suspensión de 70 g (0. 58 M) de 4-isopropilpiridina, 250 g (2 M) de clorhidrato de piperidina y 85 g de paraformaldehído en 600 mi de etanol al 95 %. La mezcla de reacción se concentra entonces bajo presión reducida y el residuo se toma en 650 mi de hidróxido de sodio 3 N; se extrae tres veces con 250 mi de acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lava con una solución de cloruro de sodio, se seca y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se destila bajo un vacío de 1 mm de Hg y la fracción recogida entre 80 y 125 °C se purifica por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol (9/1; v/v). Se obtienen así 21.4 g del compuesto buscado en forma de un aceite amarillo claro (rendimiento = 17%). H RMN (300 Hz, CDCI3) d: 8.49 (d, 2H); 7.32 (d, 2H); 2.53 (s, 2H); 2.20 (t, 4H); 1.39 (m, 4H); 1.36 (m, 2H); 1.29 (s, 6H).
PREPARACION CXXV 4-G2-? -Piperidinin- ,1 -dimetiletillpiperidina Operando de forma análoga a la preparación CVII, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CXXIV, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 33 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 2.94 (dm, 2H); 2.37 (m, 6H); 2.03 (s, 2H); 1.45 (m, 6H); 1.32 (m, 2H); 1.18 (m, 1 H); 1.05 (m, 2H); 0.74 (s, 6H). Operando de forma análoga a las preparaciones CXXIV y CXXV, se obtienen los siguientes dos compuestos: PREPARACION CXXVI 4-G2-? -pirrolidinin-1 ,1 -dimetiletiripiperidina Aceite amarillo (rendimiento = 72 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 2.97 (d, 2H); 2.55 (m, 4H); 2.48 (m, 2H); 2.26 (s, 2H); 1.66 (m, 4H); 1.62 (d, 2H); 1.29 (m, 1 H); 1.03 (m, 2H); 0.77 (s, 6H).
PREPARACION CXXVIl 4-r2-(Dietilamino)-1,1-dimetiletil1piper¡dina Aceite incoloro (rendimiento = 79 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: sin 1H RMN PREPARACION CXXVIll N,1 -Dimetil-N-H -(fenilmetil)-4-p¡per¡dinin-4-piperidinamina Operando de forma análoga a la preparación LXXI, comenzando con N-metil-4-piperidinona y 1-bencil-4-(metilamino)piper¡dina, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 66 %). H RMN (300 MHz, DMSO) 5: 7.28 (m, 5H); 3.41 (s, 2H); 2.76 (m, 4H); 2.40 (m, 2H); 2.12 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 1.90 (dt, 2H); 1.81 (dt, 2H); 1.57 (dm, 4H); 1.44 (m, 4H).
PREPARACION CXXIX N.1 -Dimetil-N-(4-piperidin¡l)-4-p¡peridinam¡na Se prepara una solución de 980 mg (3.25 mM) del compuesto obtenido en la preparación CXXVIll en 60 mi de metanol, y se le agregan 150 mg de paladio al 10 % sobre carbón. La mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno a una presión de 3.5 bar (o 3450 hPa), a temperatura ambiente durante 10 horas. El catalizador se remueve por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (97/3/0.3; v/v/v). Se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 29 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 2.94 (d, 2H); 2.76 (d, 2H); 2.43 (m, 4H); 2.12 (s, 3H); 2.10 (s, 3H); 1.81 (m, 2H); 1.76 (m, 4H); 1.45 (m, 2H); 1.30 (m, 2H).
PREPARACION CXXX 4-r2-Oxo-2-(4-metil-1 -piperaziniDetillpiridina Se prepara una solución de 3 g (17.3 m ) de ácido (4-pir¡dinil)acético en 50 mi de tetrahidrofurano (THF) y se le agrega gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 3.4 g (20.7 mM) de carbonildiimidazol en solución en 50 mi de THF. La mezcla de reacción se agita durante 8 horas y se le agrega una solución de 1.73 g (17.3 mM) de N-metilpiperazina en 20 mi de THF. La mezcla de reacción se calienta a reflujo del solvente durante 2 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se toma en 80 mi de hidróxido de sodio 3 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (99/1 ; v/v). Se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 28 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.47 (dd, 2H); 7.23 (dd, 2H); 3.75 (s, 2H) 3.46 (t, 2H); 2.23 (t, 4H); 2.15 (3H), PREPARACION CXXXI 4-r2-Qxo-2-(4-metil-1 -piperaziníDetillpiperidina Operando de forma análoga a la preparación CVII, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CXXX, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 59 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 3.42 (t, 4H); 3.28 (m, 2H); 2.87 (dt, 2H); 2.41 (dt, 2H); 2.24 (m, 6H); 2.16 (s, 3H); 1.71 (m, 1H); 1.54 (dm, 2H); 1.06 (dq, 2H). Operando de forma análoga a los ejemplos 3 y 4, comenzando con los ácidos y las aminas arriba obtenidas (o con aminas conocidas de la literatura), se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención: EJEMPLO 16 Difumarato de N -G2 -G2 - G4-G3 -f 1 -azetidinil)propin-1 -piperazinin-2-???- etoxiletin^-metoxi-N^.G-trimetilbencenosulfonamida Sólido de color beige (rendimiento = 34 %). P.f. = 82 °C EJEMPLO 17 Difumarato de N-r2-f2-r4-f1-metil-3-piperidínil)-1-piperaz¡nin-2-oxo- etoxi1et¡ll-4-metoxi-N,2,6-tr¡met¡lbencenosulfonam¡da Sólido blanco (rendimiento = 36 %). P.f. = 60-65 °C EJEMPL0 18 Difumarato de ?-G2-G2-G4-(1 -metil-4-piperidinil)-1 -piperazinin-2-???- etoxnet¡n-4-metoxi-N-ciclopropil-2,6-dimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 51 %). P.f. = 185 °C EJEMPLO 19 Difumarato de N-r2-f2-r4-r2-(1-pirrolidini )etin-1 -piperazinin-2-???- etoxnet¡n-4-metoxi-N-ciciopropil-2,6-dimet¡lbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 42%). P.f. = 141 °C EJEMPLO 20 Difumarato de ?-G2-G2-G4-?? 1 -metil-2-imidazolil)met¡n-1 -piperazinin-2-???- etoxi1etil1-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 45%). P.f. = 60-65 °C EJEMPLO 21 Difumarato de ?-G2-G2-G4-? -metil-4-piperidin¡l)-1 -piperazin¡n-2-oxo- etoxi1et¡n-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 48 %). P.f. = 206 °C EJEMPLO 22 Difumarato de N-f2-r2-F4-r3-(dimetilamino)propin-1 -piperazinin-2-???- etoxi1etin-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 26 %). P.f. = 60 °C EJEMPLO 23 Fumarato de N-r2-r2-r4-(9-metil-9-azabiciclor3.3.nnon-3-!l)-1 -piperazinill- 2-oxo-etoxi1etin-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 73 %). P.f. = 96 °C EJEMPLO 24 Difumarato de N-r2-r2-r4-r3-f1-p¡rrolid¡nil)propill-1 -piperazinin-2-???- etox¡1et¡n-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonam¡da Sólido blanco (rendimiento = 63 %). P.f. = 65 °C EJEMPLO 25 Difumarato de N-f2-í2-f4-f3-(1 -pirrolidinil)propil]-1 -piperazin ??-2-???- etoxi1et¡n-4-metox¡-N-ciclopropil-2,6-d¡metilbencenosulfonamida Sólido de color crudo (rendimiento = 61 %). P.f. = 55 °C EJEMPLO 26 Fumarato de N-r2-r2-f4-(8-ciclopropil-8-azabiciclor3.2.11oct-3-iH-1 - piperazinin-2-oxo-etoxi1etil -metoxi-N,2.6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 81 %). P.f. = 75 °C EJEMPLO 27 Difumarato de N-r2-r2-r4-f8-metil-8-azabiciclor3.2.noct-3-il)-1-piperazinill- 2-oxo-etoxi1et¡n-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetHbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 64%). P.f. = 185 °C EJEMPLO 28 Difumarato de N-r2-r2-r4-(8-metil-8-azabiciclor3.2.noct-3-il)-1 -piperazin!n- 2-oxo-etoxi1etin-4-metoxl-N-ciclopropil-2,6-dimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 51%). P.f. = 160 °C EJEMPLO 29 Difumarato de N-f2-f2-[4-(1 -c¡clopropil-4-piperidinil)-1 -piperazinil]-2-oxo- etoxiletill-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 60%). P.f. = 112-114 °C EJEMPLO 30 Difumarato de N-r2-r2-r4-(8-metil-8-azabiciclor3.2.noct-3-il)-1-piperazinin- 2-oxo-etoxnetin-4-metoxi-N-(1-metiletil)-2,6-dimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 60%). P.f. = 168 °C EJEMPLO 31 Fumarato de N-f2-[2-f4-(1 -etil-4-piperidinilM -piperazinin-2 -oxo-etoxiletiH- 4-metox¡-N,2.6-tr¡metilbencenosulfonamida Sólido de color beige (rendimiento = 48%). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 6.53 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.53 (t, 2H); 3.39 (m, 2H); 3.29 (m, 2H); 3.22 (t, 2H); 3.12 (m, 2H); 2.70 (s, 3H); 2.62 (q, 2H); 2.53 (s, 6H); 2.48 (m, 4H); 2.29 (m, 3H); 1.77 (m, 2H); 1.52 (m, 2H); 1.07 (t, 2H).
EJEMPLO 32 Difumarato de ?-G2-G2-G4-G1 -(1,1 -dimetiletil)-4-piperidinin-1 -piperazinin-2- oxo-etoxiletin^-metoxi-N^.e-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 41 %). P.f. = 230 °C EJEMPLO 33 Fumarato de N-r2-f2-r4-f(1-metil-4-piperidinil)met¡n-1-piperazinin-2-oxo- etoxi1etin-4-metoxi-N,2,6-tr8metilbencenosulfonamida Sólido amarillo (rendimiento = 62%). P.f. = 50 °C EJEMPLO 34 Difumarato de N-r2-r2-r4-r3-(dimetilamino)propin-1 -p¡peraz¡n¡n-2-oxo- etoxi1etin-2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 78 %). P.f. = 60 °C EJEMPLO 35 Difumarato de ?-G2-G2-G4-(1 -metil-4-piperidinil)-1 -piperazinin-2-???- etoxi1etiH-2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 69 %). P.f. = 125 °C EJEMPLO 36 Difumarato de ?-G2-[2-G4-G2-(1 -metil-4-piperidinil)etill-1 -piperazinill-2-???- etoxilet¡n-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido de color crudo (rendimiento = 62%). P.f. = 90°C EJEMPLO 37 Fumarato de ?-G2-G2-G4-(1 -metil-4-piperidinil)hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 - in-2-oxo-etoxnetin-4-rnetoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 56%). P.f. = 53 °C EJEMPLO 38 Difumarato de ?-G2-G2-G4-? -metil-4-piper¡din¡0-1 -p¡peraz¡nin-2-oxo- etoxnetin-4-metoxi-N-(1-metiletil)-2,6-dimet¡lbencenosulfonam¡da Sólido blanco (rendimiento = 41 %). P.f. = 170 °C EJEMPLO 39 Fumarato de ?-G2-G2-G4-G1 -(1 -metiletilV4-piper¡din¡n-1 -piperazinin-2-???- etoxiletin-4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 81 %). P.f. = 130 °C EJEMPLO 40 Difumarato de N-r2-f2-r4-r3-f1-piper¡dinil)propin-1-piperazin¡n-2-oxo- etox¡1etin-4-metoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonamida Sólido de color crudo (rendimiento = 60%). P.f. = 65 °C EJEMPLO 41 Difumarato de ?-G2-G2-G4-(1 -metil-4-p¡peridinil)-1 -piperazinin-2-???- etoxnetin-2,4-dicloro-6-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 46 %). P.f. = 202 °C EJEMPLO 42 Fumarato de ?-[2-[2-G4-(1 -etil-4-piperidin¡l)-1 -piperazinin-2-oxo-etoxiletin- 2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil-bencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento P.f. = 96-98 °C EJEMPLO 43 Fumarato de ?-G2-G2-G4-((3e)-1 -azabicicior2.2.21oct-3-il)-1 -piperazin¡n-2- oxo-etoxnetil1-4-metoxi-N-rnetil-2,6-diclorobencenosulfonarnida Sólido blanco (rendimiento = 36 %). P.f. = 75-79 °C Operando de forma análoga al ejemplo 2, comenzando con los ácidos y aminas arriba obtenidos (o con aminas conocidas de la literatura), y utilizando el ácido adecuado para la salificación del compuesto básico purificado, se obtienen los siguientes compuestos de la invención: EJEMPLO 44 bis(Trifluoroacetato) de ?-G2-G2-G4-? ,2,2.6.6-pentametil-4-piperidinil)-1 - piperazinin-2-oxo-etoxnetin-4-metox¡-N,2,6-trimetilbenceno-sulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 37%). 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 8.70 (m amplio, H); 6.75 (s, 2H); 4.10 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.76 (m, 4H); 3.70 (t, 1H); 3.61 (t, 2H); 3.28 (m, 4H); 2.27 (s, 6H); 2.57 (s, 6H); 2.28 (dm, 4H); 1.47 (s, 6H); 1.38 (s, 6H).
EJEMPLO 45 Difumarato de ?-G2-G2-G4-G3-(4-??ß???-1 -piperazinil)propi'n-1 -piperazinin-2- oxo-etoxnet¡n-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenceno-sulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 30%). P.f. = 204 °C EJEMPLO 46 Difumarato de N-r2-r2-r4-(8-etH-8-azabiciclor3.2.1loct-3-HM -piperaziniH-2- oxo-etoxi1etill-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenceno-sulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 27%). P.f. = 132 °C EJEMPLO 47 Difumarato de N-f2-r2-r4-r3-(4-metil-hexahidro-1 H-1 ,4-diazepin-1 -lUpropill- 1-piperazinin-2-oxo-etoxi1etin-4-metoxi-N,2,6-trimetílbenceno- sulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 45%). P.f. = 169°C EJEMPLO 48 Difumarato de ?-G2-G2-G4-G8-(1 -met¡let8l)-8-azabiciclor3.2.noct-3-¡n-1 - p¡perazinin-2-oxo-etoxi1etin-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenceno-sulfonam¡da Sólido blanco (rendimiento = 35%). P.f. = 132 °C EJEMPLO 49 bisCTrif luoroacetato) de N-r2-F2-r4-r3-(4-metil iexahidro-7tf-1 ,4-diazepin- 1-il)-3-oxo-propin-1 -piperazinin-2-oxo-etoxi1etil1-4-metoxi-N,2,6- trimetilbenceno-sulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 35%). H RMN (300 Hz, CD3CN) d: 6.76 (s, 2H); 4. 5 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.82 (m, 6H); 3.65 (t, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.44 (t, 2H); 3.36 (m, 10H); 2.90 (t, 2H); 2.87 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 2.61 (s, 6H); 2.18 (m, 2H).
EJEMPLO 50 Trifumarato de N-r2-r2-r4-r2-(4-metil-hexahidro--f /7-1.4-diazepin-1 -¡DetilM - piperazinin-2-oxo-etoxnetill-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenceno-sulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 8 %). P.f. = 176 °C Operando de forma análoga a los ejemplos 5 y 4, comenzando con los ácidos arriba obtenidos, se obtienen los siguientes dos compuestos de acuerdo con la invención: EJEMPLO 51 Dífumarato de ?-G2-G2-G4-((33)-1 -azabiciclor2.2.21oct-3-il)-1 -piperaz¡n!n-2- oxo-etoxnetin-4-metoxí-N-ciclopropil-2,6-dimetilbenceno-sulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 37 %). P.f. = 72 °C [aD25] = -11.4° (c = 0.5; CH3OH) EJEMPLO 52 Dífumarato de N-r2-f2-f4-f(3S)-1 -azabiciclor2.2.21oct-3-il)-1 -piperaz!n¡n-2- oxo-etoxnet¡ll-4-rnetoxi-N-etil-2,6-dimetilbencenosulfonarnida Sólido blanco (rendimiento = 32 %). P.f. = 70 °C [aD25] = -1 1 ° (c = 0.5; CH3OH) Operando de forma análoga al ejemplo 1 , comenzando con el ácido obtenido en la preparación III y 1-[2-(dietilamino)etil]p¡perazina, se obtiene el siguiente compuesto de la invención: EJEMPLO 53 Fumarato de N-F2-r2-r4-r2-(dietilamino)etin-1 -piperazínin-2-oxo-et.oxfletiri- 4-metoxi-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido pastoso blanco (rendimiento = 77 %). 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.74 (s, 2H); 6.60 (s, 2H); 4.02 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.54 (t, 2H); 3.46 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 3.26 (t, 2H); 2.96 (m, 6H); 2.74 (s, 3H); 2.62 (t, 2H); 2.57 (s, 6H); 2.41 (m, 4H); 1.16 (t, 6H).
PREPARACION CXXXII Ester 1,1-dimetiletíllco del ácido r2-rmetil(fen¡lmetil)amino1etox¡1acético Operando de forma análoga a la preparación II, comenzando con 2-[metil(fenilmetil)amino]etanol, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 35 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.26 (m, 5H); 3.96 (s, 2H); 3.57 (t, 2H); 3.49 (s, 2H); 2.49 (m, 2H); 2.14 (s, 3H); 1.40 (s, 9H).
PREPARACION CXXXIII Sal de litio del ácido f2-fmet¡l(fenilmetil)amino1etoxnacético Una solución de 1 g (3.58 mM) del compuesto obtenido en la preparación CXXXII en 10 mi de tetrahidrofurano, se calienta a reflujo del solvente en presencia de 65 mg de litina y 3 mi de agua, durante 8 horas. La mezcla de reacción se concentra entonces bajo presión reducida para dar el producto buscado en forma de una espuma incolora (rendimiento = 99 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.26 (m, 5H); 3.59 (s, 2H); 3.53 (t, 2H); 3.48 (s, 2H); 2.50 (t, 2H); 2.12 (s, 3H).
PREPARACION CXXXIV V-metil-M-r2-f2-f4-(1-metil-4-piperidinil)-1 -piperazinin-2-oxoetoxnetiH- bencenometanamina Operando de forma análoga al ejemplo 5, comenzando con la sal obtenida en la preparación CXXXIII y 1-(1-metil-4-piperidinil)piperazina, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 24 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.26 (m, 5H); 4.09 (s, 2H); 3.54 (t, 2H); 3.49 (s, 2H); 3.37 (m, 4H); 2.78 (m, 2H); 2.53 (t, 2H); 2.43 (m, 4H); 2.41 (s, 3H); 2.11 (s, 3H); 2.07 (m, 1 H); 1.80 (dt, 2H); 1.65 (dm, 2H); 1.39 (dq, 2H).
PREPARACION CXXXV A/- etil-2-f2-f4-f1-metíM-piperidinin-1-piperazin¡H-2-oxoetoxiletanam Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CXXXIV, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 80 %). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 4.16 (s, 2H); 3.55 (t, 2H); 3.49 (m, 1H); 3.39 (m, 2H); 3.33 (m, 2H); 2.77 (t, 4H); 2.43 (m, 2H); 2.38 (s, 3H); 2.16 (m, 2H); 2. 2 (s, 3H); 1.82 (dt, 2H); .67 (dm, 2H); 1.38 (dq, 2H).
PREPARACION CXXXVI Cloruro de 2,6-dicloro-4-fluorobencenosulfonilo Una solución de 4.75 g (25 mM) de 2,6-dicIoro-4-fluoroanilina en 50 mi de diclorometano se agrega, a -15 °C, a 4.75 mi de eterato de trifluoruro de boro. Se le agregan 5 mi de tetrahidrofurano para disolver el precipitado formado y después se le agregan lentamente 3.6 mi de nitrito de t-butilo en solución en 25 mi de diclorometano. La mezcla de reacción se agita 10 minutos a -15 °C y después 20 minutos a +5 °C. Se le agregan 200 mi de pentano y se mantiene la agitación a 0 °C durante 30 minutos; después el precipitado se separa por filtración. Después de secar se obtienen 7.2 g de la sal de diazonio. Esta sal se disuelve en 30 mi de acetonitrilo y se agrega, a 10 °C, a una mezcla de una solución de dióxido de azufre en 90 mi de ácido acético al cual se han agregado 1.4 g de cloruro de cobre (II) anhidro y 23 mi de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se agita 30 minutos a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se toma en 60 mi de diclorometano y las sales insolubles se remueven por filtración. El filtrado se concentra bajo presión reducida para dar 4.71 g del producto buscado como cristales anaranjados (rendimiento = 71 %). P.f. = 57 °C EJEMPLO 54 N-r2-r2-r4-(1-MetiM-piperidinil)-1-piperazinH1-2-oxo-etoxnet¡n-2,6-dicloro- 4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamidá Operando de forma análoga a la preparación l, comenzando con los compuestos obtenidos en las preparaciones CXXXV y CXXXVI, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento = 73 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.73 (d, 2H); 4.08 (s, 2H); 3.58 (t, 2H); 3.45 (t, 2H); 3.40 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 2.93 (s, 3H); 2.78 (m, 2H); 2.41 (m, 4H); 2.13 (m, H); 2.11 (s, 3H); 1.81 (t, 2H); 1.75 (m, 2H); 1.40 (m, 2H).
EJEMPLO 55 Difumarato de ?-G2-G2-G4-? -metil-4-piperidinil)-1 -piperazin¡n-2-oxo- etoxnetin-2,6-dicloro-4-fluoro-N-metil-bencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 4, comenzando con el compuesto obtenido en el ejemplo 54, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 76 %). P.f. = 152-155 °C Operando de forma análoga a los ejemplos 54 y 55, comenzando con cloruros de bencenosulfonilo que tienen varios sustituyentes, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención: EJEMPLO 56 N-r2-r2-r4-(1-Metíl-4-piperidinil)-1 -piperaz¡nin-2-oxo-etoxnetin-4-bromo- 2,6-dicloro-N-metil-bencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento 37 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.97 (s, 2H); 4.07 (s, 2H); 3.58 (t, 2H); 3.45 (t, 2H); 3.43 (m, 2H); 2.99 (s, 3H); 2.74 (m, 2H); 2.42 (m, 4H); 2.14 (m, 1 H); 2.13 (s, 3H); 1.81 (t, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.44 (m, 2H).
EJEMPLO 57 Difumarato de N-r2-r2-r4-(1-metil-4-piperidinil)-1-piperazinin-2-oxo- etox¡1etin-4-bromo-2,6-dicloro-N-metil-bencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 87 %).
EJEMPLO 58 N-r2-r2 4-(1-Metil-4-piperidinin-1-piperazinin-2-oxo-etoxnetiM-2,4,6- tricloro-N-metil-bencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 64%). 1H RMN (300 MHz, D SO) d: 7.88 (s, 2H); 4.08 (s, 2H); 3.58 (t, 2H); 3.44 (t, 2H); 3.38 (m, 4H); 2.94 (s, 3H); 2.78 (m, 2H); 2.42 (m, 4H); 2.17 (m, 1H); 2.11 (s, 3H); 1.81 (t, 2H); 1.76 (m, 2H); 1.44 (m, 2H).
EJEMPLO 59 Difumarato de N-r2-r2-r4-(1-metil-4-piperid¡nil)-1 -p¡perazinin-2-oxo- etox¡let¡n-2,4,6-tr¡cloro-N-metil-bencenosulfonam¡da Sólido blanco (rendimiento = 82 %). P.f. = 194 °C EJEMPLO 60 N-r2-r2-F4-(1 -Metil-4-piper¡dinil)-1-piperazinin-2-oxo-etoxi1et¡n-2,4-d¡cloro- 6-metil-N-metil-bencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 61 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.70 (d, 1H); 7.56 (d, 1H); 4.07 (s, 2H); 3.57 (t, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.30 (s, 4H); 2.85 (s, 3H); 2.74 (m, 2H); 2.62 (s, 3H); 2.42 (m, 4H); 2.13 (m, 1 H); 2.1 (s, 3H); 1.81 (t, 2H); 1.77 (m, 2H); 1.43 (m, 2H).
EJEMPLO 61 Difumarato de ?-G2-G2-G4-(1 -rneti -4-piperidini0-1 -piperazinin-2-???- etoxnetin-2,4-dicloro-6-tnetil-N-metil-bencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 87 %). P.f. = 190 °C EJEMPLO 62 N-r2-r2-r4-(1-Metil-4-piperidinil)-1-piperazm 2,3,6-trimetil-N-metil-bencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 34 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.83 (s, 1H); 4.03 (s, 2H); 3.84 (s, 3H); 3.52 (t, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.18 (t, 2H); 2.73 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.57 (s, 3H); 2.42 (s, 3H); 2.41 (t, 4H); 2.12 (s, 3H); 2.10 (m, 1H); 2.08 (s, 3H); 1.81 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); 1.38 (m, 2H).
EJEMPLO 63 Difumarato de 4-metoxi-N,2,3,6-tetrametil-N-r2-r2-r4-(1 -metil-4-píperidinil)- 1-pipera2Ínin-2-oxo-etoxiletil1bencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 71 %). P.f. = 180 °C PREPARACION CXXXVII Ester 1,1-dimetiletílico del ácido 4-rf2-rr(4-metoxí-2,6-dimetilfenin- sulfonillmetilaminoletoxflacetill-1 -piperazincarboxílico Operando de forma análoga al ejemplo 5, comenzando con N-Boc-piperazina, se obtiene el producto buscado, que se usa en el siguiente paso sin purificación particular.
PREPARACION CXXXVIII 4-Metox¡-A/,2,6-trímetil- V-r2-r2-oxo-2-f1-p¡perazin¡netoxiletin- bencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CXXXVII, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 98 %). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.04 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.53 (t, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.23 (t, 4H); 2.70 (s, 3H); 2.60 (t, 4H); 2.53 (s, 6H).
PREPARACION CXXXIX Ester fenilmetílico del ácido 4-(3-oxopropil)-1-piperidincarboxílico Una solución de 0.81 mi de sulfóxido de dimetilo en 10 mi de diclorometano (DCM) se enfría a -50 °C y se le agregan 0.42 mi (4.8 mM) de cloruro de oxalilo en solución en 1.5 mi de DCM. La mezcla se agita durante 10 minutos a -60 °C y a esta temperatura se le agregan, gota a gota, 1.21g (4.4 mM) de éster bencílico del ácido 4-(3-hidrox¡propil)piperidincarboxílico en solución en 6 mi de DCM. La mezcla de reacción se agita durante 30 minutos a —50 °C y se le agregan gota a gota 3 mi de trietilamina, y la temperatura se deja elevar a temperatura ambiente en 2 horas. La mezcla se hidroliza en 25 mi de ácido clorhídrico N y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de ciclohexano /acetato de etilo (75/25; v/v). Se obtiene así el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 83%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 9.66 (s, 1 H); 7.35 (m, 5H); 5.05 (s, 2H); 3.98 (m, 2H); 2.75 (m, 2H); 2.44 (m, 2H); 1.64 (q, 2H); 1.63 (m, 2H); 1.37 (m, 1 H); 1.02 (m, 2H).
PREPARACION CXL Ester fenilmetílico del ácido 4-G3-G4-?G2-GG(4-?t?T????-2,6? ¦dimetilfeniQ- sulfonil1metilam¡no1etox¡1acetin-1 -piperazin¡nprop¡n-1 - piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con los compuestos obtenidos en las preparaciones CXXXVIll y CXXXIX, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 51 %). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.40 (m, 5H); 6.81 (s, 2H); 5.05 (s, 2H); 4.33 (s, 2H); 3.96 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.55 (t, 2H); 3.37 (m, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.19 (t, 2H); 2.71 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.52 (s, 6H); 2.25 (m, 6H); 1.65 (m, 2H); 1.42 (m, 3H); 1.20 (m, 2H); 1.00 (m, 2H).
EJEMPLO 64 4-Metox¡-A/,2,6-trimetil-/V-f2-r2-oxo-2-r4-r3-(4-p¡peridin¡l)prop¡n-1- piperazinilletoxiletillbencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CXL, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 62 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.53 (t, 2H); 3.30 (m, 4H); 3.19 (t, 2H); 2.88 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.50 (s, 6H); 2.44 (m, 2H); 2.27 (m, 6H); 1.57 (m, 2H); 1.41 (m, 3H); 1.17 (m, 2H); 0.97 (m, 2H).
EJEMPLO 65 4-Metoxi-N.2.64rimetil-AH2 2-oxo^^ piperazinilletoxiletillbencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con el compuesto obtenido en el ejemplo 64, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 90 %). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.05 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.53 (t, 2H); 3.38 (m, 2H); 3.24 (t, 2H); 3.18 (m, 2H); 2.72 (m, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.50 (s, 6H); 2.28 (m, 6H); 2.11 (s, 2H); 1.78 (m, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.45 (m, 2H); 1.15 (m, 5H).
EJEMPLO 66 Difumarato de 4-G?T????-?/.2.6-??G?T??-? -G2-G2-???-2-G4-G3-? -met¡l-4- piperidinil)propin-1-piperazininetoxnet¡nbencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 4, comenzando con el compuesto obtenido en el ejemplo 65, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento - 98 %). P.f. = 50 °C PREPARACION CXLI Ester 1,1-dimetiletílico del ácido 4-r4-(fenilmetil)-1-piperazinin-1- piperidincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXVIII, comenzando con N-bencilpiperazina y N-Boc-4-piperidinona, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 60 %). H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 7.27 (m, 5H); 4.15 (m, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.61 (m, 1 1 H); 1.81 (m, 2H); 1.44 (s, 9H); 1.41 (m, 2H).
PREPARACION CXLll Ester 1,1-dimetiletílico del ácido 4-(1-p¡perazinil)-1-piperidincarboxílico Se prepara una solución de 15.5 g (43.1 mM) del compuesto obtenido en la preparación CXLI en 46 mi de etanol y se le agregan 3.1 g de hidróxido de paladio; después de hacer inerte el reactor, se le agregan 17.7 g (215 mM) de ciclohexeno. La mezcla de reacción se agita a 50 °C durante 6 horas y después se enfría y se filtra. El filtrado se concentra bajo presión reducida y se obtienen 10.02 g del producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 86 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 4.12 (m, 2H); 2.92 (m, 4H); 2.69 (m, 2H); 2.55 (t, 4H); 2.36 (m, 1H); 1.79 (m, 2H); 1.45 (s, 9H); 1.38 (m, 2H).
PREPARACION CXLIll Ester 1, -dimetiletílico del ácido 4-r4-fr2-rr(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)- sulfonillmetilaminoetoxilacetin-l -piperaziníH-l -piperidincarboxílico Operando de forma análoga al ejemplo 3, comenzando con los compuestos obtenidos en las preparaciones III y CXLII, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 32 %). 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.74 (s, 2H); 4.07 (m, 2H); 4.00 (s, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.54 (t, 2H); 3.43 (m, 2H); 3.26 (m, 4H); 2.74 (s, 3H); 2.69 (m, 2H); 2.57 (s, 6H); 2.44 (m, 4H); 2.34 (m, 1 H); 1.71 (m, 2H); 1.41 (s, 9H); 1.29 (m, 2H).
EJEMPLO 67 bis(Trifluoroacetato) de 4-metox¡- V,2,6-trimetil-A/-r2-í2-oxo-2-f4-(4- piperidiniD-1 -piperazinilletoxiletillbencenosulfonamida Se prepara una mezcla de 140 mg (0.24 mM) del compuesto obtenido en la preparación CXLIll en 1 mi de diclorometano y 0.7 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se toma en 3 mi de agua y se seca en congelación. Se obtienen así 160 mg del producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 95 %).
P.f. = 62 °C PREPARACION CXLIV Ester 1 ,1 -dfmetiletíh'co del ácido 4-(6-n¡tro-3-píridinil)-1- piperazincarboxílico Se prepara una solución de 1 g (4.9 mM) de 2-nitro-5-bromopiridina y 917 mg (4.9 mM) de N-Boc-piperazina en 10 mi de dimetilformamida, y se le agregan 1.02 g (7.4 mM) de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita a 120 °C durante 36 horas y después se enfría. Se le agregan entonces 50 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica obtenida se lava con agua, se seca y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de tolueno/isopropanol (98/2; v/v). Se obtiene así el producto buscado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 33%). H RMN (250 MHz, DMSO) d: 8.24 (d, 1 H); 8.17 (d, 1 H); 7.46 (dd, 1 H); 3.50 (m, 8H); 1.42 (s, 9H).
PREPARACION CXLV bis(Trifluoroacetato) de 1-(6-nitro-3-piridin¡l)píperaz¡na Operando de forma análoga al ejemplo 67, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CXLIV, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 97 %). P.f. = 188-190 °C PREPARACION CXLVI 4-Metoxi-A ,2,6 rimetil-A -r2-r2-oxo-2-r4-(6-nitro-3-piridin¡n-1- piperazinilletoxiletinbencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 3, comenzando con los compuestos obtenidos en las preparaciones III y CXLV, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido amarillo (rendimiento = 82 %). P.f. = 118-120 °C EJEMPLO 68 4-Metoxi-A .2.6-trimetil-/V-r2-r2-oxo-2-r4-(6-amino-3-piridin¡n-1 - piperaziniHetoxiletHlbencenosulfonamida Se prepara una suspensión de 580 mg (1.11 mM) del compuesto obtenido en la preparación CXLVI en 20 ml de metanol, y se le agregan 58 mg de paladio al 10% sobre carbón. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 6 horas bajo hidrógeno a presión atmosférica, y después se filtra y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (97/3; v/v). Se obtiene así el producto buscado en forma de un sólido amarillo pastoso (rendimiento = 81 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.61 (d, 1 H); 7.17 (dd, 1 H); 6.80 (s, 2H); 6.40 (dd, 1 H); 5.43 (s, 2H); 4.11 (s, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.55 (m, 4H); 3.44 (m, 2H); 3.24 (t, 2H); 2.87 (m, 4H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H).
EJEMPLO 69 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6 rimetil-A -r2-r2-oxo-2-r4-f6-amino-3-piridinll)- 1-piperazinínetoxi1etinbencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 4, comenzando con compuesto obtenido en el ejemplo 68, se obtiene el producto buscado forma de un sólido de color beige (rendimiento = 97 %). P.f. = 194-196 °C EJEMPLO 70 Trifluoroacetato de N-r2-f2-r4-r2-(dimetilamino)-1 ,1-dimetiletm-1- piperidinil1-2-oxoetoxnetin-4-metox¡-N,2,6-trimetilbencenosulfonamida Se ponen 460 mg de resina de poliestireno injertada con un grupo funcional de ciclohexilcarbodiimida en 5 mi de DCM durante 20 minutos. El solvente se remueve por filtración y se agregan 100 mg (0.31 mM) de ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético en solución en 3 mi de DCM, 37 mg (0.20 mM) de 4-[2-(dimetilamino)-1,1-dimetiletil]p¡peridina y 2 mg de HOAT (1-hidroxi-7-azabenzotriazol). La mezcla se agita durante 4 horas y después la resina se separa por filtración y se enjuaga con 4 mi de DCM. La fase orgánica combinada se trata con 50 mg de resina Amberlite IRA 400 (OH") durante 3 horas, y después con 100 mg de resina de poliestireno injertada con isocianato durante 1 hora. La resina se remueve por filtración y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto obtenido se toma en 0.5 mi de acetonitrilo y se le agregan 6 mi de una solución al 1 % de ácido trifluoroacético en agua. La mezcla se filtra y se seca en congelación. Se obtienen así 59 mg del compuesto buscado en forma de un sólido amorfo (rendimiento = 48 %). P.f. = 60 °C H RMN (250 MHz, CD3CN) d: 6.74 (s, 2H); 4.50 (m, 1H); 4.06 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.78 (m, 1 H); 3.57 (t, 2H); 3.31 (t, 2H); 3.04 (s, 2H); 2.85 (s, 6H); 2.83 (m, 1H); 2.73 (s, 3H); 2.56 (s, 6H); 2.55 (m, 1 H); 1.65 (m, 2H); 1.45 (m, 1 H), 1.20 (m, 2H); 0.99 (s, 6H).
EJEMPLO 71 Trifluoroacetato de N-r2-f2-f4-r2-fdimetilamino)-1 -hidroxietiU-1 - piperidin¡n-2-oxoetoxiletin-4-metoxi-N,2.6-trimetilbencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 70, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LXIX, se obtiene el producto buscado en forma de una pasta incolora (rendimiento = 45 %). H RMN (250 MHz, CD3CN) 5: 6.74 (s, 2H); 4.45 (m, 1 H); 4.05 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.75 (m, 2H); 3.59 (t, 2H); 3.28 (t, 2H); 3.06 (m, 2H); 2.90 (m, 1 H); 2.84 (s, 3H); 2.80 (s, 3H); 2.77 (s, 3H); 2.56 (s, 6H); 2.50 (m, H); 1.80 (m, 1 H); 1.60 (m, 2H); 1.20 (m, 2H).
EJEMPLO 72 4-Metoxi-N.2,6-tr¡metil-N-r2-r2 4 4-metil-1-piperazin¡n-1-piperidinin-2- oxoetoxiletillbencenosulfonamida Se prepara una suspensión de 350 mg (1.06 mM) del ácido obtenido en la preparación III en 3 mi de DCM, y se le agregan 243 mg (1.27 mM) de EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) y 173 mg ( .27 mM) de HOAT. La mezcla se agita durante 30 min a temperatura ambiente y se le agregan 232 mg (1.27 mM) de 1-metil-4-(4- piperid¡nil)piperazina. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se vacía sobre 10 mi de agua y se extrae con DCM. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de DC /metanol (90/10; v/v). Se obtienen así 449 mg del producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 86 %). H RMN (300 MHz, CD3CN) 5: 6.74 (s, 2H); 4.35 (d, 1 H); 4.01 (q, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.69 (d, 1H); 3.56 (t, 2H); 3.26 (t, 2H); 2.89 (t, 1H); 2.75 (s, 3H); 2.58 (s, 6H); 2.40 (m, 10H); 2.17 (s, 3H); 1.75 (m, 2H); 1.27 (m, 2H).
EJEMPLO 73 Fumarato de 4-metox¡-N,2,6-tr¡metil-N-r2-r2-r4-(4-metil-1-piperazln¡n-1- piperidinill-2-oxoetoxnetinbencenosulfonamida Se disuelven 404 mg (0.814 mM) del compuesto obtenido en el ejemplo 72 en 5 mi de metanol, y se le agregan 95 mg (0.815 mM) de ácido fumárico. La mezcla se agita durante 10 min y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en 10 mi de agua y la solución se seca en congelación. Se obtiene así la sal buscada (474 mg) como un polvo blanco (rendimiento = 95 %). P.f. = 90 °C Operando de forma análoga a los ejemplos 72 y 73, comenzando con los ácidos y derivados de piperidina arriba descritos, o conocidos de la literatura, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención: EJEMPLO 74 Fumarato de 4-metoxi-N,216-trimetil-N-r2-r2-f4-(1 -met¡l-4-piperidinil)-1 - pSperidinin-2-oxoetoxnetinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 44 %). P.f. = 88-89 °C EJEMPLO 75 Difumarato de N-cictopropi -4-metox¡-2,6-dimetil-N-f2-r2-r4-(4-metil-1- piperazinil)-1 -piperidinill-2-oxoetoxi1et¡nbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 76 %). P.f. = 148 °C EJEMPLO 76 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-r2-r2-r4-r2-(1-pirrolidinil)etin-1 - p¡per¡din¡n-2-oxoetox¡]et¡nbencenosulfonam¡da Sólido blanco (rendimiento = 87 %). P.f. = 55 °C 1H RMN (300 MHz, CD3CN) 5: 8.50 (m amplio, H); 6.74 (s, 2H); 4.38 (m, 1 H); 4.10 (d, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.75 (m, H); 3.57 (m, 4H); 3.27 (t, 2H); 3.13 (m, 2H); 2.95 (m, 3H); 2.74 (s, 3H); 2.57 (s, 6H); 2.50 (m, 1H); 2.06 (m, 4H); 1.65 (m, 5H); 1.07 (m, 2H).
EJEMPLO 77 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-r2-r2-r4-r4-( 1 -metiletilH - piperazinin-1 -piperidinin-2-oxoetoxi1etinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 92 %). P.f. = 145 °C EJEMPLO 78 Fumarato de N-etil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-r2-r2-r4-r2-(1 -pirrolidiniDetm-l - piperidinin-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 50 %). P.f. = 50 °C EJEMPLO 79 Fumarato de N-ciclopropil-4-metox¡-2,6-d¡metil-N-r2-r2-r4-r2-(1 - pirrolídinil)et¡H-1 -piperidin¡n-2-oxoetoxi1etinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 96 %). P.f. = 50 °C EJEMPLO 80 Difumarato de /V-r2-r2-r4-r2-fhexahidro-4-metil-1 -1.4-d¡azepin-1 -íl)etin-1- piperid¡nin-2-oxoetoxiletin-4-metoxi-A ,2,6-trimet¡l-bencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 54 %). P.f. = 60 °C EJEMPLO 81 Fumarato de 4-metoxi-/V,2,6-trimetil-A/-r2-r2-r4-r2-rmetiU1 - metiietil)amino1etin-1-piperidinin-2-oxoetoxnetil1bencenosulfonam»da Sólido blanco (rendimiento = 64 %). P.f. = 60 °C EJEMPLO 82 Fumarato de 4-metox¡-A/,2,6-tr¡metH-A -r2-r2-r4-rmetil(1 -metil-4- piperidiniQaminoM -piperid¡nin-2-oxoetoxnet¡nbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 66 %). P.f. = 72 °C EJEMPLO 83 Fumarato de 4-metoxi-/V,2,6-trimetil-A -r2-r2-r4-n -(1 -metiletii)-4- piperídinin- -piperidinill-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 84 %). P.f. = 62-64 °C EJEMPLO 84 Fumarato de 4-metoxi-/Vf,2,6-trimetil-A/-[2-f2-r4-(1 -etil-4-piperid¾ni0-1 - p¡perid¡nin-2-oxoetoxi1et¡nbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 35 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 6.51 (s, 2H); 4.32 (m, H); 4.06 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.67 (m, 1 H); 3.53 (m, 2H); 3.22 (m, 2H); 3.15 (d, 2H); 2.86 (m, 1 H); 2.69 (s, 3H); 2.61 (q, 2H); 2.53 (s, 6H); 2.45 (m, 1 H); 2.27 (t, 2H); 1.66 (m, 4H); 1.30 (m, 3H); 1.07 (t, 3H); 0.96 (m, 3H).
EJEMPLO 85 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6-trimetil-A/-r2-r2-r4-(1 -cicloprop!l-4-piperidinil)- 1-piperidin¡n-2-oxoetoxiletil1bencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 63 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 6.66 (s, 2H); 4.34 (m, 1 H); 4.01 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.66 (m, H); 3.54 (t, 2H); 3.21 (t, 2H); 2.98 (d, 2H); 2.82 (m, 1 H); 2.69 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.43 (m, 1 H); 2.10 (t, 2H); 1.60 (m, 5H); 1.23 (m, 1 H); 1.03 (m, 5H); 0.38 (m, 2H); 0.29 (m, 2H).
EJEMPLO 8T Fumarato de 4-metoxi-yV,2,6-trimet¡l-A -r2-r2-r4-r2-(4-morfolinil)etin-1 - piperidinin-2-oxoetoxnetinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 73 %). P.f. = 50 °C EJEMPLO 87 Fumarato de 4-metoxi-A/,2.6-trimetil-/ 2-r2-r4-ri ,1-dimetil-2-(1- azetidinil)etin-1-piperidinill-2-oxoetoxnetinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 67 %). P.f. = 60-62 °C EJEMPLO 88 Fumarato de AZ-etil^-metoxi^.S-dimetil-A^^^^^I-metil^-piperidinin-l- piperidinin-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 67 %). P.f. = 65 °C EJEMPLO 89 Fumarato de N-r2-r2-r4-(hexahidro-4-metil-1 ,4-diazepin-1 - piperidinin-2-oxoetoxnetin-4-metoxi-N,2,6-trímetil-bencenosulfonamida Aceite amarillo (rendimiento = 61 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 6.50 (s, 2H); 4.36 (m, 1 H); 4.11 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.73 (m, 1 H); 3.55 (t, 2H); 3.24 (t, 2H); 2.87 (m, 2H); 2.85 (m, 6H); 2.69 (s, 3H); 2.67 (m, 1 H); 2.53 (s, 6H); 2.46 (s, 3H); 2.42 (m, 1 H); 1.81 (m, 2H); 1.69 (m, 2H); 1.21 (m, 2H).
EJEMPLO 90 Fumarato de /V-cicloprop¡l-4-metoxí-2,6-dimetil- V-r2-r2-r4-(1 -metíl-4- piperidinin-1-p¡peridinin-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 60 %). P.f. = 80 °C EJEMPLO 91 Fumarato de 2,4-dicloro- 3-dimetil-A/-f2-r2-f4-(1 -metil-4-piperídin¡l)-1 - piperidinill-2-oxoetoxiletiflbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 39 %). P.f. = 86-88 °C EJEMPLO 92 Fumarato de 4-metoxi-M,2,6-trimetil-A/-f2-r2-f4-r2-í1 -azetidiniDetill-l - piperid¡n¡n-2-oxoetoxi1etinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 40 %). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 6.52 (s, 2H); 4.28 (m, 1 H); 4.05 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.67 (m, 1 H); 3.57 (m, 6H); 3.20 (t, 2H); 2.85 (m, 1 H); 2.78 (t, 2H); 2.69 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.49 (m, 1 H); 2.17 (quin, 2H); 1.59 (m, 2H); 1.50 (m, 1 H); 1.30 (m, 2H); 0.93 (m, 2H).
EJEMPLO 93 Fumarato de 2,6-dicloro-4-metoxi-A/-metil- V-F2-f2-r4-r2-fdimetilamino)etin 1-piperidiniiT-2-oxoetoxi1et¡nbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 39 %). P.f. = 70 °C EJEMPLO 94 Fumarato de 2,6-dicloro-4-metoxi-/V-metil-A -f2-f2-r4-n -metil-4-piperidinil)- 1-p¡peridinin-2-oxoetoxi1et¡nbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 70 %). P.f. = 67 °C EJEMPLO 95 Fumarato de 4-metoxi- 2,6-trimetll-A/-r2-r2-r4-r(1 -pirrolidiniDmetilM - piperídiniH-2-oxoetoxiletiHbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 30 %). 1H R N (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 6.54 (s, 2H); 4.29 (m, 1 H); 4.15 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.63 (m, 1 H); 3.53 (t, 2H); 3.22 (t, 2H); 2.89 (m, 1 H); 2.80 (m, 4H); 2.70 (s, 3H); 2.56 (m, 1 H); 2.53 (s, 6H); 2.51 (m, 2H); 1.81 (m, 7H); 0.91 (m, 2H).
EJEMPLO 96 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6"trimetil-A -r2-r2-f4-f(4-etil-1 -piperazíníDmetm 1-p¡perídin¡n-2-oxoetoxnet¡nbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 31 %). P.f. =120 °C EJEMPLO 97 Difumarato de A^-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-A -r2-f2-r4-r(4-metil-1 - piperaziniPmetill-1 -piperid¡n¡n-2-oxoetoxi1et¡nbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 44 %). P.f. = 160 °C EJEMPLO 98 Difumarato de /V-etil-4-metoxi-2,6-dimetil-/V-r2-r2-r4-r(4-metil-1 - piperaziniOmetill-1 -piperidinin-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 49 %). P.f. = 98 °C EJEMPLO 99 Difumarato de A -metil- -metoxi-2,6-dicloro-/V-r2-r2-r4-f(4-metil-1 - piperazinil)metin-1 -piperidinin-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 50 %). P.f. = 103 °C EJEMPLO 100 Trifluoroacetato de 4-metox¡-A/,2,6-tr¡metil-/V-r2-r2-r4-n,1-dimet¡l-2-f1- piper¡dinil)et¡n-1 -píperidinin-2-oxoetox¡letinbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 47 %). H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 7.50 (m amplio, 1 H); 6.74 (s, 2H); .49 (m, 1 H); 4.01 (q, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.78 (m, 1 H); 3.57 (t, 2H); 3.43 (m, H); 3.28 (t, 2H); 3.01 (m, 2H); 2.98 (s, 2H); 2.90 (m, 1H); 2.74 (s, 3H); 2.63 (s, H); 2.45 (m, 1H); 1.85 (m, 3H); 1.66 (m, 3H); 1.51 (m, 2H); 1.19 (m, 3H); 1.00 , 6H).
EJEMPLO 101 Fumarato de 4-???¾???-?>,2,6-?p?????-?/-G2-G2-G4-? .1 -d¡metil-2-(1 - pirrolidiniQetin-1 -piperidin¡n-2-oxoetoxi1et¡nbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 61 %). P.f. = 50 °C EJEMPLO 102 Fumarato de A -r2-f2-f4-r2-(etilmetilamino)etin-1 -piperidiniH-2- oxoetoxnetin-4-metoxi- V,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 46 %). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 6.51 (s, 2H); 4.27 (m, 1 H); 4.03 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.55 (m, 1 H); 3.24 (t, 2H); 3.22 (t, 2H); 2.86 (m, 1 H); 2.70 (s, 3H); 2.62 (m, 4H); 2.53 (s, 6H); 2.48 (m; 1 H); 2.46 (s, 3H); 1.66 (m, 2H); 1.52 (m, 1 H); 1.45 (m, 2H); 1.38 (t, 3H); 0.97 (m, 2H).
EJEMPLO 103 Fumarato de A/-r2-r2-r4-f2-(d¡etilamino)etill-1 -piperidinin-2-oxoetoxfletin- 4-metoxi-A/,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 52 %). P.f. = 60 °C EJEMPLO 104 Fumarato de 4-metoxi-M-(1 -metiletil)-2,6-dimetil-A 2-r2-r4-r2-(1- pirrolidinil)etin-1-piperidinin-2-oxoetoxi1etinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 61 %). P.f. = 56 °C EJEMPLO 105 Fumarato de 4-metoxi-/V,2,6-trimetil-jV-r2-r2-r4-n ,1 -dimet!l-2-(4- morfoliniQetin-1 -piperidinin-2-oxoetoxnetinbencenosulfonamida Pasta blanca (rendimiento = 50 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 6.62 (s, 2H); 4.38 (m, 1 H); 4.04 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.52 (m, 6H); 3.21 (m, 2H); 2.81 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.49 (m, 4H); 2.47 (m, 1 H); 2.09 (s, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.43 (m, 1 H); 1.10 (m, 2H); 0.76 (s, 6H).
EJEMPLO 106 Difumarato de ?/-G2-G2-G4-G2-( hexahidro-4-metil-1 H-1 ,4-d¡azepin-1 -¡Hetill-I - piperidinH1-2-oxoetoxnetin-4-metoxi-N,2,6-trímetilbencenosulfonarnida Sólido blanco (rendimiento = 36 %). P.f. = 125 °C EJEMPLO 107 Difumarato de /V-r2-r2-r4-Khexahidro-4-metM-f HA ,4-diazepin-1 -iDmetilM piperidinin-2-oxoetoxnetin-4-metoxi-A ,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 31 %). P.f. = 100-102 °C EJEMPLO 108 Fumarato de 4-??T????-? -[2-G2-G4-G2-(1 -metil-4-piperidinil)et¡n-1 - piper¡d¡n¡n-2-oxoetoxilet¡l1-/V,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 24%). P.f. = 70 °C Operando de forma análoga al ejemplo 70, comenzando con los ácidos y derivados de piperidina arriba descritos, o conocidos de la literatura, se obtienen los siguientes compuestos de la invención: EJEMPLO 109 Fumarato de 4-?t??????-/?"-["2-G2-G4-?2-(1 -piperidiniOetill-l -piperidin¡n-2- oxoetoxnetin-A/.2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 69%). P.f. = 50 °C EJEMPLO 110 Trifluoroacetato de 4-???????-?/-?2-G2-[4-[2-? "Pirrolidin¡l)etin-1-piperid¡n¡H- 2-oxoetoxnetin-A -metü-2-trifluorometil-bencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 99%). 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 8.20 (m amplio, 1H); 7.95 (d, 1 H); 7.41 (d, 1 H); 7.25 (dd, 1 H); 4.43 (m, 1H); 4.10 (q, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.63 (m, 1 H); 3.63 (m, 4H); 3.43 (t, 2H); 3.13 (m, 2H); 2.96 (m, 2H); 2.90 (s, 3H); 2.60 (t, 1 H); 2.06 (m, 6H); 1.71 (m, 4H); 1.60 (m, 2H).
EJEMPL0 111 Fumarato de 4-metoxi-/V-[2-r2-f4-[2-(1 -metil-4-piperazinil)-2-oxoetin-1- p¡perid¡n¡n-2-oxoetox¡1et¡n-A ,2,6-trimetilbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 33%). P.f. = 60 °C EJEMPLO 112 Trifluoroacetato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-A/-F2-i2-r4-f ,1 -dimetil-2- (dietilamino)etill-l -piperidin¡n-2-oxoetoxilet¡nbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 26 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 8.12 (m amplio, 1 H); 6.81 (s, 2H)¡ 4.40 (m, 1 H); 4.09 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.78 (m, 1 H); 3.54 (t, 2H); 3.24 (t, 2H); 3.15 (m, 4H); 2.97 (d, 2H); 2.84 (t, 1 H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.41 (m, 1H); 1.64 (m, 2H); 1.42 (m, 1 H); 1.25 (m, 2H); 1.22 (t, 6H); 0.96 (s, 6H).
EJEMPLO 113 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6-trimetil- V-r2-r2-r4-rfdimetilamino)metin-1 - piperidinill-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 63 %). P.f. = 65 °C EJEMPLO 114 Fumarato de 4-metoxi- 2,6-trimetil-/V-r2-r2-r4-rf1 -azetidiniDmetilM - piperid¡n¡n-2-oxoetox¡1et¡nbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 60 %). P.f. = 75 °C EJEMPLO 115 Trifluoroacetato de N,2,4,6-tetrametil-A -f2-r2-r4-(1 -met¡l-4-piperidinil)-1 - p¡peridinin-2-oxoetox¡letinbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 97 %). H RMN (250 MHz, CD3CN) d: 9.40 (m amplio, 1 H); 6.97 (s, 2H); 4.98 (m, 1 H); 4.09 (q, 2H); 3.71 (m, 1 H); 3.57 (t, 2H); 3.45 (d, 2H); 3.28 (t, 2H); 2.85 (m, 1 H); 2.80 (m, 2H); 2.77 (s, 3H); 2.72 (d, 3H); 2.56 (s, 6H); 2.45 (m, 1 H); 2.28 (s, 3H); 1.92 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.50 (m, 2H); 1.34 (m, 2H); 1.09 (m, 2H).
EJEMPLO 116 Trifluoroacetato de ?/-??T11?-?-G2-G2-G4-(1 -met¡l-4-piper¡dinil)-1 -piperidinin- 2-oxoetoxnetin-2-trifluorometil-bencenosulfonam¡da Aceite incoloro (rendimiento = 98 %). 1H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 8.50 (m amplio, 1H); 7.97 (m, 2H); 7.77 (m, 2H); 4.48 (m, 1 H); 4.13 (q, 2H); 3.80 (m, H); 3.64 (m, 2H); 3.49 (t, 2H); 3.42 (m, 2H); 2.96 (s, 3H); 2.90 (m, 1 H); 2.78 (m, 2H); 2.72 (d, 3H); 2.50 (m, 1 H); 1.93 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 1.38 (m, 4H); 1.36 (m, 2H).
EJEMPLO 117 Trifluoroacetato de 4-metoxi-A/-metil-/V-r2-r2-r4-n-metSI-4-p¡peridinil)-1 - piperidinin-2-oxoetoxiletil1-2-trifluorometil-bencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 95 %). H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 8.41 (m amplio, 1 H); 7.96 (d, 1H); 7.40 (d, 1 H); 7.25 (dd, 1 H); 4.45 (m, 1 H); 4.10 (q, 2H); 3.91 (s, 3H); 3.80 (m, H); 3.61 (t, 2H); 3.42 (m, 4H); 2.90 (s, 3H); 2.89 (m, 1 H); 2.79 (m, 2H); 2.73 (d, 3H); 2.50 (m, 1 H); 1.92 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); 1.37 (m, 4H); 1.07 (m, 2H).
EJEMPLO 118 Trifluoroacetato de JV,2,4,6-tetrametH-N-r2-r2-r4-r2-(1 -pirrolidiniDetilM - piperid¡n8n-2-oxoetoxi1etinbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 99 %). 1H R N (300 MHz, CD3CN) d: 8.40 (m amplio, 1 H); 7.03 (s, 2H); 4.37 (m, 1 H); 4.02 (q, 2H); 3.75 (m, 1 H); 3.58 (m, 4H); 3.31 (t, 2H); 3.10 (m, 2H); 2.91 (m, 3H); 2.75 (s, 3H); 2.56 (s, 6H); 2.54 (m, 1 H); 2.29 (s, 3H); 2.10 (m, 4H); 1.61 (m, 5H); 1.10 (m, 2H).
EJEMPLO 119 Difumarato de 2,6-d¡cloro-4-metoxi-A/-metil-A -r2-r2-r4-(1 -metil-4- piperaziniQ- -piperidinin-2-oxoetoxnetinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 76 %). P.f. = 176 °C EJEMPLO 120 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6-trimetil-jV-r2-r2-r4-r2-fdimetilamino)etin-1 - piperidin¡n-2-oxoetoxi1etillbencenosulfonam¡da Se prepara una solución de 200 mg (0.6 mM) del ácido obtenido en la preparación III en 2 mi de cloroformo y 0.2 mi de dimetilformamida, y se ie agregan a temperatura ambiente 0.12 mi de cloruro de oxalilo. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en 3 mi de cloroformo y se le agregan 103 mg (0.66 mM) de N,N-dimetil-4-piper¡dinetanamina y 92 µ? de trietilamina, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol/amoniaco (95/5/0.5; v/v/v). Se obtienen 247 mg de amida como un aceite, que se salifica con ácido fumárico de acuerdo con el método aplicado en el ejemplo 73, para obtener la sal en forma de un sólido blanco (rendimiento = 83 %). P.f. = 55 °C EJEMPLO 121 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-f2-f2-r4-(4-ciclopropil-1 - piperazinil)-1 -piperidinin-2-oxoetoxnetinbencenosulfonamida Se suspenden 2.2 g de resina de tetrafluorofenol en 10 mi de dimetilformamida y 40 mi de diclorometano, y se le agregan 50 mg de 4-dimetilaminopiridina, 0.66 mi de diisopropilcarbodiimida y 1 g (3.1 mM) del ácido obtenido en la preparación III. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, y después la resina se separa por filtración y se vuelve a dejar reaccionar en 40 mi de diclorometano con 0.5 g (2.39 mM) de 1-c¡clopropil-4-(4-piperidinil)p¡perazina, durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra bajo presión reducida. El producto crudo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (99/1; v/v). Se obtienen 700 mg de la amida en forma de un aceite, que se salifica con ácido fumárico de acuerdo con el método aplicado en el ejemplo 73, para obtener la sal en forma de un sólido blanco (rendimiento = 49 %). P.f. = 80 °C Operando de forma análoga al ejemplo 121 , comenzando con las aminas obtenidas en las preparaciones LXXXVIll y LXXIV, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención: EJEMPLO 122 Difumarato de 4-G?T????-?.2,6-??p?????-?-G2-G2-G4-G4-? 1.1 -dimetiletil)-1 - piperazinin-1 -piperidin¡n-2-oxoetoxiletil1bencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 48 %) P.f. = 170 °C EJEMPLO 123 Difumarato de 4-metoxí-N,2,6-trimetH-N-r2-r2-f4-r(4-metil-1- piperaziniPrnetilH -piperidinin-2-oxoetoxiletillbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 39 %) P.f. = 168 °C Operando de forma análoga a los ejemplos 70 y 73, comenzando con la amina obtenida en la preparación CVH, se obtiene el siguiente compuesto de acuerdo con la invención: EJEMPLO 124 Difumarato de 4-metoxi- V,2,6-trimetil-A/-r2-r2-r4-r2-f4-metil-1- piperazinil)et¡n-1 -p¡peridinil1-2-oxoetoxilet¡nbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 59 %) P.f. = 178-179 °C PREPARACION CXLVII 4-Metoxi-A/,2,6 rimet¡l-A -r2-r2-r4-(3-hidroxipropil)-1-piperidinil1-2- oxoetoxnetinbencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 72, comenzando con 3-(4-piperidinil)propanol, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 79 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.34 (t, 1H); 4.28 (dm, 1 H); 4.03 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.64 (dm, 1H); 3.53 (t, 2H); 3.37 (d, 2H); 3.21 (t, 2H); 2.86 (t, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.45 (m, H); 1.63 (d, 2H); 1.40 (m, 3H); 1.19 (m, 2H); 0.93 (m, 2H).
PREPARACION CXLVIII 4-Metoxi-Nl2,6-trimetil-A -r2-r2-f4-r3-rr(4-met¡lfen¡l)sulfon¡noxi1propill-1 - p¡peridinil1-2-oxoetoxi1etil]benceno5ulfonamída Se prepara una solución de 6.8 g (14.9 mM) del compuesto obtenido en la preparación CXLVII en 50 mi de diclorometano, y se le agregan a temperatura ambiente 3.4 mi (24.6 mM) de trietilamina y después 4.68 g (24.6 mM) de cloruro de tosilo y 142 mg (1.5 mM) de clorhidrato de trimetilamina. La mezcla se agita durante 4 horas a reflujo del solvente y después se enfría y se hidroliza en 50 mi de agua. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo /tolueno (8/2; v/v). Se obtienen 5.6 g del compuesto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 62 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.79 (dd, 2H); 7.48 (d, 2H); 6.80 (s, 2H); 4.26 (m, 1H); 4.00 (m, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.62 (t, 2H); 3.51 (m, 2H); 3.23 (m, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.45 (m, 1H); 2.41 (s, 3H); .55 (m, 3H); 1.29 (m, 2H); 1.13 (m, 2H); 0.89 (m, 2H).
EJEMPLO 125 4-Metoxi-A/,2,6-trimetil-A F2-^ oxoetoxnetinbencenosulfonamida Se prepara una solución de 400 mg (0.65 mM) del compuesto obtenido en la preparación CXLVlll en 8 mi de dimetilformamida, y se le agregan a temperatura ambiente 90 mg (0.65 mM) de carbonato de potasio y después 95 µ? (1 mM) de morfolina. La mezcla se agita durante 16 horas a 60 °C y después se enfría, se hidroliza en 20 mi de agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (98/2; v/v). Se obtienen 150 mg del compuesto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 44 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.27 (m, 1H); 4.05 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.70 (m, 1 H); 3.54 (m, 6H); 3.21 (t, 2H); 2.85 (m, 1 H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.42 (m, 1 H); 2.31 (m, 4H); 2.22 (t, 2H); 1.65 (m, 2H); .41 (m, 3H); 1.36 (m, 2H); 0.96 (m, 2H).
EJEMPLO 126 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6-tr¡metil- V-r2-r2-r4-r3-f4-morfol¡nil)propin-1 - piperidinin-2-oxoetoxiletillbencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 73, comenzando con el compuesto obtenido en el ejemplo 125, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99 %). P.f. = 50 °C Operando de forma análoga a los ejemplos 125 y 126, comenzando con varias aminas, se obtienen los siguientes compuestos de acuerdo con la invención: EJEMPLO 127 4-Metoxi- 2,64rimetil-A -r2-r2-r4-r3-(1^irrolidinil)prop¡n-1-piperí oxoetoxnetinbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 53%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.30 (m, 1 H); 4.06 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.68 (m, 1 H); 3.53 (t, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.90 (m, 1 H); 2.71 (s, 3H); 2.61 (m, 6H); 2.53 (s, 6H); 2.48 (m, 1 H); 1.75 (s, 4H); 1.62 (m, 2H); 1.48 (m, 2H); 1.42 (m, 1 H); 1.21 (m, 2H); 0.92 (m, 2H).
EJEMPLO 128 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6-trimetil-A/-r2-F2-f4-r3-( 1 -p¡rrolidinil)propin-1 - piperidinin-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 92 %). P.f. = 50 °C EJEMPLO 129 4-Metox A/,2,6 rimetil-A 2-r2 4-r3-(hexahidro-4-metH-íH-1,4-diazepin-1- il)propin-1 -piperidinil1-2-oxoetoxi1et¡nbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 27%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.29 (m, 1 H); 4.05 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.65 (m, 1 H); 3.50 (t, 2H); 3.23 (t, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.69 (s, 3H); 2.57 (m, 8H); 2.46 (t, 2H); 2.34 (s, 3H); 1.65 (m, 4H); 1.37 (m, 3H); 1.17 (m, 2H); 0.95 (m, 2H).
EJEMPLO 130 Difumarato de 4-metoxi- 2,6-trimetil-A/-f2-r2-r4-r3-fhexahidro-4-met¡l- H-1 ,4-diazepin-1 -il)propill-1 -p¡peridinin-2-oxoetoxnetillbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 41%). P.f. = 174 °C EJEMPLO 131 4-Metoxi-M2,6-trimetil-AM2-r2 4-r3-(4-me piper¡d¡nin-2-oxoetoxi1et¡nbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 43%). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.27 (m, 1 H); 4.03 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.65 (m, 1 H); 3.52 (t, 2H); 3.23 (t, 2H); 2.85 (m, 1 H); 2.69 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.48 (m, 1 H); 2.29 (m, 8H); 2.23 (t, 2H); 2.12 (s, 3H); 1.63 (m, 2H); 1.38 (m, 3H); 1 .17 (m, 2H); 0.95 (m, 2H).
EJEMPLO 132 Difumarato de 4-metoxi-A/,2,6-trimetil- V-r2-r2-r4-r3-(4-metil-1 - piperazinil)prop¡n-1 -piperidínill-2-oxoetoxfletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 89%). P.f. = 174 °C EJEMPLO 133 4-Metoxí- 2,6-tr¡metil-A/-r2-r2-f4-r3-f1 -azetidinil)prop¡l1-1 -p¡peridin¡l-2- oxoetoxiletinbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 23%). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.26 (m, 1H); 4.02 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.68 (m, 1 H); 3.54 (t, 2H); 3.21 (t, 2H); 3.03 (t, 4H); 2.85 (m, 1 H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.48 (m, 2H); 2.47 (m, 1H); 2.25 (t, 2H); 1.91 (quin, 2H); 1.60 (m, 2H); 1.40 (m, 1H); 1.18 (m, 4H); 0.89 (m, 2H).
EJEMPLO 134 Fumarato de 4-metoxi-N,2,6-trimetil-M-r2-r2-r4-r3-(1 -azetidinil)prop¡n-1 - piperidinin-2-oxoetoxnetillbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 93%). P.f. = 65 °C EJEMPLO 135 4-Metoxi-A/,2,6-tr¡met¡W2-r2W^ oxoetoxiletinbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 23%). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.30 (m, 1H); 4.02 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.65 (m, 1 H); 3.52 (t, 2H); 3.21 (t, 2H); 2.85 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.44 (m, 1H); 2.14 (t, 2H); 2.09 (2. 6H); 1.60 (m, 2H); 1.38 (m, 3H); 1.17 (m, 2H); 0.91 (m, 2H).
EJEMPLO 136 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6-trímetil-A/-f2-f2-r4-r3-(d¡metilamino)propin-1 - piperidinin-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Sólido blanco (rendimiento = 99%). P.f. = 55 °C PREPARACION CIL Ester 1 ,1 -dimetiletílico del ácido 1 '-rr2-rf(4-metoxi-2,6-dimetilfen¡n- sulfoninmetilamino1etoxnacetinf4,4'-bipiperidinM -carboxílico Operando de forma análoga al ejemplo 72, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación LXXXIX, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 88 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.39 (m, 1 H); 3.98 (m, 4H); 3.79 (s, 3H); 3.70 (m, 1 H); 3.53 (t, 2H); 3.20 (t, 2H); 2.85 (m, 1 H); 2.69 (s, 3H); 2.61 (m, 2H); 2.53 (s, 6H); 2.43 (m, 1 H); 1.62 (m, 4H); 1.38 (s, 9H); 1.23 (m, 2H); 1.01 (m, 4H).
EJEMPLO 137 Trifluoroacetato de A/-r2-(2-f4,4'-b!piperidin1-1 -il-2-oxoetoxi)etil1-4-metoxi- A ,2,6-trimet¡l-bencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación CXXI, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación GIL, se obtiene el producto buscado en forma de una espuma blanca (rendimiento = 99 %). 1H RMN (250 MHz, CD3CN) d: 7.00 (m amplio, 1H); 6.74 (s, 2H); 4.48 (m, 1 H); 4.05 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.75 (m, 1 H); 3.57 (t, 2H); 3.35 (m, 2H); 3.30 (t, 2H), 2.92 (m, 3H); 2.74 (s, 3H); 2.57 (s, 6H); 2.48 (m, 1 H); 1.89 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); 1.43 (m, 4H); 1.10 (m, 2H).
PREPARACION CL Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido r2-ri-rr2-rf(4-metoxi-2,6-dimetilfeniD- sulfonil1metilamino1etoxilacetin-4-piper¡din¡net¡nmetil-carbámico Operando de forma análoga al ejemplo 72, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CXIV, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 82 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.32 (m, 1 H); 4.04 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.69 (m, 1 H); 3.56 (t, 2H); 3.21 (t, 2H); 3.19 (m, 2H); 2.85 (m, 1 H); 2.74 (s, 3H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.46 (m, H); 1.65 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.34 (m, 3H); 1.01 (m, 2H).
EJEMPLO 138 4-Metox¡- ,2,6-trimetil-A 2-r2-f4-r2-(met¡lam¡no)etil1-1-piperidin oxoetoxiletinbencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CL, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 99 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.25 (m, H); 4.05 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.65 (m, 1 H); 3.55 (t, 2H); 3.19 (t, 2H); 2.85 (m, H); 2.70 (s, 3H); 2.51 (s, 6H); 2.48 (m, 3H); 2.24 (s, 3H); 1.59 (m, 2H); 1.52 (m, 1 H); 1.34 (m, 2H); 0.92 (m, 2H).
EJEMPLO 139 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6-trimetil-A -f2-r2-r4-r2-(metilamino)et¡ll-1 · piperidinin-2-oxoetoxnet¡nbencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 73, comenzando con el compuesto obtenido en el ejemplo 138, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 99 %). P.f. = 50 °C PREPARACION CLI Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido G1-GG2-GG(4-G?ß???!-2,6- dimetilfenH)sulfoninmetHamino1etoxnacetin-4-piperidínincarbámico Operando de forma análoga al ejemplo 72, comenzando con (4-piper¡dinil)carbamato de t-butilo, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 66 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.07 (m, 1 H); 4.04 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.52 (m, 4H); 3.22 (t, 2H); 2.95 (m, 1 H); 2.70 (s, 3H); 2.67 (m, 1 H); 2.53 (s, 6H); .72 (m, 2H); 1.38 (s, 9H); 1.26 (m, 2H).
EJEMPLO 140 ?/-G2-G2-(4-??tp??-1 -piperidinil)-2-oxoetoxnet8n-4-metoxi-/V,2,6-trímetil- bencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CL, se obtiene el producto buscado en forma de un aceite amarillo (rendimiento = 86 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.13 (m, 1 H); 4.05 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.60 (m, 1 H); 3.55 (t, 2H); 3.46 (m amplio, 2H); 3.22 (t, 2H); 2.89 (m, 2H); 2.70 (s, 3H); 2.67 (m, 1 H); 2.53 (s, 6H); 1.74 (m, 2H); 1.51 (m, 2H).
EJEMPLO 141 4-Metoxi-/V,2,6-tr¡metil-/V-r2-r2-r4-rf8-metil-8-azabic¡clor3.2.noct-3- il)aminol-1 -piperidinin-2-oxoetoxiletillbencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación LXXI, comenzando con el compuesto obtenido en el ejemplo 140, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 40 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.13 (m, 1 H); 4.05 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.65 (m, H); 3.50 (t, 2H); 3.22 (t, 2H); 2.91 (m, 4H); 2.70 (s, 3H); 2.60 (m, 2H); 2.51 (s, 6H); 1.85 (m, 8H); 1.45 (m, 2H); 0.96 (m, 2H).
EJEMPLO 142 bis(Trifluoroacetato) de 4-metoxi-/V,2.6-trimetil-A/-f2-r2-r4-rf8-metil-8- a2ab¡cicloF3.2.noct-3-il)aminoM -piperidinin-2-oxoetoxnetin- bencenosulfonamida Una mezcla de 140 mg (0.26 mM) del compuesto obtenido en el ejemplo 141 se agita en 4 mi de una solución de ácido trifluoroacético al 6% en agua hasta disolución. La solución se congela y se seca congelada; se obtienen así 200 mg del producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento cuantitativo). P.f. = 70 °C Operando de forma análoga a la preparación CLI y a los ejemplos 140 a 142, comenzando con metil(4-p¡peridin¡l)carbamato de t-but¡lo, se obtienen los siguientes compuestos: PREPARACION CLH Ester 1,1 -dimetiletílico del ácido ri-rf2-rr(4-metoxi-2,6-dímet¡lfen¡n- sulfonillmet¡laminoletoxi1acetin-4-piperidinil1metilcarbámico Aceite incoloro (rendimiento = 49 %). H RMN (300 MHz, D SO) d: 6.80 (s, 2H); 4.38 (m, 1H); 4.32 (m, 1H); 4.07 (m, 2H); 4.01 (m, 1H); 3.80 (s, 3H); 3.74 (m, 1 H); 3.54 (m, 2H); 3.23 (t, 2H); 2.93 (m, 1 H); 2.70 (s, 3H); 2.63 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 1.53 (m, 4H); 1.39 (s, 9H).
EJEMPL0 43 4-Metoxi-A/.2,6-trimetil-^2-r2-r4-(nietilamino)-1-piperid¡n¡n-2- oxoetoxpetHl-bencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 99 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.18 (m, 1 H); 4.08 (m, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.68 (m, 1H); 3.54 (t, 2H); 3.23 (t, 2H); 2.95 (m, 1H); 2.85 (m, 1 H); 2.70 (s, 3H); 2.67 (m, 1H); 2.53 (s, 6H); 2.42 (s, 3H); 1.85 (m, 2H); 1.25 (m, 2H).
EJEMPLO 144 4-Metoxi- 2.6 rimetil-A -r2-r2-r4-rmetil(8-metil-8-azabiciclor3.2.11oct-3- ¡namino1-1-piperidin¡n-2-oxoetoxnetinbencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 34 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.30 (m, 1 H); 4.10 (q, 2H); 3.80 (s, 3H); 3.67 (m, 1H); 3.52 (t, 2H); 3.30 (m, 2H); 3.21 (t, 2H); 2.88 (m, 1 H); 2.75 (m, 2H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.49 (m, 1H); 2.14 (s, 3H); 2.05 (s, 3H); 1.89 (m, 2H); 1.45 (m, 8H); 1.23 (m, 2H).
EJEMPLO 145 bls(Trifluoroacetato) de 4-metoxi- 2,6-trimeti»- V-r2-r2-r4-rmetii(8-metil-8- azabiciclor3.2. 1oct-3-il)ami'nol-1 -piper¡din¡n-2-oxoetoxi1et¡n- bencenosulfonamida Aceite incoloro (rendimiento = 99 %). 1H RMN (250 MHz, CD3CN) d: 6.75 (s, 2H); 4.62 (m, 1 H); 4.06 (m, 2H); 3.97 (m, 2H); 3.92 (m, 1 H); 3.81 (s, 3H); 3.65 (m, 1 H); 3.59 (m, 3H); 3.30 (t 2H); 3.05 (m, 1 H); 2.74 (s, 3H); 2.71 (d, 3H); 2.63 (s, 3H); 2.70-2.55 (m, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.27 (m, 4H); 1.97 (m, 4H); 1.62 (m, 2H).
PREPARACION CLIII Ester fenilmetílico del ácido 4-fn -f(1.1 -dimetiletoxi)carbonil1- - piperidininmetin-1-piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación LXXI, comenzando con el éster t-butílico del ácido 4-formiM-piperidincarboxílico y el éster bencílico del ácido 1-piperazincarboxílico, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 26 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 7.31 (m, 5H); 5.1 1 (s, 2H); 3.90 (m, 2H); 3.64 (m, 4H); 2.75 (m, 8H); 1.89 (m, 1 H); 1.70 (m, 2H); 1.39 (s, 9H); 1.04 (m, 2H).
PREPARACION CLIV Ester fenilmetílico del ácido 4-(4-piperidinilmetil)-1-piperazincarboxílico Operando de forma análoga a la preparación XXIX, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CLIII, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 83 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.35 (m, 5H); 5.00 (s, 2H); 3.35 (m, 4H); 2.95 (m, 2H); 2.46 (m, 2H); 2.30 (m, 4H); 2.11 (m, 2H); 1.65 (m, 3H); 0.98 (m, 2H).
PREPARACION CLV Ester f en ilmetílico del ácido 4-rf1-rf2-rr(4-metoxi-2,6-dimetilfen¡l)sulfonin- met¡lamino1etoxnacetin-4-piperidininmetin-1 -piperazincarboxílico Operando de forma análoga al ejemplo 72, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CLIV, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 70 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 7.35 (m, 5H); 6.80 (s, 2H); 5.07 (s, 2H); 4.25 (m, 1 H); 4.05 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.68 (m, 1 H); 3.53 (t, 2H); 3.30 (m, 4H); 3.21 (t, 2H); 2.88 (m, 1H); 2.69 (s, 3H); 2.53 (s, 6H); 2.51 (m, 1 H); 2.31 (m, 4H); 2.27 (m, 2H); 1.70 (m, 3H); 0.95 (m, 2H).
EJEMPLO 146 4-Metoxi-A/,2l6-trimetil-A/-r2-r2-oxo-2-r4-f1-piperazinilmetil)-1 - piperidininetoxiletinbencenosulfonamida Operando de forma análoga a la preparación XXXV, comenzando con el compuesto obtenido en la preparación CLV, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 93 %). H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.25 (m, 1 H); 4.05 (q, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.54 (m, 1 H); 3.51 (t, 2H); 3.23 (t, 2H); 2.87 (m, H); 2.70 (s, 3H); 2.66 (m, 4H); 2.53 (s, 6H); 2.50 (m, 1 H); 2.46 (m, 4H); 2.05 (d, 2H); 1.74 (m, 3H); 0.98 (m, 2H).
EJEMPLO 147 Fumarato de 4-metoxi-A/,2,6-trimetil-A/-r2-r2-oxo-2-r4-(1 -piperaz¡nilmetil)-1 ¦ piperidininetoxiletmbencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 73, comenzando con el compuesto obtenido en el ejemplo 146, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 93 %). P.f. = 85-87 °C PREPARACION CLVI Ester etílico del ácido 1-rr2-rr(4-metoxi-2,6-dimetilfen¡l)sulfonin- metilam¡noletoxflacetil1-4-p¡peridincarboxíl¡co Operando de forma análoga al ejemplo 70, comenzando con el éster etílico del ácido 4-piperidincarboxílico, se obtiene el producto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 89 %). 1H RMN (250 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.17 (m, 5H); 3.80 (s, 3H); 3.65 (m, 1 H); 3.53 (t, 2H); 3.29 (s, 3H); 3.21 (t, 2H); 2.99 (m, 1 H); 2.72 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.58 (m, 1 H); 2.53 (s, 6H); 1.83 (m, 2H); 1.44 (m, 2H); 1.20 (t, 3H).
PREPARACION CLVII Acido 1 -rr2-rr(4-metoxi-2,6-dimetilfeniQ^ piperidincarboxílico Se prepara una solución de 2.3 g (4.89 mM) del éster obtenido en la preparación CLVI en 40 mi de tetra h id rofu rano, y se le agrega una solución de 246 mg (5.8 mM) de litina en 3 mi de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en 25 mi de agua, se acidifica a pH 2 con una solución de ácido clorhídrico N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (95/5; v/v). Se obtienen .6 g del compuesto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 74 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO) d: 6.80 (s, 2H); 4.10 (m, 1H); 4.06 (m, 2H); 3.79 (s, 3H); 3.55 (m, 1H); 3.53 (t, 2H); 3.23 (t, 2H); 2.98 (m, 1 H); 2.74 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.53 (s, 3H); 2.50 (s, 6H); 2.43 (m, 1 H); 1.85 (m, 2H); 1.40 (m, 2H).
EJEMPLO 148 bis(Trifluoroacetato) de ?????-?/,2,6-?pG????-?/-G2-G2-???-2-G4-G1 -oxo-2-(4- metil-1 -piperaziniQetill-1 -piperidininetoxnetinbencenosulfonamida Se prepara una solución de 0.65g (1.47 mM) del ácido obtenido en la preparación CLVII en 20 mi de diclorometano, y se le agregan 0.25 mi de cloruro de oxalilo. La mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El aceite amarillo obtenido se toma en 8 mi de tetrahidrofurano y 8 mi de acetonitrilo y se le agregan, a 0 °C, 0.74 mi (1.47 mM) de una solución 2M de trimetilsilildiazometano en hexano. La mezcla se agita 1 hora a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida. El residuo se toma en solución en 10 mi de cloroformo y se agrega gota a gota a una solución de 147 mg (1.47 mM) de N-metilpiperazina en 10 mi de cloroformo, en presencia de 10 mg de clorociclopentadienil-bis(trifenilfosfina)rutenio (II), a 60 °C. La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 30 min y después se concentra bajo presión reducida. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de diclorometano/metanol (85/15; v/v). El producto oleoso obtenido se salifica directamente con ácido trifluoroacético, aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 142. Se obtienen 0.167 g del compuesto buscado como un aceite incoloro (rendimiento = 21 %). H RMN (300 MHz, CD3CN) d: 6.75 (s, 2H); 4.35 (m, 1 H); 4.04 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 3.81 (s, 2H); 3.70 (m, 1 H); 3.58 (t, 2H); 3.38 (m, 4H); 3.30 (t, 2H); 3.22 (m, 4H); 2.95 (m, 1 H); 2.81 (s, 3H); 2.74 (s, 3H); 2.69 (m, 2H); 2.56 (s, 6H); 1.80 (m, 2H); 1.45 (m, 2H).
EJEMPLO 149 4-Metoxi-M2,6 rimetH-A 2 2-r4^ oxoetoxiletinbencenosulfonamida Se prepara una solución de 7 g (21 mM) del ácido obtenido en la preparación III en 50 mi de cloroformo y 0.1 mi de dimetilformamida, y se le agrega gota a gota, a temperatura ambiente, una solución de 3.7 mi (42 mM) de cloruro de oxalilo en 8 mi de cloroformo. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas a temperatura ambiente y se concentra bajo presión reducida. El residuo de la evaporación se toma en 20 mi de cloroformo y se agrega lentamente, a 0 °C, a una solución de 4.04 g (22 mM) de 1-(1-metil-4-piperidinil)piperazina y 8.7 mi de trietilamina en 40 mi de cloroformo. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0 °C y después se vacía sobre 60 mi de agua de hielo. La mezcla obtenida se extrae con 100 mi de cloroformo y la fase orgánica se lava con una solución de bicarbonato de sodio y después agua; se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. Se obtiene así el compuesto buscado en forma de un aceite (rendimiento = 81.7%), que se usa sin más purificación para obtener una sal con un ácido.
EJEMPLO 150 Diclorhidrato de 4-metox»-A/,2,6-trimetil-N-r2-r2-r4-(1 -metil-4-p¡peridin¡l)"l- 1-piperazinin-2-oxoetoxiletinbencenosulfonamida Se prepara una solución de 6 g (12 mM) del compuesto obtenido en el ejemplo 149 en 100 mi de etanol calentado a cerca de 65 °C. Se le agregan entonces 3.2 mi (36 mM) de ácido clorhídrico concentrado a cerca de 60°C. Se forma rápidamente un precipitado. Después de 2 horas en agitación a temperatura ambiente, la suspensión se enfría a 0 °C y se filtra sobre un vidrio sinterizado. El sólido aislado se lava con 10 mi de etanol frío y después con 15 mi de éter etílico y se seca bajo presión reducida. Se obtienen así 5.2 g de la sal buscada en forma de un sólido blanco (rendimiento = 75 %). P.f. > 250 °C EJEMPLO 151 Difumarato de 4-metoxi- 2,6-trimetíl-A/-f2-r2-f4-(1 -metil-4-piperidinil)1-1- piperazinin-2-oxoetoxnetinbencenosulfonamida Operando de forma análoga al ejemplo 150, con 2.5 equivalentes de ácido fumárico, se obtiene el producto buscado en forma de un sólido blanco (rendimiento = 76 %). P.f. = 185 °C.
CUADRO 1 (CONTINUACION) 9 4-O-CHj 2-CH3 6-CH3 -CH3 :N 2 (CH2)2 2TFA 10 -O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 2 (CH2)2 -O 2TFA 11 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 H 2 (CH 2)3 2TFA 12 2-CH3 6-CH3 -CH3 n 2 (CH2 -N(CH3¾ 2TFA 13 4O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 Is 2TFA 14 4-O-CHj 2-CH3 6-CH3 -CH3 U 2 te 1F 15 4-O-CHs 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 3 Is 1F 3,6 4-O-CH3 2-CH3 6-CHa -CH3 N 2 ( Hz 2F -0 17 4-Q-C¾ 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 Is -O 2F 18 4-0-CHa 2-CH3 6-CH3 c-Pr N 2 Is — ^ 2F 19 4-O-CHj 2-CH3 6-CH3 c-Pr N 2 (CHzh -0 2F 20 4-O-CHj 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 -CHr 2F 21 4-O-CHj 2-CH3 6-CH3 " 2H5 N 2 !s 2F CUADRO 1 (CONTINUACION) 4-0-CH3 2-CHs 6-CH3 -C2H5 N 2 -N(CH3)2 2F 22 (CH2)3 23 2 ?3 6-CH3 -CH3 N 2 ls 1F 24 4-O-CHa 2-CH3 6-CH3 -C2H5 N 2 (CHZ)3 2F 25 4-O-CH3 2-CHs 6-CH3 c-Pr N 2 (CH2)3 - 2F 26 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 Is 1F 27 4-O-CH3 i 2-CH3 6-CH3 -C2HS N 2 ls 2F 28 ; 4-0-CH3 2-CH3 6-CH3 c-Pr N 2 ls 2F 29 4-O-CH3 2»CH3 6-CH3 -CH3 N 2 ls 2F 30 4-0-CH3 2-CH3 6-CH3 i-Pr N 2 ls 2F 31 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 l\l 2 ls 1F 32 4-0-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 ls 2F 33 -0-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 -CHr — ¾— CH, 1F 34 4-0-CH3 2-CI 6-CI -CH3 N 2 -(CH2)3- -NfCH3)2 2F 35 4-O-CH3 2-CI 6-CI -CH3 N 2 Is 2F 36 . 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 -CCH2) 2F CUADRO 1 (CONTINUACION) 37 -0-CHs 2-CHa 6-CHa -CH3 U 3 is ÍF 38 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 1-Pr H 2 Is 2F 39 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N Is 1F / \^ 40 4-O-CH3 2.-CH3 6-CH3 N 2 (CH2)3 2F /~? 41 4-CI 2-CI 6-O-CH3 -CH3 N 2 Is <^ ^H— CEÍ, 2F 42 __/~~ _c a 4-O-CH3 2-CI 6-CI -CH3 N 2 Is 1F 43 4-O-CK3 2-Cf 6-CI -CH3 N 2 Is -'<D 1F 44 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 Is — (, 3-CH3 2TFA 45 4-OCH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 — -M^ ^a— aíj 2F 46 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH N 2 ís 2F ' 47 4-O-CH3 2""CH3 6-CH3 H 2 2F 48 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 H 2 Is 2F CUADRO 1 (CONTINUACION) 49 4-OCH3 2-CH3 6-CH3 ~CH3 N 2 -0 2TFA 50 4-0-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 N N &¾ 3F 51 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 c-Pr N 2 ls -»© 2F 52 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -QHs N 2 ls <D 2F 53 -O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 (CH¾)a 1F 54 -F 2-a 6-a -CH3 N 2 is — í_cHj base 55 • 4-F 2-C! 6-Cl -CH3 N 2 ls 2F 56 4-Br 2-a e-a -CH3 N 2 is base /~? 57 4-Br 2-a 6-a: -CH3 N 2 is 2F 58 4-Ct 2-a e-a -CH3 N 2 !s base 59 4-CI 2-a e-a -CH3 N 2 is 2F 60 4-CI 2-a 6-CH3 -CH3 N 2 is base 61 4-CI 2-a 6-CH3 -CH3 N 2 ls 2F 62 4-O-CHa 2-CH3 3,6-diCH3 -CH3 N 2 ls base CUADRO 1 (CONTINUACION} /— ; 63 4-O-CH3 2-CH3 3,6-diCHa -CH3 N 2 Is 2F 64 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 (CH2)3 base 65 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 base G6 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 (CH2)3 2F j 67 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 Is 2TFA 68 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 ~CH3 N 2 Is base 69 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 is 1F 70 4-O-CH3 2-CHa 6-CH3 -CH3 CH 2 -C(CH3)rCH2- -N(CH3)2 1TFA ZLJ 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -CH(OHKH_r -NÍCh 'b 1TFA / \ 72 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 Is base 73 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 Is 1F 74 4~OCH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 Is 1F 75 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 cPr CH 2 is --Q.-O , 2F 76 4-O-CHa 2-CH3 6-CH3 "CH3 CH 2 (CH2)2 -0 1F CUADRO 1 (CONTINUACION) I 77 4-O-CH3 2-CH5 6-CH3 -CH3 CH 2 Is — — 9 í CH. ) ¡¡ 1F 78 4-O-CH3 6-CH3 -C2H5 CH 2 ! (CH2}a -0 1F 79 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 cPr CH 2 ; (CH2)2 1F 80 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 - H3 CH (CH2)2 2F 81 4-0-CH3 : 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH ¡ 2 (CH2)2 1F 82 4-0-CH3 : 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 ~N(CH3)~ 1F ; 83 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH ¡ 2 Is 1F 84 4-0-CH3 , 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH ; 2 Is 1F 85 4-O-CH3 2-CH3 6-GH3 -CH3 CH 2 Is " A 1F 86 4-O-CH3 -CH31 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH2)2 1F 87 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -C(CH3)a-CH2- 1F 88 4-Q-CH3 2-CH3 6-CH3 -C2HS CH 2 Is 1F CUADRO 1 (CONTINUACION) 89 4-0-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 Is 1F 90 4-0-CH3 2-CH3 6-CH3 cPr CH 2 Is 1F 91 4-CI 2-CI 3-CH3 -CH3 CH 2 Is 1F 92 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -(CH2)2- 1F 93 4-O-CH3 2-CI 6-CI -CH3 CH 2 (CH2)2 -NÍCH3); 1F 94 4rO-CH3 2-CI 6-C1 -CH3 CH 2 Is 1F 95 -O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CHa CH 2 -CHr -0 1F 96 4-O-CH3 2-CHs 6-CH3 -CH3 CH 2 -CHr 1F Y- /™~\ 97 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 cPr CH 2 -CHz- —tí, W— CH. 2F \ / ? 98 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CaHs CH 2 -CH2- 2F — \ 99 4-O-CH3 2-CI 6-Ci -CH3 CH 2 -CH2- H N— GH- 2F 100 4-O-CH3 2~CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -C(CH3)2-CH UFA 101 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -C(CH3)rCH -o 1F CUADRO 1 (CONTINUACION) 102 4-O-CHs 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 ( H2)2 1F 103 4-O-CH3. 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 ÍCH2)2 -N(C2HS)7 1F 104 4-O-CH3 2-Ofe 6-CH3 ÍPr CH 2 (CH^ -O 1F 105 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -C(CH3)2-CHz- 1F 106 4-OC¾ , 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CHa¾ ^^^^^^ 2F 107 4-O-CHj 2-CH3 6-CH3 -CH3 ! CH 2 -CH2- 2F 108 4-OCHa 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 1F 109 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 ~CH3 CH 2 (CHzJa 1F 110 4-O-CH3 2-Cf¾ H -CH3 CH 2 (Q i UFA 111 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 CH 2 -CHrCO- 1F 112 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -C(CH3)2-CHr -N(C2H5)2 1TFA 113 4-0-CHa 2-CH3 5-CH3 -CH3 CH 2 -CH2- -N(CHa)2 1F CUADRO 1 (CONTINUACION) 114 4-O-CHs 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -CH -O 1F 115 4-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 ts 1TFA 116 H 2-CF3 H -CH3 CH 2 ls ' — <^ j-c¾, 1TFA 117 4-O-CH3 2-CF3 H -CH3 CH 2 ls \ y?-CH3 1TFA 118 -CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH2)2 -O 1TFA G? 119 4-O-CH3 2-CI 6-CI -CH3 CH 2 ls — Cí H—CH. 2F, \ / 120 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH2)2 -N(CH,):, 1F 121 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 ls 1F 122 -O-CH3 2~CH3 6-CH -CH3 CH 2 ls 2F \ f 123 4~0~CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -CH2- 2F 124 4-O-CH3 2-CH3 ! 6-CH3 -CH3 CH 2 (CHa)a 2F 125 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH2)3 base 126 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH2)3 - 1F CUADRO 1 (CONTINUACION) 127 4-O-CHj 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH¿b -O base 128 4-Q-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (C¾)3 -O 1F 129 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CHa)3 base 130 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (C¾)3 2F /""""\ 131 4-0-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH;( CH 2 (CH2)3 base 132 4-0-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH2)3 2F 133 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH2)3 base 134 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH2)3 -• 1F 135 4-O-CH3 2-C¾ -CH3 CH 2 (CH2)3 -N(CH3)2 base 136 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 fCH2)3 N(CH3¾ 1F 137 4-0-CH3 , 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 ls • ( / — \ N — K 1TFA 138 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (CH2)2 -NH(CH3) Base 139 4-O-CHa 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 (O -NH(CH3) 1F 140 4-OCH3 2-CH3 6-CH3 "CH3 CH 2 ls -NH2 base 141 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -MH- base CUADRO 1 (CONTINUACION) 142 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -NH- 2TFA 143 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 i CH 2 Is -NHfCHa) base ! 144 ; 4-0-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 -N(CH3)- — vL "^ base 145 4-0 "}' cu -CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 ~N(CH3)- 2TFA r~\ 146 4-0-CH3 2*CHÍ3 6-CH3 -CH3 : CH 2 -CHr base 147 : 4-OCH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 CH 2 " H2- 1F -m /~~\ 148 4-OCH3 2-CHa 6-CH3 CH 2 2TFA 149 4-0-CH3 2-CH3 6"CH3 -CH3 N 2 Is base 150 4-OCH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 H 2 Is 2HCI 151 4-O-CH3 2-CH3 6-CH3 -CH3 N 2 Is 2F En el cuadro anterior, Is significa un enlace sencillo; TFA significa que el compuesto está en forma de una sal con ácido trifluoroacético; F significa que el compuesto está en forma de una sal con ácido fumárico; HCI significa que el compuesto está en forma de una sal con ácido clorhídrico.
Actividad biológica Los compuestos de la presente invención se evaluaron para determinar su propiedad analgésica usando la prueba de respuesta al dolor inducido porformalina en ratones (Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H. y R. Inoki, "Modified formalin test: characteristic biphasic pain response", Pain, 38, 347-352). Para resumir, se inyecta formalina (al 0.92% en solución salina fisiológica) en la pata trasera y se registra el período de lamedura de pata, que representa la intensidad del dolor, de 0 a 5 min (1a fase) y de 15 a 30 min (2a fase) después de la inyección. De acuerdo con esta prueba, el porcentaje de inhibición de la segunda fase de lamedura de pata inducida por la formalina, es de 43% para el compuesto del ejemplo 4 administrado por vía oral a una dosis de 3 mg/kg, y 40% para el compuesto del ejemplo 6 administrado por vía oral a una dosis de 1 mg/kg. Estos resultados demuestran una reducción sustancial de la respuesta al dolor después de administrar los compuestos. Subsecuentemente a los resultados de la prueba anterior, los compuestos de la invención se sometieron a una prueba diseñada para mostrar su modo de acción que incluye el receptor Bi de bradicinina.
Esta prueba utiliza la vena umbilical humana y se realiza según el siguiente protocolo: Se recuperan cordones umbilicales humanos de 15-25 cm de largo justo después del parto, y se colocan inmediatamente en un matraz que contiene una solución de Krebs de la siguiente composición (en nM): NaCI 1 19; KCI 4.7; KH2P04 1.18; MgS04 1.17; NaHC03 25; CaCI2 2.5; glucosa 5.5; EDTA 0.026; y después se guarda a 4 °C. El cordón se diseca en la solución de Krebs para liberar la vena umbilical. La vena se limpia de todo tejido adherido y se corta en pequeños anillos de 3-4 mm de ancho. Se retira cuidadosamente el endotelio insertando un catéter fino del No.1 , hecho ligeramente abrasivo, en el lumen del vaso. Para inducir la expresión del receptor E¡1 de bradicinina, los segmentos de vena se dejan incubar a 37 CC en una cámara de 25 mi durante 16 horas en un medio de cultivo E EM oxigenado con una mezcla de 02 95% + CO2 5%, al cual se le agregan los antibióticos: penicilina 10 000 Ul/ml y estreptomicina 10 000 Ul/ml. Al día siguiente, los anillos de vena se montan en un soporte de acero inoxidable conectado a un sensor ¡sométrico y se colocan en una cámara de baño de órgano aislado de 8 mi, con temperatura controlada de 37 °C, que contiene solución de Krebs oxigenada con una mezcla de 95% 02 + 5% C02. Después de un período de reposo de una hora durante el cual los anillos se enjuagan de 5 a 6 veces con la solución de Krebs (mantenida a 37 °C durante todo el manejo, y oxigenada con una mezcla de 95% 02 + 5% C02), la vena se somete gradualmente a una carga de 1 g. Cuando la carga es estable, después de aproximadamente 45 minutos, la solución de Krebs se reemplaza con una solución de hiperpotasio (KPSS: a una temperatura de 37 °C) de la misma composición pero conteniendo 125 mM de KCI y sin NaCI. Después de una serie de enjuagues, reposos y reajustes de carga, se determina la contracción máxima de cada segmento mediante despolarización adicional con la solución de KPSS. Después de un nuevo período de reposo durante el cual se reajusta constantemente la carga de 1 g, se agregan los siguientes compuestos al baño de órgano aislado: Mepiramina (1 µ?), Atropina (1 µ?), Indometazina (3 µ?), LNA (30 µ?), Captopril (10 µ ), DL-Tiorfano (1 µ?) y Nifedipina (0.1 µ?). Después de 20 minutos se agrega al baño de órgano aislado la molécula a probar o la molécula de solvente. Las moléculas se examinan a 10 µ?; si una molécula muestra un grado de actividad suficiente, se examina a concentraciones más bajas (por ejemplo 1-0.1-0.01 µ ). Después de 15 minutos de incubación, los segmentos de vena se contraen agregando a la cámara concentraciones crecientes de des-Arg10-Kallidin (0.1 nM a 30 000 nM). Usando el método de los mínimos cuadrados se calculan los valores de CE50 (concentración efectiva de agonista necesaria para producir el 50% de la respuesta máxima obtenida con KPSS). El pKB = [-log KB] se obtiene de la ecuación: B = [A] / (relación de concentración -1 ) en donde [A] es la concentración del antagonista y (relación de concentración) representa la relación entre la CE50 en presencia de un antagonista y la CE50 en ausencia del antagonista. De acuerdo con esta prueba, los compuestos de la invención referidos en la descripción muestran un valor de ??ß de más de 7. A manera de ejemplo, en el cuadro II se dan los valores de pKB de algunos compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para tratar varias formas de dolor, tales como hiperalgesia inflamatoria, alodinia, dolor neuropático asociado por ejemplo con diabetes, neuropatías (constricción del nervio ciático, lumbago), con cualquier forma de trauma, cirugía (extracción dental, remoción de amígdalas), cistitis intersticial, enfermedad inflamatoria del colon o cáncer. Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para tratar cualquier enfermedad asociada con emigración de neutrófilos, tales como por ejemplo síndrome de dificultad respiratoria aguda, o soriasis, obstrucciones pulmonares crónicas, enfermedades inflamatorias, en particular enfermedades inflamatorias del colon, poliartritis reumatoide. La actividad de los compuestos de la invención puesta en evidencia con las pruebas biológicas es indicativa de sus propiedades analgésicas, y permite considerar su uso para terapia. De acuerdo con la invención, se ampara el uso de los compuestos definidos por la fórmula I y sus sales con ácidos no tóxicos, preferiblemente sus sales farmacéuticamente aceptables, como ingredientes activos en productos medicinales para el tratamiento de mamíferos, particularmente el ser humano, que sufren de dolor o algunas enfermedades caracterizadas en general por emigración masiva de neutrófilos. Entre las enfermedades que se pueden tratar administrando una cantidad terapéuticamente eficiente de por lo menos uno de los compuestos de fórmula I, se pueden mencionar hiperalgesia inflamatoria, dolor neuropático, dolor asociado con trauma o con cáncer, enfermedades inflamatorias del colon, poliartritis reumatoide, soriasis, obstrucciones pulmonares crónicas o síndrome de dificultad respiratoria aguda. La invención también se refiere a un método para tratar el dolor o las enfermedades antes mencionadas, que consiste en administrar una cantidad terapéuticamente eficiente de un compuesto de fórmula I a pacientes en necesidad del mismo. La dosis del ingrediente activo depende del modo de administración y del tipo de patología; en general es de entre 0.05 y 10 mg/kg del paciente tratado. Con respecto al tratamiento, los compuestos de fórmula I o sus sales se pueden asociar con otros ingredientes activos y se formulan con los excipientes usados normalmente.
Para obtener una acción rápida, particularmente para el tratamiento de dolor agudo, el método de administración preferible del producto medicinal es la inyección, por ejemplo por vía intramuscular o subcutánea. Para el dolor crónico, el producto medicinal se puede administrar en formulaciones farmacéuticas comunes, tales como por ejemplo cápsulas o tabletas para vía oral en donde el compuesto de la invención se asocia con los excipientes conocidos, o parches adhesivos en donde un compuesto de la invención se formula con los excipientes conocidos para promover el paso transdérmico del ingrediente activo.

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto derivado de bencenosulfonamida caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: (a) los compuestos de fórmula: en donde: R-?, R2, R3, R4 representan, cada uno independientemente, uno o más átomos o grupos de átomos seleccionados de un átomo de hidrógeno, halógenos, grupos alquilo de C1-C3, grupos alcoxi de C-1-C3, CF3 u OCF3; Ra representa un grupo alquilo de C C4; Y representa un grupo alquileno saturado de C2-C5, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno insaturado de C2-C4, o un grupo CH2-CO-NH-CH2-; X representa CH o un átomo de nitrógeno; p representa 2 o 3; A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un grupo metilo, o un grupo alquileno recto o ramificado de C-j-C5, opcionalmente hidroxilado o del cual uno de los átomos de carbono está oxidado a un grupo funcional cetona, con la condición de que A y X juntos no representen un átomo de nitrógeno; B representa un heterociclo que contiene nitrógeno o un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C1-C4; (b) las sales de adición de los compuestos de fórmula (I) anteriores con un ácido.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y representa un grupo alquileno de C3-C5 interrumpido por un átomo de oxígeno, preferiblemente un grupo -CH2-CH2-O-CH2-.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque R2 y R3 representan un grupo metilo en la posición 2,6 sobre el anillo aromático.
4. - Un método para preparar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , y sus sales de adición, que comprende los pasos que consisten de: (a) hacer reaccionar un ácido de fórmula: en donde: R-i, R2, R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo de C1-C3 o un grupo alcoxi de C-1-C3, CF3 u OCF3; Ra representa un grupo alquilo de C1-C4; Y representa un grupo alquileno saturado de C-2-C5, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno insaturado de C2-C4l o un grupo -CH2- CO-NH-CH2-; con un heterociclo que contiene nitrógeno, de fórmula: H — 2 ¦B ( H2) III en donde: X representa CH o un átomo de nitrógeno; p representa 2 o 3; A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un grupo metilo (si X no representa un átomo de nitrógeno), o un grupo alquileno recto o ramificado de C^-Cs opcionalmente hidroxilado o del cual uno de los átomos de carbono está oxidado a un grupo funcional cetona; B representa un heterociclo que contiene nitrógeno o un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de Ci-C4, entendiéndose que si está presente un átomo de nitrógeno no sustituido, este átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector de amino, en un solvente, en presencia de activadores, a una temperatura que va generalmente de la temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente, durante aproximadamente 2 a 15 horas, para obtener la amida de fórmula: en donde R-¡ , R2, R3, R4, Ra, Y, p, X, A y B conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; (b) si es necesario, remover los grupos protectores de amino; (c) si es necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico.
5.- Un método para preparar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , y sus sales de adición, que comprende los pasos que consisten de: (a) hacer reaccionar un ácido de fórmula: II en donde Ri, R2, R3 y R4 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo de C C3 o un grupo alcoxi de C1-C3, CF3 u OCF3; Ra representa un grupo alquilo de Ci-C4; Y representa un grupo alquileno saturado de C2-C5 opcionalmente interrumpido por un átomo de oxígeno, un grupo alquileno insaturado de C-2-C4, o un grupo -CH2-CO-NH-CH2-; con un agente de cloración, para obtener el cloruro de ácido de fórmula: en donde R-i, R2, R3, R4, Ra e Y tienen el mismo significado que en el compuesto de partida; (b) hacer reaccionar el cloruro de ácido de fórmula lia con una amina de fórmula III como se define en la reivindicación 4, para obtener el compuesto de fórmula I; (c) si es necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico.
6.- Un método para preparar un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , y sus sales de adición, que comprende los pasos que consisten de: (a) hacer reaccionar un compuesto ácido de fórmula: en donde Ra representa un grupo alquilo de C C4; Y representa un grupo alquileno saturado de C2-C5, interrumpido opcionalmente por un átomo de oxígeno, y Za representa un grupo protector de amino; con un heterociclo que contiene nitrógeno, de fórmula: G? H— R ^,?— A— B III en donde: X representa CH o un átomo de nitrógeno; p representa 2 o 3; A representa un enlace sencillo, un átomo de nitrógeno sustituido opcionalmente con un grupo metilo (si X no representa también un átomo de nitrógeno), o un grupo alquileno recto o ramificado de C1-C5 opcionalmente hidroxilado o del cual uno de los átomos de carbono está oxidado a un grupo funcional cetona; B representa un heterociclo que contiene nitrógeno o un grupo amino sustituido opcionalmente con uno o dos grupos alquilo de C1-C4, entendiéndose que si está presente un átomo de nitrógeno no sustituido, este átomo de nitrógeno se protege con un grupo protector de amino diferente al grupo protector de amino usado para el compuesto ácido VII, en un solvente, en presencia de activadores, a una temperatura que va generalmente de la temperatura ambiente al punto de ebullición del solvente, durante aproximadamente 2 a 15 horas, para obtener la amida de fórmula: VIII en donde Za, Ra, Y, p, X, A y B, conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; (b) remover el grupo protector de amino Za, para obtener la amina secundaria de fórmula: en donde Ra, Y, p, X, A y B, conservan el mismo significado que en el compuesto precedente; (c) hacer reaccionar esta amina secundaria IX con un cloruro de bencenosulfonilo de fórmula: IV en donde R f R2, R3 y 4 representan, cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo de C-rC3 o un grupo alcoxi de C1-C3, CF3 u OCF3, en un solvente, en presencia de una base orgánica aprótica, a una temperatura de entre aproximadamente 0 y 50 °C, durante aproximadamente 1 a 3 horas, para obtener la sulfonamida de fórmula: en donde R-i, F , R3, R4> Ra, Y, p, X, A y B, conservan el mismo significado que en los compuestos de partida; (d) si es necesario, remover ios grupos protectores de amino; (e) si es necesario, obtener una sal de adición del compuesto de fórmula I con un ácido mineral u orgánico.
7. - Una composición terapéutica caracterizada porque, en asociación con al menos un excipiente fisiológicamente aceptable, contiene por lo menos un compuesto de fórmula I como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido.
8. - El uso de un compuesto de fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido, para la preparación de un medicamento para tratar el dolor.
9.- El uso de un compuesto de fórmula I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales de adición farmacéuticamente aceptables con un ácido, para la preparación de un medicamento para tratar las enfermedades inflamatorias.
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