BRPI0408689B1

BRPI0408689B1 - derivados de benzenosulfonamida, método para preparação e utilização disso para o tratamento da dor

Info

Publication number: BRPI0408689B1
Application number: BRPI0408689A
Authority: BR
Inventors: Massardier Christine; Tomas Didier; Carini Jean-Michel; Barth Martine; Bondoux Michel; Dodey Pierre
Original assignee: Laboratoires Fournier S A
Priority date: 2003-03-25
Filing date: 2004-03-24
Publication date: 2018-09-11
Also published as: EA200501310A1; ES2327338T3; DE602004021358D1; JP4593559B2; BRPI0408689A; MA27629A1; JP2006521333A; CA2519110C; NO330888B1; EA008921B1; SI1606288T1; MXPA05010288A; EP1606288A1; ATE432930T1; AU2004226197A1; US20060178360A1; WO2004087700A8; NO20054361L; EP1606288B1; US7538111B2

Abstract

"derivados de benzenosulfonamida, método para preparação e utilização disso para o tratamento da dor". a presente invenção se refere a novos compostos de benzenosulfonamida, definidos na fórmula i e a descrição, assim como o método para sua preparação e seu uso terapêutico.

Description

(54) Título: DERIVADOS DE BENZENOSULFONAMIDA, MÉTODO PARA PREPARAÇÃO E

UTILIZAÇÃO DISSO PARA O TRATAMENTO DA DOR (51) Int.CI.: C07D 417/04; C07D 453/02; A61K 31/496; A61K 31/4462 (30) Prioridade Unionista: 11/04/2003 FR 0304530, 25/03/2003 FR 0303602 (73) Titular(es): LABORATOIRES FOURNIER S.A.

(72) Inventor(es): MARTINE BARTH; MICHEL BONDOUX; PIERRE DODEY; CHRISTINE MASSARDIER; DIDIER TOMAS; JEAN-MICHEL CARINI (85) Data do Início da Fase Nacional: 23/09/2005

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RELATÓRIO DESCRITIVO

Pedido de Patente de Invenção para: DERIVADOS DE BENZENOSULFONAMIDA, MÉTODO PARA PREPARAÇÃO E UTILIZAÇÃO DISSO PARA O TRATAMENTO DA DOR.

A presente invenção refere-se a novos compostos do tipo benzenosulfonamida, seu método de preparação e sua utilização para obter as composições farmacêuticas.

Estes novos compostos são utilizados em terapia, particularmente para o tratamento da dor.

Arte anterior

Conhecem-se compostos que contém na sua estrutura um grupamento do tipo benzenosulfonamida. Por exemplo, se pode citar de acordo com as patentes EP 236 163 e EP 236 164 os derivados N-aarilsulfonilaminoacil-p-amidino-fenil-alaninamidas que são os inibidores seletivos da trombina e são utilizados como antitrombóticos. Conhece-se também, de acordo com a patente EP 614 911, os compostos de estrutura bastante próxima dos precedentes, contendo simultaneamente um grupo arilsulfamoila e um grupo fenilamidina substituído, que tem a propriedade de se ligar a receptores da neuropeptida Y e que podem apresentar uma utilidade para tratar a hipertensão, a angina de poitrine, a artereosclerose, a depressão, a ansiedade, a inflamação, a alergia ou os excessos de gordura.

A patente EP 558 961 sugere igualmente o uso de compostos do tipo arilsulfonamida de ácidos amino substituídos para o tratamento da trombose em razão de suas propriedades anticoagulantes.

Estudos relativos às propriedades antitrobóticas de compostos contendo na sua estrutura um grupo arilsulfonamida e um grupo fenilamidina, foram igualmente publicados na Pharmazie 1984 vol. 39(5) páginas 315-317 e Pharmazie 1986 vol. 41 (4) páginas 233-235.

No mesmo campo da atividade farmacológica, o documento WO 92716549 Al descreve os derivados da fenilalanina compreendendo um grupo arilsulfonamida, que são inibidores da proteinase, em particular os inibidores da trombina.

: .·.: .·. .·.fj M φφ··****** · · · ► * · · ··· ······»· ·· • ·· ···♦♦·· · · · • · ····♦·· com o documento WO 97/25315.

Conhece-se também, de acordo os compostos de estrutura N-(arilsulfonil)aminoácidos, que são utilizados para o tratamento de doenças inflamatórias.

Entre os documentos da arte anterior que propõem os elementos de estrutura do tipo arilsulfonamida, se pode citar os documentos WO 96/40639, WO 97/24349, WO 98/03503, WO 98/24783 e WO 99/00387, relativos aos compostos antagonistas do receptor B₂ da bradicinina. Conhecem-se igualmente os compostos antagonistas do receptor Bi da bradicinina, peptidacas ou não peptídicas, de acordo com os documentos WO 01/05783, WO 02/099388 e WO 97/09346.

Objeto da invenção

A invenção se refere a novos compostos compreendendo uma cadela benzenosulfonamida substituída, os ditos compostos sendo particularmente úteis como princípios ativos de medicamentos destinados ao tratamento da dor, particularmente as hiperalgesias e as algesias principais.

Descrição

De acordo com a presente invenção, se propõem como novo produto industrial, um composto do tipo bezenosulfonamida caracterizado por ser escolhido entre o grupo que consiste de:

a) os compostos de fórmula:

no qual:

- R_b R₂, R₃, R4 representam cada um independentemente um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados de um átomo de hidrogênio, os halogênios, os grupos alquila C1-C3, ou grupos alcóxi Ci-C₃, grupos CF₃ ou OCF₃,

- R_a representa um grupo alquila em C1-C4, • ·

- Y representa um grupo alquileno em C₂-C₅ saturado, opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio, um grupo alquileno em C₂-C₄ insaturado, ou um grupo -CH₂-CO-NH-CH₂-,

- X representa CH ou um átomo de nitrogênio,

- p representa 2 ou 3,

- A representa uma ligação simples, um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo metila, ou um grupo alquileno em C_rC₅, linear ou ramificado, opcionalmente hidroxilado ou cujo um dos átomos de carbono é oxidado por uma função cetona, na condição que A e X não representam juntos um átomo de nitrogênio,

- B representa um heterociclo contendo nitrogênio ou um grupo amina opcionalmente substituída por um ou dois grupos alquila em C_rC₄,

b) os sais de adição dos compostos da fórmula I acima com um ácido.

A invenção se refere igualmente, quando os compostos da fórmula I compreendem um centro de assimetria, cada um dos isômeros óticos puros ou em mistura, bem como os seus respectivos sais ou a mistura dos seus sais.

De acordo com a invenção, se preconiza também um método para a preparação dos compostos da fórmula I assim como os seus saís de adição.

Preconiza-se igualmente a utilização de uma substância escolhida entre os compostos da fórmula 1 e seus sais de adição não tóxicos para a preparação de um medicamento, que pode ser usado em terapia humana ou animal, destinada à prevenção ou ao tratamento de patologias vinculadas a dor, principalmente as hiperalgesias consecutivas de um estado inflamatório ou das algesias principais vinculadas de outros estados patológicos tais como, por exemplo, o câncer.

Descrição Detalhada

Na fórmula 1, entende-se por grupo alquila uma cadeia hidrocarbonada, linear, ramificada ou cíclica. Um grupo alquila em C1-C3 é notadamente um grupo metil, etil, propil, ciclopropil ou 1-metil-etil. Um grupo alquila em Ci-C₄ compreende notadamente, além dos exemplos acima citados, os grupos butil, 1-metilpropil e 1,1-dimetiletil.

Por grupo alquileno em C_rC₃, se compreende um grupo OR no qual R é um grupo alquila em Ci-C₃, o termo alquila tem o mesmo significado dado acima. O dito grupo é, por exemplo, um grupo metóxi, etoxi, propoxi ou 1 metiletoxi.

Por grupo alquileno em C₂-C₅ saturado, é necessário compreender um grupo -(CH₂)_n- no qual n é 2, 3, 4 ou 5 se for um grupo linear ou, por exemplo, um grupo -CH(CH₃)-CH₂-CH₂- ou -C(CH₃)₂-CH₂- se for um grupo ramificado. No caso de um alquileno interrompido por um átomo de oxigênio, se entende, por exemplo, os grupos -CH₂-CH₂-O-CH₂-, -CH₂-O-CH₂-CH₂- ou ainda -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-. Pelo grupo alquileno em C₂-C₄ insaturado, é necessário compreender 2 a 4 átomos de carbono cujos 2 átomos consecutivos são ligados por uma ligação etilênica, por exemplo, os grupos CH₂-CH=CH-CH₂-, -CH=CHCH₂-, -CH=C(CH₃)-CH₂-, CH₂-CH=CH- ou -CH=CH-CH(CH₃)-.

Compreende-se por halogênio um átomo de fluor, de cloro ou de bromo e, preferivelmente, um átomo de fluor ou de cloro.

Por grupos alquilamino ou dialquilamino se compreende os grupos NH(R) ou N(R)₂ no qual R é um grupo alquila em C|-C₄, o termo alquila tendo o significado dado acima.

Por heterociclo contendo nitrogênio, se compreendem notadamente os anéis azetidina, pirrolidina, morfolína, piperidina, piperazina, N-(C,C₄)alquilhomopiperidina, N-(Ci-C₄)alquilpiperazina, quinuclidina, tropano, N(C i -C₄)alquilhomopiperazina, aminopiridina, N-(C i -C₄)alquilimidazol.

Por sais de adição, se compreendem os sais de adição obtidos pela reação de um composto da fórmula I contendo ao menos uma função básica em sua fórmula não salificada, com um ácido mineral ou orgânico. De preferência, estes são sais de adição farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os ácidos minerais apropriados para salificar um composto básico da fórmula 1, se prefere os ácidos clorídrico, bromídrico, fosfórico e sulfurico. Entre os ácidos orgânicos apropriados para salificar um composto básico da fórmula I, se prefere os ácidos metanosulfônico, benzenosulfônico, toluenosulfônico, maléico, fumárico, oxálico, cítrico, tratárico, lático e trifluoroacético.

Entre os compostos da fórmula I, a preferência é dada a aqueles que preenchem ao menos as seguintes condições:

- Ri representa o hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila em Ci-C₃ ou alcóxi em Ci-C₃;

- R₂ representa um halogênio, um grupo alquila em C_rC₃ ou CF₃;

- R₃ representa o hidrogênio, um halogênio, um grupo alquila em C_rC₃ ou alcóxi em C_rC₃;

- R₄ representa um hidrogênio ou um grupo alquila em Cj-C₃;

- R_a representa um grupo metila;

- Y representa um grupo alquileno em C₂-C₅ saturado, opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio;

- p representa 2;

- A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno em Cr C₅ linear ou ramificado;

- B representa um grupo azetidinila, pirrolidinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, N-(C]-C₄)alquilpiperidinila, N-(C_rC₄)alquilpiperazinila, quinuclidinila, tropanila, N-(Ci-C₄)alquilhomopiperazinila.

Prefere-se particularmente os compostos da fórmula I que preenchem ao menos uma das seguintes condições:

- R, representa um grupo alcóxi em C_t-C₃;

- R₂ e R₃ representam cada um um grupo alquila em C_rC₃, de preferência um grupo metila na posição 2,6 no ciclo aromático;

- R₄ representa 0 hidrogênio;

- Y representa um grupo alquileno em C₃-C₅ interrompido por um átomo de oxigênio, preferivelmente um grupo -CH₂-CH₂-O-CH₂-;

- B representa um grupo piperidinila, N-(Ci-C₄)alquilpiperidinila, N-(C1 -C₄)alquilpiperazinila.

A preferência também é dada aos compostos da fórmula la:

no qual

- Ri, R₂, R3 representam cada um independentemente um ou uma pluralidade de átomos ou grupos de átomos selecionados entre 0 átomo de hidrogênio, os halogênios, os grupos alquila C1-C3, ou grupos alcoxi C1-C3, grupos CF₃ ou OCF3,

- Y representa um grupo alquileno em C₂-C₅ saturado, opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio, um grupo alquileno em C₂-C₄insaturado, ou um grupo -CH₂-CO-NH-CH₂-,

- A representa uma ligação simples ou um grupo -(CH₂)_m-,

- R representa um heterociclo contendo nitrogênio saturado, notadamente escolhido entre os anéis pirrolidina, morfolina, piperidina, quinuclidina, tropano, ou um grupo amina terciária, notadamente um grupo dialquilamino,

- m e p representam cada um independentemente 2 ou 3.

A preferência também é dada aos compostos da fórmula Tb:

no qual

- Ri, R₂, R₃ representam cada um independentemente um ou uma pluralidade de átomos ou grupos de átomos selecionados entre 0 átomo de hidrogênio, os halogênios, os grupos alquila C1-C3, ou grupos alcoxi C1-C3, grupos CF₃ ou OCF3,

- Y representa um grupo alquileno em C₂-C₅ saturado, opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio, um grupo alquileno em C₂-C4 insaturado, ou um grupo -CH₂-CO-NH-CH₂-,

- A representa uma ligação simples ou um grupo alquileno em Ci-C₅ saturado opcionalmente hidroxilado,

- R representa um heteroeiclo contendo nitrogênio saturado, notadamente escolhido entre os anéis N-metilpiperazina, N-metilpiperidina, ou um grupo amina terciária, notadamente um grupo dialquilamino.

De acordo com a invenção, se recomenda um método geral de preparação dos compostos da fórmula 1 ou de seus sais de adição, compreendendo as etapas que consistem de:

a) reagir um ácido de fórmula:

no qual

R], Ro, R₃, R₄ representam cada um independentemente um ou uma pluralidade de átomos escolhido(s) entre o átomo de hidrogênio, os halogênio, os grupos alquila em C_rC₃, alcoxi em C_rC₃, CF₃ ou OCF₃,

R_a representa um grupo alquila em Cj-C₄,

Y representa um grupo alquileno em C2-C5 saturado, opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio, um grupo alquileno em C₂-C₄ insaturado, ou um grupo -CH2-CO-NH-CH2-, com um heteroeiclo contendo nitrogênio de fórmula:

Η—N -A—B <^)_{p In} no qual

X representa CH ou um átomo de nitrogênio, p representa 2 ou 3,

A representa uma ligação simples, um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído com um grupo metila (se X não representar um átomo de nitrogênio), ou um grupo alquileno em Ci-C₅, linear ou ramificado, opcionalmente hidroxilado ou cujo um dos átomos de carbono é oxidado por uma função cetona,

B representa um heterociclo contendo nitrogênio ou um grupo amina opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila em C1-C4, sendo entendido que, no caso da presença de um átomo de nitrogênio não substituído, este átomo de nitrogênio é protegido por um grupo amino protetor como, por exemplo, um grupo Boc (1,1-dimetiletoxicarbonila) ou Cbz(fenilmetoxicarbonila), em um solvente como, por exemplo, o tetrahidrofurano, 0 diclorometano ou o dimetilformamida, na presença de ativadores como por exemplo o EDCI (1-(3dimetilaminopropil)3-etilcarbodiimida), 0 D1C (diisopropilcabodiimida) ou 0 HOAt (l-hidroxi-7-azabenzotriazol), em uma temperatura geralmente compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente, por aproximadamente 2 a 15 horas, para obter a amida de fórmula:

o

T (CH₂) no qual R_b R₂, R₃, R4, R_a, Y, p, X, A e B conservam o mesmo significado que nos compostos de partida,

b) se necessário, remover os grupos amino protetores, por exemplo, pela ação do ácido trifluoroacético na presença de anisol se 0 dito grupo amino protetor for um grupo Boc, ou pela hidrogenação catalítica se 0 grupo protetor for 0 grupo Cbz,

c) se necessário, obter um sal de adição do composto da fórmula 1 com um ácido mineral ou orgânico, de acordo com 0 s procedimentos conhecidos pelo técnico habilitado.

Este método geral de preparação de uma função amida a partir de um ácido carboxílico e de uma amina pode ser modificado para utilizar os ativadores imobilizados em uma resina insolúvel, por exemplo, as resinas tendo um esqueleto de poliestireno suportando as funções carbodiimidas.

Como uma variante do método geral descrito acima, o ácido da fórmula II pode ser transformado intermediariamente em cloreto do ácido da fórmula lia,

lia

Notadamente pela ação de um agente de cloração tal como o cloreto de oxalila ou o cloreto de tionila, o dito cloreto do ácido posto seguidamente em reação com o heterociclo contendo nitrogênio da fórmula III, de acordo comuma reação clássica conduzida em um solvente e de preferência na presença de uma base orgânica aprótica como, por exemplo, a trietilamina ou a piridina, para obter o composto da fórmula I.

Os ácidos na fórmula II no qual Y representa um grupo -CH₂-CH₂O- CH₂- podem ser preparados de acordo comum método consistindo de:

a) fazer reagir um cloreto de benzenosulfoníla de fórmula:

no qual R_b R₂, R₃, R4 representam cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo alquila em C1-C3, alcoxi em C1-C3, CF₃ ou OCF3, com um aminoálcool de fórmula

HN(R_a)-CH₂-CH₂-OH no qual R_a representa um grupo alquila em C1-C4, em um solvente tal como, por exemplo, o diclorometano, na presença de uma base orgânica aprótica como, por exemplo, a trietilamina ou a piridina, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0 e 50°C, por aproximadamente 1 a 3 horas, para obter a sulfonamida de fórmula:

V

no qual R_b R₂, R₃, R4 e R_a permanecem inalterados,

b) fazer reagir um composto de fórmula V obtido acima com um éster do ácido bromoacético, preferivelmente o éster t-butílico, na 5 presença de uma base tal como o hidróxido de sódio, por exemplo, e em um meio favorável a transferência de fase contendo os sais de amônio quaternário, em uma mistura de solventes tal como a água e 0 tolueno, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0 °C e 40 °C por aproximadamente 1 a 5 horas, para obter 0 éster de fórmula:

c) hidrolisar o éster da fórmula VI, por exemplo, pela ação do ácido trifluoroacético, a reação sendo conduzida em um solvente tal como 0 diclorometano, a uma temperatura compreendida entre aproximadamente 0 °C e 50 °C e por aproximadamente 1 a 6 horas, para obter o ácido da fórmula

II:

no qual R_b R₂, R₃, R4 e R_a permanecem inalterados e Y representa 0 grupo -CH₂-CH₂-O- ch₂-.

Como uma variante do método geral, os compostos da fórmula 1 podem ser obtidos efetuando sucessivamente as etapas que consistem de:

a) fazer reagir um composto ácido de fórmula:

'COOH

VII no qual R_a representa um grupo alquila em C1-C4,

Y representa um grupo alquileno em C₂-C₅ saturado, opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio, e Z_a representa um grupo amino protetor como, por exemplo, um grupo benzila, reagir com um heterociclo contendo nitrogênio de fórmula:

111 no qual

X representa CH ou um átomo de nitrogênio, p representa 2 ou 3,

A representa uma ligação simples, um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo metila (se X não representar também um átomo de nitrogênio) ou um grupo alquileno C1-C5, linear ou ramificado, opcionalmente hidroxilado ou cujo um dos átomos de carbono é oxidado por uma função cetona, B representa um heterociclo contendo nitrogênio ou um grupo amina opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila em C1-C4, sendo entendido que, no caso da presença de um átomo de nitrogênio não substituído, este átomo de nitrogênio é protegido por um grupo amino protetor diferente do grupo amino protetor utilizado pelo composto ácido VII, tal como um grupo Boc (1,1 -dimetiletoxicarbonil), em um solvente tal como, por exemplo, 0 tetrahidrofurano, 0 diclorometano ou 0 dimetilformamida, na presença de ativadores tais como, por exemplo, 0 EDCI (1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), o DIC (diisopropilcarbodiimida) ou 0 HO AT (l-hidroxi-7-azabenzotriazol), a uma temperatura geralmente compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente, por aproximadamente 2 a 15 horas, para obter a amida de fórmula:

R.

O

Vlll no qual Z_a, R_a, Y, ρ, X, A e B conservam o mesmo significado que nos compostos de partida,

b) remover o grupo amino protetor Z_a, por exemplo, por hidrogenação catalítica se Z_a for um grupo benzil, para obter a amina secundária de fórmula:

IX no qual R_a, Y, ρ, X, A e B conservam os mesmos significados que no composto precedente,

c) fazer reagir esta amina secundária IX com um cloreto 10 de benzenosulfonila de fórmula:

no qual R_b R₂, R₃, R₄ representam cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo alquila em C|-C₃, alcóxi em C_rC₃, CF₃ ou OCF₃, em um solvente tal como, por exemplo, o diclorometano, na presença de uma base orgânica aprótica tal como, por exemplo, a trietilamina ou a piridina, a uma temperatura entre aproximadamente 0 e 50°C, por aproximadamente 1 a 3 horas, para obter a sulfonamida de fórmula:

no qual R_b R₂, R₃, R», R_a, Y, ρ, X, A e B conservam o mesmo significado que nos compostos de partida,

d) se necessário, remover os grupos amino protetores, por exemplo, pela ação do ácido trifluoroacético na presença de anisol se o dito grupo amino protetor for um grupo Boc,

e) se necessário, obter um sal de adição do composto da fórmula I com um ácido mineral ou orgânico.

Como uma variante do método acima, a etapa a) de formação de uma ligação de amida pode ser realizada formando em um primeiro tempo o cloreto do ácido da fórmula VII, por exemplo, através da ação do cloreto de oxalila ou do cloreto de tionila em um solvente aprótico anidro, em seguida pela reação do cloreto de ácido obtido com a amina da fórmula III conforme descrita acima, em um solvente e por exemplo na presença de uma base aprótica tal como a trietilamina.

Os derivados hetrocíclicos da fórmula III são compostos conhecidos, comercialmente ou descritos na literatura, ou podendo ser preparados utilizando métodos conhecidos pelo técnico habilitado, por exemplo por uma reação de aminação redutiva entre a piperazina ou a homopiperazina e uma cetona, por exemplo, na presença do isopropilato de titânio, em seguida de um agente redutor tal como o cianoborohidretro de sódio, ou no caso de derivados da piperidina, por hidrogenação catalítica dos compostos homólogos da piridina.

A invenção será melhor compreendida com o auxílio dos exemplos de preparação dos compostos, assim como os resultados dos testes farmacológicos demonstrando a utilidade destes compostos terapêuticos. Estes exemplos não devem ser interpretados como limitativo e não podem ser interpretados como limitando as características da invenção.

Entre as abreviações utilizadas na descrição, M significa mol, mM significa milimol (10'³ mole). THF significa tetrahidrofurano, DCM significa diclorometano, DMF significa dimetilformamida, TEA significa ácido trifluoroacético. No caso de compostos que apresentam um centro de assimetria, a ausência da indicação particular significa que o composto está na forma de mistura racêmica. Em um dado espectral de ressonância magnética nuclear, as deslocações químicas são indicadas em referência ao TMS (tetrametilsilano).

PREPARAÇÃO I

N(2-hidroxietil)-4-metóxi-N,2,6,-trimetilbenzenosulfonamida

Uma solução é preparada a partir de 1,76 g (23,4 mM) de 2(metilamino)etanol em 100 ml de DCM e são adicionados.5,4 g (53 mM) de trietilamina A mistura é resfriada a 0 °C e é adicionada progressivamente uma solução de 5 g (21,3 mM) de cloreto 2,6 dimetil-4-metoxibenzenosulfonil em 50 ml de DCM. A mistura é agitada por 3 horas a temperatura ambiente, e em seguida vertida em 50 ml de ácido clorídrico 0,5 N. A fase orgânica é separada e lavada com água, seca sobrere sulfato de magnésio e concentrada sobrere pressão reduzida. Obtém-se 5,8 g do composto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 100 %).

RMN ‘H (300 mhZ, dmso) δ : 6,80 (s,2H) ; 4,70 (t,lH) ; 3,80 (s, 3H); 3,48 (q, 2H); 3,09 (t, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,54 (s, 6H).

PREPARAÇÃO II

Ácido |2-H(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilaminol-etoxi]acético, 1,1dimetiletil éster

Uma solução é preparada a partir de 4,58 g (17,7 mM) do composto obtido de acordo com a preparação I em 100 ml de tolueno e se adiciona 1,62 g de cloreto de tetrabutilamônio. A mistura é resfriada a 0 °C, em seguida são adicionados 100 ml de hidróxido de sódio a 35%, seguidamente, progressivamente, 3,95 ml (26,6 mM) de bromacetato de t-butila. A mistura é agitada a temperatura ambiente por 2 horas e em seguida a fase orgânica é separada por decantação, e lavada com água para neutralizar o pH e em seguida seca sobrere sulfato de sódio. Após a concentração sobrere pressão reduzida, se obtém um óleo que é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de cielohexano/acetato de etila (75/25; v/v). Se obtém 6,5 g do composto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 94 %).

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ: 6,80 (s, 2H) ; 3,89 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H); 3,56 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,71 (s, 3H); 2,53 (s, 3H); 1,41 (s, 9H). PREPARAÇÃO III

Ácido [2- [ [(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil] metila mino] -etoxi] acético

6,4 g (16,5 mM) do éster obtido de acordo com a preparação II são dissolvidos em 80 ml de DCM, e são adicionados 8 ml de ácido trifluoroacético. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 4 horas, em seguida concentrada sobrere pressão reduzida. O resíduo da evaporação é retomado em solução com 100 ml de hidróxido de sódio e a solução obtida é lavada duas vezes com 30 ml de acetetato de etila, em seguida é acidíficado com uma solução N de ácido clorídrico e extraída duas vezes com 80 ml de acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, seca sobrere sulfato de sódio e concentrada sobrere pressão. Obtém-se o ácido esperado sobre a forma de um óleo que cristaliza (rendimento = 95 %).

F = 82 °C

Exemplo 1 l-[[2-fi(4-nietoxi-2,6-dimetilfenÍl)sulfoiiil]metilaminoJ-etoxi]acetill-4-[2-(lpirrolidinil)etil]piperazina, bis-trilluoroacetato

482 mg de resina de poliestireno enxertada com ciclohexildiimida são colocados em 5 ml de THF por 20 minutos e em seguida são adicionados 100 mg (00,31 mM) do ácido obtido de acordo com a preparação III em solução em 2 ml de THF, 37 mg (0,20 mM) de l-[2-(l-pirrolidinil)etil]piperazina e 2 mg de HO AT (l-hidroxi-7-azabenzotriazol). A mistura é agitada por 4 horas em temperatura ambiente em seguida é filtrada. A resina é rinsada com 4 ml de THF que é adicionada ao filtrado. O filtrado é, em seguida, agitado com 50 mg de resina Amberlite IRA 400 (sobre a forma OH'), por 3 horas. Após a filtração, a resina é rinsada com 3 ml de THF que é adicionada ao filtrado. Este filtrado é, em seguida, tratado com 100 mg de resina de poliestireno enxertada com isocianato por 1 hora. A resina é separada por filtração e a solução é concentrada sobrere pressão reduzida. O resíduo (63 mg) é purificado através da cromatografia em fase reversa em coluna X Terra Perp MS Cl8 (eluente A: água + 0,05 % TFA, eluente B: acetonitrila + 0,05 % TFA, gradiente: 10 % B (t = 0 a 2 minutos) 60 % B (t = 2 a 17 minutos) 100 % B (t = 17 a 18 minutos), taxa de fluxo = 25 ml/min., detecção UV de 120 a 260 nm. O produto purificado é retomado com 1 ml de acetonitrila e este é misturado com 6 ml de uma solução a 1% de ácido trifluoroacético em água. A solução obtida é em seguida liofilizada e se obtém 19 mg do sal esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 13 %).

RMN *H (300 MHz, CD₃CN) δ : 6,74 (s, 2H) ; 4,09 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,59 (t, 2H) ; 3,48 (t, 2H) ; 3,33 (m, 5H) ; 3,19 (t, 2H) ; 3,00 (m, 4H); 2,72 (s; 3H) ; 2,56 (s, 6H); 2,04 (m, 4H).

PREPARAÇÃO IV

Ácido [2-[[(2,4,6-trimetilfenil)sulfoniI]metilamino]etoxi]-acético, 1,1dimetiletil éster

Operando de maneira análoga à preparação II, iniciando com N-(2hidroxietil)-N,2,4,6-tetrametilbenzenosulfonamida, se obtém o éster esperado sobre a forma de um óleo bege (rendimento = 98 %).

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ : 7,06 (s, 2H); 4,01 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,25 (t, 2H); 2,72 (s, 3H); 2,51 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 1,43 (s, 9H). PREPARAÇÃO V

Ácido [2-(1(2,4,6-trimetilfeniI)sulfonil]metilaimnoIetoxi]acético

Operando de maneira análoga à preparação III, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação IV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido bege (rendimento = 83 %).

F = 58 °C

PREPARAÇÃO VI

N-etil-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-2,6-dimetilbenzenosiilfonamida

Operando de maneira análoga à preparação I, iniciando com 2(etilamino)etanol, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento - 99 %).

RMN ^!H (250 MHz, DMSO) δ: 6,80 (s, 2H) ; 4,69 (t, 1H) ; 3,80 (s, 3H); 3,38 (m, 2H);3,14(s, 2H),

PREPARAÇÃO VII

Ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]etiIamino]etoxi]acético, 1,1dimetiletil éster

Operando de maneira análoga à preparação II, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação VI, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 79 %).

RMN ’H (250 MHz, DMSO) δ : 6,79 (s, 2H) ; 3,86 (s, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,47 (t, 2H) ; 3,24 (m, 4H); 2,53 (s, 6H) ; 1,40 (s, 9H) ; 1,00 (t, 3H). PREPARAÇÃO VIII

Ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]etilamino]etoxi] acético

Operando de maneira análoga à preparação III, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação VII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 88 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 6,79 (s, 2H) ; 3,89 (s, 2H) ; 3,79 (s, 3H); 3,48 (t, 2H); 3,24 (q, 2H) ; 3,21 (t, 2H) ; 2,53 (s, 6H); 1,00 (t, 3H). PREPARAÇÃO IX

N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-2,6-dimetiI-N-(l-metiIctil)benzcnosulfonamida

Operando de maneira análoga à preparação I, iniciando com o 2[(l-metiletil)amino]etanol, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 58 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ ; 6,80 (s, 2H) ; 4,68 (t, 1H) ; 3,80 (s, 3H); 3,73 (quin, 1H); 3,27 (dt, 2H); 3,20 (q, 2H); 3,12 (t, 2H); 2,53 (s, 6H) ; 1,06 (d, 6H);0,99(t, 3H).

PREPARAÇÃO X

Ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetlfenil)sulfonil](l-metiletil)amino]etoxi]acético,

1,1-dimetiletil éster

Operando de maneira análoga à preparação 11, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação IX, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 95 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 3,86 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,74 (quin, 1H) ; 3,82 (m, 2H) ; 3,26 (m, 2H) ; 2,53 (s, 6H) ; 1,40 (s, 9H); 1,07 (d, 6H).

PREPARAÇÃO XI

Ácido [2-[[(4-metoxi-2,6-dimetlfeniI)sulfonil](l-metiletil)amino]etoxilacético

Operando de maneira análoga à preparação III, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação X, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 85 %).

F = 96 °C

PREPARAÇÃO XII

N-ciclopropil-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-2,6-dimetilbenzenosulfonamida

Operando de maneira análoga à preparação 1, iniciando com 2(ciclopropilamino)etanol, se obtém o produto esperado sobre a forma de sólido branco (rendimento = 77 %).

F = 58 °C preparação.....XIII

Ácido [2-[ciclopropil[(4-metoxi-2,6-dimetiIfenil)sulfonil]aminoletoxilacético,

1,1-dimetiIetil éster

Operando de maneira análoga à preparação 11, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 84 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 3,98 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,69 (t, 2H) ; 3,44 (t, 2H) ; 2,50 (s, 6H) ; 2,47 (m, 1H) ; 1,42 (s, 9H) ; 0,48 (m, 2H); 0,16 (m, 2H).

PREPARAÇÃO XIV

Ácido [2-[ciclopropiI[(4-metoxi-2,6-dimetilfeniI)sulfoniI]-aminoletoxi acético

Operando de maneira análoga à preparação III, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XIII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 85 %).

F = 100 °C

PREPARAÇÃO XV

Cloreto de 2,6-dicloro-4-metoxibenzenosulfonila e cloreto de 2,4-dicloro-6metoxibenzenosulfonila

Uma solução é preparada a partir de 15 g (84,7 mM) de 3,5dicloroanisol em 8 ml de cloreto de tionila que é resfriada a -10 °C, e em seguida são adicionados gota a gota 6 ml (90 mM) de ácido elorosulfônico. A mistura reacional é em seguida agitada por 3 horas em temperatura ambiente, e vertida sobre uma mistura de gelo e de acetato de etila. A fase orgânica é separada, seca sobrere sulfato de magnésio e concentrada sobrere pressão reduzida. O resíduo da evaporação é utilizado, sem outra purificação, na próxima etapa.

PREPARAÇÃO XVIa

2,6-dicloro-N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-N-metil-benzenosulfonamida PREPARAÇÃO XVIb

2,4-dicloro-N-(2-hidroxietil)-6-metoxi-N-metil-benzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação I, iniciando com o o cloreto de sulfonila obtido na preparação XV, se obtém, após a separação dos compostos e purificação por cromatografia em sílica gel, em eluição com uma mistura de tolueno/isopropanol (95/5; v/v), os produtos esperados sobre a forma de sólidos brancos.

PREPARAÇÃO XVIa (rendimento = 13 %); F = 47°C

PREPARAÇÃO XVIbírendimento = 48 %); F = 100°C

PREPARAÇÃO XVII Ácido [2-I[(2,6-dicloro-4-metoxÍíenil)sulíonil]metiIamino]etoxÍ]acético, 1,1dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação II, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XVIa, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor, (rendimento = 52 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 7,24 (s, 2H) ; 3,94 (s, 2H) ; 3,87 (s, 3H); 3,60 (t, 2H); 3,391, 2H); 2,90 (s, 3H); 1,41 (s, 9H).

PREPARAÇÃO XVIII

Ácido [2-[[(2,6-dicloro-4-metoxifenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético

Operando de forma análoga à preparação III, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XVTT, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco, (rendimento = 94 %).

F - 95°C

PREPARAÇÃO XIX

Ácido [2-[ [(2,4-dicIoro-6-metoxifeniI)sulfonil] metila mino ] etoxij acético, 1,1dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação II, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XVIb, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo utilizado sem outra purificação na etapa seguinte.

PREPARAÇÃO XX

Ácido [2- [ [(2,4-dicloro-6-metoxifenil)sulfoiiil] metila mino] etoxij acético

Operando de forma análoga à preparação III, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XIX, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco, (rendimento = 76 %).

F = 74°C

PREPARAÇÃO XXI

2,4-dicloro-N-(2-hidroxietiI)-3,N-dimetiI-benzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação I, iniciando com o cloreto de 2,4-dicloro-3-mctilbenzenosulfonila, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor.

PREPARAÇÃO XXII

Ácido f2-[[(2,4-dicIoro-3-metilfeniI)sulíoiiilImetilammo]etoxiJacético, 1,1dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação II, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XXI, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 87 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 7,83 (d, 1H); 7,63 (d, 1H) ; 3,93 (s, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,39 (t, 2H); 2,91 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 1,41 (s, 9H). PREPARAÇÃO XXIII

Ácido [2-11(2,4-dicloro-3-metiIfeniI)suIfonilJmetiIamino]etoxilacético

Operando de forma análoga à preparação III, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XXT1, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 100 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 12,50 (m largo, 1H); 7,84 (d, 1H) ; 7,63 (d, 1H) ; 4,02 (s, 2H) ; 3,61 (t, 2H) ; 3,40 (t, 2H) ; 2,91 (s, 3H) ; 2,51 (s,

3H).

PREPARAÇÃO XXIV

N-(2-hidroxietil)-N-metil-2-(trifluorometil)benzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação I, iniciando com o cloreto de 2-(trifluorometil)benzenosulfonila, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 99 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 8,02 (m, 2H) ; 7,88 (m, 2H); 4,84 (t, 1H); 3,55 (q, 2H) ; 3,30 (t, 2H) ; 2,93 (s, 3H).

PREPARAÇÃO XXV

Ácido [2- [ [ [2-(trifluorometiI)fenil] sulfonil] metila mino] etoxi] acético, 1,1dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação II, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XXIV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 67 %).

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ: 8,02 (m, 2H); 7,98 (m, 2H); 3,97 (s, 2H) ; 3,63 (t, 2H) ; 3,44 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 1,42 (s, 9H).

PREPARAÇÃO XXVI

Ácido |2-l[l2-(trifluorometil)feniljsulfoniljmetilamino]etoxij acético

Operando de forma análoga à preparação III, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XXV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 78 %).

RMN Ή (250 MHz, DMSO) δ: 8,02 (m, 2H); 7,86 (m, 2H); 4,01 (s, 2H) ; 3,65 (t, 2H) ; 3,45 (t, 2H) ; 2,95 (s, 3H).

PREPARAÇÃO XXVII

Ácido [2-[[[4-metoxi-2-(trifluorometil)feniI]sulfonil]metilamino]etoxi]acético

Uma suspensão é preparada a partir de 8g (60 mM) de ácido 2-(2metilaminoetoxi) acético em 100 ml de clorofórmio e 20 ml de aeetonitrila, e se adiciona em temperatura ambiente 17 ml (120 mM) de trietilamina, em seguida, gota a gota, 7,63 ml (60 mM)de elorotrimetilsilano. A mistura é agitada a 60 °C por 2 horas e resfriada em temperatura ambiente e adieiona-se devagar 17 ml (120 mM) de trietilamina e 16,48 g (60 mM) de cloreto de 4-metoxi-2(trifluorometil)benzenosulfonila em solução em 60 ml de clorofórmio. A mistura reacional é mantida sobre agitação a 5 °C por 16 horas, em seguida é concentrada sobrere pressão reduzida. O resíduo é retomado em 150 ml de diclorometano e tratado com 40 ml de uma solução de ácido clorídrico N. A fase orgânica é separada, lavada com água, e extraída por duas vezes com 120 ml de hidróxido de sódio N. A fase aquosa básica é separada, lavada com 100 ml de diclorometano e em seguida acidificada com uma solução de ácido clorídrico 5N. O precipitado formado é extraído por duas vezes com 80 ml de diclorometano; a fase orgânica obtida é lavada com água e em seguida é seca sobrere sulfato de magnésio e concentrada sobrere pressão reduzida. O resíduo obtido é cristalizado em éter isopropílico, separado e seco. 6,32 g do composto esperado são obtidos como um sólido branco (rendimento = 28 %).

F = 60 °C

PREP.ARALÃO.....XXVIII

Ácido 4-(3-quinuclidiniI)piperazina-l-carboxílico, 1,1-dimetiletil éster g (8 mM) de quinuclidinona, 1,63 g (8,75 mM) do éster t-butílico do ácido 1 -piperazinacarboxílico (1-Boe-piperazina) e 2,71 ml (9,1 mM) de issopropóxido de titânio são misturados e esta mistura é mantida sobre agitação por 1 hora. 5 ml de etanol e 460 mg (7,3 mM) de cianoborohidreto são adicionados, e esta mistura é agitada por 24 horas em temperatura ambiente. 25 ml de água são adicionados e agitados por 15 minutos. O precipitado formado é separado por filtração e o filtrado é concentrado sobrere pressão reduzida. O resíduo é purificado pela cromatografia em sílica gel NH₂ eluindo com uma mistura de tolueno/isopropanol (95/5; v/v). 1 g do composto esperado é obtido na forma de um sólido branco (rendimento = 42 %).

F= 174 °C

PREPARAÇÃO XXIX (3RS)-3-(l-piperazinil)-l-azabieiclo[2.2.2]oetano ou :(3(RS)-3-(l-piperazinil)quinuclidina).

Uma solução é preparada a partir de 990 mg (3.35 mM) do composto obtido de acordo com a preparação XXVI11 em 10 ml de ácido trifluoroacético, e a mistura é agitada por 30 minutos a 10 °C. Em seguida, são adicionados 30 ml de tolueno e a concentração é conduzida sobrere pressão reduzida. O resíduo é retomado eom 25 ml de metanol e a solução é agitada com 20 g de Amberlite IRA 400 (OH') por 1 hora em temperatura ambiente. A resina é separada por filtração, rinsada com 15 ml de metanol e os filtrados combinados são concentrados sobrere pressão reduzida. 530 mg do composto esperado são obtidos na forma de uma pasta branca (rendimento = 80 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ: 2,79 (m, 1H) ; 2,67 (m, 7H) ;

2,50 (m, 2H) ; 2,22 (m, 4H) ; 1,91 (m, 1H) ; 1,85 (m, 1H) ; 1,58 (m, 2H) ; 1,32 (m, 1H) ; 1,22 (m, 1H).

Exemplo 2

N-[2-[2-[4-[(3RS)-l-azabiciclo[2.2.2]oet-3-il]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]N,2,4,6-tetrametilbenzenosulfonamida, bis trifluoroacetato

250 mg (0,32 mM) de resina de poliestireno enxertada com TFP (tetrafluorofenoi) são condicionados em 4 ml de DMF, em seguida são adicionadas 4 mg (0,03 mM) de 4-(dimetilamino)piridina, 103 mg (0,32 mM) do ácido obtido de acordo com a preparação V e 76 μΐ (0,48 mM) de diisopropilcarbodiimida. A mistura é mantida sobre agitação por 18 horas, em seguida a resina é separada por filtração, rinsada 2 vezes com 3 ml de DMF e posta em reação com 44 mg (0,225 mM) da amina obtida de acordo com a preparação XXIX, em 3 ml de DMF. A mistura é agitada por 1 hora em temperatura ambiente e a resina é separada por filtração e rinsada 2 vezes com 3 ml de DMF. Os filtrados são combinados e tratados com 20 mg de resina Amberlite IRA 400 (OH'), seguidamente com 20 mg de resina enxertada com isocianato, seguidamente concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é purificado através da cromatografia semi-preparativa (condições análogas à aquelas do exemplo 1). 16 mg do composto esperado são obtidos na forma de um sólido branco (rendimento - 8 %).

F = 78-80 °C

Exemplo 3

N-[2-[2-[4-[(3RS)-l-azabiciclo[2.2.2]oet-3-il]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida

500 mg (1,52 mM) do ácido obtido de acordo com a preparação III, 319 mg (1,65 mM) de EDCT, 2,26 mg (1,65 mg) de HOAT e 233 μΐ de trietilamina são misturados em 10 ml de DMF e esta reação de mistura é mantida sobre agitação por 30 minutos em temperatura ambiente. 334 mg da amina obtida de acordo com a preparação XXIX sã adicionadas e agitadas por 20 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é vertida em água gelada e extraída com DCM. A fase orgânica é seca sobrere sulfato de magnésio e concentrada sobrere pressão reduzida. O resíduo é purificado através da cromatografia de sílica gel enxertada com NH₂ eluindo com uma mistura de tolueno/isopropanol (95/5; v/v). 140 mg do produto esperado são obtidos na forma de um óleo incolor (rendimento = 18 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,05 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,85 (m, 1H);

2,70 (s, 3H); 2,57 (m, 5H); 2,53 (s, 6H); 2,27 (m, 4H); 1,90 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,35 (m, 1H); 1,20 (m, 1H).

Exemplo 4

N-[2-[2-[4-[(3RS)-l-azabíciclo[2.2.2]oct-3-il]-l-piperazinil]-2-oxo-etoxy]etil]4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difuniarato

Uma solução é preparada a partir de 137 mg (0,269 mM) do composoto obtido de acordo com o exemplo 3 em 3 ml de metanol e são adicionados 62,5 mg (0,538 mM)do ácido fumárico. A mistura é agitada por 30 ' minutos e então concentrada sobrere pressão reduzida. O resíduo é retomado com 5 ml de água e é liofilizado. 200 mg do sal esperado são obtidos na forma de um pó branco (rendimento quantitativo).

F = 86-90 °C Exemplo 5

N-[2-[2-[4-[(3RS)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il]-l-piperazinil]-2-oxo-etoxy]etil]4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida

840 mg (2,53 mM) do ácido obtido de acordo com a preparação III são misturados em 8 ml de tolueno anidro e 0,1 ml de DMF. 0,245 ml (2,81 mM) de cloreto de oxalila. O meio reacional é agitado por 1 hora em temperatura ambiente e é então concentrado sobrere pressão reduzida. O resíduo é retomado com 10 ml de tolueno e acrescenta-se gota a gota em uma solução de 0,5 g (2,56 mM) de 3(S)-(l-piperazinil)quinuclidina e 0,39 ml (2,81 mM) de trietilamina em ml de tolueno. A mistura reacional é agitada por uma hora em temperatura ambiente e são adicionados 2 ml de etanol e 10 g de sílica gel para cromatografia. Os solventes são removidos sobre pressão reduzida e o produto que está adsorvido na sílica é purificado através da cromatografia em sílica gel iluindo com a mistura de acetato de etila/etanol/amoníaco (6/3/1; v/v/v). As frações puras são concentradas sobre pressão reduzida, retomadas em solução com acetato de etila, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas. O composto esperado é obtido sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 71 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,06 (t, 2H); 3,80 (s, 3H) ; 3,53 (t, 2H); 3,41 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,57 (m, 5H); 2,53 (s, 6H); 2,27 (m, 4H) ; 1,90 (m, 2H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,35 (m, 1H); 1,20 (m, 1H).

Exemplo 6

N-[2-[2-[4-[(3S)-l-azabieiclo[2.2.2]oet-3-il]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosuIfonamida, fumarato

0,84 g (1,65 mM) do composto obtido de acordo com o exemplo 5 são dissolvidos em 50 ml de metanol e são adicionadas 0,192 g (91,64 mM) de ácido fumárico. A mistura é agitada até a completa dissolução e é concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é retomado em solução com 40 ml de água, a solução é filtrada e liofilizada. 1 g do sai esperado é obtido sobre a forma de um pó branco (rendimento = 97 %).

F = 86 °C [a]²⁵D = -6,5 ° (C = 0,31 ; CH₃OH)

Exemplo 7

N-[2-[2-[4-[(3R)-l-azabicielo[2.2.2]oct-3-il]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato

A mistura racêmica obtida de acordo com o exemplo 3 é separada por cromatografia em fase quiral (coluna Chiralpack AD) eluindo com uma mistura de hexano/etanol/isopropanol/ácido trifluoroacético (60/25/15/0,05). Iniciando com 500 mg da mistura racêmica, se obtém 260 mg de enantiomeros S e 100 mg de enantiomeros R. Cada enantiomero é posto em solução com o metanol e tratado com 1 g da resina Amberlite IRA 400 (OH ). A solução tratada é filtrada e concentrada sobre pressão reduzida, de modo análogo à operação descrita pelo exemplo 6. 143 mg de enantiomeros S e 68 mg de enantiomeros R são obtidos.

F = 84 °C [a]²⁷o = 7,2 ° (C = 0,31 ; CH₃OH)

PREPARAÇÃO XXX

Ácido 4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l-piperazina-carboxílico, 1,1dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVIII, iniciando com 810 metil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona (tropinona), obtém-se o éster esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 53 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 3,25 (m, 4H); 3,15 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,35 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 1,92 (m, 3H); 1,53 (m, 4H); 1,38 (s, 9H).

PO I? p Λ ΏΑΓ\Π YYYT

JT JVJ-jX /VJOunLVz/TLVz .zVzVyvJL

8-metiI-3-(l -piperazinil)-8-azabiciclo [3.2.1] octano

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XXX, obtém-se o composto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 99 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 3,70 (m, 2H); 3,03 (m, 4H); 2,75 20 (m, 1H); 2,61 (m, 4H); 2,53 (s, 3H); 2,10 (m, 2H); 1,75 (m, 6H).

PREPARAÇÃO XXXII

Ácido 4-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)hexahidro-ltf-l,4-diazepina-lcarboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVIII, iniciando com o 25 éster t-butílico do ácido 1-homopiperazinacarboxílico, se obtém o composto esperado sobre a forma de uma pasta incolor (rendimento = 67 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 3,34 (m, 4H); 2,81-2,35 (m, 11H) ; 1,88 (m, 1H); 1,65 (m, 4H); 1,39 (s, 9H); 1,34 (m, 1H); 1,18 (m,lH). PREPARAÇÃO XXXIII

3-(hexahidro-lH-l,4-diazipina-l-il)-l-azabiciclo[2.2.2]octano

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XXXII, obtém-se o composto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 98 %).

RMN ^!H (250 MHz, DMSO) δ : 3,41 (m, 1H) ; 3,11 (m, 8H) ; 2,96 (m, 1H) ; 2,78 (m, 4H) ; 2,52 (m, 1H) ; 2,24 (m, 1H) ; 1,89 (m, 4H) ; 1,85 (m, 1H); 1,62 (m, 1H).

Operando de forma análoga ao exemplo 1, iniciando com os derivados de piperazina conhecidos na literatura ou descritos acima, são preparados os exemplos seguintes:

Exemplo 8

- [ [2- [ I(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)su lfon il] metila mino] etoxi] acetil] -4-(3-(1pirrolidinil)propil] piperazina, bis-trifluoroaeetato

Rendimento = 90 % (pasta incolor).

RMN 'H (300 MHz, CD₃CN) δ : 6,74 (s, 2H) ; 4,12 (s, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,78 (m, 4H); 3,62 (t, 2H); 3,34 (t, 2H); 3,27 (m, 12H); 2,73 (s, 3H); 2,57 (s, 6H); 2,22 (m, 2H); 2,03 (m,4H).

Exemplo 9 l-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfeniI)suIfonil]metiIamino]etoxi]acetil]-4-[2-(4morfolinil)etil] piperazina, bis-trifluoroaeetato

Rendimento = 51 % (pasta incolor).

RMN ’H (300 MHz, CD₃CN) δ : 6,75 (s, 2H) ; 4,11 (s, 2H) ; 3,92 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,76 (m, 4H); 3,61 (t, 2H) ; 3,48 (m, 4H); 3,35 (t, 2H);

3,27 (m, 8H); 2,72 (s, 3H); 2,57 (s, 6H).

Exempio 10

- [ [2- [ [(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil] metilamino]etoxi] acetil]-4- [2-( 1 piperidinil)etil]piperazina, bis-trifluoroaeetato

Rendimento = 92 % (pasta incolor).

RMN ’H (300 MHz, CD₃CN) δ : 6,74 (s, 2H) ; 4,10 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H); 3,81 (m, 4H); 3,61 (t, 2H); 3,40 (m, 2H) ; 3,34 (m, 4H) ; 3,24 (m, 4H); 3,09 (m, 4H); 2,74 (s, 3H) ; 2,57 (s, 6H) ; 1,90 (m, 4H) ; 1,64 (m, 2H).

Exemplo 11 l-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]-4-[3-(lpiperidinil)propil]piperazina, bis-trifluoroaeetato

Rendimento = 85 % (pasta incolor).

RMN *H (300 MHz, CD₃CN) δ : 6,74 (s, 2H) ; 4,10 (s, 2H) ; 3,96 (s, 3H); 3,80 (m, 2H); 3,60 (t, 2H) ; 3,50 (m, 4H) ; 3,30 (t, 2H) ; 3,15 (m, 2H) ;

3,10 (m, 4H); 2,80 (m, 4H); 2,75 (s; 3H); 2,55 (s, 6H); 2,20 (m, 2H); 1,93 (m, 5H); 1,37 (m, 1H).

Exemplo 12

1-[[2-[ [(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil] metila mino] etoxi] aeetil] -4- [3(dimetilamino)propil]piperazina, bis-trifluoroacetato

Rendimento = 74 % (pasta incolor).

RMN *H (300 MHz, CD3CN) Ô : 6,74 (s, 2H); 4,11 (s, 2H); 3,81 (s, 3H) ; 3,78 (m, 4H); 3,63 (t, 2H); 3,31 (t, 2H); 3,22 (m, 4H); 3,15 (m, 4H); 2,81 (s, 6H); 2,74 (s, 3H); 2,57 (s, 6H); 2,23 (m, 2H).

Operando de forma análoga aos exemplos 3 e 4, iniciando com os derivados de piperazina ou de homopiperazina descritos acima, são preparados os exemplos seguintes:

Exemple 13

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperazinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, bis trifluoroaeetato

Rendimento = 74 % (pasta incolor).

RMN ’H (300 MHz, CD₃CN) δ : 6,74 (s, 2H) ; 4,11 (s, 2H) ; 3,81 (s, 3H); 3,80 (m, 4H); 3,77 (d, 2H); 3,64 (m, 2H); 3,55 (m, 1H); 3,34 (t, 2H); 3,26 (m, 4H); 3,01 (m, 2H) ; 2,79 (s, 3H) ; 2,74 (s, 3H) ; 2,57 (s, 6H) ; 2,29 (m, 4H).

Exemple 14

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(8-metiI-8-azabieiclo[3.2.1]-oct-3-il)-lpiperazinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Rendimento = 62 % (sólido branco).

F = 88-90 °C

Exemplo 15 l-(l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)hexahidro-4-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil) sulfonil]metilamino]etoxi]aeetil]-l//-l,4-diazepina, fumarato

Rendimento - 47 % (sólido branco).

F = 90 °C

PREPARAÇÃO XXXIV

Ácido 4-(1-(1,l-dimetiletil)-4-piperidiniI]-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVIII, iniciando com 1(l,l-dimetiletil)-4-piperidinona e com o éster benzílico do ácido 1piperazinacarboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 56 %).

F = 70-72 °C

PREPARAÇÃO XXXV

1-(1-(1,1 -dimetiletiI)-4-piperidinil] piperazina

Uma solução é preparada a partir de 570 mg (1,59 mM) do composto obtido de acordo com a preparação XXXIV em 20 ml de metanol e são adicionados 114 mg de paládio em carbono a 10%. A mistura é agitada sobre atmosfera de hidrogênio por 2 horas em temperatura ambiente e a pressão atmosférica. O catalisador é removido por filtração e o filtrado é concentrado sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (90/10/1; v/v/v). 270 mg do composto esperado são obtidos sobre a forma de um pó branco (rendimento = 75 %).

F= 106 °C

PREPARATION XXXVI

Ácido 4-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3-il)-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVIII, iniciando com 9metil-9-azabiciclo[3.3.1]nonan-3-ona e com o éster benzílico do ácido 1piperazinacarboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido amarelo pálido (rendimento - 18 %).

F = 74 °C

PREPARAÇÃO XXXVII l-(9-metil-9-azabiciclo[3.3.1Jnon-3-il)piperazina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XXXVI, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento - 100 %).

RMN 'H (300 MHz, D2O) δ : 3,74 (m, 2H) ; 3,59 (m, 1H) ; 3,43 (m, 4H) ; 3,15 (m, 4H) ; 3,01 et 2,97 (2s, 3H) ; 2,46 (dd, 1H) ; 2,30 (m, 2H) ;

2,10 (m, 4H); 1,83 (m, 3H).

PREPARAÇÃO XXXVIH

Ácido 4-(l,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinil)-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVTII, iniciando com o l,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinona e com o éster benzilico do ácido 1piperazinacarboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 52 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 7,36 (m, 5H) ; 5,07 (s, 2H); 3,37 (m, 4H); 2,85 (m, 1H); 2,50 (m, 7H); 1,80 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,28 (s, 6H) ; 1,21 (s, 6H).

PREPARAÇÃO XXXIX l-(l,2,2,6,6-pentametil-4-piperidinil)piperazina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XXXVIII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 35 %).

F = 65 °C

PREPARAÇÃO XL

Ácido 4-[l-(l-metÍIetiI)-4-piperidiniIJ-l-piperazinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVIII, iniciando com o l-(l-metiletil)-4-piperidinona, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido amarelo (rendimento = 31%).

F = 53 °C

PREPARAÇÃO XLI l-[l-(l-metiletil)-4-piperidinil]piperazina, tricloridrato

Uma solução é preparada a partir de 247 mg (0,79 mM) do composto obtido de acordo com a preparação XL em 1 ml de metanol, e são adicionados 15 ml de uma solução 2,3 N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila. A mistura é agitada por 4 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é concentrada sobre pressão reduzida. 239 mg do composto esperado são obtidos sobre a forma de um pó branco (rendimento = 75 %).

F = 262 °C

PREPARAÇÃO XLII

Ácido 4-(l-ciclopropil-4-piperidinil)-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXXIV, iniciando com o 1 -ciclopropil-4-piperidinona, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 67%).

F = 88 °C

PREPARAÇÃO XLIII l-(l-ciclopropil-4-piperidinil)pipcrazina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XLII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 92%).

F = 58 °C

PREPARAÇÃO XLIV

Ácido 4-(l-metil-4-piperidinil)hexahidro-/H-l,4-diazepina-l-carboxílico,

1,1-dimetiIetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXXII, iniciando com o l-metil-4-piperidinona, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento - 78%).

RMN ’H (250 MHz, CDC13) δ : 3,43 (m, 4H) ; 3,10 (dm, 2H) ;

2,70 (m, 4H); 2,61 (m, 1H) ; 2,44 (s, 3H) ; 2,28 (m, 2H) ; 1,86 (m, 6H) ; 1,45 (s, 9H).

PREPARAÇÃO XLV l-(l-metil-4-piperidinil)hexahidro-///-l,4-diazepina, tricloridrato

Operando de forma análoga à preparação XLI, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XL1V, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido bege (rendimento = 99%).

F = 186 °C

PREPARAÇÃO XLVI

Ácido 4-(8-cicIopropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l-piperazinacarboxílico,

1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVIII, iniciando com o 8-ciclopropil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ona, se obtém o produto esperado sobre a forma de uma pasta branca (rendimento = 45%).

RMN *H (300 MHz, DMSO) Ô : 3,24 (m, 6H) ; 2,50 (m, 5H); 2,34 (t, 4 H) ; 1,87 (m, 3H) ; 1,48 (dd, 6H) ; 1,38 (s, 9H) ; 0,36 (m, 2H) ; 0,25 (m, 2H).

PREPARAÇÃO XLVH

8-cicIopropil-3-(l-piperazinil)-8-azabicicIo|3.2.1|octano

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o composto obtido de acordo eom a preparação XLVI, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 95%).

RMN 'H (250 MHz, CDC13) δ : 3,37 (m, 2H); 2,94 (t, 2H); 2,58 (m, 4H); 2,51 (m, 1H); 1,96 (m, 3H); 1,74 (t, 2H); 1,54 (m, 4H); 0,43 (d, 4H). PREPARAÇÃO XLVIIl

Ácido 4-[l-(l,l-dimetiletoxi)carboniI]-4-piperidinil]-l-piperazinacarboxílico, fenilmctil éster

Operando de forma análoga à preparação XXXIV, iniciando com o éster t-butílico do ácido 4-oxo-l-piperidinaearboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 30 %).

RMN ’H (250 MHz, DMSO) δ : 7,35 (m, 5H) ; 5,06 (s, 2H); 3,93 (d, 2H) ; 3,36 (m, 4H) ; 2,68 (t, 2H) ; 2,44 (t, 4H) ; 2,37 (m, 1H) ; 1,66 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,26 (m, 2H).

PREPARAÇÃO IL

Acido 4-(4-piperidinil)-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XLVIII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento =100 %).

RMN ^!H (250 MHz, DMSO) δ : 8,91 (m largo, h); 8,63 (m largo, 1H) ; 7,36 (m, 5H) ; 5,11 (s, 2H) ; 3,80 (m, 2H) ; 3,45 (m, 4H) ; 3,22 (m, 5H) ; 2,92 (q, 2H); 2,20 (d, 2H) ; 1,82 (dq, 2H).

PREPARAÇÃO L

Ácido 4-(l-etil-4-piperidinil)-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXXIV, iniciando com o acetaldeído e com o composto obtido de acordo com a preparação IL, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 72 %).

RMN 'H (250 MHz, DMSO) Ô : 7,34 (m, 5H) ; 5,07 (s, 2H) ; 3,90 (m, 7H); 3,02 (q, 2H); 2,84 (m, 2H); 2,45 (t, 4H); 1,91 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,19 (t, 3H).

PREPARAÇÃO LI l-(l-etil-4-piperidinil)piperazina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o o composto obtido de acordo com a preparação L, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 71 %).

RMN Ή (250 MHz, DMSO) δ : 2,90 (m, 6H); 2,52 (m, 4H); 2,30 (q, 2H); 2,17 (tt, 1H); 1,85 (dt, 2H); 1,69 (m, 2H); 1,38 (dq, 2H); 0,97 (t, 3H). PREPARAÇÃO LII

Ácido 4-[8- [(1,1 -dimetiletoxi)carbonil] -8-azabiciclo [3.2.1] oct-3-il] -1 piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVTIT, iniciando com o éster t-butílico do ácido 3-oxo-8- azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico, se obtém o éster esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 40 %).

RMN *H (250 MHz, CD₃CN) δ : 7,33 (m, 5H); 5,07 (s, 2H); 4,13 (m, 2H) ; 3,37 (t, 4H); 2,80 (hep, 1H); 2,43 (t, 4H); 1,87 (m, 2H); 1,62 (m, 6H) ; 1,42 (s, 9H).

PREPARAÇÃO LIII

Ácido 4-(8-azabiciclo[3.2.1Joct-3-il)-l-piperazinaearboxüieo, fenilmetil éster, cloridrato

Operando de forma análoga à preparação XL1, iniciando com o o composto obtido de acordo com a preparação LU, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 96 %).

RMN ^lH (250 MHz, DMSO) Ô : 11,78 (m largo, 1H) ; 9,45 (s, 2H) ; 7,38 (m, 5H); 5,11 (s, 3H); 4,09 (m, 4H); 3,95 (m, 1H); 3,43 (m, 4H) ; 3,07 (m, 2H); 2,22 (m, 4H); 1,92 (m, 4H).

PREPARAÇÃO LIV

Ácido 4-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXXIV, iniciando com o acetaldeído e com o composto obtido de acordo com a preparação LIII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 99 %).

RMN Hl (250 MHz, CD3CN) Ô : 7,33 (m, 5H); 5,07 (s, 2H); 3,39 (m, 6H); 2,63 (m, 1H) ; 2,56 (q, 2H); 2,42 (t, 4H); 1,93 (m, 2H) ; 1,61 (m, 6H); 1,06 (t,3H).

PREPARAÇÃO LV l-(8-etil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)piperazina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação LIV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 78 %).

RMN 'H (300 MHz, CDC13) δ : 3,57 (m, 2H); 2,94 (t, 2H); 2,71 (q, 2H); 2,59 (m, 4H); 2,52 (m, 1H) ; 1,99 (m, 4H) ; 1,64 (m, 4H). PREPARAÇÃO LVI

Ácido 4-I8-(l-metiletil)-8-azabiciclo[3.2.1]oet-3-il]-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXXIV, iniciando com a acetona e com o composto obtido de acordo com a preparação Llll, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 77 %).

RMN ^lH (250 MHz, CDC13) δ : 7,32 (m, 5H) ; 5,12 (s, 2H) ; 3,64 (m, 2H); 3,49 (t, 4H) ; 2,92 (quin, 1H) ; 2,59 (hep, 1H) ; 2,47 (m, 4H) ; 1,99 (m, 2H) ; 1,82 (dt, 2H) ; 1,63 (m, 2H) ; 1,48 (m, 2H) ; 1,14 (d, 6H).

PREPARAÇÃO LVII

- [8-(l -metiletil)-8-azabicielo [3.2.1 ] oct-3-il] piperazina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação LV1, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 82 %).

RMN ^lH (250 MHz, CDC13) δ : 3,79 (m, 2H); 3,05 (quin, 1H); 2,98 (m, 4H); 2,71 (hep, 1H); 2,61 (m, 4H); 2,13 (m, 2H) ; l,95(m, 2H) ; 1,65 (m, 4H);

1,29 (d, 6H).

PREPARAÇÃO LVIH

Hexahidro-l-metil-4-(l-oxo-2-propcniI)-///-l,4-diazepina

Uma solução é preparada a partir de 20 g (175 mM) de Nmetilhomopiperazina em 100 ml de diclorometano, a qual se acrescenta gota a gota, a 0 °C, uma solução de 15,85 g (175 mM) de cloreto de acriloila em 20 ml de diclorometano. O meio reacional é agitado por 1 hora a 0 °C, seguidamente por 2 horas em temperatura ambiente, sendo em seguida hidrolisado com uma solução de 12 g de carbonato de sódio em 20 ml de água. A mistura é decantada, a fase orgânica é lavada uma vez sendo em seguida seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. 23 g do composto esperado são obtidos, sobre a forma de um óleo laranja, o qual é usado, sem outra purificação, na etapa seguinte.

PREPARAÇÃOL1X

Ácido 4- [3-(hexahid ro-4-meíiI-///-1,4-diazepin-l -il)-3-oxopropil] -1 piperazinacarboxílica, fenilmetil éster

Uma solução é preparada a partir de 7 g (41 mM) do composto obtido de acordo com a preparação LVIII em 100 ml de tolueno, a qual são adicionados 11 g (50mM) de éster benzílico do ácido 1-piperazinacarboxílico. O meio reacional é agitado por 16 horas sobre refluxo do solvente, e em seguida é concentrado sobre pressão reduzida. O resíduo é retomado com acetato de etila e a fase orgânica é lavada uma vez com água e em seguida é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura tolueno/isopropanol/amoníaco (80/20/1; v/v/v). 4,1 g do composto esperado são obtidos na forma de um óleo amarelo (rendimento = 26 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 7,36 (m, 5H) ; 5,06 (s, 2H) ; 3,47 (m, 4H) ; 3,37 (m, 4H) ; 2,50 (m, 8H); 2,35 (m, 4H); 2,24 et 2,21 (2s, 3H) ; 1,75 (m, 2H).

PREPARAÇÃO LX l-[3-(hexahidro-4-metil-/_JfiT-l,4-diazepin-l-il)-3-oxopropil]piperazina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação LIX, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 65 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 3,48 (m, 4H) ; 2,67 (t, 4H) ; 2,48 (m, 8H); 2,30 (t, 4H); 2,25 et 2,22 (2s, 3H); 1,73 (m, 2H).

PREPARAÇÃO LXI l-[3-(hexahidro-4-metil-Lff-l,4-diazepin-l-il)propil]piperazina

Uma suspensão é preparada a partir de 120 mg (3,1 mM) de hidreto de lítio-alumínio em 3 ml de tetrahidrofurano (THF) e é adicionada uma solução de 800 mg (3,1 mM) do composto obtido de acordo com a preparação LX em 10 ml de THF. A mistura reacional é aquecida com um suave refluxo do solvente por 4 horas, em seguida é resfriada em temperatura ambiente. 200 mg de sal de Glauber são adicionados ao meio reacional e, após cerca de 15 minutos, são adicionados 50 ml de acetato de etila. A suspensão obtida é filtrada e o filtadro é concentrado sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (80/20/10; v/v/v). Obtém-se o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento - 34 %).

RMN ‘H (250 MHz, DMSO) δ : 2,64 (t, 4H) ; 2,57 (m, 4H) ; 2,49 (m, 4H) ; 2,38 (t, 2H); 2,23 (m, 6H) ; 2,21 (s, 3H); 1,66 (quin, 2H) ; 1,52 (quin, 2H).

PREPARAÇÃO LXII

Ácido 4-[2-(hexahidro-4-metil-I//-l,4-diazepin-l-il)-2-oxoetil]-lpiperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Uma solução é preparada a partir de 10 g (87,5 mM) de Nmetilhomopiperazina em 200 ml de dielorometano, a qual são acrescentados 36,6 ml de trietilamina. A mistura é resfriada à -78 °C e são adicionados gota a gota 6,97 ml de cloreto de eloroacetila. O meio reaeional é agitado por 1,5 hora a -78 °C, em seguida é acrescentada uma solução de 19,3 g (87,6 mM) de éster benzílico do ácido 1-piperazinaearboxílico em 10 ml de dielorometano. Em seguida, deixa-se a mistura retomar à temperatura ambiente, e se agita por 15 horas. O meio reaeional é em seguida hidrolisado por uma solução de carbonato de sódio. A mistura é decantada, a fase orgânica é lavada uma vez com água, em seguida é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (90/10/5; v/v/v). Obtém-se o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 43 %).

RMN ‘H (250 MHz, DMSO) δ : 7,36 (m, 5H); 5,07 (s, 2H) ; 3,55 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 3,38 (m, 4H); 3,16 (d, 2H); 2,60 (m, 2H); 2,44 (m, 6H) ; 2,24 et 2,22 (2s, 3H); 1,76 (m, 2H).

PREPARAÇÃO LXHI l-[2-(hexahidro-4-metiI-/H-l,4-diazepín-l-il)-2-oxoeíiI]piperazina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação LXII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 60 %).

RMN ‘H (250 MHz, DMSO) δ : 3,56 (m, 2H) ; 3,44 (m, 2H) ; 3,10 25 (d, 2H) ; 2,74 (dd, 4H); 2,61 (m, 1H2,44 (m, 4H) ; 2,39 (m, 3H) ; 2,25 et 2,22 (2s, 3H); 1,78 (m, 2H).

PREPARAÇÃO LXIV l-[2-(hexahidro-4-metil-//f-l,4-diazepin-l-il)etil]piperazina

Operando de forma análoga à preparação LXI, iniciando com o 30 composto obtido de acordo com a preparação LXIII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento - 21 %).

RMN ’Η (300 MHz, DMSO) δ : 2,63 (m, 8H); 2,49 (m, 5H); 2,28 (m, 7H); 2,21 (s, 3H) ; 1,66 (quin, 2H).

PREPARAÇÃO LXV l-(l-oxo-2-propenil)azetidiiia

Operando de forma análoga para a preparação LVTTT, iniciando com a azetidina, obtém-se o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo o qual é permitido reagir na preparação seguinte sem purificação.

PREPARAÇÃO LXVI

Ácido 4-[3-(l-azetidinil)-3-oxopropil]-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação L1X, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação LXV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 14 %).

RMN ’H (250 MHz, DMSO) δ : 7,34 (m, 5H); 5,06 (s, 2H); 4,09 (t, 2H); 3,80 (t, 2H); 3,35 (m, 4H); 2,48 (t, 2H); 2,33 (t, 4H); 2,16 (m, 4H).

A T> A Ã /Ά F VFZFF iKISrAKAvAv luTLVll 1 - [3-(l -azetidinil)-3-oxopropíIJ p iperazina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação LXVT, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido amarelo (rendimento = 100 %).

F = 50 °C

PREPARAÇÃO LXV11I í-[3-(l-azetidinil)propil]piperazina

Operando de forma análoga à preparação LXI, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação LXV11, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 30 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 3,19 (m largo, 1H); 3,02 (t, 4H); 2,66 (t, 4H); 2,25 (m, 8H); 1,93 (quin, 2H); 1,36 (quin, 2H).

PREPARAÇÃO LXIX a-[(dimetilamino)metil]-4-piperidinametanol g (83,6 mM) de cloridrato de 2-[(dimetilamino)metil]-4piridinametanol são dissolvidos em 200 ml de metanol a 50 °C. São adicionados em seguida, sobre atmosfera de nitrogênio, 2 g de óxido de platina e agita-se a mistura sobre atmosfera de hidrogênio a 50 °C, sobre uma pressão de 300 hPa (3 bars), por 7 horas. Este catalisador é, então, removido por filtração e o filtrado é concentrado sobre pressão reduzida. O resíduo sólido é retomado com 10 ml de hidróxido de sódio 10N e 150 ml de clorofórmio. A fase orgânica é separada com uma solução de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto esperado é obtido sobre a forma de um óleo que cristaliza (rendimento = 87 %).

F = 98 °C

PREPARAÇÃO LXX

4-(l-pirrolidinilmetil)píperidina

Operando de forma análoga à preparação LX1X, iniciando com o 4(l-pirrolidinilmetil)piridina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo.

PREPARAÇÃO LXXI

Ácido 4-[(4-(l-metiletil)-l-piperazmil]-l-piperidinacarboxílico, fenilmetil éster

Uma mistura é preparada a partir de 827 mg (3,54 mM) de éster benzílico do ácido 4-oxo-l-piperidinacarboxílico, 500 mg (3,9 mM) de Nisopropilpiperazina e 1,2 g (4,25 mM) de isopropilato de titânio em 10 ml de metanol e são adicionados sobre agitação e a temperatura ambiente, 148 mg de borohidrato de sódio. A mistura reacional é mantida sobre agitação por 16 horas, em seguida é diluída eom 20 ml de água. A suspensão obtida é filtrada e o precipitado é lavado com 30 ml de acetato de etila que é usado para extrair o filtrado. A fase orgânica obtida é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O óleo amarelo obtido é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (9/1 ; v/v). 235 mg do produto esperado são obtidos sobre a forma de um sólido branco (rendimento =19 %).

F = 55 °C

PREPARAÇÃO LXXII

4-[4-(l-metiletil)-l-piperaziníl]piperidina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação LXXI, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 98 %).

F = 65 °C

PREPARAÇÃO LXXIII

Ácido 4-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-l-piperidinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXI, iniciando com o N-metilpiperazina e o éster benzílico do ácido 4-formil-l-piperidinacarboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 52 %).

RMN ’H (250 MHz, DMSO) δ : 7,34 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 3,98 (m, 2H); 2,77 (m, 2H); 2,29 (m, 8H); 2,19 (s, 3H); 2,08 (d, 2H); 1,67 (m, 3H) ; 0,95 (m, 2H).

PREPARAÇÃO LXXIV

4-[(4-metil-l-piperazinil)metil]piperidina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação LXXIII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 77 %).

RMN ^lH (250 MHz, DMSO) δ : 2,89 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,28 (m, 8H); 2,12 (s, 3H); 2,05 (d, 2H); 1,55 (m, 3H); 1,02 (m, 2H). PREPARATION LXXV

Ácido 4-[(l-azetidinil)metii]-l-piperidinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXIII, iniciando com a azetidina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 69 %).

RMN Ή (300 MHz, DMSO) δ : 7,34 (m, 5H) ; 5,04 (s, 2H) ; 3,95 (m, 2H) ; 3,06 (t, 4H) ; 2,75 (m, 2H) ; 2,18 (d, 2H) ; 1,94 (quin, 2H) ; 1,61 (m, 2H) ; 1,38 (m, 1H); 0,94 (m, 2H).

PREPARAÇÃO LXXVI

4-[(l-azetidinil)metil]piperidina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação LXXV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 93 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 3,06 (t, 4H) ; 2,92 (m, 2H) ; 2,50 (m, 2H) ; 2,15 (d, 2H) ; 1,91 (quin, 2H); 1,59 (m, 2H) ; 1,30 (m, 1H) ; 1,00 (m, 2H).

PREPARAÇÃO LXXVII

Ácido 4-[(dimetilamino)metil]-l-piperidinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXIII, iniciando com a dimetilamina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 78 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 7,35 (m, 5H); 5,05 (s, 2H) ; 3,97 (m, 2H); 2,79 (m, 2H); 2,09 (s, 6H); 2,02 (d, 2H); 1,68 (d, 2H); 1,61 (m, 1H); 0,96 (m, 2H).

PREPARAÇÃO LXXVIII

4-[(dimetilamino)metil]piperidina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação LXXVII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 90 %).

RMN Ή (300 MHz, DMSO) δ : 2,91 (m, 2H); 2,43 (m, 2H); 2,08 (s, 6H) ; 2,01 (d, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,49 (m, 1H); 0,96 (dq, 2H). PREPARAÇÀOLXXIX

Ácido 4-[(4-etil-l-piperazinil)metil]-l-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletiI éster

Operando de forma análoga à preparação LXXIII, iniciando com o N-etilpiperazina e o éster t-bulílico do ácido 4-formil-l-piperadinacarboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 78 %).

RMN ‘Η (300 MHz, DMSO) δ : 3,90 (m, 2H) ; 2,67 (m, 2H); 2,29 (m, 10H); 2,09 (d, 2H); 1,63 (m, 3H); 1,38 (s, 9H); 0,96 (t, 3H); 0,85 (m, 2H). PREPARAÇÃO LXXX

4- [(4-etil-l -piperazinil) metil] piperidina

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o éster obtido de acordo eom a preparação LXXIX, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 76 %).

RMN Ή (250 MHz, DMSO) δ : 2,95 (m, 2H); 2,51 (m, 2H); 2,42 (m, 10H); 2,05 (d, 2H); 1,54 (m, 3H); 1,03 (m, 2H); 0,99 (t, 3H). PREPARAÇÃO LXXXI r

Acido 4-[(hexahidro-4-metil-///-l,4-diazepín-l-il)metil]-lpiperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXIX, iniciando com o N-metil-homopiperazina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 83 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : pas de RMN ¹ TI

PREPARAÇÃO.......LXXXII

4-[(hexahidro-4-metil-I//-l,4-diazepin-l-il)metil]piperidina

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação LXXXI, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 23 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 3,03 (m, 2H); 2,57 (m, 5H); 2,50 (m, 5H); 2,25 (s, 2H); 2,22 (s, 3H); 1,68 (m, 4H); 1,63 (m, 1 Η) ; 1,08 (m, 2H). PREPARAÇÃO LXXXIII

Ácido 4-(hexahidro-4-metil-///-l,4-diazepin-l-il)-l-piperidinacarboxílico,

1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXI, iniciando com o N-metil-homopiperazina e o éster t-bulílico do ácido 4-oxo-lpiperadinacarboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 36 %).

RMN ’Η (250 MHz, CDC13) δ : 4,15 (m, 2H) ; 2,82 (m, 4H); 2,70 (m, 7H); 2,42 (s, 3H) ; 1,87 (m, 2H) ; 1,98 (m, 2H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,40 (m, 2H).

PREPARAÇÂOLXXXIV

4-(hexahidro-4-metil-/H-l,4-diazepin-l-il)piperidina, tricloridrato

409 mg (1,37 mM) do composto obtido de acordo com a preparação LXXXII1 são dissolvidos em 1 ml de metanol e 27 ml de uma solução 2,3 N de cloreto de hidrogênio em acetato de etila. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 12 horas e concentrada sobre pressão reduzida. O produto esperado é obtido sobre a forma de um musse bege (rendimento = 99 %).

RMN ’H (250 MHz, DMSO) δ : 3,88 (m, 4H); 3,62 (m, 1H); 3,43 (m, 6H); 2,94 (m, 2H); 2,82 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,10 (m, 2H). PREPARAÇÃO LXXXV r

Acido 4-(4-ciclopropil-l-piperaziniI)-l-piperidinacarboxíIico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXI, iniciando com o N-ciclopropilpiperazina e o éster t-bulílico do ácido 4-oxo-lpiperadinacarboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 62 %).

F = 64 °C

PREPARAÇÃO LXXXVI

4-(4-ciclopropil-l-piperazinil)piperidina

Operando de forma análoga à preparação LXXII, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação LXXXV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 90 %).

F- 107 °C

PREPARAÇÃO LXXXVII

Ácido 4-[4-(l,l-dimetiletil)-í-piperaziiiil]-l-piperidinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXI, iniciando com o N-t-butilpiperazina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 50 %).

F = 84 °C

PREPARAÇÃO LXXXVIII

4- [4-(1,1 -dimetiletil)-1 -piperazinil] piperidin a

Operando de forma análoga à preparação LXXTI, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação LXXXVII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 75%).

F = 82 °C

PREPARAÇÃO LXXXIX

Ácido 4-(4-piperidinil)-l-piperidinacarboxflico, 1,1-dimetiletil éster

Uma solução é preparada a partir de 41 g (0,17 mM) de 4,4’bipiperidina em 250 ml de etanol e 250 ml de hidróxido de sódio e é acrescentada lentamente, à 0 °C, uma solução de 18,5 g (0,0085 mM) de dicarbonato de tbutila em 100 ml de etanol. A mistura reacional é agitada por 1 hora a 10 °C em seguida o etanol é removido por um evaporador, sobre pressão reduzida. A fase aquosa residual é saturada com cloreto de sódio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica obtida é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (8/2/0,4; v/v/v). 16,5 g do composto esperado são obtidos sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 72 %).

F = 70-71 °C

PREPARAÇÃO XC

Ácido 4-(l-etil-4-piperidinil)-l-piperidinacarboxflico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXI, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação LXXXIX e com o acetaldeído, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 87 %).

F = 68-70 °C

PREPARAÇÃO XCI

4-(l-etil-4-piperidinil) piperidina, dicloridrato

Operando de forma análoga à preparação LXXXIV, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação XC, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento =100 %).

F = 280 °C

PREPARAÇÃO XCI

Ácido 4-[l-(l-metiIetil)-4-piperidinil]-l-piperidinaearboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação XC, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação LXXXIX e com a acetona, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento - 69 %).

RMN 'H (250 MHz, CDC13) δ : 4,10 (m, 2H) ; 3,52 (m, 1H); 3,47 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 1,88 (m, 4H); 1,85 (m, 4H); 1,45 (s, 9H); 1,30 (d, 6H) ; 1,12 (m, 2H).

PREPARAÇÃO XC1I1

4-[l-(l-metiletil)-4-piperidinll]-l-piperidina, dicloridrato

Operando de forma análoga à preparação LXXXTV, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação XCII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 89 %).

F = 250 °C

PREPARAÇÃO XCIV

Ácido 4-(cicIopropil-4-piperidinil)-l-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster

200 mg do composto obtido de acordo com a preparação LXXXIX são dissolvidos em 5 ml de metanol e aereseenta-se 320 μΐ de ácido acético e 200 mg de peneira molecular 3 Â, em seguida 562 μΐ (2,79 mM) de etoxi-1(trimetilsililoxi)ciclopropano e 141 mg (2,23 mM) de borohidreto de sódio. O meio reacional é aquecido sobre um refluxo suave por 20 horas, sendo em seguida resfriado e filtrado. O filtrado é concentrado sobre pressão reduzida e o resíduo da evaporação é retomado com 20 ml de acetato de etila. Esta fase orgânica é lavada com uma solução de hidróxido de sódio 2N, e posteriormente com uma solução de cloreto de sódio saturado, é seca sobre sulfato de sódio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia de sílica gel eluindo eom uma mistura de diclorometano/metanol (95/5; v/v). 110 mg do composto esperado são obtidos sobre a forma de um pó branco (rendimento = 64 %).

RMN 'Η (250 MHz, CDC13) δ : 4,10 (m, 2H) ; 3,05 (m, 4H); 2,65 (t, 2H) ; 2,09 (t, 2H) ; 1,67 (m, 4H); 1,55 (m, 1H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,22 (m, 6H) ; 0,47 (m, 4H).

PREPARAÇÃO XCV

4-(l-ciclopropil-4-piperidinil)piperidina, dicloridrato

Operando de forma análoga à preparação LXXXIV, iniciando com o éster obtido de acordo com a preparação XC1V, se obtém o produto esperado sobre a forma de uma pasta branca (rendimento = 99 %).

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ : 10,50 (m largo, 1H) ; 8,80 (m largo, 2H); 3,45 (m, 2H); 3,16 (m, 2H); 2,81 (m, 2H); 2,73 (m, 3H); 1,90 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 1,35 (m, 4H); 1,10 (m, 2H); 0,78 (m, 2H).

PREPARAÇÃO XCVI r

Acido 4-[2-(4-piperidinil)etil]-l-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXXIX, iniciando com cloridrato de 4,4’-etilenopiperidina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 39 %).

F = 92-94 °C

PREPARAÇÃO xçyn

4-[2-(l-metil-4-piperidiniI)etil]piperidina

Uma solução é preparada a partir de 307 mg (1,04 mM) do éster obtida de acordo com a preparação XCVI em 20 ml de tetraforano (THF) anidrido e são acrescentados em porções 157 mg (4,14 mM) de hidreto de lítioalumínio. A mistura reacional é agitada por 10 horas a 70 °C e em seguida é resfriada e diluída com 30 ml de THF. Adiciona-se 200 mg de sal de Glauber e a mistura é colocada sobre agitação em temperatura ambiente por uma noite, e em seguida é filtrada. O filtrado é concentrado sobre pressão reduzida para obter 235 mg do produto esperado sobre a forma de uma pasta branca (rendimento = 99 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 3,16 (s, 2H); 2,80 (m, 2H) ; 2,70 (m, 2H); 2,38 (t, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,76 (m, 2H) ; 1,58 (m, 3H); 1,42 (m, 1H) ;

1,11 (m, 8H) ; 0,94 (m, 2H).

PREPARAÇÃO XCVIII

4-[2-(4-metil-l-piperaziniI)etil]piridina

Em um tubo 2 ml (19 mM) de 4-vinilpiridina, 3,16 ml (28,5 mM) de N-metilpiperazina, são misturados 200 μΐ de ácido acético em 12 ml de etanol. O tubo é fechado e aquecido por 10 minutos a 160 °C em um forno de microondas. Após o resfriamento, acrescenta-se vagarosamente 20 ml de hidróxido de sódio 0,5 N e a mistura é extraída com diclorometano. A fase orgânica é separada e seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto esperado é obtido sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 86 %).

RMN ^JH (250 MHz, DMSO) δ : 8,43 (dd, 2H); 7,25 (dd, 2H);

2,73 (t, 2H); 2,52 (m, 2H); 2,48 (m, 4H); 2,30 (m, 4H); 2,13 (s, 3H).

Operando de forma análoga à preparação XCVIIT se obtém os seguintes derivados de piridina:

PREPARAÇÃO IC

4-(2-(1 -piperidinil)etiljpiridina óleo amarelo (rendimento = 52 %)

RMN ’H (250 MHz, DMSO) δ : 8,43 (dd, 2H) ; 7,24 (dd, 2H) ;

2,73 (t, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,37 (t, 2H); 1,43 (m, 6H).

PREPARAÇÃO C

4-[2-(metil)(l-metiletiI)amino]etil]piridina óleo amarelo (rendimento = 10 %)

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ : 8,49 (d, 2H); 7,16 (d, 2H); 2,76 (hep, 1H) ; 2,65 (t, 2H); 2,56 (d, 2H); 2,15 (s, 3H); 0,90 (d, 6H). PREPARAÇÃO Cl

4-[2-(4-morfolinil)etil]piridina óleo amarelo (rendimento =72 %)

RMN 'H (2500 MHz, DMSO) δ : 8,44 (dd, 2H); 7,26 (dd, 2H); 3,05 (dd, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,53 (m, 2H); 2,41 (dd, 2H).

PREPARAÇÃO CII

4- [2-(l -azetidinil)etil] piridin a óleo amarelo (rendimento = 62 %)

RMN ’Η (300 MHz, DMSO) δ : 8,43 (d, 2H) ; 7,22 (d, 2H) ; 3,07 (t, 4H); 2,53 (m, 4H); 1,91 (quin, 2H).

PREPARAÇÃO CIII

Acido (metil)[2-(4-piridinil)etil]carbâmico, 1,1 dimetíletil éster óleo amarelo (rendimento = 83 %)

RMN ‘H (300 MHz, DMSO) δ : 8,45 (d, 2H); 7,21 (d, 2H) ; 3,42 (t, 2H) ; 2,76 (t, 2H); 2,75 (s, 3H) ; 1,23 (s, 9H).

PREPARAÇÃO C1V

4-(2-metil)(etil) amino]etiljpiridina óleo incolor (rendimento = 51 %)

RMN Ή (300 MHz, DMSO) δ : 8,50 (d, 2H); 7,25 (d, 2H); 2,73 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,43 (q, 2H); 2,23 (s, 3H); 0,90 (t; 3H).

PREPARAÇÃO CV

4-(2-dictilamino])ctil]piridina óleo amarelo (rendimento = 30 %)

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ: 8,43 (dd, 2H); 7,24 (dd, 2H); 2,65 (m, 4H) ; 2,40 (q, 4H) ; 0,93 (t, 6H).

PREPARAÇÃO CVI

4-[2-(hexahidro-4metil-ljfií-l,4-diazepin-l-il)etil]piridina óleo amarelo (rendimento = 52 %)

RMN “H (250 MHz, DMSO) δ : 8,43 (d, 2H) ; 7,25 (d, 2H) ; 2,71 (m, 8H); 2,50 (m, 4H); 2,22 (s, 3H); 1,68 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CV1I

4-[2-(4-metiI-lpiperazinil)etil]piperidina

Operando de forma análoga à preparação LXIX, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação XCVIII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido amarelo (rendimento = 80 %).

F= 111-112 °C

PREPARAÇÃO CVIII

4-[2-(dimetiIamino)etil|piperidina

Operando de forma análoga à preparação CVII, iniciando com o 4[2-(dimetilamino)etil]piridina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 96 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 2,86 (2H) ; 2,39 (dt, 2H); 2,18 (dd, 2H) ; 2,08 (s, 6H); 1,54 (dm, 2H); 1,27 (m, 3H) ; 0,96 (m, 2H). PREPARAÇÃO C1X

4-[2-(l-pírrolidinil)etiI]piperidina

Operando de forma análoga à preparação CVII, iniciando com o 4[2-(l-pirrolidinil)etil]piridina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 88 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 2,86 (dm, 2H) ; 2,38 (m, 8H) ; 1,64 (m, 4H); 1,54 (dm, 2H); 1,32 (m, 3H) ; 0,96 (dq, 2H).

Operando de forma análoga à preparação CVII, iniciando com o composto obtido de acordo com a s preparações IC a CIV, são obtidos os seguintes derivados de piperidina:

PREPARAÇÃO CX

4-[2-(l-piperidinil)etil]piperidina óleo amarelo (rendimento = 92 %)

RMN Ή (300 MHz, DMSO) δ : 3,10 (dm, 2H); 2,67 (dt, 2H);

2,27 (m, 6H); 1,70 (m, 2H); 1,47 (m, 5H) ; 1,35 (m, 4H) ; 1,23 (m, 2H). PREPARAÇÃO CXI

4-[2-[(metil)(l-metiletil)amino]etiI]piperidina óleo amarelo (rendimento = 96 %)

RMN ^lH (250 MHz, DMSO) δ : 3,10 (d, 2H) ; 2,77 (m, 1H) ; 2,60 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 2,10 (s, 3H); 1,72 (m, 2H); 1,34 (m, 1H); 1,29 (t, 2H); 1,23 (m, 2H); 0,91 (d, 6H).

PREPARAÇÃO CXII

4-[2-(4-morfoIinil)etil]piperidina óleo amarelo (rendimento = 98 %)

RMN Ή (300 MHz, DMSO) δ : 3,54 (t, 4H) ; 2,86 (dt, 2H) ; 2,39 (dt, 2H) ; 2,28 (m, 4H) ; 2,25 (t, 2H) ; 1,54 (dm, 2H) ; 1,31 (m, 3H) ; 0,97 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CXIII

4- [2-(l -azetidinil)etil] piperidina óleo incolor (rendimento - Ί4 %)

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ : 3,16 (t, 4H) ; 3,12 (m, 2H) ; 2,65 (m, 2H); 2,35 (t, 2H); 1,94 (quin, 2H); 1,85 (m, 2H); 1,35 (m, 1H); 1,23 (t, 2H);

1,15 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CXIV r

Acido (metil)[2-(4-piperidinil)etil]carbâmíeo, 1,1-dimetiIetil éster óleo incolor (rendimento = 64 %)

RMN ‘H (300 MHz, DMSO) δ : 3,16 (t, 2H); 2,89 (dm, 2H); 2,73 (s, 3H); 2,40 (t, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,35 (m, 2H) ; 0,96 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CXV

4-[2-[(metiI)(etil)amino]etil]piperidina óleo incolor (rendimento = 98 %)

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 3,13 (m, 2H) ; 2,68 (m, 2H) ; 2,32 (m, 4H) ; 2,11 (s, 3H) ; 1,85 (m, 2H) ; 1,51 (m, 1H) ; 1,34 (t, 2H) ; 1,24 (m, 2H) ; 0,96 (t, 3H).

PREPARAÇÃO CXVI

4-[2-(dietilammo)etil]piperidina óleo amarelo (rendimento = 87 %)

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 2,87 (dm, 2H) ; 2,40 (m, 8H) ;

1,54 (dm, 2H); 1,26 (m, 3H); 0,98 (m, 2H) ; 0,91 (t, 6H).

PREPARAÇÃO CXVII

4-[2-(hexahidro-4-metil-l//-l,4-diazepin-l-il)etil]piperidina óleo amarelo (rendimento - 79 %)

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 2,89 (d, 2H) ; 3,05 (m, 2H); 2,58 (m, 4H); 2,49 (m, 4H) ; 2,46 (m, 4H); 2,21 (s, 3H) ; 1,66 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,28 (m, 3H); 0,99 (m, 2H),

PREPARAÇÃO CXVIII

Ácido 4-(2-hidroxi-l,l-dimetiletil)-l-piperidinaearboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXXIX, iniciando com 5 o p,P-dimetil-4-piperidínaetanol, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 96 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 4,41 (t, 1H) ; 3,98 (d, 2H) ; 3,13 (d, 2H); 2,51 (m, 2H); 1,50 (d, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,33 (m, 1H); 1,04 (m, 2H); 0,93 (s, 6H.

PREPARAÇÃO CXIX

Ácido 4-(l,l-dimetil-2-oxoetil)-l-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Uma solução é preparada a partir de 68 μΐ (0,77 mM) de cloreto de oxalila em 6 ml de diclorometano anidro. 82,5 μΐ de dimetilsulfóxido são adicionados, a -70 °C, e após 15 minutos, 100 mg (0,39 mM) do álcool obtido de acordo com a preparação CXVIII em solução com 4 ml de diclorometano e em seguida, após 5 minutos 270 μΐ de trietilamina são adicionados. A mistura é agitada 5 minutos a -70 °C, e em seguida é deixada retomar à temperatura ambiente. Após a adição de 25 ml de acetato de etila, esta fase orgânica é lavada com uma solução a 10 % de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo eom uma mistura de diclorometano/acetato de etila (85/15; v/v). 80 mg do composto esperado são obtidos como um óleo incolor (rendimento = 80 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 9,44 (s, 1H) ; 3,96 (d, 2H) ; 2,59 (m, 2H); 1,69 (m, 1H); 1,50 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,07 (m, 2H); 0,93 (s, 6H).

PREPARAÇÃO CXX

Ácido 4-[2-(lazetidinil)-l,l-dimetiletil-l-piperidinacarboxílico, 1,1dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXI, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CXIX e com a azetidina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 65 %).

RMN ’Η (300 MHz, DMSO) δ : 3,96 (d, 2H) ; 3,13 (t, 4H) ; 2,51 (m, 2H) ; 2,16 (s, 2H) ; 1,92 (quin, 2H) ; 1,55 (d, 2H) ; 1,39 (s, 9H) ; 1,35 (m, 1H); 1,05 (m, 2H); 0,70 (s, 6H).

PREPARAÇÃO CXXI

4-[2-(lazetidinil)-l,l-dimetiIetil-l-piperidina, bis(trifluoroacetato)

520 mg (1,75 mM) do composto obtido de acordo com a preparação CXX são misturados com 3 ml de ácido trifluoroacético e 380 μΐ de anisol em 3 ml de diclorometano, A mistura é agitada por uma noite em temperatura ambiente e em seguida é concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é retomado com 20 ml de tolueno e é novamente concentrado sobre pressão reduzida. O produto é triturado em 4 ml de éter etílico para dar um sólido que é separado por filtração e seco. 683 mg do composto esperado são obtidos (rendimento = 92 %).

F= 138-140 °C

PREPARAÇÃO CXX11

Ácido 4-[2-(4-morfolinil)-l,l-dimetiletil]-l-piperidinacarboxílico, 1,1dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação CXX, iniciando com a morfilina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 12 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 3,97 (d, 2H) ; 3,53 (t, 4H) ; 2,57 (m, 2H); 2,41 (t, 4H); 2,10 (s, 2H); 1,60 (d, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,29 (m, 1H) ; 1,05 (m, 2H); 0,77 (s, 6H).

PREPARAÇÃO CXXIII

4-[2-(4-morfoliniI)-l,l-dimetiletil]piperidina, bis(trifluoroacetato)

Operando de forma análoga à preparação CXXI, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CXXII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido amarelo pálido (rendimento = 69 %).

F = 158-160 °C

PREPARAÇÃO CXXIV

4- [2 - (1 -piperidinil)-!, 1 -dimetiletil]piperidina

Uma suspensão de 70 g (0,58 mM) de 4-isopropilpiridina, 250 g (2 M) de hidrocloreto de piperidina e 85 g de paraformaldéido em 60 ml de etanol à 95 % é colocada em refluxo por 48 horas. A mistura reacional é em seguida concentrada sobre pressão reduzida e o resíduo é retomado com 650 ml de hidróxido de sódio 3 N e extraída 3 vezes eom 250 ml de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas são lavadas com uma solução de cloreto de sódio, seca e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é destilado sobre um vácuo de 1 mm Hg e a fração coletada entre 80 e 125 °C é purificada através da cromatografia em sílica gel eluindo eom uma mistura de tolueno/isopropanol (9/1; v/v). 21,4 do composto esperado são obtidos como um óleo amarelo claro (rendimento = 17 %).

RMN 'H (300 MHz, CDC13) δ : 8,49 (d, 2H); 7,32 (d, 2H); 2,53 (s, 2H); 2,20 (t, 4H) ; 1,39 (m, 4H); 1,36 (m, 2H) ; 1,29 (s, 6H), PREPARAÇÃO CXXV

4-12-(1 -piperidinil)-l ,1 -dimetiletilj piperidina

Operando de forma análoga à preparação CVII, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CXXIV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 33 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 2,94 (dm, 2H); 2,37 (m, 6H); 2,03 (s, 2H); 1,45 (m, 6H); 1,32 (m, 2H) ; 1,18 (m, 1H) ; 1,05 (m, 2H); 0,74 (s, 6H).

Operando de forma análoga às preparações CXXIV e CXXV, são obtidos os dois compostos seguintes:

PREPARAÇÃO CXXVI 4-[2-(l-pirrolidinil)-l,l-dimetiletil]piperidina óleo amarelo (rendimento = 72 %).

RMN ‘H (250 MHz, DMSO) δ : 2,97 (d, 2H) ; 2,55 (m, 4H); 2,48 (m, 2H) ; 2,26 (s, 2H); 1,66 (m, 4H) ; 1,62 (d, 2H) ; 1,29 (m, 1H) ; 1,03 (m, 2H) ; 0,77 (s, 6H).

PREPARAÇÃO CXXVII

4- [2-(dietilamino)-l, 1-dimetiletil] piperidina óleo incolor (rendimento = 79 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : pas de RMN ^!H

PREPARAÇÃO CXXVIII

N,l-dimetil-N-[l-(fenilmetil)-4-piperidinil]4-piperidinamina

Operando de forma análoga à preparação LXXT, iniciando com o N-metil-4-piperidinona e com o l-benzil-4-(metilamino)piperidina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 66 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 7,28 (m, 5H) ; 3,41 (s, 2H); 2,76 (m, 4H); 2,40 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 1,90 (dt, 2H); 1,81 (dt, 2H); 1,57 (drn, 4H); 1,44 (m, 4H).

PREPARAÇÃO CXXIX

N,l-dimetiI-N-(4-piperidiniI)-4-piperidinamina

Uma solução é preparada a partir de 980 mg (3,25 mM) do composto obtido de acordo com a preparação CXXVIII em 60 ml de metanol e são adicionados 150 mg de carbono paládio à 10 %. A mistura é agitada sobre atmosfera de hidrogênio, sobre uma pressão de 3450 hPa (3,5 bars ou 50 Psi), em temperatura ambiente por 10 horas. O catalisador é removido pela fíltração e o filtrado é concentrado sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (97/3/03; v/v/v). O composto esperado é obtido sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 29 %).

RMN ’H (250 MHz, DMSO) δ : 2,94 (d, 2H); 2,76 (d, 2H) ; 2,43 (m, 4H) ; 2,12 (s, 3H); 2,10 (s, 3H) ; 1,81 (m, 2H); 1,76 (m, 4H) ; 1,45 (m, 2H);

1,30 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CXXX

4-[2-oxo-2-(4-metil-l-piperazinil)etil]piridina

Uma solução é preparada a partir de 3 g (17,3 mM) de ácido (4piridinil)acético em 50 ml de tetrahidrofurano (THF) e é acrescentada gota a gota, em temperatura ambiente, uma solução de 3,4 g (20,7 mM) de carbonildiimiazol em solução com 50 ml de THF. A mistura reacional é agitada por 8 horas, e em seguida é acrescentada uma solução com 1,73 g (17,3 mM) de

N-metilpiperazina em 20 ml de THF. O meio reacional é aquecido sobre refluxo do solvente por 2 horas, e em seguida é concentrado sobre pressão reduzida. O resíduo da evaporação é retomado com 80 ml de hidróxido de sódio e é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (99/1; v/v). O composto esperado é obtido sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 28 %).

RMN Ή (250 MHz, DMSO) δ : 8,47 (dd, 2H) ; 7,23 (dd, 2H) ; 3,75 (s, 2H); 3,46 (t, 2H) ; 2,23 (t, 4H); 2,15 (3H),

PREPARAÇÃO CXXXI

4- [2-ox o-2-(4-metil-1 -piperazinil)etil] piridin a

Operando de forma análoga à preparação CVII, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CXXX, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 59 %).

RMN ‘H (250 MHz, DMSO) δ : 3,42 (t, 4H) ; 3,28 (m, 2H); 2,87 (dt, 2H); 2,41 (dt, 2H) ; 2,24 (m, 6H); 2,16 (s, 3H); 1,71 (m, 1H); 1,54 (dm, 2H); 1,06 (dq, 2H).

Operando de forma análoga aos exemplos 3 e 4, iniciando com os ácidos e aminas obtidos acima (ou das aminas conhecidas na literatura), se obtém oss compostos seguintes de acordo com a invenção:

Exemplo 16

N-[2-[2-[4-[3-(l-azetidinil)propil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxiN,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato Sólido bege (rendimento = 34 %).

F = 82 °C

Exemplo 17

N-[2-[2-[4-(l-metil-3-piperidinil)-l-piperazinil]-2-oxoetoxiletíl]-4-metoxiN,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 36 %).

F = 60-65 °C

Exemplo 18

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N ciclopropiI-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 51 %).

F= 185 °C

Exemplo 19

N-[2-[2-[4-[2-(l-pirrolidinil)etil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-Nciclopropil-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 42 %).

F= 141 °C

Exemplo 20

N-[2-[2-[4-[(l-metil-2-imidazolil)metil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 45 %).

F = 60-65 °C

Exemplo 21

N-[2-[2-[4-(l-metíI-4-pÍperidínÍl)-l-piperazÍnil|-2-oxoetoxiletil|-4-metoxi-N etil-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 48 %).

F = 206 °C

Exemplo 22

N-[2-[2-[4-[3-(dimetilamino)propiI]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etÍl]-4-metoxi N-etiI-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 26 %).

F = 60 °C

Exemplo 23

N-[2-[2-[4-(9-metil-9-azabiciclo [3.3.1 ] non-3-il)metil] -1-piperazinil] -2oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 73 %).

F = 96 °C

Exemplo 24

N-[2-[2-[4-[3-(l-pirrolidinil)propil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxiN-etil-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 63 %).

F = 65 °C

Exemplo 25

N-[2-[2-[4-[3-(l-pirrolidinil)propil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxiN-ciclopropil-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido cru (rendimento = 61 %).

F = 55 °C

Exemplo 26

N-[2-[2-[4-(8-ciclopropil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l-piperazinil]-2oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumaralo

Sólido branco (rendimento = 81 %).

F = 75 °C

Exemplo 27

N-[2-[2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l-pÍperazinil]-2-oxoetoxi]etil] 4-metoxí-N-etil-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 64 %).

F= 185 °C

Exemplo 28

N-[2-[2-[4-(8-metil-8-azabiciclo [3.2.1 ] oct-3-il)-l -piperazinil] -2-oxoetoxi] etil] 4-metoxi-N-ciclopropil-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 51 %).

F- 160 °C

Exemplo 29

N-[2-[2-[4-(l-ciclopropil-4-piperidinil)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 60 %).

F = 112-114 °C

Exemplo 30

N-[2-[2-[4-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]4-metoxi-N-(l-metiletil)-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 60 %).

F= 168 °C

Exemplo 31

N-[2-[2-[4-(l-etil-4-piperidinil)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxiN,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido bege (rendimento = 48 %).

RMN ^lH (250 MHz, DMSO) Ô : 6,80 (s, 2H) ; 6,53 (s, 2H) ; 4,05 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,22 (t, 2H); 3,12 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,62 (q, 2H); 2,53 (s, 6H); 2,48 (m, 4H); 2,29 (m, 3H); 1 ,ΊΊ (m, 2H); 1,52 (m, 2H) ; 1,07 (t, 2H).

Exemplo 32

N-[2-[2-[4-[l-(l,l-dimetiletiI)-4-piperidinil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 41 %).

F = 230 °C

Exemplo 33

N-[2-[2-[4-[(l-metil-4-piperidinil)metil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxiletil]-4” metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato Sólido amarelo (rendimento = 62 %).

F = 50 °C

Exemplo 34

N-[2-[2-[4-[3-(dimetilamino)propil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxiletil]-4-metoxi2,6-dicloro-4-metoxi-N-metil-benzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 78 %).

F = 60 °C

Exemplo 35

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidmil)etil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N-metil-benzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 69 %).

F= 125 °C

Exemplo 36

N-[2-[2-[4-[2-(l-metil-4-piperidinil)etil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etiI]-45 metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido cru (rendimento = 62 %).

F = 90 °C

Exemplo 37

N-[2-[2“[4-(l-metil-4-piperidinil)hexahidro-ljfiM,4-diazepin-i-il]-210 oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido cru (rendimento = 56 %).

F = 53 °C

Exemplo 38

N-[2-[2-[4-(l -metil-4-piperidinil) 1 -piperazinil] -2-oxoetoxi] etil] -4-metoxi-N15 (l-metiletil)-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 41 %).

F= 170 °C

Exemplo 39

N-[2-[2-[4-[l-(l-metiletil)-4-piperidinil]l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-420 metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 81 %).

F = 130 °C Exemplo 40

N-[2-[2-[4-[3-(l-piperidinil)propil]l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N 25 etil-2,6-dimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 60 %).

F = 65 °C

Exemplo 41

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-2,4 dicloro-6-metoxi-N-metil-benzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 46 %).

F = 202 °C

Exemplo 42

N-[2-[2-[4-(l-etíl-4-piperidinil)-l-piperazinil]-2-0xoetoxi]etil]-2,6-dicloro-4metoxi-N-metil-benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 68 %).

F = 96-98 °C

Exemplo 43

N-[2-[2-[4-((3S)-l-azabieiclo[2.2.2]oet-3-U)-l-piperazinill-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N-metil-2,6-dielorobenzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 36 %).

F = 75-79°C

Operando de forma análoga ao exemplo 2, iniciando com os ácidos e aminas obtidos acima (ou eom as aminas conhecidas na literatura), e usando o ácido adaptado pela salificação do composto básico purificado, se obtém os seguintes compostos de acordo eom a invenção:

Exemplo 44

N-[2-[2-[4-(l, 2,2,6,6-pentameti,-4-piperidinil)-l-piperazmil|-2-oxoetoxi|etil]4-metoxi-N,2,6-trimetílbenzenosuIfonamida, bis(trifluoroacetato)

Óleo incolor (rendimento = 37 %).

RMN Ή (300 MHz, CD3CN) δ : 8,70 (m largo, 1H); 6,75 (s, 2H) ; 4,10 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,76 (m, 4H); 3,70 (t, 1H); 3,61 (t, 2H); 3,28 (m, 4H); 2,27 (s, 6H); 2,57 (s, 6H); 2,28 (dm, 4H); 1,47 (s, 6H); 1,38 (s, 6H). Exemplo 45

N-[2-[2-[4-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 30 %).

F = 204 °C

Exemplo 46

N-[2-[2-[4-(8-etiI-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 27 %).

F = 132 °C

Exemplo 47

N-[2-[2-[4-[3-(4-metiI-hexahidro-l//-l,4-diazepin-l-il)propil]-l-piperazinil]2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 45 %).

F = 169 °C

Exemplo 48

N-[2-[2-[4-[8-(l-metiIetil)-8-azabicicIo[3.2.1]oet-3-il)-l-piperazinil]-2oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 35 %).

F= 132 °C

Exemplo 49

N-[2-[2-[4-|3-(4-metil-liexahidro-l//-l,4-diazepin-l-il)3-oxo-propil]-lpiperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, bis(trifluoroacetato)

Oleo incolor (rendimento = 35 %).

RMN *H (300 MHz, CD3CN) Ô : 6,76 (s, 2H) ; 4,15 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,82 (m, 6H); 3,65 (t, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,44 (t, 2H); 3,36 (m, 10H); 2,90 (t, 2H); 2,87 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 2,61 (s, 6H); 2,18 (m, 2H).

Exemplo 50

N-[2-[2-[4-[2-(4-metil-hexahidro-/H-l,4-diazepm-1-il)etil]-1-piperazinil]-2oxo- etoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, trifumarato Sólido branco (rendimento = 8 %).

F= 176 °C

Operando de forma análoga aos exemplos 5 e 4, iniciando com os ácidos obtidos acima, são obtidos os dois seguintes compostos de acordo com a invenção:

Exemplo 51

N-[2-[2-[4-((3S)-l-azabicielo[2.2.2]oct-3-il)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N-ciclopropil-2,6-diclorobenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 37 %).

F = 72 °C [α_η ²⁵] = -11,4 ° (c = 0,5 ; CH₃OH)

Exemplo 52

N-[2-[2-[4-((3S)-l-azabiciclo[2.2.2]oct-3-il)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N-etil-2,6-diclorobenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 32 %).

F = 70 °C [a_D ²⁵] =-11 ⁰ (c = 0,5 ; CH₃OH)

Operando de forma análoga 0 exemplo 1, iniciando com 0 ácido obtido de acordo com a preparação III e com 0 l-[2-(dietilamino)etil]piperazina, se obtém seguinte composto de acordo com a invenção:

Exemplo 53

N-[2-[2-[4-[2-(dietilamino)etil]-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-N,2,6trinietilbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco pastoso (rendimento = 77 %).

RMN 'H (300 MHz, CD3CN) δ : 6,74 (s, 2H); 6,60 (s, 2H); 4,02 (s, 2H) ; 3,80 (s, 3H); 3,54 (t, 2H) ; 3,46 (m, 2H) ; 3,32 (m, 2H) ; 3,26 (t, 2H); 2,96 (m, 6H); 2,74 (s, 3H); 2,62 (t, 2H); 2,57 (s, 6H); 2,41 (m, 4H); 1,16 (t, 6H).

PREPARAÇÃO CXXXH

Ácido [2-[metiI(fenilmetil)amino] etoxi] acético, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação II, iniciando com 2[metil(fenilmetil)amino]etanol, se obtém 0 produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 33 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 7,26 (m, 5H) ; 3,96 (s, 2H); 3,57 (t, 2H); 3,49 (s, 2H); 2,49 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 1,40 (s, 9H).

PREPARAÇÃO CXXXIII

Ácido [2-|metil(fenilmetil)amino]etoxi]acético, sal de lítio

Uma solução de 1 g (3,58 mM) do composto obtido de acordo com a preparação CXXXII em 10 ml de tetrahidrofurano é aquecida sobre refluxo do solvente na presença de 165 mg de litina e 3 ml de água, por 8 horas. A mistura reacional é, então, concentrada sobre pressão reduzida para dar o produto esperado sobre a forma de um musse incolor (rendimento = 99 %).

RMN ‘H (250 MHz, DMSO) δ : 7,26 (m, 5H) ; 3,59 (s, 2H) ; 3,53 (t, 2H); 3,48 (s, 2H) ; 2,50 (t, 2H) ; 2,12 (s, 3H).

PREPARAÇÃO CXXXIV

7V-metill-7V-[2-[2-[4-(l-metill-4-piperidinil)-l-piperazinil]-2-oxoetoxiletil]benzenometanamina

Operando de forma análoga ao exemplo 5, iniciando com o sal obtido de acordo com a preparação CXXXIIÍ e com o l-(metil-4piperidinil)piperazina, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 24%).

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ : 7,26 (m, 5H); 4,09 (s, 2H); 3,54 (t, 2H); 3,49 (s, 2H) ; 3,37 (m, 4H) ; 2,78 (m, 2H); 2,53 (t, 2H) ; 2,43 (m, 4H); 2,41 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 2,07 (m, 1H); 1,80 (dt, 2H); 1,65 (dm, 2H); 1,39 (dq, 2H).

PREPARAÇÂOCXXXV /V-metill-/V-[2-[2-[4-(l-metill-4-piperidiniI)-l-piperazÍiiil]-2oxoetoxi] etanamina

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CXXXIV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 80 %).

RMN ^lH (300 MHz, DMSO) δ : 4,16 (s, 2H); 3,55 (t, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,39 (m, 2H); 3,33 (m, 2H) ; 2,77 (t, 4H); 2,43 (m, 2H); 2,38 (s, 3H);

2,16 (m, 2H) ; 2,12 (s, 3H) ; 1,82 (dt, 2H) ; 1,67 (dm, 2H) ; 1,38 (dq, 2H). PREPARAÇÃO CXXXVI

Cloreto de 2,6-dicloro-4-fluorobenzonosulfonila

Uma solução de 4,75 (25 mM) de 2,6-dicloro-4-fluoroanilina em 50 ml de diclorometano é adicionada, a -15 °C, em 4,75 ml de eterato de trifluoreto de boro. 5 ml de tetrahidrofurano são adicionados para dissolver o precipitado formado, em seguida, vagarosamente, 3,6 ml de nitrito de t-butila em solução em 25 ml de diclorometano. A mistura reacional é agitada por 10 minutos a -15 °C e em seguida por 20 minutos a +5 °C. São acrescentados 200 ml de pentano, e a agitação é mantida a 0 °C por 30 minutos, em seguida o precipitado é filtrado. Após a secagem são obtidos 7,2 g do sal de diazônio. Este sal é dissolvido em 30 ml de acetonitrila e é adicionada, a -10 °C, à mistura de uma solução de dióxido de enxofre em 90 ml de ácido acético ao qual se acrescentou 1,4 g de cloreto de cobre anidro (II) e 23 ml de ácido clorídrico concentrado. A mistura reacional é agitada por 30 minutos em temperatura ambiente seguido de concentração sobre pressão reduzida. O resíduo da evaporação é retomado com 60 ml de diclorometano e os sais insolúveis são eliminados por filtração. O filtrado é concentrado sobre pressão reduzida para dar 4,71 g do produto esperado sobre a forma cristais laranja (rendimento = 71 %).

F = 57°C

Exemplo 54

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-píperidinil)-l-piperazinÍl]-2-oxoetoxi]etiII-2,6-dicloro 4-fluoro-N-metiI-benzenostilfonamida

Operando de forma análoga à preparação I, iniciando com os compostos obtidos de acordo com a s preparações CXXXV e CXXXVI, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo pálido (rendimento = 73 %).

RMN ’H (250 MHz, DMSO) δ : 7,73 (d, 2H); 4,08 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,30 (m, 2H) ; 2,93 (s, 3H) ; 2,78 (m, 2H); 2,41 (m, 4H); 2,13 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,81 (t, 2H); 1,75 (m, 2H); 1,40 (m, 2H).

Exemplo 55

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperazinill-2-oxoetoxi]etil]-2,6-dicloro 4-fluoro-N-metil-benzenosulfonamida, difumarato

Operando de forma análoga ao exemplo 4, iniciando com o composto obtido de acordo com o exemplo 54, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 76 %).

Operando de forma análoga aos exemplos 54 e 55, iniciando com cloretos de benzenosulfonila tendo vários substituintes, são obtidos os seguintes compostos de acordo com a invenção:

Exemplo 56

N - [2 - [2 - [4-(l -metil-4-piperidinil)-l -piperazinil] -2-oxoetoxi] etil] -4-bromo-2,6dicloro -N-metil-benzenosulfonamida

Óleo incolor (rendimento = 37 %).

RMN ^lH (300 MHz, DMSO) δ : 7,97 (s, 2H); 4,07 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,45 (t, 2H); 3,43 (m, 2H); 2,99 (s, 3H); 2,74 (m, 2H); 2,42 (m, 4H); 2,14 (m, 1H); 2,13 (s, 3H); 1,81 (t, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,44 (m, 2H).

Exemplo 57

N - [2- [2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l -piperazinil | -2-oxoetoxi] etil] -4-bromo-2,6dicloro -N-metil-benzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 87 %).

F = 194 °C

Exemplo 58

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperaziníl]-2-oxoetoxi]etil]-2,4,6-tricloro

-N-metil-benzenosulfonamida

Óleo incolor (rendimento = 64 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 7,88 (s, 2H) ; 4,08 (s, 2H); 3,58 (t, 2H); 3,44 (t, 2H); 3,38 (m, 4H); 2,94 (s, 3H); 2,78 (m, 2H) ; 2,42 (m, 4H);

2,17 (m, 1H); 2,11 (s, 3H); 1,81 (t, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,44 (m, 2H).

Exemplo 59

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-í-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-2,4,6-tricloro -N-metil-benzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 82 %).

F = 194 °C

Exemplo 60

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etil]-2,4-dicloro6-metil-N-metil-benzenosulfonamida

Óleo incolor (rendimento = 61 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 7,70 (d, 1H) ; 7,56 (d, 1H) ; 4,07 (s, 2H) ; 3,57 (t, 2H) ; 3,37 (m, 2H) ; 3,30 (s, 4H) ; 2,85 (s, 3H) ; 2,74 (m, 2H) ; 2,62 (s, 3H) ; 2,42 (m, 4H) ; 2,13 (m, 1H) ; 2,11 (s, 3H) ; 1,81 (t, 2H) ; 1,77 (m, 2H); 1,43 (m, 2H).

Exemplo 61

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperazinil]-2-oxoetoxi]etill-2,4-dicloro6-metil -N-metil-benzenosulfonamida, difumarato

Óleo incolor (rendimento = 87 %).

F= 190 °C

Exemplo 62

N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidmil)-l-piperazinil|-2-oxoetoxiletill-4-metoxi2,3,6-trimetil-N-metil-benzenosulfonamida

Óleo incolor (rendimento = 34 %).

RMN ^!H (250 MHz, DMSO) δ : 6,83 (s, 1H) ; 4,03 (s, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,52 (t, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,18 (t, 2H); 2,73 (m, 2H);

2,69 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 2,41 (t, 4H); 2,12 (s, 3H); 2,10 (m, 1H); 2,08 (s, 3H); 1,81 (m, 2H) ; 1,66 (m, 2H); 1,38 (m, 2H).

Exemplo 63

4-metoxi-N,2,3,6-tetrametiI-N-[2-[2-[4-(l-metiI-4-piperidinil)-l-piperazinilJ2-oxoetoxiletil]-benzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 71 %).

F = 180 °C

PREPARAÇÃO CXXXVI1

Ácido 4-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonillmetilaminoletoxilacetill-lpiperazinacarboxílieo 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga ao exemplo 5, iniciando com o N-Bocpiperazina, se obtém o produto esperado que é usado na próxima etapa sem purificação particular.

PREPARAÇÃO CXXXVIH

4-metoxi-/V,2,6-trimetil-/V-[2-[2-oxo-2-(l-piperazinil)etoxiIetil] benzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CXXXV1I, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 98 %).

RMN ^lH (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,04 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,30 (m, 2H) ; 3,23 (t, 4H) ; 2,70 (s, 3H) ; 2,60 (t, 4H); 2,53 (s, 6H).

PREPARAÇÃO CXXXIX

Ácido 4-(3-oxopropii)-l-piperidinacarboxílicofenilmetil éster

0,81 ml de dimetilsulfóxido em solução em 10 ml de diclorometano (DCM) é resfriado a -50 °C e são adicionados 0,42 ml (4,8 mM) de cloreto de oxalila em solução em 1,5 ml de DCM. A mistura é agitada por 10 minutos a -60 °C, em seguida são acrescentados gota a gota, nesta temperatua, 1,21 g (4,4 mM) de éster benzílico do ácido 4-(3-hidroxipropil)piperidinacarboxílico em solução com 6 ml de DCM. O meio reacional é agitado por 30 minutos a -50 °C, em seguida são acrescentados gota a gota 3 ml de trietilamina e se deixa subir a temperatura até a temperatua ambiente em 2 horas. A mistura é hidrolisada sobre 25 ml de ácido clorídrico N e extraída com DCM. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia de sílica gel eluindo com uma mistura de ciclohexano/acetato de etila (75/25; v/v). O produto esperado é obtido sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 83 %).

RMN Ή (300 MHz, DMSO) δ : 9,66 (s, 1H); 7,35 (m, 5H); 5,05 (s, 2H); 3,98 (m, 2H); 2,75 (m, 2H); 2,44 (m, 2H); 1,64 (q, 2H); 1,63 (m, 2H) ; 1,37 (m, 1H); 1,02 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CXL

Ácido 4- [3- [4- [ [2- [[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil] metilamino] etoxi] acetil]-l-piperazinil]propil]-l-piperidinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVIII, iniciando com os compostos obtidos de acordo com a s preparações CXXXVIII e CXXXIX, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 51 %).

RMN ^lH (300 MHz, DMSO) δ : 7,40 (m, 5H) ; 6,81 (s, 2H) ; 5,05 (s, 2H) ; 4,33 (s, 2H) ; 3,96 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,55 (t, 2H) ; 3,37 (m, 2H) ;

3,30 (m, 2H); 3,19 (t, 2H); 2,71 (m, 2H); 2,69 (s, 3H); 2,52 (s, 6H); 2,25 (m, 6H); 1,65 (m, 2H); 1,42 (m, 3H) ; 1,20 (m, 2H) ; 1,00 (m, 2H).

Exemplo 64

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-2V-[2-[2-oxo-2-[4-[3-(4-piperidinil)propil]-lpiperazinil] etoxi] etil] benzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CXL, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 62 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) Ô : 6,80 (s, 2H) ; 4,05 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,30 (m, 4H); 3,19 (t, 2H); 2,88 (m, 2H); 2,69 (s, 3H);

2,50 (s, 6H); 2,44 (m, 2H); 2,27 (m, 6H); 1,57 (m, 2H); 1,41 (m, 3H); 1,17 (m, 2H); 0,97 (m, 2H).

Exemplo 65

4-metoxi-/V,2,6-trimetil-V-[2-[2-oxo-2-[4-[3-(l-metil-4-piperidinil)propil]-lpiperazinil] etoxi] etil] benzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação XXVIII, iniciando com o composto obtido de acordo com o exemplo 64, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 90 %).

RMN ^lH (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,05 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,53 (t, 2H); 3,38 (m, 2H) ; 3,24 (t, 2H) ; 3,18 (m, 2H) ; 2,72 (m, 2H);

2,69 (s, 3H); 2,50 (s, 6H); 2,28 (m, 6H) ; 2,11 (s, 2H) ; 1,78 (m, 2H) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,45 (m, 2H); 1,15 (m, 5H).

Exemplo 66

4-metoxi-7V,2,6-triinetil-2V-[2-[2-oxo-2-[4-[3-(l-inetiI-4-piperidiniI)propil]-lpiperazinil]etoxi]etil]benzenosulfonamida, difumarato

Operando de forma análoga ao exemplo 4, iniciando com o composto obtido de acordo com o exemplo 65, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 98 %).

F = 50 °C

PREPARAÇÃO CXLI

Ácido 4-[4-(feniImetil)-l-piperazinill-l-piperidinacarboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga à preparação XXVIII, iniciando com o N-benzilpiperazina e com o N-Boe-4-piperidinona, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 60 %).

RMN ^lH (300 MHz, CDC13) δ : 7,27 (m, 5H) ; 4,15 (m, 2H) ; 3,52 (s, 2H); 2,61 (m, 11H); 1,81 (m, 2H) ; 1,44 (s, 9H); 1,41 (m, 2H). PREPARAÇÃO CXE1I

Ácido 4-(l-piperazinil)-l-piperidinacarboxílieo, 1,1-dimetiletil éster

Uma solução é preparada a partir de 15,5 g (43,1 mM) do composto obtido de acordo com a preparação CXLI em 46 ml de etanol e são adicionados 3,1 g de hidróxido de paládio, e em seguida, após a neutralização do reator, 17,7 g (215 mM) de ciclohexano. A mistura reacional é agitada a 50 °C por 6 horas em seguida é resfriada e filtrada. O filtrado é concentrado sobre pressão reduzida e 10,02 g do produto esperado são obtidos sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 86 %).

RMN *H (300 MHz, CDCL3) δ : 4,12 (m, 2H); 2,92 (m, 4H); 2,69 (m, 2H); 2,55 (t, 4H); 2,36 (m, 1H); 1,79 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,38 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CXLIH

Ácido 4-[4-|[2-[I(4-metoxi-2,6-dimetiIfenil)suIfonil]metiIaminoetoxi]acetil]-lpiperazinil]-l-piperidinacarboxylílieo, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga ao exemplo 3, iniciando com os compostos obtidos de acordo com a s preparações III e CXLII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento - 32 %).

RMN 'H (300 MHz, CD3CN) δ : 6,74 (s, 2H) ; 4,07 (m, 2H); 4,00 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,54 (t, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,26 (m, 4H); 2,74 (s, 3H);

2,69 (m, 2H); 2,57 (s, 6H); 2,44 (m, 4H) ; 2,34 (m, 1H) ; 1,71 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,29 (m, 2H).

Exemple 67

4-metoxi-A(2,6-trimetil-A^í-[2-[2-oxo-2-[4-(4-piperidiniI)-l-piperazinil]etoxi] etil] benzenosulfonamida, bis(trifluoroacetato)

Uma mistura é preparada a partir de 140 mg (0,24 mM) do composto obtido de acordo com a preparação CXLTII em 1 ml de diclorometano e 0,7 ml de ácido trifluoroacético. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente por 2 horas e em seguida é concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo da evaporação é retomado eom 3 ml de água e é liofílisado. O produto esperado é obtido sobre a forma de um sólido branco (rendimento - 95 %).

F = 62 °C

PREPARAÇÃO CXLIV

Ácido 4-(6-nitro-3-piridinil)-l-piperazinecarboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Uma solução é preparada a partir de 1 g (4,9 mM) de 2-nitro-5bromopiridina e de 917 mg (4,9 mM) de N-Boe-piperazina em 10 ml de dimetilformamida e são acrescentados 1,02 g (7,4 mM) de carbonato de potássio. A mistura reacional é agitada a 120 °C por 36 horas e em seguida é resfriada. São adicionados 50 ml de água e extração é realizada com acetato de etila. A fase orgânica obtida é lavada com água, seca e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de tolueno/isopropanol (98/2; v/v). O produto esperado é obtido sobre a forma de um sólido amarelo (rendimento = 33 %).

RMN M (250 MHz, DMSO) δ : 8,24 (d, 1H) ; 8,17 (d, 1H); 7,46 (dd, 1H) ; 3,50 (m, 8H) ; 1,42 (s, 9H).

PREPARAÇÃO CXLV l-(6-nitro-3-piridinil)piperazina, bis(trifluoroacetato)

Operando de forma análoga ao exemplo 67, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CXLIV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido amarelo (rendimento = 97 %).

F = 188-190 °C

PREPARAÇÃO CXLVI

4-metoxi-A,2,6-trimetil-A-[2-[2-oxo-2-[4-(6-nitro-3-piridinil)-lpiperazinil] etoxi] etil] benzenosulfonamida

Operando de forma análoga ao exemplo 3, iniciando com os compostos obtidos de acordo com as preparações III e CXLV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido amarelo (rendimento = 82 %).

F= 118-120 °C

Exemplo 68

4-metoxi-A,2,6-trimetil-/V-[2-[2-oxo-2-[4-(6-nitro-3-piridinil)-lpiperazinil] etoxi] etil] benzenosulfona mid a

Uma suspenção é preparada a partir de 580 mg (1,11 mM) do composto obtido de acordo com a preparação CXLV1 em 20 ml de metanol e são adicionados 58 mg de 10 % de earbono-paládio, A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente por 6 horas sobre atmosfera de hidrogênio à pressão atmosférica, sendo em seguida filtrada e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (97/3; v/v). O produto esperado é obtido sobre a forma de um sólido amarelo pastoso (rendimento = 81 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 7,61 (d, 1H) ; 7,17 (dd, 1H); 6,80 (s, 2H); 6,40 (dd, 1H); 5,43 (s, 2H); 4,11 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,55 (m, 4H);

3,44 (m, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,87 (m, 4H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H).

Exemplo 69

4-nietoxi-A^?,2,6-trimtítiI-A-]2-[2-oxo-2-[4-(6-nitro-3-piridinÍl)-l-piperazinil] etoxi] etil] benzenosulfonamid a, fumara to

Operando de forma análoga ao exemplo 4, iniciando com o composto obtido de acordo com o exemplo 68, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido bege (rendimento = 97 %).

F = 194-196 °C

Exemplo 70

N-[2-[2-[4-[2-(dimetilamino)-l,l-dimetiletil]-l-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-425 metoxi-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, trifluoroacetato

São condicionados durante 20 minutos, 460 mg de resina de poliestireno enxertada por uma função eielohexilcarbodiimida em 5 ml de DCM. O solvente é removido por fíltração, em seguida, são adicionados 100 mg (0,31 mM) de ácido [2[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acético em solução com 3 ml de DCM, 37 mg (0,20 mM) de 4-[2-(dimetilamino)-l,ldimetiletil]piperidina e 2 mg de HOAT(l-hidroxi-7-azabenzotriazol). A mistura é agitada por 4 horas, e em seguida a resina é separada por filtração e rinsada com 4 ml de DCM. As fases orgânicas combinadas são tratadas com 50 mg de resina Amberlite IRA 400 (OH') por 3 horas, e em seguida com 100 mg de resina de poliestireno enxertada comisocianato durante 1 hora. A resina é removida pela filtração e o filtrado é concentrado sobre pressão reduzida. O produto obtido é retomado com 0,5 ml de acetonitrila e são adicionados 6 ml de uma solução de ácido trifluoroacético a 1% em água. A mistura é filtrada e liofilisada. 59 mg do composto esperado são obtidos sobre a forma de um sólido amorfo (rendimento = 48 %).

F = 60 °C

RMN ’H (250 MHz, CD₃CN) δ : 6,74 (s, 2H); 4,50 (m, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,80 (s, 3H) ; 3,78 (m, 1H) ; 3,57 (t, 2H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,04 (s, 2H); 2,85 (s, 6H) ; 2,83 (m, 1H); 2,73 (s, 3H) ; 2,56 (s, 6H) ; 2,55 (m, 1H) ; 1,65 (m, 2H); 1,45 (m, 1H), 1,20 (m, 2H); 0,99 (s, 6H).

Exemplo 71 .

N-[2-[2-[4-[2-(dimetiIainino)-l-hidroxietiI]-l-piperidiniI]-2-oxoetoxi]etil]-4metoxi-N,2,6-trimetilbenzeno$ulfonamida, trifluoroacetato

Operando de forma análoga ao exemplo 70, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação LXIX, se obtém o produto esperado sobre a forma de uma pasta incolor (rendimento = 45 %).

RMN ^lH (250 MHz, CD₃CN) δ : 6,74 (s, 2H) ; 4,45 (m, 1H); 4,05 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (m, 2H); 3,59 (t, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,06 (m, 2H); 2,90 (m, 1H); 2,84 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 2,77 (s, 3H); 2,56 (s, 6H); 2,50 (m, 1H); 1,80 (m, 1H); 1,60 (m, 2H); 1,20 (m, 2H).

Exemplo 72

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(4-metil-l-piperazinil)-l-piperidinil]-2oxoetoxi] etil] benzenosulfonamida

Uma suspensão é preparada a partir de 350 mg (1,06 mM) do ácido obtido de acordo com a preparação III em 3 ml de DCM e são adicionados 243 mg (1,27 mM) de EDCI (cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida e 173 mg (1,27 mM) de HO AT. A mistura é agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, e em seguida são adicionados 232 mg (1,27 mM) de l-metil-4-(4-piperidinil)piperazina. O meio reacional é agitado por 18 horas em temperatura ambiente e em seguida é vertido sobre 10 ml de água e extraído com DCM. A fase orgânica é lavada com água, seca e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é purificado através da cromatografia em sílica gel eluindo com uma mistura de DCM/metanol (90/10; v/v). 449 mg do produto esperado são obtidos sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 86 %).

RMN ^lH (300 MHz, CD₃CN) δ : 6,74 (s, 2H) ; 4,35 (d, 1H) ; 4,01 (q, 2H); 3,81 (s, 3H); 3,69 (d, 1H); 3,56 (t, 2H); 3,26 (t, 2H); 2,89 (t, 1H); 2,75 (s, 3H); 2,58 (s, 6H); 2,40 (m, 10H) ; 2,17 (s, 3H) ; 1,75 (m, 2H); 1,27 (m, 2H).

Exemplo 73

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(4-metil-l-piperazinil)-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etíl]benzenosulfonamida, fumarato

404 mg (0,814 mM) do composto obtido de acordo com o exemplo 72 são dissolvidos em 5 ml de metanol e são adicionados 95 mg (0,815 mM) de ácido fumárico. A mistura é agitada por 10 minutos e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é retomado com 10 ml de água e a solução é liofilisada. O sal esperado é obtido (474 mg) como um pó branco (rendimento = 95 %).

F= 90 °C

Operando de forma análoga aos exeplos 72 e 73, iniciando com os ácidos e os derivados de piperidina descritos acima ou na literatura, são obtidos os seguintes compostos de acordo com a invenção:

Exemplo 74

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperidiniI]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 44 %).

F = 88-89 °C

Exemplo 75

N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-(4-metil-l-piperazinil)-lpiperidinil] -2-oxoetoxi] etil] benzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 76 %).

F= 148 °C

Exemplo 76

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(l-pirrolidinil)etil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi] etil] benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 87 %).

F = 55 °C

RMN ’H (300 MHz, CD3CN) δ : 8,50 (m largo, 1H); 6,74 (s, 2H) ; 4,38 (m, 1H); 4,10 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (m, 1H); 3,57 (m, 4H); 3,27 (t, 2H) ; 3,13 (m, 2H) ; 2,95 (m, 3H) ; 2,74 (s, 3H) ; 2,57 (s, 6H) ; 2,50 (m, 1H) ; 2,06 (m, 4H); 1,65 (m, 5H); 1,07 (m, 2H).

Exemplo 77

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-14-(l-metiletil)piperazinil]-l-piperidinil]2-oxoetoxi]etil)benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 92 %).

F = 145 °C

Exemplo 78

N-etil-4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(l-pirrolidinil)etil]-l-piperidinil] -2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 50 %).

F = 50 °C

Exemplo 79

N-ciclopropil-4-metoxi-,2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-[2-(l-pirrolidinil)etil]-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 96 %).

F = 50 °C

Exemplo 80 /V-[2-[2-[4-[2-(hexahidro-4-metil-lff-l,4-diazepin-l-il)etil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]-4-metoxi-/V,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 54 %).

F = 60 °C

Exemplo 81

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-[metil(í-metiletil)amino]etil]-lpiperidinil]-2-oxoetoxi] etil] benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 64 %).

F = 60 °C

Exemplo 82

4-metoxi-N ,2,6-trimetil-N -[2-[2-[4- [metil(l-metil-4-piperidinil)amino] -1 piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 66 %).

F = 72 °C

Exemplo........83

4-m etoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-f 1 -(1 -metiletil)4-piperidinil] -1 piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 84 %).

F = 62-64 °C

Exemplo 84

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(l-etil-4-piperidinil)-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Óleo incolor (rendimento = 35 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 6,51 (s, 2H) ; 4,32 (m, 1H); 4,06 (q, 2H); 3,80 (s, 3H) ; 3,67 (m, 1H) ; 3,53 (m, 2H) ; 3,22 (m, 2H) ; 3,15 (d, 2H); 2,86 (m, 1H) ; 2,69 (s, 3H) ; 2,61 (q, 2H) ; 2,53 (s, 6H) ; 2,45 (m, 1H); 2,27 (t, 2H); 1,66 (m, 4H); 1,30 (m, 3H); 1,07 (t, 3H); 0,96 (m, 3H). Exemplo 85

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(l-eielopropil-4-piperidinil)-l-piperidinil] -2-oxoetoxi] etil] benzenosulfonamida, fumarato

Óleo incolor (rendimento = 63 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 6,66 (s, 2H) ; 4,34 (m, 1H) ; 4,01 (q, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,66 (m, 1H) ; 3,54 (t, 2H) ; 3,21 (t, 2H) ; 2,98 (d, 2H) ; 2,82 (m, 1H) ; 2,69 (s, 3H) ; 2,53 (s, 6H) ; 2,43 (m, 1H) ; 2,10 (t,

2H); 1,60 (m, 5H) ; 1,23 (m, 1 Η); 1,03 (m, 5H); 0,38 (m, 2H); 0,29 (m, 2H).

Exemplo 86

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(4-morfolinil)etil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil] benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 73 %).

F = 50 °C

Exemplo 87

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[l,l-dimetil-2-(l-azetidinil)etil|-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 67 %).

F = 65 °C

Exemplo 88

N-etil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperidinil]-2 -oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 67 %).

F = 65 °C Exemplo 89

7V-[2-[2-[4-(hexahidro-4-metU-l/f-l,4-diazepin-í-il)-l-piperidinU]-2oxoetoxi]etil]-4-metoxi-JV,2,6-trimetil-benzenosulfonamida, fumarato

Óleo amarelo (rendimento = 61 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 6,50 (s, 2H); 4,36 (m, 1H); 4,11 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,73 (m, 1H); 3,55 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 2,87 (m, 2H) ; 2,85 (m, 6H); 2,69 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,53 (s, 6H); 2,46 (s, 3H); 2,42 (m, 1H); 1,81 (m, 2H) ; 1,69 (m, 2H); 1,21 (m, 2H).

Exemplo 90

N-ciclopropil-4-metoxi-,2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 60 %).

F = 80 °C

Exemplo 91

2,4-dicloro-/V,3-dimetil-/V-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil] benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 39 %).

F - 86-88 °C

Exemplo 92

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2'-[4-[2-(l-azetidinil)etil]-l-piperidinill-2oxoetoxi] e til] benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 40 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 6,52 (s, 2H) ; 4,28 (m, 1H); 4,05 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H); 3,67 (m, 1H) ; 3,57 (m, 6H) ; 3,20 (t, 2H); 2,85 (m, 1H) ; 2,78 (t, 2H) ; 2,69 (s, 3H) ; 2,53 (s, 6H) ; 2,49 (m, 1H) ; 2,17 (quin, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,50 (m, 1H); 1,30 (m, 2H); 0,93 (m, 2H).

Exemplo 93

2.6- dicloro-4-metoxi-/V-dimetil-/V-[2-[2-[4-[2-(dietilamino)etilI-l-piperidinill2-oxoetoxi]etil] benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 39 %).

F = 70 °C

Exemplo 94

2.6- dicIoro-4-metoxi-A-dimetiI-2V-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-lpiperidinill-2-oxoetoxi]etillbenzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 70 %).

F = 67 °C

Exemplo 95

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(Í-pirrolidinil)metil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato r

Oleo incolor (rendimento = 30 %).

RMN ’H (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 6,54 (s, 2H); 4,29 (m, 1H); 4,15 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,53 (t, 2H) ; 3,22 (t, 2H);

2,89 (m, 1H); 2,80 (m, 4H); 2,70 (s, 3H); 2,56 (m, 1H) ; 2,53 (s, 6H); 2,51 (m, 2H); 1,81 (m, 7H) ; 0,91 (m, 2H).

Exemplo 96

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(4-etil-l-piperazinil)metil]-l-piperidinil]2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 31 %).

F = 120 °C

Exemplo 97

N-ciclopropil-4-metoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-[(4-metil-l-piperazinil)metil]l-piperidinil)-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfoiiamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 44 %).

F = 160 °C

Exemplo 98

N-etÍl-4-metoxÍ-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-[(4-metil-í-piperazinil)metill-lpiperidmil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 49 %).

F = 98 °C

Exemplo 99

N-metil-4-nietoxi-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-[(4-metil-l-piperazinil)metil]-lpiperidinil] -2-oxoetoxi] etil] benzenosulfonamida, difu marato Sólido branco (rendimento = 50 %).

F = 103 °C

Exemplo 100

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[l,l-dimetil-2-(l-piperidinil)etil]-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, trifluoroacetato

Óleo incolor (rendimento = 47 %).

RMN ^!H (300 MHz, CD₃CN) δ : 7,50 (m largo, 1H); 6,74 (s, 2H) ; 4,49 (tn, 1H) ; 4,01 (q, 2H); 3,81 (s, 3H) ; 3,78 (m, 1H) ; 3,57 (t, 2H) ; 3,43 (m, 2H); 3,28 (t, 2H); 3,01 (m, 2H); 2,98 (s, 2H); 2,90 (m, 1H) ; 2,74 (s, 3H); 2,63 (s, 6H); 2,45 (m, 1H) ; 1,85 (m, 3H); 1,66 (m, 3H); 1,51 (m, 2H); 1,19 (m, 3H) ; 1,00 (s, 6H).

Exemplo 101

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[l ,1 -dimetil-2-(l -pirrolidinil)etil] -1 piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 61 %).

F = 50 °C

Exemplo 102

7V-[2-[2-[4-[2-(etilmetilamino)etil]-l-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi7V,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 46 %).

RMN ‘Η (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 6,51 (s, 2H); 4,27 (m, 1H),; 4,03 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,24 (t, 2H); 3,22 (t, 2H); 2,86 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,62 (m, 4H); 2,53 (s, 6H) ; 2,48 (m, 1H); 2,46 (s, 3H); 1,66 (m, 2H); 1,52 (m, 1H) ; 1,45 (m, 2H) ; 1,38 (t, 3H) ; 0,97 (m, 2H). Exemplo 103

7V-12-[2-[4-[2-(dietilammo)etil]-l-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-/V,2,6trimetilbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 52 %).

F = 60 °C

Exemplo 104

4-metoxi-N-(l-metiletil)-2,6-dimetil-N-[2-[2-[4-[2-(l-pirroIidinil)etilj-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 61 %).

F = 56 °C

Exemplo 105

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[l,l-dimetil-2-(4-morfoliniI)etil]-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Pasta branca (rendimento = 50 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 6,62 (s, 2H) ; 4,38 (m, 1H) ; 4,04 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,55 (m, 1H); 3,52 (m, 6H); 3,21 (m, 2H); 2,81 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H) ; 2,49 (m, 4H); 2,47 (m, 1H); 2,09 (s, 2H) ; 1,60 (m, 2H); 1,43 (m, 1H) ; 1,10 (m, 2H) ; 0,76 (s, 6H).

Exemplo 106

7V-[2-[2-[4-[2-(hexahidro-4-metil-I//-l,4-diazepin-l-il)etil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]-4-metoxi-A,2_?6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 36 %).

F= 125 °C

Exemplo 107

A-[2-[2-[4-[(hexahidro-4-metil-/H-l,4-diazepiú-l-il)metil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]-4-metoxi-/V,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 31 %).

F = 100-102 °C

Exemplo 108

4-metoxi-A-[2-[2-[4-[2-metil-4-piperidinil)etil]-l-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 24 %).

F = 70 °C

Operando de forma análoga ao exemplo 70, iniciando com os ácidos e derivados de piperidina descritos acima ou conhecidos na literatura, de acordo com a invenção são obtidos os seguintes compostos:

Exemplo 109

4-metoxi-7V-[2-[2-[4-[2-(l-piperidinil)etil]-l-piperidinil]-2-oxoetoxijetil]N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 69 %).

F = 50 °C

Exemplo ftO

4-metoxi-7V-[2-[2-[4-[2-(l-pirrolididinil)etil]-l-piperidinil]-2-oxoetoxiJetil]-Nmetil-2-trimetilbenzenosuifonamida, trifluoroaeetato

Óleo incolor (rendimento = 99 %).

RMN (300 MHz, CD3CN) δ : 8,20 (m largo, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,41 (d, 1H) ; 7,25 (dd, 1H) ; 4,43 (m, 1H); 4,10 (q, 2H) ; 3,91 (s, 3H); 3,63 (m, 1H); 3,63 (m, 4H); 3,43 (t, 2H) ; 3,13 (m, 2H); 2,96 (m, 2H) ; 2,90 (s, 3H) ; 2,60 (t, 1H) ; 2,06 (m, 6H) ; 1,71 (m, 4H) ; 1,60 (m, 2H).

Exemplo 111

4-metoxi-/V-[2-[2-[4-[2-(l-metil-4-piperazinil)-2-oxoetiI]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]-N,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 33 %).

F = 60 °C

Exemplo 112

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[l,l-dimetil-2-(dietilamino)etil]-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, trifluoroacetato

Óleo incolor (rendimento = 26 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 8,12 (m largo, 1H) ; 6,81 (s, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,09 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,78 (m, 1H); 3,54 (t, 2H); 3,24 (t, 2H); 3,15 (m, 4H); 2,97 (d, 2H); 2,84 (t, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,41 (m, 1H) ; 1,64 (m, 2H); 1,42 (m, 1H) ; 1,25 (m, 2H) ; 1,22 (t, 6H) ; 0,96 (s, 6H). Exemplo 113

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(dimetiIamino)metil|-l-piperidmil]-2oxoetoxi]etiljbenzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 63 %).

F = 65 °C

Exemplo 114

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[(l-azetidinil)metil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 60 %).

F = 75 °C

Exemplo 115

N,2,6-tetrametil-N-[2-[2-[4-[l-metil-4-piperidinil)-l-piperidinil]-2-oxoetoxi] etil] benzenosulfonamida, trifluoroacetato Óleo incolor (rendimento = 97 %).

RMN ‘H (250 MHz, CD3CN) δ : 9,40 (m largo, 1H); 6,97 (s, 2H) ; 4,98 (m, 1H); 4,09 (q, 2H) ; 3,71 (m, 1H) ; 3,57 (t, 2H) ; 3,45 (d, 2H);

3,28 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,80 (m, 2H) ; 2,77 (s, 3H) ; 2,72 (d, 3H) ; 2,56 (s,

6Η); 2,45 (m, 1H); 2,28 (s, 3H) ; 1,92 (m, 2H); 1,71 (m, 2H) ; 1,50 (m, 2H); 1,34 (m, 2H); 1,09 (m, 2H).

Exemplo 116

N-metií-N-[2-[2-[4-(l -metil-4-piperldinil)-l-piperid inil] -2-oxoetoxi] etil] -2trifluorometil-benzenosulfonamida, trifluoroacetato

Oleo incolor (rendimento = 98 %).

RMN ’H (300 MHz, CD3CN) δ : 8,50 (m largo, 1H); 7,97 (m,

2H); 7,77 (m, 2H); 4,48 (m, 1H); 4,13 (q, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,64 (m, 2H); 3,49 (t, 2H); 3,42 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 2,90 (m, 1H); 2,78 (m, 2H); 2,72 (d, 3H); 2,50 (m, 1H); 1,93 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H); 1,38 (m, 4H); 1,36 (m, 2H). Exemplo 117

4-metil-N-metil-N-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperidinil)-l-piperidinil]-2-oxoetoxi] eti!]-2- trifluorometil-benzenosulfonamida, trifluoroacetato

Óleo incolor (rendimento = 95 %).

RMN ’H (300 MHz, CD3CN) δ : 8,41 (m largo, 1H); 7,96 (d,

1H); 7,40 (d, 1H); 7,25 (dd, 1H); 4,45 (m, 1H) ; 4,10 (q, 2H) ; 3,91 (s, 3H); 3,80 (m, 1H); 3,61 (t, 2H); 3,42 (m, 4H); 2,90 (s, 3H); 2,89 (m, 1H); 2,79 (m, 2H); 2,73 (d, 3H); 2,50 (m, 1H); 1,92 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 1,37 (m, 4H); 1,07 (m, 2H).

Exemplo 118

N,2,4,6-tetrametil-N-[2-[2-[4-[2-(l-pirrolidinil)etíl]-l-piperidinil]-2-oxoetoxil etil] benzenosulfonamida, trifluoroacetato

Óleo incolor (rendimento = 99 %).

RMN ‘H (300 MHz, CD3CN) δ : 8,40 (m largo, 1H) ; 7,03 (s, 2H) ; 4,37 (m, 1H) ; 4,02 (q, 2H) ; 3,75 (m, 1H) ; 3,58 (m, 4H) ; 3,31 (t, 2H) ; 3,10 (m, 2H); 2,91 (m, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,56 (s, 6H); 2,54 (m, 1H) ; 2,29 (s, 3H);

2,10 (m,4H); 1,61 (m, 5H) ; 1,10 (m, 2H).

Exemplo 119

2,6-dicloro-4-metoxi-/V-metiI-JV-[2-[2-[4-(l-metil-4-piperazinil)l-piperidinil]2-oxoetiljetilj- benzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 76 %).

F = 176 °C

Exemplo 120

4-metoxi-/V,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(dimetilamino)etil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Uma solução é preparada a partir de 200 mg (0,6 mM) do ácido obtido de acordo com a preparação III em 2 ml de clorofórmio e 0,2 ml de dimetilformamida e são adicionados 0,12 ml de cloreto de oxalila em temperatura ambiente. A mistura é agitada por 1 hora em temperatura ambiente e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é retomado com 3 ml de clorofórmio, são acrescentados 103 mg (0,66 mM) de N,N-dimetil-4-piperidinaetanamina e 92 μΐ de trietilamina, sendo em seguida agitado por 2 horas em temperatura ambiente. O meio reacional é concentrado sobre pressão reduzida e o resíduo é purificado através da cromatografia de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol/amoníaco (95/5/0,5; v/v/v). 247 mg de amida são obtidas sobre a forma de um óleo que é salificado com ácido fumárieo de acordo com o procedimento aplicado no exemplo 73 para obter o sal sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 83 %).

F = 55 °C

Exemplo 121

4-metoxi-A,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(4-ciclopropil-l-piperazinil)-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

São colocados em suspensão 2,2 g de resina tetrafluorofenol em 10 ml de dimetilformamida e 40 ml de diclorometano e são adicionados 50 mg de 4dimetilaminopiridina, 0,66 ml de diisopropilcarbodiimida e 1 g (3,1 mM) do ácido obtido de acordo com a preparação 111. A mistura é agitada em temperatura ambiente por 16 horas, em seguida a resina é separada por filtração e posta em reação em 40 ml de diclorometano com 0,5 g (2,39 mM) de l-ciclopropil-4-(4piperidinifipiperazina, por 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é filtrada e concentrada sobre pressão reduzida. O produto obtido é purificado através da cromatografia de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (99/1; v/v). 700 mg de amina são obtidas sobre a forma de um óleo que é salificado pelo ádico fumárieo de acordo com o procedimento aplicado no exempo 73 para obeter o sal sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 49 %).

F = 80 °C

Operando de forma análoga ao exemplo 121, iniciando com as aminas obtidas de acordo com a s preparações LXXXVIII e LXXIV, são obtidos os seguintes compostos de acordo com a invenção:

Exemplo 122

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[4-(l,l-dimetiletil)l-piperazinil]-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 48 %).

F = 170 °C

Exemplo 123

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-l(4-metil-l-piperazinil)metil]-lpiperidinil|-2-oxoetoxi]etil]bcnzeno$ulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 39 %).

F= 168 °C

Exemplo 124

4-metoxi-N,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[2-(4-metil-l-piperazinil)etil]-lpiperidinil]-2-oxoetoxiJetil]benzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 59 %).

F = 178-179 °C

PREPARAÇÃO CXLVII

4-metoxi-A^/,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-(3-hidroxipropiI)metiIJ-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, difumarato

Operando de forma análoga ao exemplo 72, iniciando com 3-(4piperidinil)propanol, o produto é obtido sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 79 %).

RMN ^!H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,34 (t, 1H); 4,28 (dm, 1H); 4,03 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,64 (dm, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,86 (t, 1H) ; 2,70 (s, 3H) ; 2,53 (s, 6H) ; 2,45 (m, 1H); 1,63 (d, 2H) ; 1,40 (m, 3H); 1,19 (m, 2H) ; 0,93 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CXLVIII

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-N-[2-[2-[4-[3-[(4-metilfenil)siilfonil]oxo]propil]-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosuIfonamida

Uma solução é preparada a partir de 6,8 g (14,9 mM) do composto obtido de acordo com a preparação CXLVTI em 50 ml de diclorometano e são adicionados, em temperatura ambiente, 4,68 g (24,6 mM) de cloreto de tosila e 142 mg (1,5 mM) de cloridrato de trimetilamina. A mistura é agitada por 4 horas sobre refluxo do solvente e, em seguida, é resfriada e hidrolisada em 50 ml de água. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é purificado através da cromatografia de sílica gel eluindo com uma mistura de acetato de etila/tolueno (8/2; v/v). 5,6 g do composto esperado são obtidos sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 62 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 7,79 (dd, 2H); 7,48 (d, 2H); 6,80 (s, 2H); 4,26 (m, 1H); 4,00 (m„ 3H); 3,79 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 3,51 (m, 2H); 3,23 (m, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,45 (m, 1H); 2,41 (s, 3H); 1,55 (m, 3H); 1,29 (m, 2H); 1,13 (m, 2H); 0,89 (m, 2H).

Exemplo 125

4-nietoxi-A',2,6-trimetil-A'-[2-[2-[4-[3-(4-morfolinil)propil)-l-piperidinil|-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida

Uma solução é preparada a partir de 400 mg (0,65 mM) do composto obtido de acordo com a preparação CXLVIII em 8 ml de dimetilformamida e são adicionadas, em temperatura ambiente, 90 mg (0,65 mM) de carbonato de potássio, e em seguida 95 μΐ (1 mM) de morfolina. A mistura é agitada por 16 horas a 60 °C e, sendo em seguida refriada, hidrolisada em 20 ml de água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é purificado através da cromatografía de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metano (98/2; v/v). 150 mg do composto esperado são obtidos sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 44 %).

RMN ’Η (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,27 (m, 1H) ; 4,05 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,70 (m, 1H) ; 3,54 (m, 6H) ; 3,21 (t, 2H) ; 2,85 (m, 1H);

2.70 (s, 3H) ; 2,53 (s, 6H) ; 2,42 (m, 1H) ; 2,31 (m, 4H) ; 2,22 (t, 2H) ; 1,65 (m, 2H); 1,41 (m, 3H) ; 1,36 (m, 2H); 0,96 (m, 2H).

Exemplo 126

4-metoxi-A^,2,6-trimetil-iV-[2-[2-[4-[3-(4-morfolinil)propil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Operando de forma análoga ao exemplo 73, iniciando com o composto obtido de acordo com o exemplo 125, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 99 %).

F = 50 °C

Operando de forma análoga aos exemplos 125 e 126, iniciando com diferentes aminas, se obtém de acordo com a invenção os seguintes compostos:

Exemplo 127

4-metoxi-/V,2,6-trimetil-/V-[2-[2-|4-|3-(l-pirrolidiniI)propil|-l-piperidinil]-2oxoetoxi] etil] benzenosu lfonamida

Oleo incolor (rendimento = 53 %).

RMN Ή (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,06 (q, 2H) ; 3,80 (s, 3Η); 3,68 (m, 1H) ; 3,53 (t, 2Η); 3,20 (t, 2H) ; 2,90 (m, 1H) ;

2.71 (s, 3H); 2,61 (m, 6H); 2,53 (s, 6H); 2,48 (m, 1H); 1,75 (s, 4H); 1,62 (m, 2H); 1,48 (m, 2H); 1,42 (m, 1H); 1,21 (m, 2H); 0,92 (m, 2H).

Exemplo 128

4-metox i-/V,2,6-trimetil-À- [2- [2- [4- [3-(í -pirrolidinil)propil] -1 -piperidinil] -2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 92 %).

F = 50 °C

Exemplo 129

4-metoxi-/V,2,6-trimetil-/V-[2-[2-[4-[3-(hexahidro-4-metil-l//-l,4-diazepin-lil)propil]-l-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida

Oleo incolor (rendimento - 27 %).

RMN Ή (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,29 (m, 1H); 4,05 (q, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,50 (t, 2H) ; 3,23 (t, 2H) ; 2,85 (m, 1H) ;

2,69 (s, 3H); 2,57 (m, 8H) ; 2,46 (t, 2H) ; 2,34 (s, 3H) ; 1,65 (m, 4H) ; 1,37 (m, 3H) ; 1,17 (m, 2H); 0,95 (m, 2H).

Exemplo 130

4-metoxi-A^r,2,6-trimetil-/V-[2-[2-[4-[3-(hexahidro-4-metil-lH-l,4-diazepin-lil)propill-l-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, difumarato

Sólido branco (rendimento = 41 %).

F = 174 °C

Exemplo 131

4-metoxi-A,2,6-trimetil-7V-[2-[2-[4-[3-(4-metil-l-piperazinil)propil]-lpiperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida

Óleo incolor (rendimento = 43 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,27 (m, 1H); 4,03 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,52 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,85 (m, 1H);

2,69 (s, 3H) ; 2,53 (s, 6H) ; 2,48 (m, 1H) ; 2,29 (m, 8H); 2,23 (t, 2H); 2,12 (s, 3H); 1,63 (m, 2H); 1,38 (m, 3H); 1,17 (m, 2H) ; 0,95 (m, 2H).

Exemplo 132

4-metoxi-/V,2,6-trimetil-/V-[2-[2-[4-l3-(4-metil-l-píperaziniI)propil]-lpiperidiniI]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, difumarato Sólido branco (rendimento = 89 %).

F = 174 °C

Exemplo 133

4-metoxi-/V,2,6-trimetil-/V-[2-[2-[4-[3-(l-azetidinil)propil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida

Óleo incolor (rendimento = 23 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,26 (m, 1H); 4,02 (q, 2H) ; 3,80 (s, 3H); 3,68 (m, 1H) ; 3,54 (t, 2H) ; 3,21 (t, 2H) ; 3,03 (t, 4H);

2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H) ; 2,53 (s, 6H) ; 2,48 (m, 2H) ; 2,47 (m, 1H) ; 2,25 (t, 2H); 1,91 (quin, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,40 (m, 1H) ; 1,18 (m, 4H) ; 0,89 (m, 2H). Exemplo 134

4-metoxi-A,2,6-trimetil-A-[2-[2-[4-[3-(l-azetidínil)propil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato Sólido branco (rendimento = 93 %).

F = 65 °C

Exemplo 135

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-/V-[2-[2-[4-[3-(dímetilamino)propil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida

Óleo incolor (rendimento = 23 %).

RMN ‘H (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,30 (m, 1H); 4,02 (q, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,65 (m, 1H) ; 3,52 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 2,85 (m, 1H);

2,70 (s, 3H) ; 2,53 (s, 6H) ; 2,44 (m, 1H) ; 2,14 (t, 2H); 2,09 (s, 6H) ; 1,60 (m, 2H); 1,38 (m, 3H) ; 1,17 (m, 2H); 0,91 (m, 2H).

Exemplo 136

4-metoxí-/V,2,6-trimetil-A-[2-[2-[4-[3-(dimetilaimno)propil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi]etil] benzenosulfonamida, fumarato

Sólido branco (rendimento = 99 %).

F = 55 °C

PREPARAÇÃO CIL

Ácido r-(|2-||(4-metoxi-2,6-dimetiIfenil)sulfonil]metilamino]etoxi| acetil] |4,4’-bipiperidina]-l-carboxílico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga ao exemplo 72, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação LXXXIX, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 88 %).

RMN ^lH (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,39 (m, 1H); 3,98 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 3,70 (m, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,20 (t, 2H); 2,85 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,61 (m, 2H); 2,53 (s, 6H); 2,43 (m, 1H); 1,62 (m, 4H); 1,38 (s, 9H) ; 1,23 (m, 2H); 1,01 (m, 4H).

Exemplo 137 yV-[2-(2-[4,4’-bipiperidin]-l-yl-2-oxoetoxi)etil]-4-metoxi-A,2,6-trimetilbenzenosulfonamida, trifluoroacetato

Operando de forma análoga à preparação CXXI, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CIL, se obtém o produto esperado sobre a forma de um musse branco (rendimento = 99 %).

RMN ‘H (250 MHz, CD3CN) δ : 7,00 (m large, 1H) ; 6,74 (s, 2H) ; 4,48 (m, 1H); 4,05 (q, 2H) ; 3,80 (s, 3H); 3,75 (m, 1H) ; 3,57 (t, 2H) ; 3,35 (m, 2H); 3,30 (t, 2H) , 2,92 (m, 3H) ; 2,74 (s, 3H) ; 2,57 (s, 6H) ; 2,48 (m, 1H) ; 1,89 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,43 (m, 4H) ; 1,10 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CL

Ácido [2-[l-([2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]4-piperidiniI]etil]metil-carbâmico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga ao exemplo 72, iniciando com o composto obtido de acordo eom a preparação CX1V, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 82 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,32 (m, 1H); 4,04 (q, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,69 (m, 1H); 3,56 (t, 2H); 3,21 (t, 2H); 3,19 (m, 2H);

2,85 (m, 1H); 2,74 (s, 3H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,46 (m, 1H); 1,65 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,34 (m, 3H) ; 1,01 (m, 2H).

Exemplo 138

4-metoxi-/V,2,6-trimetiI-/V-[2-[2-[4-[2-(metilamino)etil]-l-piperidinil]-2oxoetoxi] etil] benzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CL, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 99 %).

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,25 (m, 1H) ; 4,05 (q, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,55 (t, 2H) ; 3,19 (t, 2H) ; 2,85 (m, 1H) ;

2,70 (s, 3H) ; 2,51 (s, 6H); 2,48 (m, 3H) ; 2,24 (s, 3H) ; 1,59 (m, 2H) ; 1,52 (m, 1H); 1,34 (m, 2H); 0,92 (m, 2H).

Exemplo 139

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-2V-[2-[2-[4-[2-(metilamino)etil]-l-piperidinil]-2oxoetoxijetilj benzenosulfonamida, fumarato

Operando de forma análoga ao exemplo 73, iniciando com o composto obtido de acordo com o exemplo 138, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 99 %).

F = 50 °C

PREPARAÇÃO CL1

Ácido [l-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilaminoletoxi]acetil]-4piperidinil]carbâmico, 1,1-dimetiletil éster

Operando de forma análoga ao exemplo 72, iniciando com o (4piperidinil)carbamato de t-butila, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 66 %).

RMN ‘H (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,07 (m, 1H) ; 4,04 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,52 (m, 4H); 3,22 (t, 2H); 2,95 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,67 (m, 1H); 2,53 (s, 6H); 1,72 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,26 (m, 2H).

Exemplo 140 /V-[2-[2-(4-amino-l-piperidinil)-2-oxoetoxi]etil]-4-metoxi-JV,2,6-trimetiIbenzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CL, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo amarelo (rendimento = 86 %).

RMN *H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,13 (m, 1H); 4,05 (m, 2H) ; 3,80 (s, 3H); 3,60 (m, 1H); 3,55 (t, 2H); 3,46 (m large, 2H); 3,22 (t, 2H) ; 2,89 (rn, 2H) ; 2,70 (s, 3H) ; 2,67 (m, 1H) ; 2,53 (s, 6H) ; 1,74 (m, 2H) ;

1,51 (m, 2H).

Exemplo 141

4-metoxi-?V,2,6-trimetil-/V-[2-[2-[4-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amino]-l-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação LXXT, iniciando com o composto obtido de acordo com o exemplo 140, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 40 %).

RMN Ή (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,13 (m, 1H); 4,05 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H); 3,65 (m, 1H) ; 3,50 (t, 2H) ; 3,22 (t, 2H) ; 2,91 (m, 4H) ;

2,70 (s, 3H); 2,60 (m, 2H); 2,51 (s, 6H); 1,85 (m, 8H); 1,45 (m, 2H) ; 0,96 (m, 2H).

Exemplo 142

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-A-[2-[2-[4-[(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amino]-l-piperidinil]-2-oxoetoxi]etil]benzenosulfonamida, bis(trifluoroacetato)

Uma mistura de 140 mg (0,26 mM) do composto obtido de acordo com o exemplo 141, é agitada até a dissolução, em 4 ml de uma solução de ácido trifluoroacético a 6 % em água. A solução é congelada e liofilisada e são obtidos 200 mg do produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento quantitativo).

F = 70 °C

Operando de forma análoga à preparação CLI e aos exemplos 140 a 142, iniciando com metil(4-piperidinil)carbamato de t-butila, se obtém os seguintes compostos:

PREPARAÇÃO CLII

Ácido [1 -112-J ((4-metoxi-2,6-dimetilfenÍll)sulfonilJmetilaminojetoxi]acetil]-4piperidinil]metilcarbâmico, 1,1-dimetiletil éster

Óleo incolor (rendimento = 49 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,32 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 3,74 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,93 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 1,53 (m, 4H); 1,39 (s, 9H).

Exemplo 143

4-metoxi-A,2,6-trimetil-A-[2-[2-[4-(metilamino)-l-piperidinilJ-2-oxoetoxi] etil]- benzenosulfonamida

Óleo incolor (rendimento = 99 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,08 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,68 (m, 1H) ; 3,54 (t, 2H) ; 3,23 (t, 2H) ; 2,95 (m, 1H);

2,85 (m, 1H); 2,70 (s, 3H) ; 2,67 (m, 1H) ; 2,53 (s, 6H); 2,42 (s, 3H) ; 1,85 (m, 2H); 1,25 (m, 2H).

Exemplo 144

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-JV-[2-[2-[4-[metil(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amino]-l-piperidinilJ-2-oxoetoxi] etil]benzenosulfonamida

Oleo incolor (rendimento - 34 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,30 (m, 1H) ; 4,10 (q, 2H) ; 3,80 (s, 3H) ; 3,67 (m, 1H) ; 3,52 (t, 2H) ; 3,30 (m, 2H) ; 3,21 (t, 2H) ; 2,88 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 2,70 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,49 (m, 1H); 2,14 (s, 3H); 2,05 (s, 3H); 1,89 (m, 2H) ; 1,45 (m, 8H) ; 1,23 (m, 2H).

Exemplo 145

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-7V-[2-[2-[4-[metil(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il) amino]-1-piperidinil]-2-oxoetoxi] etil] benzenosulfonamida, bis(trifluoroacetato)

Óleo incolor (rendimento = 99 %).

RMN ^!H (250 MHz, CD3CN) δ : 6,75 (s, 2H); 4,62 (m, 1H); 4,06 (m, 2H); 3,97 (m, 2H); 3,92 (m, 1H) ; 3,81 (s, 3H) ; 3,65 (m, 1H); 3,59 (m, 3H); 3,30 (t, 2H); 3,05 (m, 1H) ; 2,74 (s, 3H) ; 2,71 (d, 3H) ; 2,63 (s, 3H); 2,702,55 (m, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,27 (m, 4H); 1,97 (m, 4H); 1,62 (m, 2H). PREPARAÇÃO CLIII

Ácido 4-ni-[(í,l-dimetiletoxi)carbonil]-4-piperidinil]metil]-lpiperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação LXXI, iniciando com o éster t-butílico do ácido 4-formil-l-piperidinacarboxílico e com o éster benzílico do ácido 1-piperidinaearboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 26 %).

RMN 'H (300 MHz, DMSO) δ : 7,31 (m, 5H) ; 5,11 (s, 2H) ; 3,90 (m, 2H); 3,64 (m, 4H) ; 2,75 (m, 8H) ; 1,89 (m, 1H) ; 1,70 (m, 2H) ; 1,39 (s, 9H) ; 1,04 (m,2H).

PREPARAÇÃO CLIV

Ácido 4-(4-piperidinilmetil)-l-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga à preparação XXIX, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CLIII, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 83 %).

RMN ^lH (250 MHz, DMSO) δ : 7,35 (m, 5H) ; 5,00 (s, 2H); 3,35 (m, 4H); 2,95 (m, 2H) ; 2,46 (m, 2H); 2,30 (m, 4H) ; 2,11 (m, 2H); 1,65 (m, 3H); 0,98 (m, 2H).

PREPARAÇÃO CLV

Ácido 4-[(l-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]4-piperidinil]metil]-í-piperazinacarboxílico, fenilmetil éster

Operando de forma análoga ao exemplo 72, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CLIV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 70 %).

RMN 'H (250 MHz, DMSO) δ : 7,35 (m, 5H); 6,80 (s, 2H); 5,07 (s, 2H) ; 4,25 (m, 1H) ; 4,05 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H) ; 3,68 (m, 1H) ; 3,53 (t, 2H) ;

3,30 (m, 4H) ; 3,21 (t, 2H); 2,88 (m, 1H); 2,69 (s, 3H); 2,53 (s, 6H); 2,51 (m, 1H); 2,31 (m, 4H); 2,27 (m, 2H); 1,70 (m, 3H); 0,95 (m, 2H).

Exemplo 146

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-A^r-[2-[2-oxo-2-[4-(l-piperazinilmetil)-l-piperidinil] etoxi] etil] benzenosulfonamida

Operando de forma análoga à preparação XXXV, iniciando com o composto obtido de acordo com a preparação CLV, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 93 %).

RMN ‘H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,25 (m, 1H) ; 4,05 (q, 2H); 3,79 (s, 3H) ; 3,54 (m, 1H); 3,51 (t, 2H); 3,23 (t, 2H); 2,87 (m, 1H) ;

2,70 (s, 3H) ; 2,66 (m, 4H) ; 2,53 (s, 6H); 2,50 (m, 1H) ; 2,46 (m, 4H); 2,05 (d, 2H) ; 1,74 (m, 3H); 0,98 (m, 2H).

Exemplo 147

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-JV-[2-[2-oxo-2-[4-(l-piperazinilmetil)-l-piperidinil] etoxi]etil]benzenosulfonamida, fumarato

Operando de forma análoga ao exemplo 73, iniciando com o composto obtido de acordo com o exemplo 146, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 93 %).

F = 85-87 °C

PREPARAÇÃO CLVI

Ácido l-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetilfenil)sulfonil]metilamino]etoxi]acetil]-4piperidinacarboxílico, etil éster

Operando de forma análoga ao exemplo 70, iniciando com o éster etílico do ácido 4-piperidinaearboxílico, se obtém o produto esperado sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 89 %).

RMN *H (250 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H) ; 4,17 (m, 5H); 3,80 (s, 3H); 3,65 (m, 1H); 3,53 (t, 2H); 3,29 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 2,99 (m, 1H);

2,72 (m, 1H); 2,70 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 2,53 (s, 6H); 1,83 (m, 2H); 1,44 (m, 2H); 1,20 (t, 3H).

PREPARATION CLVII r

Acido l-[[2-[[(4-metoxi-2,6-dimetiIfenil)sulfoniI]metilamÍno]etoxi]acetil]-4piperidinacarboxílico

Uma solução é preparada a partir de 2,3 g (4,89 mM) do éster obtido de acordo com a preparação CLV1 em 40 ml de tetrahidrofurano e é adicionada uma solução com 246 mg (5,8 mM) de litina em 3 ml de água. A mistura é agitada em temperatura ambiente por uma noite e em seguida é concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é retomado com 25 ml de água, é acidificado para ajustar o pH para o pH 2 eom uma solução de ácido clorídrico IN e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O produto é purificado através da cromatografia de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (95/5; v/v). 1,6 g do composto esperado são obtidos sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 74 %).

RMN ’H (300 MHz, DMSO) δ : 6,80 (s, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,06 (m, 2H) ; 3,79 (s, 3H); 3,55 (m, 1H) ; 3,53 (t, 2H) ; 3,23 (t, 2H) ; 2,98 (m, 1H);

2,74 (m, 1H); 2,70 (s, 3H) ; 2,53 (s, 3H) ; 2,50 (s, 6H); 2,43 (m, 1H) ; 1,85 (m, 2H); 1,40 (m, 2H).

Exemplo 148

4-metoxi-7V,2,6-trimetil-/V-[2-[2-oxo-2-[4-[l-oxo-2-(4-metil-l-piperazmil)etil·]1 -piperidinil] etóxi] etil] benzenosulfonamida, bis(trifluoroaeetato)

Uma solução é preparada a partir de 0,65 g (1,47 mM) do ácido obtido de acordo com a preparação CLV11 em 20 ml de diclorometano e são adicionados 0,25 ml cloreto de oxalila. A mistura é agitada por 2 horas em temperatura ambiente e em seguida é concentrada sobre pressão reduzida. O óleo amarelo obtido é retomado eom 8 ml de tetrahidrofurano e 8 ml de acetonitrila e são adicionados, a 0 °C, 0,74 ml (1,47 mM) de uma solução 2M de trimetilsilildiazometano em hexano. A mistura é agitada por 1 hora em temperatura ambiente e em seguida é concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo é retomado em solução eom 10 ml de clorofórmio e é adicionada gota a gota em uma solução com 147 mg (1,47 mM) de N-metilpiperazina em 10 ml de clorofórmio, na presença de 10 mg de clorociclopentadienilbis(trifenilfosfma)rutenio (II), a 60 °C. O produto é purificado através da cromatografia de sílica gel eluindo com uma mistura de diclorometano/metanol (85/15; v/v). O produto oleoso obtido é diretamente salificado com ácido trifluoroacético através da aplicação do procedimento descrito no exemplo 142. 0,167 g do composto esperado são obtidos sobre a forma de um óleo incolor (rendimento = 21 %).

RMN ’H (300 MHz, CD3CN) δ : 6,75 (s, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,04 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,81 (s, 2H); 3,70 (m, 1H) ; 3,58 (t, 2H); 3,38 (m, 4H);

3,30 (t, 2H) ; 3,22 (m, 4H) ; 2,95 (m, 1H) ; 2,81 (s, 3H) ; 2,74 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H); 2,56 (s, 6H); 1,80 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).

Exemplo 149

4-metoxi-A,2,6-trimetil-/V-[2-[2-[4-(i-metil-4-piperidiiiil)]-l-piperazmii]-2oxoetoxijetiljbenzenosulfonamida

O

Uma solução é preparada a partir de 7 g (21 mM) do ácido obtido de acordo com a preparação III em 50 ml de clorofórmio e 0,1 ml de dimetilformamida e é adicionada gota a gota, em temperatura ambiente, uma solução de 3,7 ml (42 mM) de cloreto de oxalila em 8 ml de clorofórmio. A mistura reacional é agitada por 3 horas em temperatura ambiente e concentrada sobre pressão reduzida. O resíduo da evaporação é retomado com 20 ml de clorofórmio e é acrescentada lentamente, a 0 °C, a uma solução de 4,04 g (22 mM) de l-(l-metil-4-piperidmil)piperazina e 8,7 ml de trietilamina em 40 ml de clorofórmio. A mistura reacional é agitada por 1 hora a 0°C e vertida sobre 60 ml de água gelada. A mistura é extraída com 100 ml de clorofórmio e a fase orgânica é lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, e em seguida com água, é seca sobre sulfato de magnésio e concentrada sobre pressão reduzida. O composto esperado é obtido sobre a forma de um óleo (rendimento = 81,7 %) que é usado sem outra purificação para obter um sal com um ácido.

Exemplo 150

4-metoxÍ-/V,2,6-trimetil-A-I2-[2-[4-(l-metil-4-pÍperidinil)J-l-piperazinil]-2oxoctoxijetiljbenzenosulfonamida, dicloridrato

Uma solução é preparada a partir de 6 g (12 mM) do composto obtido de acordo com o exemplo 149 em 100 ml de etanol aquecido a cerca de 65 °C. 3,2 ml (36 mM) de ácido clorídrico concentrado são adicionados, a cerca de 60 °C. É formado rapidamente um precipitado. Após 2 horas sobre agitação em temperatura ambiente, a suspensão é resfriada a 0 °C e filtrada sobre vidro calcinado. O sólido isolado é lavado eom 10 ml de etanol frio e em seguida com 15 ml de éter etilico e seco sobre pressão reduzida. 5,2 g de sal esperado são obtidos na forma de um sólido branco (rendimento = 75 %).

F>250 °C

Exemplo 151

4-metoxi-A,2,6-trimetil-/V-[2-[2-|4-(l-mctil-4-pipcridiniI)l-l-piperazinil|-2oxoetoxijetil] henzenosulfonamida, difumarato

Operando de forma análoga ao exemplo 150, com 2,5 equivalentes de ácido fumárieo, se obtém o produto esperado sobre a forma de um sólido branco (rendimento = 76 %).

F = 185 °C

Tabela 1

EX.	R.	r₂	R₃(R4)	Ra	X	P	A	B	Sal
1	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	(CH₂)₂	O	2TFA
2	4-CH₃	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	ls	09	2TFA
3	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	ls		-
4	4-0-(¾	Z-CMj	6-CH₃	-CR V—/ A A 3	N	2	ls	09	2F
5	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	ls	.....0	-
6	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH₃	-ch₃	N	2	ls	.....0	1F
7	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	ls	01	1F
8	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	(CH₂)₃	O	2TFA

9	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	(CH₂)₂	-N 0 \/	2TFA
10	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	(CH₂)₂	-Ό	2TFA
11	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	(CH₂)₃	-Ό	2TFA
12	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	(CH₂)₃	-N(CH₃)₂	2TFA
13	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	ls	-CH-,	2TFA
14	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	píT -Crlg	N	2	ls	-^\l— CH,	1F
15	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	V_zJL J.j	N	3	ls		1F
16	4-0-0¾	2-CH3	6-CH3	-V/tl3	N	2	(CH₂)₃	-0	'Vr’ Zr
17	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-CH3	N	2	ls	_/CH₃ -0	2F
18	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	c-Pr	N	2	ls	-< N—CH₃	2F
19	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	c-Pr	N	2	(CH₂)₂	-Ό	2F
20	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	-ch₂-	'·»	2F

21	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH₃	-c₂h₅	N	2	ls		2F
22	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-c₂h₅	N	2	(CH₂)₃	-N(CH₃)₂	2F
23	4-O-CH3	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	ls	......O-ch₃	1F
24	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-c₂h₅	N	2	(CH₂)₃	-O	2F
25	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH₃	c-Pr	N	2	(ch₂)₃		2F
26	4-O-CH₃		6-CH3	-ch₃	N	2	ls		1F
27	4-O-CH₃	0 ru Z-VTI3	6-CH3	-c₂h₅	N	2	ls		2F
28	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH3	c-Pr	N	2	ls	—	2F
29	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃		N	2	ls		2F
30	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	i-Pr	N	2	ls	-CH,	2F
31	4-O-CH3	2-CH3	6-CH₃	-ch₃	N	2	ls	—	1F
32	4-O-CH3	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	ls	-( C (CH,) 3	2F
33	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH₃	-ch₃	N	2	-ch₂-	—	1F
34	4-O-CH3	2-C1	6-C1	-ch₃	N	2	-(CH₂)₃-	-N(CH₃)₂	2F

100

35	4-O-CH₃	2-Cl	6-C1	-ch₃	N	2	ls		2F
36	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	-(CH₂)₂-		2F
37	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	3	ls	—<^2^k-ch₃	1F
38	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	i-Pr	N	2	ls	—ch₃	2F
39	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	ls		1F
40	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	Γ' ii	N	2	(CH₂)₃	-Ό	2F
41	4-C1	2-Cl	6-O-CH3		N	2	ls		2F
42	4-O-CH3	2-Cl	6-C1	-C1I3	N	2	ls	-Ç^N-C₃H_s	1F
43	4-O-CH3	2-Cl	6-Cl	-CH3	N	2	ls	......<3	1F
44	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	ls	^H3^Cx CH ³ —Υ_/^Ν~™³ h₃c ch₃	2TFA
45	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	(CH₂)₃	/“λ -N _ N—CH₃	2F
46	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	ls	-ÇQ,-ca	2F

101

47	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	(CH₂)₃		2F
48	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	ls	—<^N-CH(CH₃)₂	2F
49	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	-(CH₂)₂-CO-	~N^{// X}'n^CH3	2TFA
50	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	(ch₂)₂	\^CH3 0	3F
51	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	c-Pr	N	2	ls	.....<D	2F
52	4-O-CH₃	Z”Cxl3	6-CH₃	-c₂h₅	N	2	ls	.....<D	2F
53	4-O-CH₃	2-CFL	6-CH₃	-CH3	N	2	(CH₂)₂	—N(C₂H_s)₂	1F
54	4-F	2-C1	6-Cl	-ch₃	N	2	ls	-( N— CH.	base
55	4-F	2-C1	6-Cl	-ch₃	N	2	ls	—ÇA--ch₃	2F
56	4-Br	2-C1	6-Cl	rrj -VyJLl3	N	2	ls	A3^ch·	base
57	4-Br	2-C1	6-Cl	-ch₃	N	2	ls	-O™·	2F
58	4-C1	2-C1	6-Cl	-ch₃	N	2	ls		base
59	4-C1	2-C1	6-Cl	-ch₃	N	2	ls	A3™·	2F

102

60	4-0	2-C1	6-CH3	-ch₃	N	2	ls		base
61	4-C1	2-C1	6-CH3	-ch₃	N	2	ls		2F
62	4-O-CH3	2-CH3	3,6-diCH₃	-ch₃	N	2	ls		base
63	4-O-CH3	2-CH3	3,6-diCH₃	-ch₃	N	2	ls	~XZy^N”^CHs	2F
64	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	(CH₂)₃		Base
65	4-O-CH3	2-CH-	6-CH3	-ch₃	N	2	(CH₂)₃	-CH,	Base
66	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-CHa JL Ά	N	2	(CH₂)₃	-< N— CH. \.............../	2F
67	4-O-CH3	l.pu, λΖ* A A j	6-CH3	-CH3	N	2	ls		2 TF A dtf 1 JT XTk
68	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-V^£A3	N	2	ls		Base
69	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	N	2	ls	o».	1F
70	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-CH3	CH	2	-C(CH₃)₂-CH₂-	-N(CH₃)₂	ITFA
71	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	-CH(OH)-CH₂-	-N(CH₃)₂	1TFA
72	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	ls	/~Ά -_ N—CH,	Base
73	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	ls	-N N—CH, \7 ³	1F

103

74	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	ls	-<^N-^CH3	1F
75	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	cPr	CH	2	ls		2F
76	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-O	1F
ΊΊ	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	ls	/^\ -N K—CH(CH₃)₂	1F
78	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-c₂h₅	CH	2	(CH₂)₂	-Ό	1F
79	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	cPr	CH	2	(CH₂)₂		1F
80	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	/ \-^CH3 O	2F
81	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	_/CH₃-^Nx CH(CH₃)₂	1F
82	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	-N(CH₃)-	—CD*™³	1F
83	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	ls	-( N—CH(CH₃)₂	1F
84	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	ls	—<^^K-^CA	1F
85	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	ls		1F

104

86	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-N \0	1F
87	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	-C(CH₃)₂-CH₂-	~^NC>	1F
88	4-0-0¾	2-CH₃	6-CH3	-c₂h₅	CH	2	ls	—^M-CH₃	1F
89	4-O-CH3	2-CH₃	6-CH3	-ch₃	CH	2	Is	tZ CH, 0	1F
90	4-O-CH3	2-CH3	6-CH₃	cPr	CH	2	ls	—0<-ch₃	1F
91	4-C1	2-C1	3-CH3	pr τ JL	CH	2	Is	—<^n-ch₃	1F
92	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	-(CH₂)₂-	-<2>	1F
93	4-O-CH3	2-C1	6-C1	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-N(CH₃)₂	1F
94	4-O-CH3	2-0	6-C1	-ch₃	CH	2	is	—^2>-ch₃	1F
95	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	u 1	CH	2	-ch₂-	O	1F
96	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	-ch₂-	~^N\	IF
97	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	cPr	CH	2	-ch₂-	-iZ CH,	2F

105

98	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-c₂h₅	CH	2	-CH₂-	—iZ ch₃	2F
99	4-O-CH₃	2-C1	6-C1	-ch₃	CH	2	-ch₂-	-tZ CH₃	2F
100	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	-C(CH₃)₂-CH₂-	O	1TFA
101	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	ΓΥΡΟ λ PU	-“0	1F
102	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-Όγ±3	CH	2	(CH₂)₂	- CH, —IR c₂h₅	1F
103	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-N(C₂H_s)₂	IF
104	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	iPr	^2 j j-	2	(CH₂)₂	-Ό	1F
105	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-CH, j·. JL.3	CH	2	fVpii λ PU -C(Crl3)2^W2-	—^N\ /°	1F
106	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-L/W3	z^Tjr V/Jtx	2	(CH₂)₂	V \^CH3 0	2F
107	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	-ch₂-		2F
108	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	Ο-»,	1F

106

109	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-Ό	1F
110	4-O-CH3	2-CF3	H	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-Ό	1TFA
111	4-0-(¾	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	-ch₂-co-	-]/ \~CH₃	1F
112	4-O-CH3	Ο Γ44 Z-Crlg	6-CH3	z^t_t -Vrlg	CH	2	ΓΥΓΊ4 λ ΓΊ4 -CÇCTlj )2~^£í2~	-N(C₂H₅)₂	1TFA
113	4-0-(¾	2-CH3	6-CH3	Z~1T T -btl·}	CH	2	Γ^14 -Lztl2”	-N(CH₃)₂	1F
114	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	-ch₂-	^ⁿO	1F
115	4-CH3	2-CH3	6-CH3	τ L—/ Γ13	CH	2	ls	-/N-CH-,	1TFA
116	14 Μ	2-CF3	H	-ch₃	ΓΊ4 VzJljL	2	ls	-(/N-CH,	1TFA
117	4-O-CH₃	2-CF3	H	-ch₃	CH	2	ls	—\-CH,	1TFA
118	4-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-»o	1TFA
119	4-O-CH3	2-C1	6-C1	-ch₃	CH	2	ls	r~\ -N N—CH₃	2F
120	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-N(CH₃)₂	1F
121	4-O-CH3	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	ls	—^N\ /^N~*\	1F

107

122	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	ls	—Z \-c ( ch₃ ) ₃	2F
123	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH3	-ch₃	CH	2	-CH₂-	r~\ -N /N—CH₃	2F
124	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH3	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	—Z \N—CH, 7J ³	2F
125	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH3	-ch₃	CH	2	(CH₂)₃	—Z \0	base
126	4-O-CH3	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₃	—N \0	1F
127	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH3	/ITT -Vztl3	CH	2	(CH₂)₃	-Ό	base
128	4-O-CH₃	Z-CXI3	6-CH3	ΖΊΤΤ -VII3	/«Y γ ΓΤ	2	(CH₂)₃	-0	1F
129	4-O-CH3	2-CH₃	6-CH3	Ç^L-Í -Vzil3		2	(CH₂)₃	~~z 0	base
130	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH3	-ch₃	CH	2	(CH₂)₃	CJ	2F
131	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH3	-ch₃	CH	2	(CH₂)₃	—Z ch₃	base
132	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH3	-ch₃	CH	2	(CH₂)₃	-Z \N—CH₃	2F
133	4-O-CH₃	2-CH3	6-CH3	1 n uj	CH	2	(CH₂)₃	-Z>	base

108

134	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₃		1F
135	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₃	-N(CH₃)₂	base
136	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₃	N(CH₃)₂	1F
137	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	ls	—ΛΛ-h \/	1TFA
138	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-NH(CH₃)	Base
139	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	(CH₂)₂	-NH(CH₃)	1F
140	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	ls	-nh₂	base
141	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	-NH-	/y\	base
142	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	prr -L/M3	CH	2	-NH-	XD-»'	2TFA
143	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-Vxtlj	CH	2	ls	-NH(CH₃)	base
144	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	-N(CH3)-		base
145	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	-N(CH₃)-	XD™·	2TFA
146	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	-ch₂-	—t/ N—H Y/	base
147	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	-ch₂-	-tZ H	1F
148	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	CH	2	-co-ch₂-	A~\ -N\_ ÍS—CH,	2TFA

109

149	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH3	-ch₃	N	2	ls	“O™·	base
150	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH3	-ch₃	N	2	ls	A3-“^c··	2HC1
151	4-O-CH₃	2-CH₃	6-CH₃	-ch₃	N	2	ls	-< N— CH \/ ³	2F

Na tabela que acima, ls significa ligação simples, TF A significa que o composto se apresenta sob a forma de um sal com o ácido trifluoroacético, F significa que o composto se apresenta sob a forma de um sal com o ácido fumárico, HC1 significa que o composto se apresenta sob a forma de um sal com o ácido clorídrico.

110

Atividade biológica

Os compostos da presente invenção foram avaliados para a sua propriedade analgésica no teste da dor induzida pelo formaldeído em camundongos (Shibata, M., Ohkubo, T., Takahashi, H. & R. Inoki. Modified formalin test: characteristic biphasic pain response. Pain, 38, 347-352). Resumindo, uma administração de formaldeído (0,92 % no soro fisiólogico) é efetuada na pata traseira e a duração da lambida que reflete a intensidade da dor, é registrada de 0 a 5 minutos (I^a. fase) e de 15 a 30 minutos (2^a. fase) após a injeção. De acordo com este teste, a porcentagem de inibição da segunda fase de lambida induzida pelo formaldeído é de 43 % para o composto de exemplo 4 administrado por via oral a uma dose de 3 mg/kg e de 40 % para o composto do exemplo 6 administrado por via oral a uma dose de 1 mg/kg.

Estes resultados demonstram uma redução muito sensível da dor após a administração dos compostos.

Subseqüente aos resultados dos testes precedentes, os compostos de acordo com a invenção foram sujeitos a um teste visando demonstrar seu método de ação e involvendo o receptor Bi da bradicinina.

Este teste utiliza a via umbilical humana e é realizado de acordo com o seguinte protocolo:

Os cordões umbilicais humanos de 15-25 cm de comprimento são recuperados exatamente após o parto e são colocados imediatamente em frascos contendo uma solução de Krebs de composição (em mM): NaCl 199, KC1 4,7, KH₂PO₄ 1,18, MgSO₄ 1,17, NaHCO₃ 25, CaCl₂ 2,5, glucose 5,5, EDTA 0,026 sendo em seguida estocados a 4 °C.

O cordão é dissecado na solução de Krebs a fim de liberar a veia umbilical. A veia umbilical é limpa de todo o tecido aderente e cortada em pequenos anéis de 3-4 mm de largura. O endotélio é cuidadosamente removido pela introdução no vaso lumen de um catéter fino n° 1, ligeiramente abrasivo.

A fim de induzir a expressão do receptor BI da bradicinina, os segmentos da veia são incubados a 37 °C em um compartimento de 25 ml por 16 horas em um meio de cultura EMEM oxigenado por uma mistura de 95 % O₂ + 5 % CO₂ ao qual são adicionados os antibióticos: penicilina 10 000 Ul/ml e

111 estreptomicina 10 000 UI/ml. No dia seguinte, os anéis da veia são montados sobre um suporte em aço inoxidável, conectados a um capturador isométrico e colocados em um compartimento de órgãos isolados em 8 ml termostatizado a 37 °C, contendo uma solução de Krebs oxigenada por uma mistura de 95 % O₂ + 5 % CO₂.

Após um período de repouso de uma hora de duração os anéis são rinsados de 5 a 6 vezes com a solução de Krebs (mantida a 37 °C durante toda a manipulação e oxigenada pela mistura de 95 % O₂ + 5 % CO₂), a veia é sujeita gradualmente a uma tensão de 1 g. Quando a tensão está estável, após aproximadamente 45 minutos, a solução de Krebs é substituída por uma solução hiperpotássica (KPSS: à temperatura de 37 °C) de mesma composição, mas contendo o KC1125 mM e não o NaCl.

Após uma série de rinsagens, repouso e reajuste da tensão, a contração máxima de cada segmento é determinada por uma nova depolarização com a solução de KPSS.

Após um novo período de repouso, durante o qual a tensão de 1 g é reajustada constantemente, os seguintes compostos são adicionados no banho do órgão isolado: Mepiramina (ΙμΜ), Atropina (ΙμΜ), Indometacina (3μΜ), LNA (30 μΜ), Captopril (10 μΜ), DL-Tiofan (ΙμΜ) e Nifedipina (Ο,ΙμΜ).

Após 20 minutos, a molécula a ser testada ou o solvente da molécula é adicionada no banho do órgão isolado. As moléculas são estudadas a 10 μΜ; se uma molécula apresenta um grau de atividade suficiente, ela é examinada à concentrações mais fracas (ex.: 1-0,1-0,01 μΜ).

Após 15 minutos de incubação, os segmentos da veia são contraídos através da adição de concentrações elevadas de des-ArglO-Kallidin (0,1 nM a 30 000 nM) no compartimento.

Os valores de EC₅₀ (concentrações efetivas de agonistas requeridos para produzir 50 % da resposta máxima obtida com o KPSS) são calculados pelo método dos mínimos quadrados.

O pK_B = [-logK_B] é obtido a partir da equação:

K_B = [A]/(relação-l da concentração)

112

Onde [A] é a concentração do agonista, e a (relação da concentração) representa a relação entre o EC₅₀ na presença do agonista, e o EC₅₀ na ausência do agonista.

De acordo comeste teste, os compostos de acordo com a invenção citados na descrição apresentam um pK_B superior a 7.

A título de exemplo, os pK_B de certos compostos de acordo com a invenção estão representados na tabela II:

Ex.	13	19	21	32	33	45	46
pK_B	8,4	7,5	7,8	9,2	8,6	7,9	8,6

Ex	74	76	77	79	84	89	99	120
pK_B	9	8	8,5	8,1	9,2	8,1	8	7,6

Os compostos da presente invenção são utilizados para o tratamento de diversas formas de dor tais como a hiperalgesia inflamatória, a alodinia, a dor neuropática associada eom, por exemplo, diabete, com neuropatias (constrição do nervo ciático, lombalgias), a todas as formas de traumatismo, a uma intervenção cirúrgica (extração dentária, ablação das amígdalas), a uma cistite intersticial, a uma doença inflamatória do cólon, ou com um câncer.

Os compostos da presente invenção podem também ser utilizados para tratar qualquer patologia associada com uma migração de neutrofilas como, por exemplo, a síndrome da aflição respiratória aguda, ou psoríase, as obstruções pulmonares crônicas, as doenças inflamatórias, principalmente as doenças inflamatórias do cólon, a poliartrite reumatóide.

A atividade dos compostos de acordo eom a invenção, evidenciada durante os testes biológicos, é significativa das propriedades antálgicas e permitem seu uso considerado em terapias.

De acordo com a invenção, se preconiza a utilização dos compostos definidos pela fórmula I, assim como os seus sais eom os ácidos não tóxicos, de preferência seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como os princípios ativos dos medicamentos destinados a um tratamento nos mamíferos, principalmente no

113 homem, sofrendo de dor ou de certas doenças geralmente caracterizadas por uma migração massiva de neutrofilas.

Entre as doenças que podem ser tratadas ao menos de uma administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de ao menos um dos compostos da fórmula I, se pode citar as hiperalgesias inflamatórias, as dores neuropáticas, as dores associadas aom um traumatismo ou com um câncer, as doenças inflamatórias do cólon, a poliartrite reumatóide, a psoríase, as obstruções pulmonares crônicas ou a síndrome da aflição respiratória aguda,

A invenção se refere igualmente a um método de tratamento da dor ou das doenças acima mencionadas que consiste em administrar, a um paciente que tem necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da fórmula I.

A dose do princípio ativo depende do método de administração e do tipo de patologia; ela é geralmente compreendida entre 0,05 e 10 mg/kg do paciente a ser tratado. Em função do tratamento considerado, os compostos da fórmula 1 ou seus sais poderão estar associados a um outro princípio ativo, e serão formulados com os excipientes rotineiramente utilizados.

No objetivo de obter uma ação rápida, notadamente para o tratamento da dor aguda, o método de administração do medicamento se fará de preferência por injeção, por exemplo, por via intramuscular ou subcutânea. No caso de dores crônicas, a administração do medicamento poderá ser feita pelo meio de formulações galênicas comuns, por exemplo, por via oral sobre a forma de cápsulas ou de comprimidos nos quais um composto de acordo com a invenção é associado aos excipientes conhecidos pelo técnico habilitado no assunto, ou sobre a forma de um patch adesivo no qual um composto de acordo com a invenção é formulado com os excipientes conhecidos pelo técnico habilitado no assunto para favorecer a passagem transdérmica do princípio ativo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto derivado de benzenosulfonamida, caracterizado por ser escolhido entre o grupo constituído por:

a) os compostos de fórmula:

no qual:

- R_b R₂, R₃, R4 representam cada um independentemente um ou mais átomos ou grupos de átomos selecionados de um átomo de hidrogênio, os halogênios, os grupos alquila C_rC₃, ou grupos alcóxi C_rC₃, grupos CF₃ ou OCF₃,

- R_a representa um grupo alquila em C_rC₄,

- Y representa um grupo alquileno em C2-C5 saturado, opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio, um grupo alquileno em C2-C4 insaturado, ou um grupo -CH2-CO-NH-CH2-,

- X representa CH ou um átomo de nitrogênio,

- p representa 2 ou 3,

- A representa uma ligação simples, um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo metila, ou um grupo alquileno em C_rC₅, linear ou ramificado, opcionalmente hidroxilado ou cujo um dos átomos de carbono é oxidado por uma função cetona, na condição que A e X não representam juntos um átomo de nitrogênio,

- B representa um heteroeielo contendo nitrogênio ou um grupo amina opcionalmente substituída por um ou dois grupos alquila em C1-C4,

b) os sais de adição dos compostos da fórmula I acima com um ácido.
2. Composto segundo a reivindicação 1, caracterizado por Y representar um grupo alquileno em C₃-C₅ interrompido por um átomo de oxigênio, preferivelmente um grupo -CH2-CH₂-O-CH₂-.
3. Composto segundo a reivindicação 1 ou a reivindicação 2, caracterizado por R₂ e R3 representarem um grupo metila na posição 2,6 no anel aromático.
4. Processo de preparação de um composto da fórmula I conforme definido na reivindicação 1, e seus sais de adição, caracterizado por compreender as etapas de:

a) reagir um ácido de fórmula:

no qual

Ri, R₂, R₃, R₄ representam cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo alquila em C_rC₃, alcóxi em C_rC₃, grupos CF₃ ou OCF₃,

R_a representa um grupo alquila em C1-C4,

Y representa um grupo alquileno em C₂-Cs saturado, opeionalmente interrompido por um átomo de oxigênio, um grupo alquileno em C₂-C₄ insaturado, ou um grupo -CH₂-CO-NH-CH₂-, com um heterociclo contendo nitrogênio de fórmula:

H~-A—B <^CHPp _nl no qual

X representa CH ou um átomo de nitrogênio, p representa 2 ou 3

A representa uma ligação simples, um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído com um grupo metila (se X não representar um átomo de nitrogênio), ou um grupo alquileno em C_rC₅, linear ou ramificado, opcionalmente hidroxilado ou cujo um dos átomos de carbono é oxidado por uma função cetona, B representa um heterociclo contendo nitrogênio ou um grupo amina opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila em C_rC₄, sendo entendido que, no caso da presença de um átomo de nitrogênio não substituído, este átomo de nitrogênio é protegido por um grupo amino protetor, em um solvente, na presença de ativadores, em uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente, por
5 aproximadamente 2 a 15 horas, para obter a amida de fórmula:

no qual R_b R₂, R₃, R4, R_a, Y, p, X, A e B conservam 0 mesmo significado que nos compostos de partida,

b) se necessário, remover os grupos amino protetores,

10 c) se necessário, obter um sal da adição do composto da fórmula I com um ácido mineral ou orgânico.

5. Processo de preparação de um composto da fórmula T conforme definido na reivindicação 1, e seus sais de adição, caracterizado por compreender as etapas consistindo de:

15 a) reagir um ácido de fórmula:

no qual

Ri, R₂, R₃, R4 representam cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo alquila em C_rC₃, alcóxi em C_rC₃, grupos CF₃ ou

20 OCF₃,

R_a representa um grupo alquila em C1-C4,

Y representa um grupo alquileno em C₂-C₅ saturado, opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio, um grupo alquileno em C₂-C4 insaturado, ou um grupo -CH₂-CO-NH-CH₂-,

25 reagir com um agente de cloração, para obter 0 cloreto do ácido de fórmula:

no qual R_b R₂, R₃, R4, R_a e Y conservam o mesmo significado que nos compostos de partida,

b) fazer reagir o cloreto do ácido da fórmula 11a com uma amina da fórmula III tal como definida na reivindicação 4, para obter o composto da fórmula I,

c) se necessário, obter um sal da adição do composto da fórmula I com um ácido mineral ou orgânico.
6. Processo de preparação de um composto da fórmula I tal como definido na reivindicação 1, e seus sais de adição, caracterizado por compreender as etapas que consistem de:

a) fazer reagir um composto ácido de fórmula:

Zv

N COOH I p

^a VII no qual R_a representa um grupo alquila em C1-C4,

Y representa um grupo alquileno em C₂-C₅ saturado, opcionalmente interrompido por um átomo de oxigênio, e Z_a representa um grupo amino protetor, com um heterociclo contendo nitrogênio de fórmula:

III no qual

X representa CH ou um átomo de nitrogênio, p representa 2 ou 3,

A representa uma ligação simples, um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído por um grupo metila (se X não representar também um átomo de nitrogênio), ou um grupo alquileno C_rC₅, linear ou ramificado, opcionalmente hidroxilado ou de cujo um dos átomos de carbono é oxidado por uma função cetona,

B representa um heteroeiclo contendo nitrogênio ou um grupo amina opcionalmente substituído por um ou dois grupos alquila em C1-C4, sendo entendido que, no caso da presença de um átomo de nitrogênio não substituído pelo dito heteroeiclo contendo nitrogênio, este átomo de nitrogênio é protegido por um grupo amino protetor diferente do grupo amino protetor utilizado pelo composto ácido VII, em um solvente, na presença de ativadores, a uma temperatura geralmente compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente, por aproximadamente 2 a 15 horas, para obter a amida de fórmula:

no qual Z_a, R_a, Y, p, X, A e B conservam 0 mesmo significado que nos compostos de partida,

b) remover 0 grupo amino protetor Z_a para obter a amina secundária de fórmula:

R, ^N\ (ch₂)-x_x

IX no qual R_a, Y, p, X, A e B conservam os mesmos significados que no composto precedente,

c) fazer reagir esta amina secundária IX com um cloreto de benzenosulfonila de fórmula:

no qual R_b R₂, R₃, R4 representam cada um independentemente um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupo alquila em C_rC₃, alcóxi em Ci-C₃, CF₃ ou OCF₃, em um solvente, na presença de uma base orgânica aprótica, a uma temperatura entre aproximadamente 0 e 50°C, por aproximadamente 1 a 3 horas, para obter a sulfonamida de fórmula:

no qual R_b R₂, R₃, R₄, R_a, Y, p, X, A e B conservam o mesmo significado que nos compostos de partida,

d) se necessário, remover os grupos amino protetores,

e) se necessário, obter um sal da adição do composto da fórmula I com um ácido mineral ou orgânico.
7. Composição terapêutica caracterizada por conter, em associação com ao menos um excipiente fisiologicamente aceitável, ao menos um composto da fórmula I segundo qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um de seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com um ácido.
8. Utilização de um composto de fórmula 1 segundo uma das reivindicações de 1 a 3 ou de um de seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com um ácido, caracterizado por a preparação de um medicamento ser destinada para o tratamento da dor.
9. Utilização de um composto de formula I segundo uma das reivindicações de 1 a 3 ou de um de seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis com um ácido, caracterizado por para a preparação de um medicamento ser destinada para o tratamento de doenças infamatórias.