ES2241053T3

ES2241053T3 - Eteres antagonistas muscarinicos.

Info

Publication number: ES2241053T3
Application number: ES97937152T
Authority: ES
Inventors: Yuguang Wang; Wei K. Chang; Sundeep Dugar; Samuel Chackalamannil
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1996-08-15
Filing date: 1997-08-13
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2017-08-13
Also published as: IL128524A0; JP3390179B2; CA2263167A1; DE69733478T2; NZ334017A; NO990671D0; TR199900314T2; AU3973297A; BR9711061A; NO990671L; PL331536A1; ATE297381T1; CN1232453A; KR20000029976A; CZ43399A3; CA2263167C; EP0922029A1; HUP9904363A2; SK20199A3; EP0922029B1

Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A ANTAGONISTAS MUSCARINICOS DE PIPERIDINA 1,4 - DISUSTITUIDA, DE FORMULA (I) O UN ISOMERO, SAL ESTER O SOLVATO FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DE LOS MISMOS, DONDE X ES UN ENLACE, - O -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - CO -, - C(OR 7 ) 2 -, - CH 2 - O -, - O - CH 2 -, - CH = CH -, - CH 2 -, - CH(ALQUILO C 1 - C 6 ) -, - C(ALQUILO C 1 - C 6 ) 2 -, - CONR 17 -, - NR 17 CO -, - O - C(O)NR 17 -, - NR 17 C(O) O , - SO 2 NR 17 - O - NR 17 SO 2 -; R ES CI CLOALQUILO, FENILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO O PIRIDILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO; R 2 ES H, ALQUILO, CICLOALQUILO OPCION ALMENTE SUSTITUIDO, CICLOALQUIENILO, T - BUTOXICARBONILO O PIPERIDINILO OPCIONALMENTE SUSTITUIDO. LAS VARIABLES RESTANTES SE DEFINEN EN LA DESCRIPCION. LOS COMPUESTOS DE FORMULA (I) SON UTILES PARA TRATAR ALTERACIONES COGNITIVAS, COMO LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER. ASIMISMO, SE DESCRIBEN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS, PROCEDIMIENTOS DE PREPARACION Y COMBINACIONES DE COMPUESTOS DE FORMULA (I), CON INHIBIDORES DE ACETILCOLINESTERASA.

Description

Éteres antagonistas muscarínicos.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a piperidinas-1,4-di-sustituidas, en donde el sustituyente de la posición 4 está conectado a través de un enlace éter, que son compuestos útiles en el tratamiento de trastornos cognoscitivos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos en combinación con inhibidores de acetil-colinesterasa.

La enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognoscitivos han recibido recientemente mucha atención, sin embargo los tratamientos para estas enfermedades no han sido muy satisfactorios. De acuerdo con Melchiorre et al., (J. Med. Chem. (1993), 36, 3734-3737), los compuestos que antagonizan selectivamente los receptores muscarínicos M2, especialmente en relación a los receptores muscarínicos M1, deberían poseer actividad contra trastornos cognoscitivos. Baumgold et al., (Eur. J. of Pharmacol., 251, (1994) 315-317) describen 3-\alpha-cloroimperialina como un antagonista muscarínico M2 altamente selectivo.

La presente invención se refiere a una clase de piperidinas 1,4-di-sustituidas, alguna de las cuales tienen selectividad para los receptores M2 incluso superior que la correspondiente a la 3-\alpha-cloroimperialina. Logemann et al., (Brit. J. Pharmacol. (1961), 17, 286-296) describen ciertas piperazinas di-N-sustituidas, pero estas son diferentes de los nuevos compuestos de la presente invención. Además, para los compuestos de Logemann et al., no se describe que tengan actividad contra trastornos cognoscitivos.

Compendio de la invención

La presente se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula estructural:

1

o uno de sus isómeros, sales, ésteres o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde

X es un enlace, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -C(OR^{7})_{2}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-, -CH (alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}-, -CONR^{17}-, -NR^{17}CO-, -O-C(O)NR^{17}-, -SO_{2}NR^{17}- o -NR^{17}SO_{2}-;

R es cicloalquilo C_{3}-C_{6},

2

\vskip1.000000\baselineskip

3

n es 1, 2 ó 3,

R^{2} es alquilo C_{2}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{7}, cicloalquiloC_{3}-C_{7}sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de R^{18}, cicloalquenilo C_{3}-C_{6}, t, butoxicarbonilo o

4

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} y -OH.

R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, alquil C_{1-}C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1-}C_{6}-carbonilo, R^{13}CONH-, (R^{13})_{2}NCO-, R^{13}OCONH- , R^{13}NHCONH- y NH_{2}CONR^{13}-;

R^{7} se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}; o los dos grupos R^{7} pueden estar unidos formando -(C(R^{14})_{2})p- en donde p es un número entero de 2 a 4;

R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, benciloxi sustituido con -NO_{2} o -N(R^{14})_{2}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, polihalo-alquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -CN, -OH, -NH_{2}, -N(R^{14})_{2}, -CHO, polihalo-alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquilo C_{1}-C_{4})_{3}Si-, (alquilo C_{1}-C_{6})SO_{0-2}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})CO-, -OCON(R^{14})_{2}, -NHCOO-alquilo (C_{1}-C_{6}), -NHCO-(alquilo C_{1}-C_{6}), fenilo, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6}) o morfolino;

R^{13} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(alquilo C_{1}-C_{6})COOR^{15}, arilo, heteroarilo, -(alquilo C_{1}-C_{6})arilo, -(alquilo C_{1}-C_{6})heteroarilo y adamantilo;

R^{14} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, y alquilo C_{1}-C_{6};

R^{15} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R^{3} y heteroarilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R^{3};

R^{16} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -COR^{20}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -CON (R^{14})_{2}, -CONH (R^{3}-arilo) , -SO_{1-2}-R^{15}, -SO_{1-2}-(CH_{2})_{m}-R^{21}, -SON (R^{14})_{2}, -COSR^{14} o

5

R^{17} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;

R^{18} se selecciona independientemente del grupo que consiste en halo, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, =O, -CON(R^{14})_{2} y -N(R^{14})COR^{15};

R^{19} es H, -OH, alquilo C_{1}-C_{20}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo sustituido con 1 a 3 grupos independientemente seleccionados de R^{3} o heteroarilo sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R^{3};

R^{20} es H, alquilo C_{1}-C_{20}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, arilo, aril(alquilo C_{1}-C_{6})-, ariloxi, ariloxi(alquilo C_{1}-C_{6})-, tetrahidrofuranilo o heteroarilo, en donde el grupo arilo o heteroarilo está sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de R^{3};

m es 0 a 3; y

R^{21} es cicloalquilo con puente C_{7}-C_{10}, o cicloalquilo con puente C_{7}-C_{10} en donde la porción cicloalquilo está sustituida con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6} o =O,

en donde, salvo que se indique otra cosa, "arilo" representa fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son 1 a 3 grupos como se han definido en R^{8}; y "heteroarilo" representa opcionalmente grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde los sustituyentes son 1 a 3 grupos como se han definido en R^{8}; y el grupo heteroarilo es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furanilo o pirrolilo.

Compuestos preferidos de la fórmula I son aquellos en donde X es -S-, -SO-, -SO_{2}- o-CH_{2}-, siendo los más preferidos -SO_{2}- y -CH_{2}-. También son compuestos preferidos de la fórmula I en donde R es fenilo, de preferencia alcoxifenilo, o 3,4-metilendioxifenilo, sustituido con R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12} prefiriéndose en especial 3,4-metilendioxifenilo. R^{3} y R^{4} de preferencia son cada uno hidrógeno. R^{2} de preferencia es cicloalquilo o

6

en donde R^{16} de preferencia es -COR^{20}, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6} o -SO_{2}R^{21} en especial -COR^{20} en donde R^{20} es arilo sustituido con R^{3}. Cuando R_{20} es arilo sustituido con R^{3}, de preferencia es fenilo sustituido con R^{3}, en especial fenilo 2-sustituido, en donde el sustituyente es metilo o halo. R^{5} y R^{6} de preferencia son independientemente hidrógeno y -CH_{3}.

Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto que tiene la fórmula estructural I en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de una composición farmacéutica útil en el tratamiento de trastornos cognoscitivos y enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer.

Otro aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa que comprende administrar a un paciente que sufre de la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I.

Otro aspecto de esta invención es un método para tratar enfermedades cognoscitivas o neurodegenerativas, que comprende administrar a un paciente que sufre de la enfermedad, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I.

Otro aspecto de la invención es un método para tratar enfermedades cognoscitivas y neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer con un compuesto de la fórmula I en combinación con un inhibidor de acetil- colinesterasa.

Otro aspecto de la invención es un método para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa, que comprende administrar a un paciente que sufre de la enfermedad, una cantidad efectiva de una combinación de un compuesto de la fórmula I como se definió anteriormente, incluyendo sus estereoisómeros, sales ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables, siendo capaz dicho compuesto de mejorar liberación de acetilcolina (ACh) (de preferencia un antagonista muscarínico M2 o M4 selectivo) con un inhibidor de acetil-colinesterasa (AChasa).

Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende recipientes separados en un solo envase, compuestos farmacéuticos para utilizar en combinación para tratar trastornos cognoscitivos, estando en un primer recipiente un compuesto de la fórmula I capaz de mejorar liberación de acetilcolina (de preferencia un antagonista muscarínico M2 o M4 selectivo)) en un vehículo farmacéuticamente aceptable y en un segundo recipiente un inhibidor de acetil-colinesterasa en un vehículo farmacéuticamente aceptable, siendo las cantidades combinadas una cantidad efectiva.

Descripción detallada

Excepto cuando se establezca de otra forma, las siguientes definiciones aplican a través de la parte descriptiva de la memoria y las reivindicaciones. Estas definiciones se aplican tanto si un término se emplea por si mismo o en combinación con otros términos.

Alquenilo representa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace carbono-a-carbono.

Cicloalquilo representa un anillo carbocíclico saturado que tiene 3 a 6 átomos de carbono. Cicloalquilo puenteado representa un anillo carbocíclico saturado de 7 a 11 átomos de carbono, constituido por un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, y una cadena alquileno C_{1}-C_{6} unida en cada extremo a átomos de carbono no adyacentes del anillo; cuando está sustituido, el anillo cicloalquilo puede tener 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1}-C_{6}y =O. Ejemplos de grupos cicloalquilo puenteados sustituidos opcionalmente son 7,7-dimetil-5-oxobiciclo [2.2.1]hept-4(R)-ilo (que, cuando el grupo R^{16} es -SO_{2}-(CH_{2})m-R_{21} y m es 1, forma un grupo alcanforsulfonilo), adamantilo, mirtanilo, noradamantilo, norbornilo, biciclo [2.2.1]heptilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[3.2.1]octilo y biciclo [2.2.2] octilo.

Cicloalquenilo representa un anillo carbocíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-a-carbono en el anillo.

Halo representa flúor, cloro, bromo o yodo.

Arilo representa fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes son 1 a 3 grupos como se define en R^{8}.

Heteroarilo representa grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos, en donde los sustituyentes son 1 a 3 grupos como se define en R^{8}, y el grupo heteroarilo es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tiofenilo, furanilo o pirrolilo.

Polihalo representa sustitución de al menos 2 átomos de halógeno en el grupo modificado por el término "polihalo".

Sulfonilo representa un grupo de la fórmula -SO_{2}-.

Sulfinilo representa un grupo de la fórmula -SO-.

Cuando una variable aparece más de una vez en la fórmula estructural, por ejemplo R^{7} cuando X es -C(OR^{7})_{2}-, la identidad de cada variable que aparece más de una vez, puede seleccionarse independientemente de la definición para esa variable.

Las variables R^{5} y R^{6} pueden estar unidas al anillo de piperidinilo, o ambas variables pueden estar unidas al mismo átomo de carbono del anillo. Similarmente, cuando R^{2}es cicloalquilo sustituido con R^{18}, y R^{18} es alquilo, dos sustituyentes o un grupo =O pueden estar unidos a cualquiera de los miembros de anillo metilénico.

En la definición de R^{20}, cualquiera de los sustituyentes que tienen una porción arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos R^{3} en átomos de carbono del anillo sustituibles de dichos grupos arilo o heteroarilo.

Los compuestos de esta invención pueden existir al menos en dos configuraciones estereoquímicas, en el carbono al cual están unidos R^{5} y/o R^{6}, excepto cuando R^{5} y R^{6} están unidos al mismo átomo de carbono y son idénticos. Otra estereisomería está presente cuando X es SO, ó C(OR^{7})_{2} (cuando dos grupos R^{7} no son los mismos). También dentro de la fórmula I hay numerosas otras posibilidades de estereoisomería. Todos los posibles estereoisómeros de la fórmula I están dentro del alcance de la invención.

El compuesto de la fórmula I puede existir en formas no solvatada, así como solvatada, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas con didisolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y semejantes, son equivalentes a las solvatadas para propósitos de esta invención.

Un compuesto de la fórmula I puede formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos orgánicos e inorgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados para formación de sales son ácidos clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, malónico, salicílico, málico, fumárico, succinico, ascórbico, maleico, metansulfónico y otros ácidos inorgánicos y carboxílicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Las sales se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal en la forma convencional. Las formas de base libre pueden regenerarse tratando la sal con una solución de base acuosa diluida conveniente, tal como hidróxido de sodio acuoso diluido, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio o amoníaco. Las formas de base libre difieren algo de sus formas de sales respectivas en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en didisolventes polares, pero por lo demás las sales son equivalentes a sus formas de base libre respectivas para propósitos de la invención.

Los compuestos de la fórmula I se preparan por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica como se ejemplifica por los siguientes procedimientos de reacción:

Método A

7

8

9

Una 4-piperidinona sustituida 1 se reduce con NaBH_{4} y el 4-piperidinol 2 resultante se hace reaccionar con un derivado de 4-yodofenol, 3a, en presencia de un activador tal como azodicarboxilato de dietilo (DEAD) y una fosfina, tal como trifenilfosfina (PPh_{3}), para dar un fenil-éter 4. El fenil-éter se hace reaccionar con un compuesto R-X-H, en donde R y X son como se definieron anteriormente, en presencia un catalizador, tal como yoduro de cobre para dar el compuesto de la fórmula I.

Alternativamente, puede emplearse el siguiente procedimiento:

10

Un compuesto de la fórmula 2 se hace reaccionar con un fenol, 3b, en presencia de un activador, tal como DEAD y una fosfina PPh_{3} para dar un compuesto de la fórmula I. Esta ruta alternativa se prefiere cuando X no es S, O, ó N.

Método B

11

Los compuestos de la fórmula I-A, en donde X es S, pueden convertirse en el compuesto de la fórmula I-B, en donde X es S(O)_{1-2}, por tratamiento con un oxidante, tal como ácido m-cloroperbenzoico (MCPBA) en presencia de un ácido orgánico, tal como ácido metanosulfónico.

Método C

12

Los compuestos de la fórmula I-C (preparados por el método A y/o B), en donde Y es un grupo protector de nitrógeno conveniente, pueden transformarse en compuestos de la fórmula I por eliminación del grupo protector bajo condiciones estándares, seguido por reacción de la piperidina resultante con una acetona 5, en donde R_{A} y R_{B} junto con el átomo de carbono al que están unidos forman R_{2}. Preferentemente la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido de Lewis, tal como tetraisopropóxido de titanio. El ion iminio resultante se trata con un agente reductor, tal como NaCNBH_{3} para dar un compuesto de la fórmula I.

Método D

13

Los compuestos de la fórmula I-D, en donde Y es un grupo protector, se preparan de acuerdo con los métodos A, B, y/o C. Los compuestos de la fórmula I-D se convierten en compuestos de la fórmula I-E por desprotección bajo condiciones estándares, seguido por tratamiento con un reactivo G, en donde G es R^{16a}L en donde R^{16a} es como se definió anteriormente para R^{16}, excepto que no es H, y L es un grupo lábil, tal como Cl ó Br; o G es R^{15a}NCO, en donde R^{15a} es como se definió anteriormente para R^{15}, excepto que no es H.

Método E

14

15

Se preparan compuestos de la fórmula I-F, en donde Q es -CO- ó -SO_{2}-, preparando primeramente un compuesto de la fórmula 5 bajo los métodos descritos en las etapas 1 y 2 del método A. El compuesto de la fórmula 5 se hidroliza luego a una anilina con ácido fuerte, tal como HCl 6N. El derivado de anilina se acila o sulfona con un reactivo activado (RCO)_{2}O ó RQ-L, en donde R es como se definió previamente, Q es como se definió anteriormente y L es un grupo lábil, tal como halógeno o imidazolilo. Ejemplos de reactivos activados incluyen RCO-halógeno, RCOOCOCH_{3}, ROCO-halógeno y RSO_{2}-halógeno.

Como se indicó, en los procesos anteriores, en ocasiones es conveniente y/o necesario proteger ciertos grupos durante las reacciones. Son adecuados grupos protectores convencionales familiares para los expertos en la técnica,

Las reacciones anteriores pueden ir seguidas, en caso necesario o conveniente, por una o más de las siguientes etapas: (a) retirar cualesquiera grupos protectores del compuesto así producido; (b) convertir el compuesto así producido a una sal, éster y/o solvato farmacéuticamente aceptable; (c) convertir un compuesto de acuerdo con la fórmula I así producido, en otro compuesto de acuerdo con la fórmula I, y (d) aislar un compuesto en la fórmula I, incluyendo separar estereoisómeros de la fórmula I.

Con base en la secuencia de reacción anterior, los expertos en la técnica serán capaces de seleccionar materiales de partida requeridos para producir cualquier compuesto de acuerdo con la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I exhiben actividad antagonizante muscarínica M2 y/o M4 selectiva, que se ha correlacionado con actividad farmacéutica para tratar trastornos cognoscitivos, tales como la enfermedad de Alzheimer y demencia senil.

Los compuestos de la fórmula I exhiben actividad farmacológica en procedimientos de ensayo diseñados para indicar actividad antagonista mescarínica M1, M2 y M4. Los compuestos no son tóxicos a dosis terapéuticas farmacéuticas.

Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I capaces de mejorar la liberación de ACh, e inhibidores AChasa, se mezclan vehículos inertes farmacéuticamente aceptables con los compuestos activos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser bien sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, grageas y supositorios. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes o agentes desintegrantes de comprimidos; también pueden ser un material encapsulante.

Preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo se pueden mencionar agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyección parenteral.

También se incluyen preparaciones en forma sólida que está destinadas a convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones de forma líquida, ya sea para administración oral o parenteral. Estas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones de forma sólida particulares se proporcionan más convenientemente en formas de dosis unitarias y como tales se emplean para proporcionar una sola unidad de dosis líquida.

La invención también se refiere a sistemas de suministro alternativos, incluyendo aunque no necesariamente limitados a suministro transdérmico. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de crema, lociones y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito como es convencional en la técnica para este propósito.

De preferencia, la preparación farmacéutica está en forma de dosis unitaria. En esta forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación tales como comprimidos, cápsulas y polvos en viales o ampollas. La forma de dosis unitaria también puede ser una cápsula, gragea o incluso comprimido, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma evasada.

La cantidad de compuesto activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 1 mg a 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del ingrediente activo y el tratamiento pretendido. Esto corresponderá a una dosis aproximada de 0,001 a aproximadamente 20 mg/kg que puede dividirse en una tres administraciones por día. La composición puede si se desea también contener otros agentes terapéuticos.

Las dosis pueden variarse dependiendo del requerimiento de paciente, la gravedad del estado a tratar y el compuesto particular empleado. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de la destreza de los expertos en la técnica médica. Por conveniencia, las dosis diarias total puede dividirse y administrarse en porciones durante todo el día o por medios de suministro continuo.

Cuando un compuesto de la fórmula I capaz de mejorar la liberación de ACh se emplea en combinación con un inhibidor de AChasa para tratar trastornos cognoscitivos, estos dos compuestos activos pueden co-administrarse en forma simultánea o secuencial, o puede suministrarse una única composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I capaz de mejorar la liberación de ACh y un inhibidor de AChasa en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los componentes de la combinación pueden administrarse individualmente o juntos en cualquier forma de dosis oral o parenteral convencional, tal como una cápsula, comprimido, polvo, sello, suspensión, solución, supositorio, pulverización nasal, etc. La dosis del inhibidor de AChasa puede estar en el intervalo de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal.

La invención aquí descrita se ejemplifica por las siguientes preparaciones y ejemplos que no habrán de considerarse limitativos del alcance de la descripción. se apreciará que los compuestos 1A, 1B, 1C*, 4AF, 4BA, 4BC, 4BE, 4BF, 4BG, 4BK, y 4T se proporcionan sólo con el fin de ilustrar los métodos que pueden usarse para producir los compuestos de la presente invención.

Ejemplo 1

16

Etapa 1

17

Se añadió NaBH_{4} (1,2 g) en porciones a una solución enfriada con hielo de N-ciclohexilpiperidina-4-ona (1) (10,5 g) en etanol (EtOH) (200 mL). Después de que se completó la adición, se retiró el baño de enfriamiento y agitó la mezcla durante 24 horas a la temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente y el residuo se sometió a reparto entre agua y acetato de etilo (EtOAc) (125 mL cada uno). Se secó la capa orgánica sobre MgSO_{4} y evaporó para dar 9,0 g del producto bruto 2 que se empleó directamente en etapa la siguiente.

Etapa 2

18

A una solución de 2 en THF (150 mL), se añadió 4-yodofenol (3) (11,08 g) seguido por PPh3 (13,1 g). Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y lentamente, con agitación se añadió una solución de azodicarboxilato de dietilo (8,75 g) en THF (10 mL). Se agitó la mezcla resultante durante la noche, mientras que se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se recogió el residuo en EtOAc (250 mL). Se lavó el EtOAc con HCl 1N (150 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. La cromatografía del residuo en 400 g de gel de sílice de calidad para cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con EtOAc seguido por CH_{2}Cl_{2}:EtOH: NH_{3} acuoso (100:3:1) dio 1,5 g de producto 4.

Etapa 3

Se calentó una solución de 4 (0,58 g), 4-metoxibencenotiol (0,42 g), Cul (47,6 mg), y K_{2}CO_{3} (1,0 g) en DMPU (9 mL) bajo N_{2} en un baño de aceite a 140-145ºC durante 4,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en agua-hielo (700 mL) y se filtró. Se disolvió el sólido húmedo en EtOAc (70 mL), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. Se purificó el material resultante sobre 25 g de gel de sílice de calidad para cromatografía de desarrollo rápido eluyendo con EtOAc para dar 0,45 gramos de producto aceitoso. Se convirtió en su hidrocloruro para dar un sólido, p.f = 223-224ºC.

De una forma similar, utilizando materiales de partida apropiados, se prepararon los siguientes compuestos:

19

*1C Se preparó añadiendo NaH (0,005 g) a una solución de 1B (0,05 g) a temperatura ambiente y agitando durante 20 minutos. Se añadió CH_{3}l (0,017 g) y la mezcla de reacción se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se separó y concentró y el material bruto se purificó por cromatografía en capa delgada preparativa eluyendo con acetona/CH_{2}Cl_{2} (1/4) para obtener 1C (0,027 g).

**1D se preparó a partir de 1C por desbencilación, seguido por aminación reductora con el derivado de ciclohexanona.

20

Ejemplo 2

Se trató el producto del ejemplo 1 (200 mg) en ácido acético (6 mL) con NaBO_{3} 4 H_{2}O (155 mg) y se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla con agua y se alcalinizó con K_{2}CO_{3}. Se extrajo la solución con CH_{2}Cl_{2} (2 x 30 mL). Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgSO_{4} y evaporaron para dar 200 mg de un residuo aceitoso que era predominantemente sulfoxona A, con una cantidad menor de sulfóxido B. (utilizando 82 mg de NaBO_{3} 4 H_{2}O resulta predominantemente en el sulfóxido B). Se separaron el sulfóxido y la sulfona por cromatografía sobre gel de sílice de calidad para cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con CH_{2}Cl_{2}:EtOH:NH_{3} acuoso (100:3:1) para dar:

A: p.f= 250-252ºC (sal HCl); y

B: sólido gomoso.

Ejemplo 3

21

Etapa 1

22

Se trató una solución del compuesto 5 preparado mediante el método A en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) con ácido trifluoroacético (3 mL) y se agitó la mezcla resultante durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de evaporación hasta sequedad, se añadió el residuo a NaOH 1N que se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporó el disolvente para dar 1,0 gramo de compuesto 6.

Etapa 2

A una mezcla de producto de la etapa 1 y N-BOC-4-piperidinona en CH_{2}Cl_{2} (10 mL), se añadió tetraisopropóxido de titanio (3,4 mL) y se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. A esta mezcla, se añadió NaCNBH_{3} (0,74 g) en CH_{3}OH (4 mL) y la mezcla de reacción se agitó bajo N_{2} durante 5 h. Se neutralizó la reacción añadiendo una mezcla de NaOH 1N (50 mL) y EtOAc (100 mL) y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó y el filtrado se extrajo con EtOAc. Después de secar sobre NaHCO_{3}, se retiró el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía para dar 1,32 g del compuesto representado en la primera fórmula. de este ejemplo.

HRMS: calculado: 500,2471; encontrado 500,2465.

De una forma similar, utilizando materiales de partida apropiados, se preparó el siguiente compuesto:

23

Ejemplo 4

24

Etapa 1

Se disolvió el producto del Ejemplo 3 (0,55 g) en CH_{2}Cl_{2} (8 mL) y se añadió CH_{3}SO_{3}H (0,2 mL). Después de agitar durante 20 minutos, se añadió MCPBA (0,93 g de 50-601) y se agitó la reacción durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió la mezcla de reacción a NaOH 1N (50 mL), se agitó durante 30 minutos y extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica sobre NaHCO_{3} y se evaporó para obtener 0,45 gramos del derivado de 1,4-bipiperidina deseado.

Etapa 2

Al producto de la etapa 1 (65 mg) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL), se añadió trietilamina (Et_{3}N) (0,5 mL) seguido por cloruro de o-toluoilo (35 mg). Se agitó una mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 horas bajo N_{2}, luego se aplicó directamente a una placa de gel de sílice de CCD preparativa, eluyendo con CH_{3}OH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para obtener 60 mg del compuesto de la fórmula anterior.

HRMS: calculado: 563,2216; encontrado: 563,2211.

De una forma similar, utilizando materiales de partida apropiados, se prepararon compuestos de la siguiente fórmula estructural, en donde las variables son como se define en la tabla:

25

26

27

28

29

30

Ejemplo 5

31

Etapa 1

32

Se disolvió el compuesto 7 (0,57 g) (preparado por el método A) en HCl 6N y calentó a 100ºC durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y diluyó con hielo/agua. Se alcalinizó la mezcla de reacción con NaOH 3N y extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica y se concentró para dar 0,41 g del producto 8.

Etapa 2

Se añadió cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (75 mg) a una solución de 100 mg del producto 8 en THF (3 mL) que contenía Et_{3}N (74 mg) a 0ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante la noche mientras que se calentó a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en solución de NaHCO_{3} semisaturada y se extrajo con EtOAc. Se concentró la capa orgánica y se purificó en gel de sílice, eluyendo con Et_{2}O.Et_{3}N (96:4) para dar 50 mg del compuesto de la fórmula anterior. P.f.=112-118ºC (sal HCl).

33

A continuación se dan descripciones de los procedimientos de ensayos farmacológicos.

Actividad de unión muscarínica

El compuesto de interés se ensayó en cuanto a su capacidad para inhibir la unión a los sub-tipos de receptores M1, M2, M3 y M4 muscarínicos humanos clonados. Las fuentes de receptores en estos estudios fueron membranas de líneas celulares CHO transfectadas en forma estable que expresaron cada uno de los sub-tipos de receptores. Después del crecimiento, las células se sedimentaron y subsiguientemente se homogeneizaron utilizando un Polytron en 50 volúmenes de tampón de fosfato Na/K 100 mM frío, pH de 7,4 (Tampón B). Los homogeneizados se centrifugaron a 40.000 x g durante 20 minutos a 4ºC. Los líquidos sobrenadantes resultantes se desecharon y los sedimentos se suspendieron en tampón B a una concentración final de 20 mg de tejido húmedo/ml. Estas membranas se almacenaron a -80ºC hasta que se utilizan en los ensayos de unión descritos a continuación.

La unión a los receptores muscarínicos humanos clonados se realiza utilizando bencilato de ^{3}H-quinuclidinilo o (QNB) (Watson et al., 1986). Brevemente, membranas (aproximadamente 8, 20, y 14 \mug de proteína de ensayo para las membranas que contienen M1, M2, y M4, respectivamente) se incubaron con ^{3}H-QNB (concentración final de 100-200 pM) y concentraciones incrementadas de fármaco sin marcar en un volumen final de 2 ml a 25ºC durante 90 minutos. La unión no especifica se determinó en presencia de atropina 1 \muM. Las incubaciones se terminaron por filtración a vacío sobre filtros de fibras de vidrio GF/B utilizando un aparato de filtración Skatron y los filtros se lavaron con tampón de fosfato Na/K 10mM en frío, pH 7,4. Se añadió cóctel de centelleo a los filtros y los viales se incubaron durante la noche. El radioligando unido se cuantificó en un contador de centelleo liquido (50% de eficiencia). Los datos resultantes se analizaron para valores de lC_{50} (es decir la concentración del compuesto requerida para inhibir unión en 50%) utilizando el programa de ordenador EBDA (McPherson, 1985). Los valores de afinidad (Kj) se determinaron luego utilizando la siguiente fórmula (Cheng y Prusoff,
1973);

Ki = \frac{ IC_{50}}{1 + \left[\frac{concentración \ de \ radioligando}{afinidad \ (K_{D}) \ de \ radioligando}\right]}

Por lo tanto, un valor inferior de Kj indica mayor afinidad de unión.

Las siguientes publicaciones explican el procedimiento con más detalle.

Cheng, Y.-C. y Prusoff, W.H., Relationship between the inhibitory constant (Kj) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (lC_{50}) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108, 1973.

McPherson, G.A. Kinetic, EBDA, Ligand, Lowry: A Collection of Radioligand Binding Analysis Programs. Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1985.

Watson, M.J, Roeske, W.R. y Yamamura, H.I. [3H] Pirenzepine and (-)[^{3}H] quinuclidinyl benzilate binding to rat cerebral cortical and cardiac muscarinic choligernic sites. Characterization and regulation of antagonist binding to putative muscarinic subtypes [^{3}H]. J. Pharmacol. Exp. Ther. 237: 411-418, 1986.

Para determinar el grado de selectividad de un compuesto para unir el receptor M2 el valor Kj para los receptores M1 se divide por el valor Kj para receptores M2. Una relación superior incida una mayor selectividad para unir el receptor M2 muscarínico. Un cálculo similar se realiza para determinar la selectividad para M4.

Metodología de microdiálisis

El siguiente procedimiento se emplea para mostrar que un compuesto funciona como un antagonista M2.

Cirugía: Para estos estudios, ratas Sprague-Dawley machos (250-350 g) se anestesiaron con pentobarbital sódico (54 mg/kg, ip) y se colocaronn en un aparato esterotáxico Kopf. El cráneo se expuso y taladró a través de la duramadre en un punto 0,2 mm anterior y 3,0 mm lateral a la bregma. En estas coordenadas, se colocó una cánula guía en el borde exterior de la duramadre a través de la abertura taladrada, se bajó perpendicularmente a una profundidad de 2,5 mm, y se sujetó permanentemente con cemento dental a tornillos para hueso. Después de la cirugía, a las ratas se les suministró ampicilina (40 mg/kg, ip) y se alojaron individualmente en jaulas modificadas. Se dejó pasar un período de recuperación aproximado de 3 a 7 días antes de llevar a cabo el procedimiento de microdiálisis.

Microdiálisis: Todo el equipo e instrumentación empleado para realizar la microdiálisis in vivo se obtuvo de Bioanalytical Systems, Inc. (BAS). El procedimiento de microdiálisis implicó la inserción a través de la cánula guía de una sonda para perfusión tipo aguja delgada (CMA/12,3 mm x 0,5 mm) hasta una profundidad de 3 mm en el cuerpo estriado más allá del extremo de la guía. La sonda se conectó previamente con una tubería a una bomba de microinyección (CMA-/100). A las ratas se les colocaron collares y correas, y después de la inserción de la sonda, se colocaron en un cuenco de plexiglás transparente grande con material de lecho y con acceso a alimento y agua. La sonda se sometió a perfusión a 2 \mul/min con tampón de Ringer (NaCl 147 mM; KCl 3,0 MM; CaCl_{2} 1,2 mM; MgCl_{2} 1,0 mM) que contenía glucosa 5,5 mM , L-ascorbato 0,2 mM, bromuro de neostigmina 1 \muM a pH 7,4). Para lograr lecturas de línea base estables, se permitió que la microdiálisis transcurriera durante 90 minutos antes de la recogida de las fracciones. Las fracciones (20 \mul) se obtuvieron a intervalos de 10 minutos durante un período de 3 horas utilizando un colector refrigerado (CMA/170 ó 200). Se recogieron cuatro a cinco fracciones de línea base después de lo cual se administraron al animal el fármaco o combinación de fármacos a ensayar. Al terminar la recogida, cada rata se sometió a autopsia para determinar la precisión de la colocación de la sonda.

Análisis de acetilcolina (ACh): La concentración de ACh en las muestras recogidas de microdializado se determinó utilizando detección por HPLC/electroquímica. Las muestras se autoinyectaron (Procesador de Muestra Refrigerado Waters 712) en una columna HPLC analítica polimérica (BAS, MF-6150) y eluyeron con Na_{2}HPO_{4}50 mM, pH 8,5. Para evitar crecimiento bacteriano, se incluyó reactivo Kathon CG (0,005%) (BAS) en la fase móvil. El eluyente de la columna analítica, que contenía ACh separada y colina, se pasó luego inmediatamente a través de un cartucho de reactor de enzima inmovilizada (BAS, MF-6151) acoplado a la salida de la columna. El reactor contenía tanto acetil-colinesterasa como colina-oxidasa unida covalentemente a una estructura principal polimérica. La acción de estas enzimas sobre ACh y colina dio como resultado rendimientos estequiométricos de peróxido de hidrógeno, que se detectó electroquímicamente utilizando un detector Waters 460 equipado con un electrodo de platino a un potencial operativo de 500 milivoltios. La adquisición de datos se llevó a cabo utilizando un ordenador IBM Modelo 70 equipado con una tarjeta de microcanal IEEE. La integración y cuantificación de picos se logró utilizando el programa de cromatografía "Máxima" (Waters Corporation). El tiempo de operación total por muestra fue 11 minutos a un caudal de 1 ml/minuto. Los tiempos de retención para acetilcolina y colina fueron 6,5 y 7,8 minutos, respectivamente. Para monitorizar y corregir los posibles cambios en la sensibilidad del detector durante la cromatografía, se incluyeron patrones de ACh al inicio, a la mitad y al final de cada cola de muestra.

Los incrementos en niveles de ACh son consistentes con antagonismo receptor M2 presináptico.

En general, se analizaron los compuestos de acuerdo con la fórmula I con los siguientes intervalos de resultados:

Kj unión al receptor M1, nM: 7,29 a 999,20.

Kj unión al receptor M2, nM: 0,23 a 167,90.

Kj unión a receptor M3, nM: 8 a 607,50.

Ki unión a receptor M4, nM: 1,78 a 353,66.

Los compuestos de la fórmula I en combinación con un inhibidor de AChasa tienen efecto sobre la liberación de ACh. La presente invención por lo tanto también se refiere a administrar un compuesto de la fórmula I en combinación con cualquier inhibidor de AChasa incluyendo, pero sin estar limitada a, E-2020 (disponible de Eisai Pharmaceutical) y heptilfisostigmina.

Claims

1. Un compuesto que tiene la fórmula estructural:

34

o uno de sus isómeros; sales, ésteres o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde

X es un enlace, -O-, -S-, -SO-, -SO_{2}-, -CO-, -C(OR^{7})_{2}-, -CH_{2}-O-, -O-CH_{2}-, -CH=CH-, -CH_{2}-, -CH (alquilo C_{1}-C_{6})-, -C(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}-, -CONR^{17}-, -NR^{17}CO-, -O-C(O)NR^{17}-, -SO_{2}NR^{17}- o -NR^{17}SO_{2}-; R es cicloalquilo C_{3}-C_{6},

35

\vskip1.000000\baselineskip

36

n es 1, 2 ó 3,

R^{2} es alquilo C_{2}-C_{7},cicloalquiloC_{3}-C_{7}, cicloalquiloC_{3}-C_{7}sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados independientemente de R^{18}, cicloalqueniloC_{3}-C_{6}, t, butoxicarbonilo o

37

R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, -CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6},alcoxi C_{1}-C_{6} y -OH.

R^{5} y R^{6} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquiloC_{1}-C_{6}, -CF_{3}, alcoxi C_{1}-C_{6}, -OH, alquil C_{1-}C_{6}-carbonilo, alcoxi C_{1-}C_{6}-carbonilo, R^{13}CONH-, (R^{13})_{2}NCO-, R^{13}OCONH-, R^{13}NHCONH- y NH_{2}CONR^{13}-;

R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, benciloxi, benciloxi sustituido con -NO_{2} o -N(R^{14})_{2}, halo-alquilo C_{1}-C_{6}, polihalo-alquilo C_{1}-C_{6}, -NO_{2}, -CN, -OH, -NH_{2}, -N(R^{14})_{2}, -CHO, polihalo-alcoxi C_{1}-C_{6}, (alquilo C_{1}-C_{4})_{3}Si-, (alquilo C_{1}-C_{6})SO_{0-2}, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, (alcoxi C_{1}-C_{6})CO-, -OCON(R^{14})_{2}, -NHCOO-alquilo(C_{1}-C_{6}), -NHCO-(alquilo C_{1}-C_{6}), fenilo, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6}) o morfolino;

R^{13} se selecciona independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, -(alquilo C_{1}- C_{6})COOR^{15}, arilo, heteroarilo, -(alquilo C_{1}-C_{6})arilo, -(alquilo C_{1}-C_{6})heteroarilo y adamantilo;

R^{16} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, -COR^{20}, alcoxi C_{1}-C_{6}-carbonilo, -CON (R^{14})_{2}, -CONH (R^{3}-arilo), -SO_{1-2}-R^{15}, -SO_{1-2}-(CH_{2})_{m}-R^{21}, -SON (R^{14})_{2}, -COSR^{14} o

38

R^{17} es H, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o heteroarilo;

m es 0 a 3; y

2. Un compuesto de la reivindicación 1, caracterizado porque X es -S-, -SO-, -SO_{2}- o -CH_{2}-.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R es

39

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, caracterizado porque R_{2} es ciclohexilo o

40

en donde R^{16} es -C(O)-R^{20}, alcoxi-C_{1}-C_{6}-carbonilo o -SO_{2}R^{15}.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque R_{2} es

41

R^{16} es -C(O)-R^{20} y R^{20} es fenilo sustituido con R^{3}.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 ó 5, caracterizado porque R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son independientemente hidrógeno o metilo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en compuestos representados por la fórmula

42

en donde R, X, R^{2}, R^{3} y R^{5} son como se definen en la siguiente tabla

\vskip1.000000\baselineskip

43

44

45

46

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, solo o en combinación con un inhibidor de acetil-colinesterasa, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, solo o en combinación con un inhibidor de acetil-colinesterasa, para la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad cognoscitiva o neurodegenerativa.

10. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 9, que comprende mezclar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, solo o en combinación con un inhibidor de acetil-colinesterasa, con un vehículo farmacéuticamente aceptable.