RU2230740C2 - Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе - Google Patents

Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе Download PDF

Info

Publication number
RU2230740C2
RU2230740C2 RU2000127105/04A RU2000127105A RU2230740C2 RU 2230740 C2 RU2230740 C2 RU 2230740C2 RU 2000127105/04 A RU2000127105/04 A RU 2000127105/04A RU 2000127105 A RU2000127105 A RU 2000127105A RU 2230740 C2 RU2230740 C2 RU 2230740C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
butyl
oxo
piperidine
compound
methylphenyl
Prior art date
Application number
RU2000127105/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2000127105A (ru
Inventor
Марк Роберт БРЭНН (US)
Марк Роберт БРЭНН
Терри МЕССИЕР (US)
Терри МЕССИЕР
Эрика Энн КАРРИЕР (US)
Эрика Энн КАРРИЕР
Катаран Лаури ДАДЖЕНТО (US)
Катаран Лаури ДАДЖЕНТО
Микаэль ФРИБЕРГ (SE)
Микаэль ФРИБЕРГ
Нильс СКЬЕРБЕК (DK)
Нильс СКЬЕРБЕК
Трэйси СПЭЛДИНГ (US)
Трэйси СПЭЛДИНГ
Original Assignee
Акадиа Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Акадиа Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Акадиа Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2000127105A publication Critical patent/RU2000127105A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2230740C2 publication Critical patent/RU2230740C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным азотсодержащих гетероциклических соединений общей формулы
Figure 00000001
где Х1-Х5 обозначают СН2 или один из них означает NH, а другие Х1-Х5 являются СН2; k равно 0 или 1, R1 является С1-8 алкилом, С1-8 гидроксиалкокси; t равно 0, 1 или 2; А обозначает фенил или пиридинил; R2 является Н, гидроксилом, галогеном или С1-6 алкилом, С1-6 алкоксигруппой; n равно 0, 1-4; р равно 0 или целому числу от 1 до 5, Y является –С(О)-; Z является СН2, или к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) обладают агонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов и могут найти применение в медицине. 2 с. и 19 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются избирательными в отношении мускариновых ацетилхолиновых субтипов рецепторов, а также к способам активации мускариновых рецепторов и для лечения или облегчения заболеваний, при которых положительной является модификация активности мускариновых рецепторов.
Мускариновые ацетилхолиновые рецепторы играют ведущую роль в центральной нервной системе в высшей познавательной функции, а также в периферической парасимпатической нервной системе. В результате клонирования было установлено наличие пяти отдельных субтипов мускариновых рецепторов (обозначенных m1-m5) (подтвержено T.I.Bonner et al., Science 237, 1987, pp. 527-532; T.I.Bonner et al., Neuron 1, 1988, pp. 403-410). Было установлено, что m1 является преобладающим субтипом в коре головного мозга, и полагается, что он участвует в регуляции познавательной функции, m2 преобладает в сердце и считается, что он участвует в регуляции сердечного ритма, по всей вероятности, m3 участвует в стимуляции желудочно-кишечного тракта и мочевых путей, а также потоотделения и саливации, m4 присутствует в мозге и m5 находится в мозге, они могут выполнять определенные функции в центральной нервной системе, связанные с дофанергической системой.
В опытах на животных по изучению различных мускариновых лигандов (подтверждено S.Iversen, Life Sciences 60 (Nos. 13/14), 1997, pp. 1145-1152) было показано, что мускариновые соединения имеют выраженный эффект на познавательную функцию, например обучение и память. На основании этого можно предположить о потенциальной применимости мускариновых агонистов в улучшении познавательной функции при заболеваниях, характеризующихся нарушением познавательной функции, как связанных с возрастом (таких как болезнь Альцгеймера или другие виды слабоумия) и не связанных с возрастом (таких как дефицитное гиперактивное нарушение внимания).
Основываясь на наличие субтипов мускариновых рецепторов в различных тканях становится очевидным, что рецепторы m1-субтипа более распространены в коре головного мозга, базальном ганглии и гиппокампусе, где их число достигает 35-60% от всех связывающих сайтов мускариновых рецепторов (подтверждено A.Levey, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 1996, pp. 13541-13546). Было высказано предположение, что m1-субтип (и, возможно, m4) играет главную роль в качестве постсинаптических мускариновых рецепторов (расположенных в холинорецептивных нейронах в неокортексе и гиппокампусе) в различных видах познавательной и двигательной функций и, по-видимому, вносит основной вклад в ответные реакции, осуществляемые через m1, в этих участках мозга.
Ранее было установлено, что заболевания, связанные с нарушением познавательной функции, такие как болезнь Альцгеймера, сопровождаются селективной потерей ацетилхолина в мозге. Полагается, что это является результатом дегенерации холинергетических нейронов в базальной части переднего мозга, которые иннервируют (возбуждают) ассоциативные зоны коры головного мозга и гиппокампуса, участвующих в высшей нервной деятельности (подтверждено S.Iversen, выше). На основании этого обнаруженного факта предполагается, что такие состояния можно лечить или, по меньшей мере, ослаблять лекарственными препаратами, которые усиливают холинергическую функцию в пораженных участках мозга.
Лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы (AChE) такими, как 9-амино-1,2,3,4-тетрагидроакридин (такрин), приводит к увеличению ацетилхолина в мозге, которое опосредованно вызывает стимуляцию мускариновых рецепторов. Лечение такрином приводит к умеренному и временному улучшению познавательной функции у больных с болезнью Альцгеймера (подтверждено Кasа et al., выше). С другой стороны, было установлено, что такрин обладает холинергическими побочными эффектами, как результат периферической стимуляции ацетилхолина. Они включают спазмы в брюшной области, тошноту, рвоту, диарею, анорексию, потерю в весе, миопатию и депрессию. Побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдали примерно у трети пациентов, которые подвергались лечению. Было также установлено, что такрин вызывает значительную гепатотоксичность, примерно у 30% пациентов наблюдали повышенный уровень трансаминаз (подтверждено P.Taylor, “Anticholinergic Agents”, Chapter 8 in Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., 1996, pp. 161-176). Побочные эффекты такрина в значительной степени ограничивают его клиническую применимость. Другой ингибитор AChE, (R,S)-1-бензил-4-[5,6-диметокси-1-инданон-2-ил]метилпиперидин·НСl (донепезил), недавно был разрешен для лечения симптомов болезни Альцгеймера в легкой и средней форме (подтверждено P.Kasa et al., выше). Для этого соединения не наблюдали повреждающего действия на печень, но оно обладает эффектами в отношении желудочно-кишечного тракта аналогичными таковым для такрина, возможно, в результате стимуляции m3-рецептора, вызванной повышенным парасимпатическим тонусом.
Ранее было высказано предположение, что поскольку мускариновые m1-рецепторы в лобной части коры и гиппокампуса являются интактными, становится возможным лечить или, по меньшей мере, ослаблять потерю ацетилхолина у пациентов с болезнью Альцгеймера назначением лекарственных препаратов, действующих в качестве агонистов этих мускариновых рецепторов (подтверждено J.H.Brown and P.Taylor, “Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists”, Chapter 7 in Goodman and Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., 1996, pp. 147).
До настоящего времени мускариновые агонисты (по всей вероятности, избирательные для m1), предложенные для лечения болезни Альцгеймера, такие как ареколин, не показывают более высокой эффективности в клинических испытаниях, чем ингибиторы AChE (подтверждено S.V.P.Jones et al., выше). В одном исследовании (подтверждено T.Sunderland et al., Brain Res. Rev. 13, 1988, pp. 371-389) было установлено, что ареколин не обладает столь значительным усилением познавательной функции в отношении поведенческих изменений, часто наблюдаемых у пациентов с болезнью Альцгеймера, таких как значительное увеличение двигательной активности, значительное повышение настроения и значительное снижение анергии. Однако позднее было установлено, что предполагаемые агонисты m1 являются слабыми не полностью избирательными агонистами для рецепторов m2- и/или m3-субтипов (
Figure 00000003
-Osborne et al., J. Med. Chem. 38, 1995, pp. 2188-2195). Как указывалось выше, предполагается, что избирательность для m2-рецепторов ответственна за сердечно-сосудистые эффекты, наблюдаемые для этих агонистов, например тахикардию и брадикардию, и полагают, что активность для m3-рецепторов ответственна за побочные эффекты агонистов со стороны желудочно-кишечного тракта.
Следовательно, до настоящего времени активность для m2- и/или m3-рецепторов является существенным недостатком для мускариновых агонистов, предложенных для лечения болезни Альцгеймера, в значительной степени снижая дозы лекарственных препаратов, которые можно назначать пациентам, и которые, следовательно, вынуждены получать субоптимальные дозы. Кроме того, отсутствие избирательности в отношении субтипов и низкая эффективность имеющихся в настоящее время холинергических соединений способствует проявлению отрицательных побочных эффектов и имеет ограниченное действие на познавательную функцию вследствие слабых и/или противоположных эффектов в мозге. Следовательно, будет большим преимуществом разработать соединения, которые обладают улучшенной избирательностью в отношении субтипа m1, но которые обладают низкой или отсутствием активности для субтипов m2 и m3.
Настоящее изобретение относится к соединениям с активностью мускаринового агониста общей формулы (I)
Figure 00000004
где X1, Х2, Х3, Х4 и X5 выбираются из С, N и О;
k равно 0 или 1;
t равно 0, 1 или 2;
R1 является нормальным или разветвленным C1-8 алкилом, С2-8 алкенилом, C2-8 алкинилом, C1-8 алкилиденом, C1-8 алкокси, C1-8 гетероалкилом, C1-8 аминоалкилом, C1-8 галогеналкилом, C1-8 алкоксикарбонилом, C1-8 гидроксиалкокси, C1-8 гидроксиалкилом, -SH, C1-8 алкилтио, -O-CH2-C5-6 арилом, -С(O)-С5-6 арилом, замещенным C1-3 алкилом или галогеном; C5-6 арилом или C5-6 циклоалкилом, необязательно включающими 1 или более гетероатомов, выбранных из N, S и О; -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR3C(О)NR4R5, -СR3R4, -ОС(O)R3, -(О)(CH2)sNR3R4 или -(CH2)sNR3R4, где R3, R4 и R5 являются одинаковыми или разными, каждый независимо выбирается из Н, C1-6 алкила; С5-6 арила, необязательно включающего 1 или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и необязательно замещенного галогеном или C1-6 алкилом; C3-6 циклоалкила, или R3 и R4 вместе с атомом N, когда имеются, образуют циклическую кольцевую структуру, включающую 5-6 атомов, выбранных из С, N, S и О; и s равно целому числу от 0 до 8;
А является C5-12 арилом или C5-7 циклоалкилом, каждый необязательно включающий 1 или более гетероатомов, выбранных из N, S и О;
R2 является Н, амино, гидроксилом, галогеном или нормальным или разветвленным C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, C2-6 алкинилом, C1-6 алкокси, C1-6 гетероалкилом, C1-6 аминоалкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 алкилтио, C1-6 алкоксикарбонилом, -CN, -СF3, -ОR3, -COR3, NO2, -NHR3, -NHC(O)R3, -С(O)NR3R4, -NR3R4, -NR3C(O)NR4R5, -ОС(O)R3, -С(O)R3R4, -O(CH2)qNR3, -СNR3R4 или -(CH2) qNR3R4, где q равно целому числу от 1 до 6;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4, радикалы R2, где n>1, являются одинаковыми или разными;
р равно 0 или целому числу от 1 до 5;
Y является О, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -С(О)-, -ОС(О)-, NR7 или -CH=N-, и R7 является Н или C1-4 алкилом или отсутствует;
Z является CR8R9, где R8 и R9 независимо выбираются из Н и нормального или разветвленного C1-8 алкила,
или их фармацевтически приемлемой соли, эфиру и пролекарству.
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения формулы (I).
Кроме того, изобретение относится к способам лечения симптомов заболевания или состояния, связанного с пониженными уровнями ацетилхолина, указанный способ включает назначение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы (I).
Еще в дополнительном воплощении настоящее изобретение обеспечивает способ лечения симптомов заболевания или состояния, связанного с повышенным внутриглазным давлением, такого, например, как глаукома, где способ включает назначение терапевтически эффективного количества композиции, включающей соединение формулы (I).
Краткое описание рисунков
Фигура 1 является графиком, показывающим необработанные данные по скринингу 35000 небольших органических молекул с использованием 96-луночного планшета в тесте, описанном в примере XVI.
Фигура 2 является графиком, показывающим данные по сравнению профиля стандартного антагониста атропина с клетками, трансфектированными мускариновым рецептором m1, стимулированные либо карбахолом (открытые треугольники), либо соединением А (пример I) (закрытые треугольники).
Детальное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, предпочтительно показывающим относительно высокую избирательность по отношению к рецепторам субтипа m1 в сравнении с другими мускариновыми субтипами, которые могут оказывать положительное воздействие в лечении нарушения познавательной функции, такого как болезнь Альцгеймера или другие состояния, связанные с возрастным падением познавательной функции, одновременно избегая побочных эффектов лекарственных препаратов, предложенных к настоящему времени для этой цели. С удивлением в результате скрининга против рецепторов m1-m5-субтипов были выделены соединения, проявляющие это свойство.
Согласно одному воплощению настоящее изобретение обеспечивает соединения формулы (I), где
X1, Х2, Х3, Х4 и X5 являются С или один из X1, Х2, Х3, Х4 и X5 является О или N и другие являются С;
k равно 0 или 1;
t равно 1;
R1 является нормальным или разветвленным C1-8 алкилом, C2-8 алкенилом, С2-8 алкинилом, C1-8 алкилиденом, C1-8 алкокси, C1-8 аминоалкилом, C1-8 галогеналкилом, C1-8 алкоксикарбонилом, -С(O)NR3R4, -NR3R4, -NR3С(О)NR4R5, -ОС(O)R3 или -(CH2)sNR3R4, где R3, R4 и R5 являются одинаковыми или разными, каждый независимо выбирается из Н и C1-6 алкила, и s равно целому числу от 1 до 8;
n равно 1, 2 или 3 и
А является фенилом или нафтилом,
где R2 является нормальным или разветвленным C1-6 алкилом, С2-6 алкенилом, С2-6 алкинилом, C1-6 алкокси, C1-6 аминоалкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 алкоксикарбонилом, -CN, -СF3, -ОН, -СОR3, -NHR3, -NНС(O)R3, -C(O)NR3R4, -NR3R4, -NR3C(O)NR4R5, -OC(O)R3 или - (CH2)qNR3R4, где q равно целому числу от 1 до 6, или
А является арилом, включающим 1 или более гетероатомов, выбранных из N, S и О;
R2 является Н, галогеном, нормальным или разветвленным C1-6 алкилом, C2-6 алкенилом, С2-6 алкинилом, C1-6 алкокси, C1-6 гетероалкилом, C1-6 аминоалкилом, C1-6 галогеналкилом, C1-6 алкоксикарбонилом, -CN, -СF3, -ОН, -СОR3, -NHR3, NНС(O)R3, -С(O)NR3R4, - NR3R4, -NR3С(О)NR4R5, -ОС(O)R3 или -(СН2)qNR3R4, или их фармацевтически приемлемая соль, эфир или пролекарства.
В одном предпочтительном воплощении соединение имеет формулу (II)
Figure 00000005
Предпочтительные варианты соединений формулы (II) включают соединения формул (IIа) и (IIb)
Figure 00000006
Figure 00000007
Предпочтительно в соединениях формул I, II, IIа и IIb t равно 1 и Y является -С(О)-, -NHC(O)-, S, О или -ОС(О)-. В другом варианте Х3 является С. Предпочтительно R1 является алкилом, где предпочтительно R2 является алкилом, аминоалкилом, алкокси или гидроксилом. В одном воплощении p равно 3, в другом R1 является С2-8 алкилом и R2 является метилом, гидроксилом или алкокси.
В одном воплощении n равно 1 или 2; Y является -С(O)- или О и t равно 1. Предпочтительно R2 является галогеном. Согласно другим воплощениям t равно 0 или R1 является алкокси, бензилом или фенилом.
Х3 также может быть N, где согласно одному воплощению R1 является алкилом или алкокси, или R1 является бензилом или фенилом, где R2 является алкилом или алкокси.
Согласно другому воплощению Х3 является О, где t может быть равно, например, 0. Предпочтительно R2 является алкилом или алкокси или R2 является галогеном.
Предпочтительные воплощения изобретения включают:
4-Метокси-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Этокси-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Пропокси-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Бутокси-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Метоксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил] пиперидин;
4-Этоксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Пропоксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-(2-Метоксиэтил)-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-(2-Этоксиэтил)-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Метокси-4-метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Метокси-4-этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Метокси-4-пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Метокси-4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Этокси-4-метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Этокси-4-этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Этокси-4-пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Этокси-4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Пропокси-4-метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Пропокси-4-этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Пропокси-4-пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Пропокси-4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутокси-4-метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутокси-4-этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутокси-4-пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутокси-4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
2-[3-(4-н-Бутилпиперидин)пропокси]толуол;
2-[3-(4-н-Бутилпиперидин)пропансульфанил]толуол;
2-[3-(4-н-Бутилпиперидин)пропансульфинил]толуол;
3-(4-н-Бутилпиперидин)-о-толилбутан-1-тион;
3-(4-н-Бутилпиперидинпропил)-о-толиламин;
N-(4-(4-н-Бутилпиперидин)-1-о-толилбутил)гидроксиламин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-хлорфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-бромфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-меркаптофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-сульфанилметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-сульфанилэтилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-аминофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-метиламинофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-этиламинофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-диметиламинофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-диэтиламинофенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(1Н-имидазол-2-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(1-имидазол-1-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(1-тиазол-2-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-([1,2,3]триазол-1-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
2-[4-н-Бутилпиперидин-1-этил]-8-метил-3,4-дигидро-2Н-нафтален-1-он;
2-[4-н-Бутилпиперидин-1-этил]-7-метилиндан-1-он;
3-[4-н-Бутилпиперидин-1-этил]хроман-4-он;
2-[4-н-Бутилпиперидин-1-этил]-1H-бензоимидазол;
4-н-Бутил-1-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-гидроксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-метоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(1-тиофен-2-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-этилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-этоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2,4-диметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2,3-диметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(3-метоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-бензилоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(4-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-N-фенилбутирамид;
4-Метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(нафтален-1-ил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Бензил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пирролидин;
4-Бензил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;
2-Пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
2-Этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Пропил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;
3,5-Диметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;
4-н-Гексил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;
4-Гидроксиэтил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;
4-Этил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;
4-Бензил-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Бензил-1-[4-(4-бромфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Фенил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин;
3-Гидроксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Метил-1-[4-(4-бромфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
2-Гидроксиметил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Бензил-1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-пентил]пиперазин;
4-н-Гексил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-пентил]пиперазин;
4-(Пиперидин-1-ил)-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-бутил]-2,3-дигидро-1H-индол;
4-Бензил-1-[5-(2-метилфенил)-5-оксо-1-пентил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[5-(2-метилфенил)-5-оксо-1-пентил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2,6-диметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-метоксиметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
1-(2-Метилфенил)-2-(4-бензилпиперазин-1-ил)этанон;
3,5-Диметил-1-[5-(2-метилфенил)-5-оксо-1-пентил]пиперидин;
3,5-Диметил-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
1-[4-(4-Фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пирролидин;
4-Бензил-1-[6-(2-метилфенил)-6-оксо-1-гексил]пиперазин;
3,5-Диметил-1-[6-(2-метилфенил)-6-оксо-1-бутил]пиперидин;
4-Бензил-1-[5-(2-метоксифенил)-5-оксо-1-пентил]пиперазин;
4-Бензил-1-[3-фенил-3-оксо-1-пропил]пиперазин;
4-н-Бутил-1-[5-(2-метоксифенил)-5-оксо-1-пентил]пиперидин;
3,5-Диметил-1-[4-(4-фтор-2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин;
3-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]азетидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2-метил-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2,2-диметил-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2-этил-1-бутил]пиперидин;
4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2-пропил-1-бутил]пиперидин и
4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-2,2-диэтил-1-бутил]пиперидин.
Соединениями per se, специально исключенными из объема формулы (I), являются 4-н-бутил-1-[4-фенил-4-оксо-1-бутил]пиперидин; 4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин; 2-[3-(3-н-бутилпиперидин)пропансульфанил]толуол и 4-пропилокси-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил] пиперидин (т.е. соединения, где (СН2)р-Y- является -(СН2)3-С(О)- или -(СН2)3-S- и X1 - X5 являются С; так что -A-(R2)n и R1 не являются вместе о-метилфенилом и н-бутилом соответственно; фенилом и н-бутилом соответственно или п-фторфенилом и -О-(CH2)2СН3 соответственно).
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу воздействия агонистом на мускариновый рецептор, включающий контактирование рецептора с эффективным количеством соединения формулы (I), включая все соединения в объеме формулы (I) (т.е. включая 4-н-бутил-1-[4-фенил-4-оксо-1-бутил]пиперидин, 4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин, 2-[3-(3-н-бутилпиперидин)пропансульфанил]толуол и 4-пропилокси-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин).
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтическим композициям, включающим эффективное количество соединения формулы (I), включая все соединения в объеме формулы (I) (т.е. включая 4-н-бутил-1-[4-фенил-4-оксо-1-бутил]пиперидин, 4-н-бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин, 2-[3-(3-н-бутилпиперидин)пропансульфанил]толуол и 4-пропилокси-1-[4-(4-фторфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин).
Настоящее изобретение также дополнительно относится к способам лечения симптомов заболевания или состояния, связанного с пониженными уровнями ацетилхолина, способ, включает назначение терапевтически эффективного количества композиции, описанной здесь. Примеры заболеваний или состояний включают нейродегенеративное заболевание, нарушение познавательной функции, возрастное падение познавательной функции или слабоумие.
Было также показано, что соединения по настоящему изобретению обладают способностью снижать внутриглазное давление и, следовательно, могут использоваться для лечения таких заболеваний, как глаукома. Глаукома представляет собой заболевание, при котором наблюдается аномалия в механизме регуляции, циркуляции водянистой влаги, заполняющей переднюю камеру, т.е. пространства, образованного между роговицей и хрусталиком. Это приводит к увеличению объема водянистой влаги и повышению внутриглазного давления, приводя соответственно к дефекту поля зрения и даже потере зрения в результате компульсии и сокращения сосочков оптического нерва.
Соединения по настоящему изобретению предпочтительно показывают избирательную активность агониста в отношении m1-рецептора. Подобный агонист определяется как соединение, которое увеличивает активность мускаринового рецептора m1, когда оно контактирует с рецептором. Избирательность определяется как свойство агониста мускаринового рецептора m1 посредством количества агониста, эффективного для усиления активности m1-рецептора, вызывать незначительное или вовсе отсутствие усиления активности рецепторов m3- и m5-субтипов и предпочтительно m2- и m4-субтипов.
Как здесь использовано, термин “алкил” означает нормальный или разветвленный алкановый радикал с 1-6 атомами углерода в цепи, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил и т.д. Термин “гетероалкил” предназначен для обозначения алканового радикала, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, S или N.
Как здесь использовано, термин “алкенил” означает нормальный или разветвленный алкеновый радикал с 2-6 атомами углерода в цепи; термин “алкинил” предназначен для обозначения нормального или разветвленного алкинового радикала с 2-6 атомами углерода в цепи.
Как здесь использовано, термины “арил” и “циклоалкил” предпочтительно относятся к моно- и бициклическим кольцевым структурам, включающим от 5 до 12 атомов углерода, более предпочтительно к моноциклическим кольцам, включающим от 5 до 6 атомов углерода. Там, где такие кольца включают один или более гетероатомов, выбранных из N, S и О (т.е. гетероциклические кольца), такие кольца включают в целом от 5 до 12 атомов, более предпочтительно от 5 до 6 атомов. Гетероциклические кольца включают, но не ограничиваются фурилом, пирролилом, пиразолилом, тиенилом, имидазолилом, изоксазолилом, оксазолилом, тиазолилом, изотиазолилом, пиридилом, пиперидинилом, пиперазинилом, пиридазинилом, пиримидинилом, пиразинилом, морфолинилом, оксадиазолилом, тиадиазолилом, имидазолинилом, имидазолидинилом и тому подобное. Кольцо может быть замещено одним или более радикалами, включенными в определение R2 выше. Понятно, что заместители C1-6 алкил, C1-6 алкенил, C1-6 алкинил, C1-6 алкокси, C1-6 гетероалкил, C1-8 аминоалкил, C1-6 галогеналкил или C1-6 алкоксикарбонил могут, если присутствуют, быть замещены одним или более гидроксилом, C1-4 алкокси, галогеном, циано, амино или нитро.
Как здесь использовано, термин “галоген” или “гало” включает хлор, фтор, йод или бром.
Понятно, что кольцо, представленное структурой
Figure 00000008
может быть насыщенным или ненасыщенным.
Соединения по настоящему изобретению можно получить способами, аналогичными способам, раскрытым в патенте Великобритании 1142143 и патенте США 3816433. Пути модификации этих способов, заключающиеся во включении других реагентов и т. д., будут поняты специалистами в этой области. Так, например, соединения формулы (I) можно получить, как представлено на следующей реакционной схеме:
Figure 00000009
Исходные соединения, имеющие формулу (X), можно получить общими способами органического синтеза. Для общих способов получения соединений формулы (X) следует обратиться к Fuller R.W. et al., J. Med. Chem. 14:322-325 (1971); Foye W.O. et al., J. Pharm Sci. 68:591-595 (1979); Bossier J.R. et al., Chem. Abstr. 66:46195h and 67:21527a (1967); Aldous F.A.B., J. Med. Chem. 17:1100-1111 (1974); Fuller R.W. et al., J. Pharm. Pharmacol. 25:828-829 (1973); Fuller R.W. et al., Neuropharmacology 14:739-746 (1975); Conde S. et al., J. Med. Chem. 21:978-981 (1978); Lukovits I. et al., Int. J. Quantum Chem. 20:429-438 (1981) and Law В., J. Cromatog. 407:1-18 (1987), которые включаются в качестве ссылки во всей их полноте. Можно получить меченные изотопами соединения, имеющие формулы (XX), например, используя меченный тритием восстанавливающий агент для проведения восстановительного аминирования или при использовании 14С-меченного исходного вещества.
Альтернативно там, где исходное вещество включает карбонильную группу, соединение формулы (XXII) можно восстановить, например, А1Н3, дибораном:метилсульфидом или другими стандартными восстанавливающими агентами для карбонильной группы для получения лиганда формулы (XXX).
Figure 00000010
Лиганды рецепторов формулы (XXXII) можно получить нуклеофильным замещением электрофила (Е) аминопроизводным (XXXI). Примеры электрофилов, которые можно использовать для этой цели, включают галиды, такие как I, Cl, Вr, тозилат или мезилат.
Figure 00000011
Когда Y в формуле (XXXII) является -С(О)-, то это соединение можно получить окислением вторичного спирта, например, хлорхроматом пиридиния или N-хлорсукцинимидом или СrО3-H2SO4 или перекисью никеля или металлом (Аl, К) или DCC-ДМСО.
Когда Y в формуле (XXXII) является -О-, то это соединение можно получить алкилированием спирта арилгалидами, например, при катализе Cu.
Когда Y в формуле (XXXII) является -S-, то это соединение можно получить алкилированием тиола арилгалидами, например, при катализе Cu.
Когда Y в формуле (XXXII) является -СНОН-, то это соединение можно получить восстановлением соответствующего кетона каталитическим гидрированием или при использовании NaBH4 или при использовании LiAlH4.
Пригодные фармацевтически приемлемые соли соединений по этому изобретению включают кислотные аддитивные соли, которые можно получить, например, смешением раствора соединения по изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, там, где соединения по изобретению имеют кислотную группу, их пригодные фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например соли кальция или магния; соли, образованные пригодными органическими лигандами, например четвертичные соли аммония. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид кальция, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, фумарат, глюконат, глутамат, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, нитрат, N-метилглюкаминовая соль аммония, олеат, оксалат, фосфат/дифосфат, салицилат, стеарат, сульфат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, триэтйодид и валерат.
В объеме настоящего изобретения включают пролекарства соединений по этому изобретению. В основном, подобные пролекарства являются неактивными производными соединений согласно настоящему изобретению, которые легко превращаются in vivo в необходимое соединение. Обычные способы выбора и получения пригодных пролекарств описываются, например, в “Design of Prodrugs”, ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985. Метаболиты этих соединений включают активные виды, образующиеся при введении соединений по изобретению в биологическую среду.
В случае, если соединения по изобретению имеют, по меньшей мере, один хиральный центр, они могут находиться в виде рацемата или в виде энантиомеров. Следует отметить, что все такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений по настоящему изобретению могут находиться в виде полиморфных форм, и они также предназначаются для включения в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычные органические сольваты. Такие сольваты также включаются в объем настоящего изобретения.
В случае, если способы получения соединений по изобретению дают смеси стереизомеров, такие изомеры можно разделить обычными способами, такими как препаративная хиральная хроматография. Соединения можно получить в рацемической форме или отдельные энантиомеры можно получить стереоселективным синтезом или разделением. Соединения можно, например, разделить на их компоненты-энантиомеры стандартными способами такими, как образование диастереоизомерных пар при образовании соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-d-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-L-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно также разделить при образовании диастереоизомерных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением или удалением хирального вспомогательного вещества.
При проведении любого из способов получения соединений по настоящему изобретению может быть необходимым и/или желательным защитить чувствительные или реакционноспособные группы в любой из имеющих отношение молекул. Это можно достичь с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в “Protective Groups in Organic Chemistry”, ed. J.F.W.McOmie, Plenum Press, 1973, and T.W.Greene & P.G.M.Wuts, “Ptotective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, 1991. Защитные группы можно удалить на соответствующей последующей стадии, используя способы, известные в этой области.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в любую из вышеупомянутых композиций и соответственно схемам доз, установленным в этой области, в тех случаях, когда требуется специфическая фармакологическая модификация активности мускариновых рецепторов.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим одно или более соединений по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или наполнителем. Предпочтительно такие композиции находятся в единичных лекарственных формах, таких как таблетки, пилюли, капсулы (включая композиции с непрерывным высвобождением или замедленным высвобождением), порошки, гранулы, эликсиры, настойки, сиропы и эмульсии, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, аэрозоли или жидкие спреи, капли, ампулы, устройство для самовведения или суппозитории; для перорального, парентерального (например, внутривенного, внутримышечного или подкожного), интраназального, сублингвального или ректального введения, или для введения путем ингаляций или инсуффляций, и могут быть составлены соответствующим образом и в соответствии с принятой практикой, как описано в Remington’s Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton PA, 1990. Альтернативно композиции могут быть в форме с непрерывным высвобождением, пригодной для введения раз в неделю или раз в месяц, например, нерастворимую соль активного соединения, такую как деканоат, можно адаптировать для обеспечения препарата-депо для внутримышечного введения. Настоящее изобретение также рассчитано на обеспечение пригодных композиций для местного применения, например, в глаз или на кожу, или слизистую.
Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы, активный компонент лекарственного препарата можно объединить с нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем для перорального введения, таким как этанол, глицерин, вода и тому подобное. Более того, когда желательно или необходимо, то в смесь можно также включить пригодные связующие вещества, смазывающие вещества, разрыхлители, ароматизаторы и окрашивающие агенты. Пригодные связующие вещества включают, без ограничения, крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, натуральные или синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие вещества, используемые в этих лекарственных формах, включают, без ограничения, олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Разрыхляющие вещества включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное.
Для получения твердых композиций, таких как таблетки, активный ингредиент смешивается с пригодным фармацевтическим наполнителем, например, как описанные выше, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, для получения твердой композиции для последующего формирования, содержащей гомогенную смесь соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Под термином “гомогенный” понимается, что активный ингредиент равномерно распределяется в композиции так, что композицию можно легко разделить на равноценно эффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Твердую композицию для последующего формирования можно затем разделить на единичные лекарственные формы типа, описанного выше, содержащие от 0,1 до примерно 50 мг активного ингредиента по настоящему изобретению. Таблетки или пилюли по настоящему изобретению можно покрыть оболочкой или иначе составить для обеспечения лекарственной формы, предоставляющей преимущество пролонгированного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутреннее ядро, содержащее активное соединение, и внешний слой в виде оболочки, покрывающей ядро. Внешняя оболочка может быть кишечным слоем, который служит для защиты от распада в желудке, и позволяет внутреннему ядру проходить интактным в двенадцатиперстную кишку или медленно высвобождаться. Для подобных кишечных слоев или оболочек можно использовать разнообразные вещества, включая ряд полимерных кислот и смеси полимерных кислот с обычными веществами, такими как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.
Жидкие формы, в которые можно включать настоящие композиции для перорального или инъекционного введения, включают водные растворы, соответствующим образом ароматизированные сиропы, водные или масляные суспензии и ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами такими, как масло семян хлопчатника, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители. Пригодные диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетические и натуральные камеди, такие как трагакант, аравийская камедь, альгинат, декстран, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, желатин, метилцеллюлозу или поливинилпирролидон. Другие диспергирущие агенты, которые можно использовать, включают глицерин и тому подобное. Для парентерального введения желательны стерильные суспензии и растворы. Когда желательно внутривенное введение, используются изотонические препараты, которые обычно содержат пригодные консерванты. Композиции также можно составлять в виде глазных растворов или суспензий, т.е. глазных капель, для внутриглазного введения.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу облегчения или лечения заболевания или состояния, при котором положительное воздействие оказывает модификация активности мускаринового рецептора, в частности активности m1-рецептора, назначением терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению субъекту при необходимости такого лечения. Подобные заболевания или состояния могут, например, возникнуть в результате неадекватной стимуляции или активации мускариновых рецепторов. Ожидается, что при использовании соединений, которые являются избирательными для определенного субтипа мускариновых рецепторов, в частности m1, можно в значительной степени избежать проблем с побочными эффектами, наблюдаемыми с известными мускариновыми препаратами, такими как тахикардия или брадикардия, или желудочно-кишечные эффекты.
Термин “субъект”, использованный здесь, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин “терапевтически эффективное количество”, использованный здесь, означает количество активного вещества или фармацевтического агента, которое вызывает ответную биологическую или лечебную реакцию в ткани, системе, животном или человеке, которой добивается исследователь, ветеринар, медицинский врач или другой клиницист, которая включает ослабление симптомов заболевания, которое подлежит лечению.
Предпочтительно соединения общей формулы (I) проявляют субтиповую избирательность для мускариновых рецепторов m1-субтипа. Также соединения проявляют избирательность к мускариновым рецепторам m1-субтипа по сравнению с другими тестированными, связанными с G-протеином рецепторами, включая серотониновые, гистаминовые, дофаминовые или адренергические рецепторы. Одним важным значением этой избирательности является то, что эти соединения могут быть эффективными для лечения или ослабления ряда заболеваний или нарушений центральной нервной системы без проявления нежелательных побочных эффектов, ранее наблюдавшихся с неизбирательными соединениями.
Способность соединений по настоящему изобретению проявлять избирательность для мускариновых рецепторов m1-субтипа делает их потенциально очень полезными для лечения ряда заболеваний или нарушений, характеризующихся нарушением познавательной функции, такой как дефицитное нарушение внимания, или нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, других форм возрастного снижения познавательной функции, например старческое слабоумие, или связанные со слабоумием симптомы, такие как пониженная двигательная активность, изменения настроения, анергия, апатия, беспокойство и агрессивное поведение. В настоящее время полагают, что мускариновый m1-рецептор может также участвовать в регуляции внутриглазного давления и, следовательно, мускариновые m1-агонисты можно использовать для лечения или облегчения глазных заболеваний, таких как глаукома.
Преимущественно соединения по настоящему изобретению можно вводить в одной суточной дозе или общую суточную дозу можно назначать в разделенных дозах два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно вводить в интраназальной форме посредством местного использования пригодных носителей для интраназального введения или через кожу, используя такие формы лепешек на кожу для трансдермального прохождения, которые хорошо известны специалистам в этой области. При назначении в форме системы для доставки через кожу введение будет в большей степени непрерывным, чем прерывистым во время курса введения.
Курс введения, в котором используются соединения по настоящему изобретению, выбирается в соответствии с разнообразными факторами, включая тип, вид, возраст, массу, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть заболевания, которое лечится, путь введения, состояние функции почек и печени у пациента и конкретное используемое вещество. Врач или ветеринар обычной квалификации может легко определить или назначить эффективное количество лекарственного препарата, необходимое для профилактики, противодействия или остановки прогрессирования заболевания или нарушения, которое лечится.
Ежедневное введение продуктов может колебаться в широких пределах, от 0,01 до 100 мг на взрослого человека в день. Для перорального введения предпочтительны композиции в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0 или 50,0 мг активного ингредиента для симптоматической регуляции дозировки для пациента, который подвергается лечению. Единичная доза обычно содержит примерно от 0,001 до 50 мг активного ингредиента, предпочтительно примерно от 1 до 10 мг активного ингредиента. Эффективное количество лекарственного препарата обычно доставляется в дозе примерно от 0,0001 до примерно 25 мг/кг массы тела в день. Предпочтительно пределы составляют примерно от 0,001 до 10 мг/кг массы тела в день и особенно примерно от 0,001 до 1 мг/кг массы тела в день. Соединения можно вводить курсом 1-4 раза в день.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать per se в соответствующих дозах, определенных обычным тестированием для получения оптимального фармакологического эффекта на мускариновый рецептор, в частности мускариновый рецептор m1-субтипа, в то же время, сводя до минимума любые потенциальные токсические или иные нежелательные эффекты. Кроме того, в некоторых случаях может быть желательным совместное или последовательное введение других агентов, которые улучшают эффект соединения.
Фармакологические свойства и избирательность соединений по этому изобретению для мускариновых рецепторов определенного субтипа можно продемонстрировать с помощью ряда методов анализа с использованием рекомбинантных рецепторных субтипов, предпочтительно рецепторов человека, если таковые имеются в распоряжении, например, обычными способами вторичного переносчика или связывания. Особенно удобной функциональной системой для теста является селекция и амплификация рецепторов, раскрытые в патенте США 5707798, в котором описывается способ скрининга биоактивных соединений при использовании способности клеток, трансфектированных ДНК рецептора, например, кодирующей различные мускариновые субтипы, амплифицировать в присутствии лиганда рецептора. Клеточная амплификация детектируется по повышенным уровням маркера, также экспрессируемого клетками.
Изобретение далее раскрывается в следующих примерах, которые ни коим образом не предназначаются для ограничения объема изобретения в соответствии с формулой изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример I. 4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (5)
1-Бензил-4-н-бутилиденпиперидин (2). В 3-горлую колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, загрузили гидрид натрия (1,61 г, 67 ммоль) и ДМСО (40 мл). Полученную суспензию нагревали до 90°С в течение 30 мин, пока не закончилось выделение водорода. Суспензию охладили на ледяной бане в течение 20 мин с последующим добавлением суспензии бромида бутилтрифенилфосфония (26,6 г, 67 ммоль) в ДМСО (70 мл). Красную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. В течение 30 мин медленно добавили 3-бензил-4-пиперидон 1 (14,0 г, 74 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавили H2O (200 мл) с последующей экстракцией гептаном (4×100 мл) и этилацетатом (2×100 мл). Объединенные органические фазы высушивали и выпаривали досуха, получив 38,1 г желтого масла. Масло перегнали, получив 14,9 г (88%) 2, т.кип. 101-105°С (0,1 мм рт. ст.).
 1H ЯМР (CDCl3): 0,90-0,95 (т, 3Н), 1,25-1,41 (м, 2Н), 1,90-2,20 (м, 2Н), 2,18-2,30 (м, 4Н), 2,40-2,45 (м, 4Н), 2,50 (с, 2Н), 5,17 (т, 1Н), 7,20-7,42 (м, 5Н).
4-н-Бутилпиперидин (3). В колбу емкостью 500 мл, снабженную мешалкой, добавили суспензию 2 (13,2 г, 58 ммоль) и 10% палладий на угле (1,2 г) в этаноле (70 мл) с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты (1,5 мл). Из реакционной колбы откачали воздух и ввели в нее водород. В целом израсходовано 2,5 дм3 водорода. Реакционную смесь профильтровали, выпарили и остаток растворили в Н2O (40 мл) и NaOH (20 мл, 2 М) с последующей экстракцией этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фазы промыли рассолом (30 мл) и выпаривали досуха, получив 7,1 г сырого 3. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент: гептан: ЕtOАс (4:1)], получив чистое 3 (2,7 г, 33%).
 1H ЯМР (CDCl3): 0,85 (т, 3Н), 1,0-1,38 (м, 9Н), 1,65 (дд, 2Н), 2,38 (с, 1Н), 2,55 (дт, 2Н), 3,04 (дт, 2Н).
4-(4-н-Бутилпиперидин-1-ил)бутанитрил (4). В колбу с магнитной мешалкой емкостью 100 мл поместили 3 (2,3 г, 16,4 ммоль), 4-бромбутиронитрил (2,4 г, 16,4 ммоль), порошкообразный карбонат калия (2,5 г, 18 ммоль) в ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч с последующим добавлением H2O (15 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл) и объединенные органические фазы выпаривали досуха, получив 3,9 г сырого 4. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент: гептан: ЕtОАс (1:1)], получив чистое 4 (2,3 г, 87%).
 1H ЯМР (CDCl3): 0,82 (т, 3Н), 1,19-1,37 (м, 9Н), 1,64-1,75 (д, 2Н), 1,84-2,01 (м, 4Н), 2,39-2,54 (м, 4Н), 2,89-2,97 (д, 2Н).
4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (5). В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 25 мл загрузили магниевой стружки (125 мг, 5,2 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора. В инертной атмосфере добавили суспензию 2-йоданизола (1,13 г, 5,2 ммоль) в Et2O (4 мл) и реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавили соединение 4 (720 мг, 3,4 ммоль), растворенное в Et2O (4 мл), и смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавили ТГФ (15 мл) и серную кислоту (4 мл, 2 М) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч с последующим добавлением NaOH (6 мл, 2 М). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы выпаривали досуха, получив 1,2 г сырого 5. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент: СН2Сl2: СН3ОН (99:1)], получив чистое 5 (0,42 г, 26%).
 1H ЯМР (CDCl3): 0,83 (т, 3Н), 1,20-1,42 (м, 9Н), 1,65-1,73 (д, 2Н), 1,96-2,20 (м, 4Н), 2,53 (т, 2Н), 3,02-3,17 (м, 4Н), 3,89 (с, 3Н), 6,95-7,01 (м, 2Н), 7,44 (т, 1Н), 7,65 (д, 1Н).
Пример II. 3-Гидроксиметил-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (7)
4-(3-Гидроксиметилпиперидин-1-ил)бутиронитрил (6). В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 25 мл добавили пиперидин-3-ил-метанол (1,12 г, 10 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) с последующим добавлением карбоната калия (1,38 г, 10 ммоль) и 4-бромбутиронитрил (0,90 мл, 9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Смесь профильтровали и выпарили досуха. После добавления H2O (20 мл) экстрагировали этилацетатом (3×20 мл) и объединенные органические фазы высушивали (МgSO4) и выпаривали досуха, получив 1,50 г сырого 6, которое использовали без дополнительной очистки в синтезе соединения 7.
3-Гидроксиметил-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (7). В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 50 мл добавили магниевые стружки (780 мг, 32 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме с последующим добавлением безводного ТГФ (7 мл). В инертной атмосфере добавили суспензию 2-йодтолуола (5,3 г, 24 ммоль) в ТГФ (10 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Через шприц добавили суспензию соединения 6 (1,50 г, 8 ммоль) в ТГФ (5 мл) с последующим добавлением CuBr (23 мг, 0,16 ммоль, 2 мол.%) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением Н2SО4 (20 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим добавлением NaOH (8 мл, 2 М). После добавления ТГФ (15 мл) экстрагировали СН2Сl2 (3×20 мл) и органические фазы высушивали (МgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,41 г сырого 7. Сырой продукт подвергали препаративной ВЭЖХ [элюент - буфер А: 0,1% ТФК; буфер В: 80% СН3СN + 0,1% ТФК], получив аналитически чистую пробу соединения 7. ЖХ-МС [М+Н]+ 275 (высчит. 275,2).
Пример III. 2-Пропил-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (9)
4-(2-Пропилпиперидин-1-ил)бутиронитрил (8). Смесь 2-пропилпиперидина (550 мг, 4,3 ммоль), 4-бромбутиронитрила (430 мг, 3,0 ммоль) и карбоната калия (550 мг, 4,0 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим добавлением насыщенного рассола (25 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×25 мл) и объединенные органические фазы высушивали (МgSO4) и выпаривали досуха, получив сырое 8. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - CH2Cl2: MeOH (99:1)], получив чистое 8 (0,48 г, 83%). ЖХ-МС [М+Н]+ 194 (высчит. 194,2).
2-Пропил-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (9). В высушенную в сушильном шкафу колбу добавили магниевые стружки (97 мг, 4,1 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили суспензию 2-йодтолуола (380 мкл, 2,8 ммоль) в Et2O (3 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Через шприц добавили смесь соединения 8 (0,43 г, 2,2 ммоль) в СН2Сl2 (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением H2SO4 (10 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим добавлением NaOH (10 мл, 2 М). После добавления ТГФ (15 мл) экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и NaOH (10 мл, 2 М), высушивали (МgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,43 г сырого 9. Сырой продукт подвергали препаративной ВЭЖХ [элюент - буфер А: 0,1% ТФК; буфер В: 80% СН3СN + 0,1% ТФК], получив аналитически чистую пробу соединения 9. ЖХ-МС [M+H]+ 287 (высчит. 287,2).
Пример IV. 1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-бутил] пиперидин (11)
В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 10 мл добавили магниевые стружки (97 мг, 4,1 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили суспензию 2-йодтолуола (380 мкл, 3,0 ммоль) в Et2O (3 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Посредством шприца добавили суспензию 4-пиперидин-1-ил-бутанитрила (10) (Dahlbom et al., Acta. Chem. Scand. 1951, 5, 690-697) (0,305 мг, 2,0 ммоль) в СН2Сl2 (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением H2SO4 (10 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим добавлением NaOH (12 мл, 2 М). После добавления ТГФ (15 мл) экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и NaOH (10 мл, 2 М), высушивали (МgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,21 г сырого 11. Сырой продукт подвергали препаративной ВЭЖХ [элюент - буфер А: 0,1% ТФК; буфер В: 80% CH3CN + 0,1% ТФК], получив аналитически чистую пробу соединения 11. ЖХ-МС [М+Н]+ 245 (высчит. 245,2).
Пример V. 4-Метил-1-[4-(4-бромфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (12)
В высушенную колбу емкостью 10 мл добавили 4-метилпиперидин (719 мкл, 6 ммоль), диоксан (5 мл) с последующим добавлением карбоната калия (0,30 г, 2,18 ммоль), йодида калия (10 мг) и 4-бром-4-хлорбутирофенона (785 мг, 2,76 ммоль). Реакционную смесь выдержали при 110°С в течение 12 ч с последующим растворением в Н2О (10 мл). Реакционную смесь экстрагировали Et2O (3×15 мл) и объединенные органические фазы высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,50 г сырого 12. Сырой продукт подвергали препаративной ВЭЖХ [элюент - буфер А: 0,1% ТФК; буфер В 80% СН3СN + 0,1% ТФК], получив аналитически чистую пробу соединения 12. ЖХ-МС [М+Н]+ 322 (высчит. 323,1).
Пример VI. 1-[4-(2-Метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пирролидин (13)
В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 10 мл загрузили магниевые стружки (30 мг, 1,2 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили суспензию 2-йодтолуола (0,22 г, 1,0 ммоль) в Et2O (2 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Посредством шприца добавили 4-пирролидин-1-ил-бутиронитрил (Burckhalter et al., J. Org. Chem. 1961, 26, 4070-4076) (0,14 г, 1,0 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением Н2SO4 (10 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим добавлением NaOH (10 мл, 2 М). После добавления ТГФ (15 мл) экстрагировали этилацетатом (3×20 мл), и органические фазы высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,12 г сырого 13. Сырой продукт подвергали препаративной ВЭЖХ [элюент - буфер А: 0,1% ТФК; буфер В: 80% СН3СN + 0,1% ТФК], получив аналитически чистую пробу соединения 13. ЖХ-МС [М+НГ]+ 231 (высчит. 231,3).
Пример VII. 4-Метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин (15)
4-(4-Метилпиперазин-1-ил)бутиронитрил (14). В колбу емкостью 25 мл внесли 1-метилпиперазин (0,52 г, 5,1 ммоль), 4-бромбутиронитрил (0,78 г, 5,3 ммоль) и карбонат калия (0,71 г, 5,3 ммоль), суспендированные в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч с последующим добавлением Н2О (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (25 мл), высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,72 г сырого 14, который использовали без дополнительной очистки в синтезе соединения 15.
4-Метил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин (15). В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 10 мл добавили магниевые стружки (116 мг, 4,0 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили смесь 2-йодтолуола (0,65 г, 3,0 ммоль) в Et2O (3 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Посредством шприца добавили раствор соединения 14 (0,33 г, 2,0 ммоль) в СН2Сl2 (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением H2SO4 (6 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим добавлением NaOH (8 мл, 2 М). После добавления ТГФ (15 мл) экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Органические фазы высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,26 г сырого 15. Сырой продукт подвергли препаративной ВЭЖХ [элюент - буфер А: 0,1% ТФК; буфер В: 80% СН3СN + 0,1% ТФК], получив аналитически чистую пробу соединения 15. ЖХ-МС [M+H]+ 260 (высчит. 260,4).
Пример VIII. 4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин (17)
4-(4-Бутилпиперазин-1-ил)бутиронитрил (16). В колбу емкостью 25 мл внесли 1-бутилпиперазин (712 мг, 5,0 ммоль), 4-бромбутиронитрил (779 мг, 5,3 ммоль) и карбонат калия (687 мг, 5,0 ммоль), суспендированные в ацетонитриле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч с последующим добавлением H2O (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×25 мл). Объединенные органические фазы промывали рассолом (25 мл), высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,89 г сырого 16, которое использовали без дополнительной очистки в синтезе соединения 17.
4-н-Бутил-1-[4-(2-метилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперазин (17). В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 10 мл загрузили магниевые стружки (100 мг, 4,0 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили смесь 2-йодтолуола (0,66 г, 3,0 ммоль) в Et2O (3 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Через шприц добавили суспензию соединения 16 (0,43 г, 2,0 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением H2SO4 (6 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим добавлением NaOH (8 мл, 2 М). После добавления ТГФ (15 мл) экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл) и органические фазы высушивали (МgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,50 г сырого 17. Сырой продукт подвергали препаративной ВЭЖХ [элюент - буфер А: 0,1% ТФК; буфер В: 80% СН3СN + 0,1% ТФК], получив аналитически чистую пробу соединения 17. ЖХ-МС [М+Н]+ 302 (высчит. 302,5).
Пример IX. 4-н-Бутил-1-[4-(2-этоксифенил)-4-оксо-1-6утил]пиперидин (18)
В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 10 мл добавили магниевые стружки (94 мг, 3,8 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили суспензию 1-этокси-2-йодбензола (0,71 г, 2,9 ммоль) в Et2O (3 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Соединение 4 (0,40 г, 1,9 ммоль) растворили в CH2Cl2 (3 мл) и смесь перемешивали при 40°С в течение еще 3 ч. Реакционную смесь погасили добавлением H2SO4 (10 мл, 2 М) и оставили при перемешивании при комнатной температуре на ночь с последующим добавлением NaOH (20 мл, 2 М) до щелочной реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и NaOH (10 мл, 2 М), объединенные органические фазы высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,60 г сырого 18. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - тол: EtOAc (1:1)], получив чистое 18 (0,32 г, 34%). ЖХ-МС [М+Н]+ 331 (высчит. 331,5).
Пример X. 4-н-Бутил-1-[4-(2,3-диметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (19)
В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 10 мл добавили магниевые стружки (94 мг, 3,8 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили суспензию 1-йод-2,3-диметилбензола (0,69 г, 3,0 ммоль) в Et2O (5 мл) при самопроизвольном закипании и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Суспензию соединения 4 (0,41 г, 2,0 ммоль) в СН2Сl2 (2 мл) добавили в реакционную смесь и оставили при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь погасили добавлением H2SO4 (7 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч с последующим добавлением NaOH (20 мл, 2 М) до щелочной реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и NaOH (10 мл, 2 М), органические фазы высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,69 г сырого 19. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - CH2Cl2 : MeOH (99:1)], получили чистое 19 (0,40 г, 64%). ЖХ-МС [М+Н]+ 315 (высчит. 315,5).
Пример XI. 4-н-Бутил-1-[4-(2,4-диметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (20)
В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 10 мл загрузили магниевые стружки (95 мг, 3,9 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили суспензию 1-йод-2,4-диметилбензола (0,69 г, 2,9 ммоль) в Et2O (4,5 мл) при самопроизвольном закипании и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Соединение 4 (0,41 г, 2,0 ммоль), растворенное в CH2Cl2 (2 мл), добавили в инертной атмосфере в реакционную смесь и оставили при перемешивании при комнатной температуре на ночь. Реакционную смесь погасили добавлением H2SO4 (8 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем реакционную смесь подщелачивали добавлением NaOH (20 мл, 2 М). После добавления ТГФ (20 мл) экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и NaOH (10 мл, 2 М), органические фазы высушивали (МgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,61 г сырого 20. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - СН2Сl2 : МеОН (99:1)], получив чистое 20 (0,21 г, 35%). ЖХ-МС [М+Н]+ 315 (высчит. 315,5).
Пример XII. 4-н-Бутил-1-[4-(2-метоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (21)
В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 10 мл загрузили магниевые стружки (0,12 г, 4,9 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили суспензию 1-бром-2-этилбензола (0,66 г, 3,6 ммоль) в Et2O (2 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Через шприц добавили суспензию соединения 4 (0,50 г, 2,4 ммоль) в CH2Cl2 (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением Н2SO4 (14 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим добавлением NaOH (20 мл, 2 М). После добавления ТГФ (20 мл) экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и NaOH (10 мл, 2 М), органические фазы высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,75 г сырого 21. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - СН2Сl2 : МеОН (99:1)], получив чистое 21 (0,68 г, 90%). ЖХ-МС [М+Н]+ 315 (высчит. 315,5).
Пример XIII. 4-н-Бутил-1-[4-(2,4-диметилфенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (22)
В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 10 мл загрузили магниевые стружки (88 мг, 3,6 ммоль) и активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили суспензию 1-йод-2-метоксиметилбензола (0,67 г, 2,7 ммоль) в Et2O (4 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Посредством шприца добавили суспензию соединения 8 (0,38 г, 1,8 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением H2SO4 (10 мл, 2 М) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим добавлением NaOH (10 мл, 2 М). После добавления ТГФ (15 мл) экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и NaOH (10 мл, 2 М), органические фазы высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,51 г сырого 22. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - СН2Сl2 : МеОН (99:1)], получив чистое 22 (0,14 г, 23%). ЖХ-МС [М+Н]+ 331 (высчит. 331,5).
Пример XIV. 4-н-Бутил-1-[4-(2-пиридинил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (24)
Метиловый эфир 4-(4-бутилпиперидин-1-ил)масляной кислоты (23). В реакционную колбу емкостью 25 мл добавили метиловый эфир 4-броммасляной кислоты (2,04 г, 11,2 ммоль), соединение 3 (1,51 г, 10,8 ммоль) и карбонат калия (1,63 г, 11,8 ммоль), суспендированные в СН3СN (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре с последующим фильтрованием и выпариванием досуха. После добавления H2O (50 мл) экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические фазы высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 2,84 г сырого 23. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - СН2Сl2 : МеОН (99:1)], получив чистое 23 (1,93 г, 75%). ЖХ-МС [М+Н]+ 241 (высчит. 241,2).
4-н-Бутил-1-[4-(2-пиридинил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (24). В сухую реакционную колбу емкостью 25 мл добавили 2-бромпиридин (200 мг, 1,3 ммоль), растворенный в CH2Cl2 (3 мл), и температуру довели до -78°С. После перемешивания в течение 20 мин добавили н-BuLi (0,84 мл, 1,4 ммоль) в инертной атмосфере. Еще через 30 мин добавили раствор 23 в СН2Сl2 (2 мл). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры в течение ночи перед погашением H2SO4 (5 мл, 1 М). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (6×25 мл) и объединенные органические фазы высушили (MgSO4) и выпарили досуха, получив 0,31 г сырого 24. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - СН2Сl2 : МеОН (10:1)], получив чистое 24 (75 мг, 12%). ЖХ-МС [М+Н]+ 288 (высчит. 288,2).
Пример XV. 4-н-Бутил-1-[4-(2-гидроксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (27)
1-Бензилокси-2-йодбензол (25). В высушенной в сушильном шкафу колбе емкостью 25 мл растворили 2-йодфенол (1,03 г, 4,7 ммоль) и карбонат калия (0,71 г, 5,2 ммоль) в сухом ацетоне (10 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин с последующим добавлением бензилбромида (0,61 мл, 5,2 ммоль) и оставили на ночь при комнатной температуре. После добавления Н2O (50 мл) экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 1,7 г сырого 25. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - гептан: EtOAc (9:1)], получив чистое 25 (1,2 г, 81%). ЖХ-МС [М+Н]+ 310 (высчит. 310,0).
4-н-Бутил-1-[4-(2-бензилоксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (26). В высушенную в сушильном шкафу колбу емкостью 25 мл добавили магниевые стружки (123 мг, 5,1 ммоль), которые активировали при использовании теплового металлизатора в вакууме. В инертной атмосфере добавили раствор 1-бензилокси-2-йодбензола (25) (1,18 г, 3,8 ммоль) в Et2O (10 мл) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Раствор 4-(4-н-бутилпиперидин-1-ил)бутанитрила 4 (0,53 г, 2,5 ммоль) в CH2Cl2 (3 мл) добавили к реакционной смеси и перемешивали при 40°С в течение ночи. Реакционную смесь погасили добавлением H2SO4 (10 мл, 2 М) и оставили перемешиваться в течение 1 ч с последующим добавлением NaOH (20 мл, 2 М) до щелочной реакции. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и NaOH (10 мл, 2 М), объединенные органические фазы высушивали (МgSO4) и выпаривали досуха, получив 1,28 г сырого 26. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - тол: ЕtOАс (1:1)], получив чистое 26 (0,51 г, 51%). ЖХ-МС [М+Н]+ 393 (высчит. 393,7).
4-н-Бутил-1-[4-(2-гидроксифенил)-4-оксо-1-бутил]пиперидин (27). В реакционную колбу емкостью 25 мл добавили раствор 4-н-бутил-1-[4-(2-бензилоксифенил)-4-оксо-1-бутил] пиперидина (26) (49 мг, 1,2 ммоль) в сухом EtOH (10 мл) и концентрированной НСl (0,1 мл) с последующим добавлением палладия на угле (40 мг). В реакционную колбу ввели H2 при использовании баллона и оставили перемешиваться при комнатной температуре на ночь в атмосфере H2. Реакционную смесь подщелачивали добавлением NaOH (2 мл, 2,0 М) и профильтровали через целит. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×50 мл) и объединенные органические фазы промывали рассолом (10 мл) и NaOH (10 мл, 2 М), высушивали (MgSO4) и выпаривали досуха, получив 0,42 г сырого 27. Сырой продукт подвергали колоночной хроматографии [элюент - СН2Сl2 : МеОН (99:1)], получив чистое 27 (0,21 мг, 58%). ЖХ-МС [М+Н]+ 303 (высчит. 303,2).
Пример XVI. Скрининг испытываемых соединений в тесте с использованием мускариновых рецепторов субтипов m1, m2, m3, m4 и m5
Трансфекция клеток ДНК мускариновых рецепторов (общая методика). Клетки NIH 3T3 (получены от Американской Типовой культуральной коллекции под номером АТСС CRL 1658) выращивали при 37°С в термостате с увлажненной атмосферой (5% CO2) в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (ДМЕМ) с добавлением 4,5 г/л глюкозы, 4 мМ глутамина, 50 Е/мл пенициллина, 50 Е/мл стрептомицина (получены от Advanced Biotechnologies, Inc., Gaithersburg, MD) и 10% сыворотки теленка (получена от Sigma, St. Louis, MI). Клетки обработали трипсином-ЭДТА, быстро вылили и посеяли в концентрации 2×106 на чашку размером 15 см в 20 мл ДМЕМ, содержащей 10% сыворотки теленка.
Мускариновые рецепторы m1-m5-субтипов клонировали в основном, как описано Bonner et al., Science 237, 1987, р. 527, and Bonner et al., Neuron 1, 1988, p. 403. Для рецепторов m2 и m4 клетки совместно трансфектировали с ДНК, кодирующей химеры белка Gq и пяти аминокислот с концевой карбоксильной группой белка Gi (конструкция Gq-i5 описывается Conklin et al., Nature 363, 1993, р. 274).
В первый день клетки трансфектировали с использованием реагента для трансфекции Superfect (получен от из Qiagen, Valencia, CA) в соответствии с инструкциями изготовителя. На чашку внесли ДНК рецептора, ДНК β-gal (pSI-β-галактозидаза, получена от Promega, Madison, WI), химерную ДНК Gq-i5 в отношении рецепторов субтипов m2 и m4 и ДНК спермы семги (получена от Sigma, St. Louis, MI) в качестве наполнителя, в целом 20 мкг ДНК. Перед внесением в чашки к ДНК добавили 60 мкл Superfect и тщательно перемешали путем набора и спуска пипеткой жидкости несколько раз. Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 10-15 мин. Среду аспирировали и в чашки добавили 12 мл свежей ДМЕМ, содержащей 10% сыворотки теленка и 50 Е/мл пенициллина/стрептомицина. Раствор ДНК-Superfect еще раз перемешали пипеткой и внесли в чашки, которые переворачивали для равномерного распределения смеси ДНК по поверхности. Клетки инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СO2.
После инкубации среду аспирировали и чашки промыли один раз 15 мл забуференного солевого раствора Хэнкса. Чашки переворачивали для гарантии тщательного промывания. В чашки добавили 20 мл свежей среды ДМЕМ, обогащенной 10% сыворотки теленка и 50 Е/мл пенициллина/стрептомицина. Клетки инкубировали в течение 24-28 ч, пока на чашках не образовался 100% слитый слой.
Анализ клеток NIH 3T3, трансфектированных рецепторами мускариновых субтипов (общая методика). ДМЕМ, содержащую 2% Cyto-SF3, нагревали при 37°С на водяной бане в стерильных условиях. Стерильные рабочие маточные растворы тестируемых соединений, которые подверглись анализу, готовили разведением соединений в ДМЕМ до 8× конечной концентраций для тестирования. В тесте в качестве положительного контроля использовали соединение (карбахол) и его также развели в ДМЕМ до 8× конечной концентрации. 50 мкл ДМЕМ, содержащей 2% Cyto-SF3, внесли в каждую лунку 96-луночного планшета для микротитрования в стерильных условиях. Затем в верхние лунки планшетов добавили 16 мкл растворов соединений и разводили растворы, отбирая 16 мкл растворов соединений из верхних лунок и внося их пипеткой в следующий ряд лунок. Эту процедуру повторили с каждым последующим рядом лунок, за исключением того, что 50 мкл одной среды внесли в лунки основного контроля (лунки, которые содержали среду и клетки, но не тестируемые соединения) и лунки контроля на планшет (лунки, содержащие среду, но не тестируемые соединения и клетки). Планшеты поместили в термостат при 37°С для уравновешивания температуры и рН.
Когда культуры клеток достигали 100% сливаемости, среду аспирировали и каждую чашку промывали 15 мл забуференного солевого раствора Хэнкса (HBS). Клетки оставили в термостате примерно на 10-15 мин, пока HBS не стал слегка желтым. Затем HBS аспирировали и в каждую чашку добавили 1 мл трипсина и переворачивали так, чтобы полностью покрыть чашки. Чашки мягко встряхнули несколько раз для отделения клеток. После того, как клетки сместились с поверхности, добавили 8 мл ДМЕМ, содержащей 10% сыворотки теленка и 50 Е/мл пенициллина и 50 Е/мл стрептомицина для ингибирования трипсина. Чашки промыли этой средой и клетки перенесли пипеткой в пробирку. Клетки отцентрифугировали при 1000 об/мин в течение 5-10 мин на центрифуге IEC Centra CL2 (изготовлена Sorvall). После этого среду осторожно аспирировали так, чтобы не сместить клетки. Клеточный осадок суспендировали в 1600 мкл ДМЕМ, содержащей 10% сыворотки теленка и 50 Е/мл пенициллина и 50 Е/мл стрептомицина, после чего внесли 20 мл ДМЕМ, с добавлением 2% Cyto-SF3. В лунки 96-луночного планшета для микротитрования, подготовленного, как описано выше, внесли 50 мкл этой клеточной суспензии (за исключением лунок контроля на планшет). Планшеты инкубировали в течение 4 суток при 37°С и 5% СO2.
После инкубации среду удалили при переворачивании планшетов для микротитрования и мягком их встряхивании, после чего их промокнули абсорбирующей бумагой. В каждую лунку внесли хромогенный субстрат (3,5 мМ о-нитрофенил-β-D-галактопиранозида, 0,5% нонидет NP-40 в забуференном фосфатом физиологическом растворе) и планшеты инкубировали при 30°С, пока не получили максимальное поглощение при 405 нм. Из всех значений вычитали поглощение лунок основного контроля и контроля на планшет.
Результаты. Используя общую методику, описанную выше, клетки NIH 3T3 совместно трансфектировали ДНК, кодирующей рецепторы m1-, m3- и m5-субтипов. Библиотека соединений, содержащая примерно 35000 небольших органических соединений (1 на лунку), была подвергнута скринингу против рецепторов по описанной выше методике. На фигуре 1 представлены данные, полученные с одного 96-луночного планшета в скрининге. На этом планшете два соединения были активны в отношении одного или более трансфектированных рецепторов. В общем скрининге было идентифицировано четыре относящихся соединения, проявивших активность. Для того чтобы определить, который из рецепторов был активирован в скрининге, соединение тестировали, как описано выше, против каждого из рецепторов, трансфектированных в отдельных клеточных культурах. Соединение А активировало только рецептор m1-субтипа, для которого оно было сильным неполным агонистом, индуцируя более слабую ответную реакцию, чем стандартное соединение карбахол.
В последующих опытах было установлено четыре соединения, которые избирательно активировали m1-рецептор без наличия значительной активности к мускариновым рецепторам m2, m3, m4 или m5. Наиболее активное соединение, соединение А, не было антагонистом индуцированных карбахолом ответных реакций мускариновых рецепторов пяти субтипов.
Соединение А дополнительно тестировали на активность агониста в отношении нескольких других рецепторов на α-адренергических рецепторах субтипов 1D, 1В, 1А, 2А, 2В и 2С, гистаминовом H1 и серотониновых субтипов 5-НT1А и 5-НT2А. Соединение в этих тестах не проявило значительной активности. В опытах по оценке антагонистической активности соединение А не ингибировало ответные реакции α-адренергических рецепторов субтипов 2А, 2В или 2С, или серотониновых рецепторов субтипов 5-НT1А или 5-НT2А. Как показано на фигуре 2, ответные реакции, индуцированные соединением А, блокировались мускариновым антагонистом атропином с той же эффективностью, как ответные реакции, индуцированные мускариновым агонистом карбахолом.
Пример XVII. Тест R-SAT
Поставили тесты R-SAT (смотри патент США №5707798, включенный здесь в качестве источника литературы), в которых клетки, трансфектированные рецепторами m1, m3 или m5, подвергали воздействию семи соединений в концентрации 1,5 мкМ. Реакцию клеток выражали в виде процента от максимальной ответной реакции (определялась в виде ответной реакции на 10 мкМ карбахола). Результаты представлены в следующей таблице.
Figure 00000012
Как указывается выше, соединения являются избирательными агонистами для m1-рецептора.
Описанное и заявленное здесь изобретение не ограничивается в объеме раскрытыми здесь определенными воплощениями, поскольку эти воплощения предназначаются в качестве иллюстрации нескольких аспектов изобретения. Любые равноценные воплощения включены в объем изобретения. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к представленным и описанным здесь будут понятны специалистам в этой области из вышеприведенного описания. Подобные модификации также предназначаются для попадания в объем приложенной формулы изобретения.
Здесь цитируются различные источники литературы, раскрытие которых приводится в качестве источника литературы полностью.

Claims (21)

1. Соединение формулы I
Figure 00000013
где X1, Х2, Х3, Х4 и X5 обозначают СН2 или один из них означает NH, а другие X1 - X5 являются СН2;
k равно 0 или 1;
R1 является нормальным или разветвленным C1-8алкилом, C1-8гидроксиалкокси;
t равно 0, 1 или 2, причем радикалы R1, когда t равно 2, являются одинаковыми или разными;
А обозначает фенил или пиридинил;
R2 является Н, гидроксилом, галогеном или нормальным или разветвленным C1-6 алкилом, C1-6 алкоксигруппой;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4, радикалы R2, где n > 1, являются одинаковыми или разными,
р равно 0 или целому числу от 1 до 5;
Y является -С(О)-;
Z является СН2,
или их фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, где X1, Х2, Х3, Х4 и X5 являются СН2, или один из X1, Х2, Х3, Х4 или X5 являются NH, и другие являются СН2; k равно 0 или 1; t равно 1; R1 является нормальным или разветвленным C1-8 алкилом; n равно 1, 2 или 3; А является фенилом, где R2 является нормальным или разветвленным C1-6алкилом, C1-6алкокси, или А является пиридилом; R2 является Н, галогеном, нормальным или разветвленным C1-6алкилом, C1-6алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1 или 2, где Z является СН2 и р равно 2.
4. Соединение по одному из предшествующих пунктов, где k равно 0.
5. Соединение по одному из пп.1-3, представляющее собой соединение формулы II
Figure 00000014
значения радикалов определены в п.1.
6. Соединение по п.5, представляющее собой соединение формулы IIа
Figure 00000015
значения радикалов определены в п.1.
7. Соединение по п.5, представляющее собой соединение формулы IIb
Figure 00000016
значения радикалов определены в п.1.
8. Соединение по одному из пп.5-7, где Х3 равняется CH2.
9. Соединение по одному из предшествующих пунктов, где R1 является алкилом.
10. Соединение по п.9, где R2 является алкилом, алкокси или гидроксилом.
11. Соединение по п.10, где R2 является алкилом или алкокси.
12. Соединение по одному из пп.1-10, где R1 является С2-8алкилом и R2 является метилом, гидроксилом или алкокси.
13. Соединение по одному из предшествующих пунктов, где n в формуле I или формуле II равно 1 или 2, Y является -С(О)- и t равно 1.
14. Соединение по п.13, где R2 является галогеном.
15. Соединение по одному из пп.1-12, где t равно 0.
16. Соединение по одному из пп.5-7 и 9-15, когда соединение имеет формулу II, IIа или IIb, где Х3 является NH.
17. Соединение по одному из предшествующих пунктов, где Z-(CH2)p-Y- является -СН2-СН2-СН2-СО-.
18. Соединение по п.1, где А является пиридилом.
19. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении мускариновых рецепторов, включающая эффективное количество соединения формулы I, определенного в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
20. Композиция по п.19, где соединение является таким, как определено в одном из пп.2-18.
21. Соединение по п.1, которое имеет структурную формулу IA
Figure 00000017
где R 1 является нормальным или разветвленным C 1-8 алкилом или C 1-8 гидроксиалкокси;
t равно 1 или 2, радикалы R1, когда t равно 2, являются одинаковыми или разными; А является фенилом или пиридинилом,
R2 является Н, гидроксилом, галогеном или нормальным или разветвленным C1-6 алкилом, C1-6 алкокси;
n равно 0, 1, 2, 3 или 4;
радикалы R2, когда n > 1, являются одинаковыми или разными,
р равно 0 или целому числу от 1 до 5;
Y является -С(О)-;
Z является СН2,
при условии, что
(a) когда t равно 1, R1 не является метилом,
(b) когда -Z-(CH2)p-Y- является -(CH2)3-С(О)-, -A-(R2)n и R1 не являются вместе
(i) о-метилом-фенилом и н-бутилом соответственно,
(ii) фенилом или н-бутилом соответственно,
или его фармацевтически приемлемая соль.
RU2000127105/04A 1998-03-31 1999-03-31 Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе RU2230740C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8013398P 1998-03-31 1998-03-31
US60/080,133 1998-03-31

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004107218/04A Division RU2278111C2 (ru) 1998-03-31 2004-03-11 Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и лекарственные препараты на их основе

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2000127105A RU2000127105A (ru) 2002-08-27
RU2230740C2 true RU2230740C2 (ru) 2004-06-20

Family

ID=22155464

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2000127105/04A RU2230740C2 (ru) 1998-03-31 1999-03-31 Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе
RU2004107218/04A RU2278111C2 (ru) 1998-03-31 2004-03-11 Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и лекарственные препараты на их основе

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004107218/04A RU2278111C2 (ru) 1998-03-31 2004-03-11 Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и лекарственные препараты на их основе

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1068185A1 (ru)
JP (1) JP2002509918A (ru)
KR (2) KR100672186B1 (ru)
CN (1) CN1303376A (ru)
AR (1) AR014974A1 (ru)
AU (1) AU762726B2 (ru)
BR (1) BR9909277A (ru)
CA (1) CA2326804C (ru)
MX (1) MXPA00009569A (ru)
NO (1) NO319835B1 (ru)
NZ (2) NZ507204A (ru)
RU (2) RU2230740C2 (ru)
WO (1) WO1999050247A1 (ru)
ZA (1) ZA200005149B (ru)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6624162B2 (en) 2001-10-22 2003-09-23 Pfizer Inc. Imidazopyridine compounds as 5-HT4 receptor modulators
WO2003057672A2 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
MXPA03000145A (es) 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
DOP2003000703A (es) 2002-09-20 2004-03-31 Pfizer Compuestos de imidazopiradina como agonistas del receptor 5-ht4
JP2006502180A (ja) 2002-09-20 2006-01-19 ファイザー株式会社 ５−ｈｔ４レセプターモジュレーターとしてのｎ−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物
HU227534B1 (en) 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
WO2005016276A2 (en) * 2003-08-05 2005-02-24 Samaritan Pharmaceuticals Inc. Sigma-1 receptor ligand with acetylcholinesterase inhibition properties
JP4795022B2 (ja) 2003-09-30 2011-10-19 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環化合物を含有する新規な抗真菌剤
KR100943555B1 (ko) 2004-04-30 2010-02-22 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 중추신경계 장애를 치료하기 위한 치환된 모르폴린 화합물
AU2005254800B2 (en) 2004-06-15 2010-12-09 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
JP5507049B2 (ja) 2004-12-30 2014-05-28 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬品
AR055831A1 (es) 2004-12-30 2007-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Pepirazinilureas y piperidinilureas como moduladores de hidrolasa de amida de acidos grasos
WO2006106711A1 (ja) 2005-03-30 2006-10-12 Eisai R & D Management Co., Ltd. ピリジン誘導体を含有する抗真菌剤
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
AU2006282403B2 (en) 2005-08-26 2011-07-07 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Derivative having PPAR agonistic activity
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
TWI385169B (zh) 2005-10-31 2013-02-11 Eisai R&D Man Co Ltd 經雜環取代之吡啶衍生物及含有彼之抗真菌劑
JP5474354B2 (ja) 2005-12-30 2014-04-16 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 医薬化合物
JP5523829B2 (ja) 2006-06-29 2014-06-18 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
CL2008000119A1 (es) 2007-01-16 2008-05-16 Wyeth Corp Compuestos derivados de pirazol, antagonistas del receptor nicotinico de acetilcolina; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como demencia senil, alzheimer y esquizofrenia.
HUP0700353A2 (en) 2007-05-18 2008-12-29 Richter Gedeon Nyrt Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives
US7875610B2 (en) 2007-12-03 2011-01-25 Richter Gedeon Nyrt. Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands
US8513287B2 (en) 2007-12-27 2013-08-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Heterocyclic ring and phosphonoxymethyl group substituted pyridine derivatives and antifungal agent containing same
DK2317852T3 (en) 2008-07-16 2015-03-23 Richter Gedeon Nyrt PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING dopamine receptor ligands
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
HUP0800766A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of piperazine derivatives
HUP0800765A2 (en) 2008-12-18 2010-11-29 Richter Gedeon Nyrt A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts
UA108233C2 (uk) 2010-05-03 2015-04-10 Модулятори активності гідролази амідів жирних кислот
GB201106817D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Astex Therapeutics Ltd New compound
CN102558026A (zh) * 2011-12-27 2012-07-11 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 关于4-n-丁基-1-[4-(2-甲基苯基)-4-酮-1-丁基]哌啶的合成及工艺优化
WO2014031162A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Forest Laboratories Holdings Limited Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
CN102997438A (zh) * 2012-10-16 2013-03-27 李誊 改善热量利用率的电热水器控制方法
US9980973B2 (en) 2012-10-19 2018-05-29 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218850D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218864D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
GB201218862D0 (en) 2012-10-19 2012-12-05 Astex Therapeutics Ltd Bicyclic heterocycle compounds and their uses in therapy
SG10201802911RA (en) 2013-03-15 2018-05-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
MX2016008131A (es) 2013-12-20 2016-09-16 Astex Therapeutics Ltd Compuestos heterociclos biciclicos y sus usos en terapia.
US11274087B2 (en) 2016-07-08 2022-03-15 Richter Gedeon Nyrt. Industrial process for the preparation of cariprazine
ES2919779T3 (es) 2017-06-20 2022-07-28 Imbria Pharmaceuticals Inc Derivado de 1-[(2,3,4-trimetoxifenil)metil]-piperazina, composiciones del mismo y métodos para aumentar la eficiencia del metabolismo cardíaco
US11547707B2 (en) 2019-04-10 2023-01-10 Richter Gedeon Nyrt. Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
US11530184B2 (en) 2020-06-30 2022-12-20 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Crystal forms of 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11780811B2 (en) 2020-06-30 2023-10-10 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing 2-[4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl pyridine-3-carboxylate
US11883396B2 (en) 2021-05-03 2024-01-30 Imbria Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating kidney conditions using modified forms of trimetazidine

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2695295A (en) * 1952-12-19 1954-11-23 Mcneilab Inc Unsymmetrical n, n'-substituted ethylenediamine and piperazine compounds
GB874206A (en) * 1956-09-05 1961-08-02 Knoll Ag Basic derivatives of salicylamide
BE610830A (ru) * 1960-12-01
FR1382425A (fr) * 1963-01-14 1964-12-18 Ciba Geigy Procédé de préparation de diaza-cyclo-alcanes, entre autres de la 3-méthyl-4-phényl-1-(2-phénylmercapto-éthyl)-pipérazine
GB1053301A (ru) * 1963-01-14
US3488352A (en) * 1966-10-11 1970-01-06 Shulton Inc Basically substituted alkoxy anthranilamides,their corresponding 2-nitro compounds and derivatives thereof
FR1543944A (fr) * 1967-03-10 1968-10-31 Bruneau & Cie Lab Dérivés amidés de l'acide salicylique et leur préparation
BE792187A (fr) * 1971-12-03 1973-03-30 Sumitomo Chemical Co Nouveaux derives d'alkylamines
DE2335432A1 (de) * 1973-07-12 1975-01-30 Boehringer Mannheim Gmbh 3,4-dihydro-2h-naphthalinon-(1)5-oxy-propyl-piperazin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
GB1459506A (en) * 1974-02-18 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
GB1498884A (en) * 1975-04-15 1978-01-25 Wyeth John & Brother Ltd Aminoacetamide-pyridyl-tetrahydropyridyl and-piperidyl derivatives
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) * 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
BR9711061A (pt) * 1996-08-15 1999-08-17 Schering Corp Antagonistas muscarinicos de eter

Also Published As

Publication number Publication date
NO20004912L (no) 2000-11-23
MXPA00009569A (es) 2002-08-06
CA2326804A1 (en) 1999-10-07
RU2278111C2 (ru) 2006-06-20
JP2002509918A (ja) 2002-04-02
ZA200005149B (en) 2002-01-08
AU762726B2 (en) 2003-07-03
NZ525108A (en) 2005-02-25
CA2326804C (en) 2006-05-02
BR9909277A (pt) 2001-10-16
NO319835B1 (no) 2005-09-19
KR100672186B1 (ko) 2007-01-19
NO20004912D0 (no) 2000-09-29
CN1303376A (zh) 2001-07-11
EP1068185A1 (en) 2001-01-17
AR014974A1 (es) 2001-04-11
WO1999050247A1 (en) 1999-10-07
RU2004107218A (ru) 2005-08-20
KR20010042248A (ko) 2001-05-25
AU3218799A (en) 1999-10-18
NZ507204A (en) 2003-12-19
KR20060120715A (ko) 2006-11-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2230740C2 (ru) Производные азотсодержащих гетероциклических соединений и фармацевтическая композиция на их основе
US6528529B1 (en) Compounds with activity on muscarinic receptors
JP4284181B2 (ja) アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト
JP2007508358A (ja) Ｎ−［フェニル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミド誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
JP2009508963A (ja) アミド化合物および医薬組成物としてのその使用
HUE025313T2 (en) Piperidine and piperazine-1-carboxylic acid amide derivatives and related compounds as Fatty Acid Hydrolase (FAAH) modulators for the treatment of anxiety, pain and other conditions
JPH03181461A (ja) 抗不整脈剤
JP2007297410A (ja) ムスカリンアンタゴニスト
JP2007508359A (ja) Ｎ−［ヘテロアリル（ピペリジン−２−イル）メチル］ベンズアミドの誘導体、この調製方法およびこの治療法における使用
JP4076234B2 (ja) テトラヒドロベンズインドール化合物
JP2013526489A (ja) １−［（４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）メチル］ピリジン−２（１ｈ）−オン誘導体、その調製方法およびその使用
NZ243337A (en) 1-piperidyl substituted quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
IL273748A (en) Troueryl compounds as positive allosteric modulators for muscarinic m1 receptors
US5641772A (en) Condensed diazepinones, processes for preparing them and agents containing these compounds for treating diseases of the central nervous system and for promoting cerebral blood circulation
CA2543133A1 (en) Compounds with activity on muscarinic receptors
JP5025266B2 (ja) ピペリジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
US20070270436A1 (en) Novel amino- and imino-alkylpiperazines
US20060025456A1 (en) Saturated and unsaturated heteroarylcycloalkylmethyl amines as anti-depressants
EP3666757A1 (en) Process for preparing a piperidin-4-one
CN101258151A (zh) 用于治疗胃肠系统和中枢神经系统疾病的立体异构化合物的合成方法及中间体