MXPA00009569A - Compuestos con actividad en receptores muscarinicos. - Google Patents

Compuestos con actividad en receptores muscarinicos.

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Abstract

Se proporcionan compuestos y metodos para el alivio o tratamiento de enfermedades o condiciones en los cuales la modificacion de la actividad del receptor muscarinico m1 tiene un efecto benefico. En el metodo, una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto selectivo agonista m1 muscarinico se administra a un paciente que necesite dicho tratamiento.

Description

COMPUESTOS CON ACTIVIDAD EN RECEPTORES MUSCARINICOS Campo de la invención La presente invención se relaciona con compuestos novedosos que son selectivos para subtipos receptores de acetilcolina muscarínica, así como con métodos para activar los receptores muscarínicos y para tratar o aliviar enfermedades e los cuales la modificación de la actividad receptora muscarínica es benéfica. Antecedentes de la invención Los receptores acetilcolina muscarínicos representa un papel central en el sistema nervioso central para las funciones cognoscitivas superiores, así como en el sistema nervioso parasimpáticos periféricos. La clonación h establecido la presencia de cinco subtipos de receptores muscarínicos distintos (llamados ml-m5) (véase T. I. Bonner colaboradores, Science 237, 1987, páginas 527-532; T.I. Bonner y colaboradores, Neuron 1 , 1988, páginas 403-410). Se ha encontrado que ml es el subtipo predominante en la corteza cerebral y se cree que está involucrado en el control de las funciones cognoscitivas, m2 es predominante en el corazón y se cree que está involucrado en el control del régimen cardíaco, m3 se cree gue está involucrado en la estimulación del tracto gastrointestinal y las vías urinarias así como en el sudor y salivación, m4 está presente en el cerebro, y m5 está presente en el cerebro y puede ser involucrado en ciertas funciones del sistema nervioso central asociado con el sistema dopaminérgico. Estudios animales de varios ligandos muscarínicos (S. Iversen, Life Sciences 60 (números 13/14), 1997, páginas 1145-1152) han mostrado que los compuestos muscarínicos tienen un profundo efecto sobre las funciones cognoscitivas, por ejemplo el aprendizaje y la memoria. Esto sugeriría una utilidad potencial de los agonistas muscarínicos en el mejoramiento de las funciones cognoscitivas en enfermedades caracterizadas por deterioro cognoscitivo, tanto relacionado con la edad (tal como la enfermedad de Alzheimer u otras demencias) como no relacionadas con la edad (tales como desorden de hiperactividad con atención deficiente) . Basándose en la presencia de subtipos receptores muscarínicos en distintos tejidos, parecería que el subtipo receptor ml es el más abundante en la corteza cerebral, los ganglios básales y el hipocampo en donde suma del 35 al 60 por ciento de todos los sitios de enlace receptor muscarínico (véase A. Levey, Proc . Natl . Acad. Sci . , USA 93 , 1996 , páginas 13541-13546) . Se ha propuesto que el subtipo ml (y posiblemente el m4) representa un papel importante como un receptor muscarínico postsináp ico (localizado en neuronas colinoceptivas en la neocorteza y el hipocampo) en varias funciones cognoscitivas y motoras y es probable que sea un contribuyente mayor a las respuestas ml medidas en estas regiones del cerebro. Previamente se ha encontrado que las condiciones asociadas con el deterioro cognoscitivo, tal como la enfermedad de Alzheimer, se acompañan por la pérdida selectiva de acetilcolina en el cerebro. Esto se cree que es el resultado de la degeneración de neuronas colinérgicas en la parte anterior del cerebro basal el cual innerva áreas de la corteza de asociación y del hipocampo involucradas en procesos superiores (ver S. Iversen, supra) . Este hallazgo sugeriría que estas condiciones se pueden tratar o cuando menos mejorar con fármacos que aumentan la función colinérgica en las áreas afectadas del cerebro. El tratamiento con inhibidores de acetilcolina esterasa (AChE) tales como 9-amino-1, 2 , 3 , 4-tetrahidroacridina (tacrina) da como resultado un aumento de la acetilcolina en el cerebro el cual indirectamente causa la estimulación de los receptores muscarínicos. El tratamiento por tacrina ha dado como resultado un mejoramiento cognoscitivo mejorado y temporal en los pacientes de Alzheimer (ver Kasa y colaboradores, supra) . Por otro lado, se ha encontrado que la tacrina tiene efectos laterales colinérgicos debido a la estimulación de acetilcolina periférica. Estos incluyen cólicos abdominales, náusea, vómito, diarrea, anorexia, pérdida de peso, miopatía y depresión. Los efectos laterales gastrointestinales se han observado en aproximadamente la tercera parte de los pacientes tratados . También se ha encontrado que la tacrina causa hepatotoxicidad significativa, transaminasas del hígado elevadas habiendo sido observadas en aproximadamente el 30 por ciento de los pacientes (ver P. Taylor, "Anticholinergic Agents", Capítulo 8 en Goodman and Gilman : The Pharmacological Basic of Therapeutics, Novena edición, 1996, páginas 161-176) . Los efectos adversos de la tacrina han limitado severamente su utilidad clínica. Otro inhibidor AChE, (R, S) -l-bencil-4- [5, 6-dimetoxi - l-indanon-2ilo] metilpiperiina . HCl (donepecil) , recientemente ha sido aprobado para el tratamiento de síntomas de enfermedad de Alzheimer de leve a moderado (ver P. Kasa y colaboradores, supra) . No se ha observado daño hepático para este compuesto pero tiene efectos gastrointestinales similares a los de la tacrina, probablemente debido a la estimulación del receptor m3 causado por tono parasimpático elevado. Previamente se ha sugerido que, ya que los receptores ml muscarínicos en la corteza prefrontal y en el hipocampo parecen estar intactos, puede ser posible remediar o cuando menos mejorar la pérdida de acetilcolina en los pacientes con enfermedad de Alzheimer mediante la administración de fármacos que actúan como agonistas sobre esos receptores muscarínicos (ver J.H. Brown y P. Taylor, "Muscarinic Receptor Agonists and Antagonists", Capítulo 7 en Goodman and Gilman : The Pharmacological Basic of Therapeutics, Novena edición, 1996, página 147) .
Los agonistas muscarínicos (que se cree que so selectivos de ml) hasta ahora sugeridos para el tratamiento d enfermedad de Alzheimer, tales como la arecolina, no ha mostrado mayor eficacia en ensayos clínicos que los inhibidores de AChE (ver S.V.P. Jones y colaboradores, supra) . En u estudio (ver T. Sunderland y colaboradores, Brain Res . Rev. 13 , 1988, páginas 371-389) , se ha encontrado que la arecolina n tiene muchos efectos mejoradores cognoscitivos como efectos d cambios de comportamiento frecuentemente observados en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, tales como un aument significativo en la actividad motora, una elevació significativa del humor, y una disminución significativa en l anergia. Sin embargo, los presuntos agonistas ml más tarde ha mostrado ser agonistas parciales débiles selectivos para los subtipos receptores m2 y/o m3 (H. Bráuner-Osborne colaboradores, J. Med. Chem . 38, 1995, páginas 2188-2195) . Como se indicó anteriormente la selectividad del subtipo m2 se presume que es responsable de los efectos cardiovasculares observados para estos agonistas, por ejemplo taquicardia bradicardia, y se cree que la actividad m3 cuenta para los efectos gastrointestinales adversos de los agonistas. Por lo tanto la actividad de m3 y/o m3 es una desventaja significativa para los agonistas muscarínicos propuestos hasta ahora para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, limitando severamente las dosis de los fármacos los cuales ha sido posible administrar a los pacientes que por lo tanto pueden haber recibido dosis por debajo de la óptima. Además, la falta de selectividad subtipo y la baja potencia de los compuestos colinérgicos actualmente probados parece favorecer los efectos laterales periféricos negativos y tienen efectos cognoscitivos limitados debido a las acciones débiles y/o opuestas en el cerebro. Por lo tanto sería de gran ventaja desarrollar compuestos los cuales tengan una selectividad mejorada para el subtipo ml , pero que tengan poca o ninguna actividad sobre los subtipos m2 y m3. La presente invención proporciona compuestos con actividad agonista muscarínica de fórmula general (I) : en donde X17 X2, X3, X4 y Xs se seleccionan de C, N y O; es 0 ó 1 ; t es 0 , 1 ó 2; RL es un alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilideno de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SH, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, -0-CH2- arilo de 5 a 6 átomos de carbono, -C(O)- arilo de 5 a 6 átomos de carbono sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo; arilo de 5 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR3C (O) NR4R5, -CR3R4, -OC(0)R3, - (O) (CH2) SNR3R4 o - (CH2) SNR3R4; en donde R3, R4 y Rs son iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 5 a 6 átomos de carbono que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituidos con halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos con el átomo N, cuando está presente, forman una estructura de anillo cíclico que comprende 5 a 6 átomos seleccionados de C, N, S y O; y s es un entero de 0 a 8; A es un arilo de 5 a 12 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; R2 es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -CF3, -OR3, -COR3, N02, -NHR3, -NHC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR3C (O) NR4R5, -OC(0)R3/ C(0)R3R4, -0 (CU2) ^SR3 , -CNR3R4 o - (CH2) qNR3R4; en donde q es un entero de l a 6,- n es O, 1, 2, 3 Ó 4, los grupos R2, cuando n > 1, son iguales o diferentes; p es 0 o un entero de 1 a 5 ; Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -C(0)-, -OC (O) - , NR7 o -CH=N- , y R7 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o está ausente; y Z es CR8R9 en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, y un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. La presente invención además proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) . Además se proporcionan métodos de tratar los síntomas de una enfermedad o condición asociada con niveles reducidos de acetilcolina, dicho método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) . En todavía otra modalidad, la presente invención proporciona un método de tratar los síntomas de una enfermedad o condición asociada con presión intraocular aumentada, tal como, por ejemplo, glaucoma, en donde el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de fórmula (I) .
Breve descripción de los dibujos La Figura 1 es una gráfica que muestra datos sin procesar de una placa de microtitulación de 96 pozos de filtrar 35,000 pequeñas moléculas orgánicas en el ensayo descrito en el Ejemplo XVI. La Figura ' 2 es una gráfica que muestra datos que comparan el perfil de la atropina antagonista de referencia con células transfectadas de receptor muscarínico ml estimuladas ya sea con carbacol (triángulos abiertos) o el compuesto A (Ejemplo I) (triángulos cerrados) . Descripción detallada de la invención La presente invención proporciona compuestos que preferiblemente muestran una selectividad relativamente alta hacia el subtipo receptor ml relativo a otros subtipos muscarínicos que pueden tener un efecto benéfico en el tratamiento de deterioro cognoscitivo tal como la enfermedad de Alzheimer u otras condiciones asociadas con la declinación cognoscitiva relacionada con la edad al mismo tiempo que se evitan los efectos adversos del fármaco hasta ahora sugeridos para este propósito. Los compuestos que exhiben esta propiedad sorprendentemente han sido aislados mediante filtrado contra subtipos receptores ml-m5. De acuerdo con una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) , en donde Xx, X2, X3, X4 y Xs son C; o uno de X? ? X2, X3, X4 o X5 es O o es N y los otros son C; k es 0 ó 1; t es 1; R? es un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilideno de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR3C (O) NR4R5, -OC(0)R3, o -CH2)SNR3R4; en donde R3, R4 y Rs son iguales o diferentes, cada uno independientemente seleccionada de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y s es un entero de 1 a 8 ; n es 1, 2 ó 3 ; y A es fenilo o naftilo; en donde R2 es un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -CF3, -OH, -C0R3, -NHR3, -NHC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, NR3C (0) NR4RS, -0C(0)R3, o -CH2) qNR3R4 ; en donde q es un entero de 1 a 6; o A es arilo que comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; en donde R2 es H, halo, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -CF3, -OH, -COR3, -NHR3, -NHC(0)R3, -C(C)NR3R., -NR3R4, NR3C (O) NR4R5, -OC (O) R3 o - (CH2)aNR3R4; o una sal éster o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad preferida, el compuesto tiene fórmula (II) : Las modalidades subgenéricas preferidas de ios compuestos de la fórmula (II) incluyen compuestos de ias fórmulas (lía) y (Ilb) -.
-, W / Ilb De acuerdo con una serie preferida de modalidades de compuestos de fórmulas I, II, lía y Ilb, t es 1 e Y es -C(0)-, -NHC(O)-, S, 0 o -0C(0)-. En otro, X3 es C. Preferiblemente, Rx es alquilo, cuando preferiblemente R2 es alquilo, aminoalquilo, alcoxi o hidroxilo. En una modalidad, p es 3. En otra, R? es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono y R2 es metilo, hidroxilo o alcoxi. En una modalidad, n es 1 ó 2 ; Y es -C(0)- es O y t es 1. Preferiblemente, R2 es halo. De acuerdo con otras modalidades, t es 0; o Rx es alcoxi, bencilo o fenilo. X3 puede también ser N, cuando de acuerdo con una modalidad Rx es alquilo o alcoxi; o Rx es bencilo o fenilo; en donde R2 es alquilo o alcoxi. De acuerdo con otra modalidad, X3 es O, cuando t puede ser, por ejemplo, 0. Preferiblemente, R2 es alquilo o alcoxi; o R2 es halo. Modalidades particulares de la invención incluyen: 4-Metoxi-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo- 1 -butil] piperidina,-4-Etoxi-l- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Propoxi-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Butoxi-l- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Metoximetil-l- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Etoximetil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Propoximetil-l- [4- (2 -metilfenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina ; 4- (2-Metoxietil) -1- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4- (2-Etoxietil) -1- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo- 1-butil] piperidina; 4-Metoximetil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Metoxi-4-metil-l- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4 -Metoxi -4 -etil -1- [4- (2-metilfenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4 -Metoxi-4 -propil -1- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Metoxi-4-n-butil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Etoxi-4-metil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Etoxi-4-etil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina ; 4-Etoxi-4-propil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Etoxi-4-n-butil-l- [4- (2-metilfenil) -4 -oxo-1-butil] iperidina; 4-Propoxi-4-metil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Propoxi-4-etil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] iperidina; 4-Propoxi-4 -propil-l- [4 - (2 -metilf enil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Propoxi-4-n-butil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4 - n- Butoxi-4-metil-l- [4- (2-metilf enil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n- Butoxi - 4 - e i 1 - 1 - [4 - (2 -met il f enil ) - 4 - oxo - 1 -butil] piperidina; 4-n- Butoxi-4-propil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n- Butoxi-4-n-butil-l- [4- (2-metilf enil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 2- [3 - (4-n-Butilpiperidina) propoxi] tolueno; 2 - [3- (4-n-Butilpiperidina) propanosulfañil] tolueno; 2- [3- (4-n-Butilpiperidina) propanosulfinil] tolueno; 3- (4-n-Butilpiperidina) -o-tolil-butano-1-tiona; 3- (4-n-Butilpiperidina) -o-tolil-amina; N- (4- (4-n-Butilpiperidina) -1-o-tolil-butil) -hidroxilamina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -clorofenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -bromofenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -fluorofenil) -4 -oxo- 1-butil] iperidina; 4 4--nn--BBuuttiill--ll-- [[44-- (2 -mercaptofenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-p-Butil-l- [4- (2-sulfanilmetilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2-sulfaniletilfenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -aminofenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2-metilaminofenil) -4 -oxo-1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -etilaminofenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -dimetilaminofenil) -4 -oxo-1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -dietilaminofenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- ( 1 -H- imidazol -2 -ilo) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (1-imidazol-l-ilo) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4 4--nn--BBuuttiill--ll-- [[44- (l-tiazol-2-ilo) -4 -oxo- 1-butil] iperidina; 4-n-Butil-l- [4- ( [1,2,3] triazol-1-ilo) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 2- [4 -p-Butil -piperidina- 1-etil] - 8 -me t i 1 - 3 , 4 -dihidro - 2 H-naftalen-1-ona ; 2- [4-p-Butil -piperidina-1-etil] -7-metil-indan-l-ona; 3- [4 -n-Butil-piperidina-1-etil] - croman- 4-ona; 2 - [4 -n-Butil -piperidina- l-etil] - lfí-benzoimidazol ; 4-n-Butil-l- [4- (4 -fluoro-2 -metilfenil) -4-oxo-l butil] piperidina ; 4-n-Butil-l- [4- (2-hidroxifenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -metoxifenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (1-tiofen-2 -ilo) -4-oxo-l-butil] piperidina ; 4-n-Butil-l- [4- (2-etilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -etoxifenil) -4 -oxo-1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 , 4 -dimetilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 , 3 -dimetilfenil) -4 -oxo-1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (3 -metoxifenil) -4 -oxo-1-butil] iperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2-benciloxifenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (4 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4 -n-But il -N-fenil -butiramida; 4-Metil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (naftaleno-1-ilo) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Bencil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo- 1-butil] piperidina ; 1- [4- (2 -metilfenil) -4 -oxo -1-butil] pirrolidona; 4-Bencil-l- [4- (2 -metilfenii) -4-oxo-l-butil] piperacina; 2-Propil-l- [4- (2 -metilfenil) -4 -oxo- 1-butil] iperidina; 2-Etil-l- [4- (2 -metilfenil) -4 -oxo- 1 -butil] piperidina; 4-n-Propil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo- 1-butil] piperacina; 3, 5 -Dime il-1- [4- (2 -metilfenil) -r-oxo-1-butil] piperidina; 4-Metil-l- [4- (2 -metilfenil) -4 -oxo-1-butil] piperacina ; 4-ii-Hexil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperacina; 4-Hidroxietil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperacina; 4-Etil-l- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperacina; 4-Bencil-l- [4- (4 -fluorofenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Bencil-l- [4- (4 -bromofenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Fenil-l- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperacina; 3-Hidroximetil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Metil-l- [4- (4 -bromofenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 1- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 2-Hidroximetil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-Bencil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-pentil] piperacina ; 4-p-Hexil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-pentil] piperacina; 4- (Piperidina-1-ilo) -1- [4- (2-metilf enil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 2- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] -2, 3 -dihidro- 1H- indol ; 4-Bencil-l- [5- (2 -metilfenil) -5-oxo- 1-pentil] piperidina; 4-n-Butil-l- [5- (2-metilfenil) -5-oxo-l-pentil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 , 6-dimetilfenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -metoximetilfenil) -4 -oxo-1-butil] piperidina; 1- (2-Metilfenil) -2- (4-bencilpiperacin-l-ilo) -etanol; 3 , 5-Dime il-l- [5- (2 -metilfenil) -5 -oxo- 1-pentil] piperidina; 3 , 5-Dimetil-l- [4- (4-fluorofenil) -4 -oxo- 1-butil] piperidina; 1- [4- (4 -Fluorofenil) -4 -oxo-1 -butil] pirrolidina; 4-Bencil-l- [6- (2 -metilfenil) -6-oxo-l-hexil] piperacina; 3 , 5-Dimetil-l- [5- (2 -metilfenil) -5-oxo-1-butil] piperidina; 4-Bencil-l- [5- (2 -metoxifenil) -5-oxo-l-pentil] piperacina; 4-Bencil-l- [3-fenil) -3-oxo-l-propil] piperacina ; 4-n-Butil-l- [5- (2 -metoxifenil) -5-oxo-l-pentil] piperidina; 3, 5-Dimetil-l- [4- (4-f luoro-2-metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 3-n-Butil-l- [4- (2 -metilfenil) -4 -oxo- 1-butil] acetidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-2-metil-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2-metilf enil) -4-oxo-2, 2 -dimetil- 1-butil] piperidina; 4-p-Butil-l- [4- (2-metilfenil) -4-oxo-2-etil-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-2 -propil-1 -butil] piperidina; y 4-n-Butil-l- [4- (2-metilf enil) -4-oxo-2 , 2-dietil-l-butil] piperidina . Los compuestos en sí específicamente excluidos del alcance de la fórmula I son 4-n-Butil-l- [4-fenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 -metilfenil) -4-oxo-l-butil] piperacina; 2- [3 -n-Butilpiperidina) -propano-sulfañil] -tolueno; y 4-Propiloxi-l- [4- (4-fluorofenil) -4-oxo-l-butil] -piperidina (es decir, compuestos en donde - (CH2) P-Y- es -(CH2)3-C(O)- o -(CH2)3-S-; y Xx hasta X5 son C; de manera que -A-(R2)n y Rx no están juntos; o-metilo-fenilo y n-butilo, respectivamente; fenilo y n-butilo, respectivamente; o p-fluoro-fenilo y -O- (CH2) 2CH3, respectivamente). La presente invención además proporciona un método para agonizar un receptor muscarínico que comprende poner en contacto el receptor con una cantidad efectiva de un compuest de fórmula (I), inclusive todos los compuestos dentro de alcance de la fórmula (I) (es decir, incluyendo 4-n-Butil-l- [4 fenil) -4-oxo-l-butil] piperidina; 4-n-Butil-l- [4- (2 met ilfenil ) -4 -oxo - 1 -but il ] piperacina ; 2-[3-(3-n Butilpiperidina) propanosulfanil] tolueno; y 4-Propiloxi-l- [4 (4-fluorofenil) -4-oxo-l-butil] piperidina) . La presente^ además proporciona composicione farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de u compuesto de fórmula (I) , inclusive todos los compuestos dentr del alcance de la fórmula (I) (es decir, incluyendo n-Butíl-1 [4-fenil-4-oxo-l-butil] piperidina ;4-n-Butil-l- [4- ( 2 metilfenil) -4-oxo-l-butil]piperacina;2- [3- ( 3 - n - Butilpiperidina) propanosulfanil] tolueno; y 4-Propiloxi-l- [4 - (4-fluorofenil) -4-oxo-l-butil] piperidina) . La presente invención además proporciona métodos par tratar los síntomas de una enfermedad o condición asociadas co niveles reducidos de acetilcolina, comprendiendo el métod administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un composición descrita en la presente. Las enfermedades condiciones ejemplares incluyen enfermedad neurogenerativa, deterioro cognoscitivo, declinación cognoscitiva relacionad con la edad o demencia. Los compuestos de la presente invención también ha demostrado la capacidad de reducir la presión intraocular, por lo tanto se pueden usar en tratamientos de enfermedades tales como glaucoma. La glaucoma es una enfermedad en la cual se observa una anormalidad en el mecanismo de control d circulación del humor acuoso que llena la cámara anterior, es decir el espacio formado entre la córnea y la lente. Est conduce a un aumento en el volumen del humor acuoso y u aumento en la presión intraocular, consecuentemente llevando al defecto del campo visual y hasta pérdida de la vista debido la compulsión y contracción de las papilas del nervio óptico. Los compuestos de la presente invenció preferiblemente muestran actividad agonista receptiva hacia el receptor ml . Este agonista se define como un compuesto que aumenta la actividad del receptor muscaríníco ml cuando hace contacto con el receptor. La selectividad se define como una propiedad del agonista ml muscarínico mediante el cual una cantidad de agonista efectiva para aumentar la actividad del receptor ml causa poco o ningún aumento en la actividad de los subtipos m3 y m5 , y preferiblemente de los subtipos m2 y m4. Como se usa en la presente, el término "alquilo" significa un grupo alcano de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono en la cadena, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, etcétera. El término '"heteroalquilo" pretende indicar un grupo alcano que contiene de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de O, S o N.
Como se usa en la presente, el término "alquenilo" significa un grupo alqueno de cadena recta o ramificada de 2 6 átomos de carbono en la cadena; el término "alquinilo" pretende indicar un grupo alquino de cadena recta o ramificad de 2 a 6 átomos de carbono en la cadena. Como se usa en la presente, los términos "arilo" "cicloalquilo" preferiblemente se refieren a estructuras de anillo mono- y bicíclicas que comprenden de 5 a 12 átomos de carbono, más preferiblemente anillos monocíclícos que comprenden de 5 a 6 átomos de carbono. Cuando esos anillos comprenden uno o más heteroátomos, seleccionados de N, S, y O, (es decir anillos heterocíclicos) estos anillos comprenden u total de 5 a 12 átomos, más preferiblemente de 5 a 6 átomos. Los anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furilo, pirrolilo, pirazolilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo, piperacinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, morfolinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo y similares. El anillo puede estar sustituido por uno o más de los grupos incluidos en la definición de R2 anterior. Se entiende que los sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono pueden, si están presentes, ser sustituidos por uno o más de hidroxilo, aicoxí de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, ciano, amino o nitro. Como se usa en la presente, el término "halógeno" o "halo" incluye cloro, flúor, yodo y bromo. Se entiende que el anillo representado por ia estructura puede ser tanto saturado como insaturado. Los compuestos de ia presence invención se pueden preparar por métodos análogos a los métodos descritoa en G3 1,142,143 y la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica púrr.er 3,815,433. Las maneras de modificar esos métodos parair.cluir otros reactivos etcétera, serán aparentes a los expercos en ia técnica. De este modo, por ejenplo, los compuestos de la fórmula I se pueden preparar como se muestra en el siguiente esquema de reacción. (x; ; ?) [hl 'XX t ,-, 'CH2;D -Y- (XX) Ei compuesto inicial que tiene la fórmula (X) se puede preparar por métodos generales de síntesis orgánica. Para métodos generales de preparar compuestos de fórmula t.X) , se hace referencia a Fuller, R. Vi . , v colaboradores, J. Med. Chem. 14:322-325 (1971); Foye , VI . O., v colaboradores, J. Pharm. Sci. 68:591-595 (1979); Bossier, . R., v colaboradores, Chem. Abstr. 66:4S195h y 67:21527a (1957); Aldo s, F. A. 3., J. Med. Chem. 17:1100-1111 VI374); Fuller, ?. . VI . , v colaboradores, J. Pharm. ?har~acol . 25:823-329 (1973;,-Fuller, R. W., v colaboradores, e rcoharmacolpcrv 14:739-745 (1575/,- Conde, S., v colaboradores J. Med. Chem. 21:5"73-531 (1973 i; Lu ovits, I., v colaboradores, Int. J. Ouantu"1 Che~ . 20:429-433 (1931); y Law. B., J. Cromatocr. 407:1-13 (1937., cuyas descripciones se incorporan en la presente co-3 r.cia po tompleto. Los derivados radiomarcados que tier. la fórmula (XX) se pueden preparar mediante, por ejemplo, usar una sustancia reductora titulada para formar la aminación reductiva o utilizando un material inicial marcado con 1;C.' Alternativamente, cuando el compuesto inicial comprende un grupo carbonilo, el compuesto que tiene la fórmula (XXII) se puede reducir con, por ejemplo, AlH3, sulfuro de diborano: metilo u otros reactivos reductores de carbonilo estándares para producir el ligando que tiene la fórmula (XXX) .
(XXII) (X> Los ligandos receptores que tienen la fórmula (XXXII) se pueden preparar mediante el desplazamiento nucleofílico de un electrófiio (S) mediante el derivado amino (XXXI) . Ejemplos de eiectrófiios que se pueden usar para este fin incluyen haluros tales co o I, Cl, Br, tcsilato o mesiiato.
(XXXI) (XXXM En donde Y en la fórmula (XXXII) es -C(0)-, este compuesto se puede preparar a partir de la oxidación de un alcohol secundario por ejemplo clorocromato de piridi io o N-clorosuccinimida o Cr03-H2S0 o peróxido de níquel o metal (Al, X) o DC.C-DMSO. Cuando Y en la fórmula (XXXII) es -0-, este compuesto se puede preparar mediante la alquilación de un alcohol con arilhal ros bajo por__ ejemplo catálisis de cobre . Cuando Y en ia órmula (XXXII) es -S-, este compuesto se puede preparar mediante la aiquilación de un :?ol con arilhaluros - jo por ejemplo catálisis de cobre. Cuando Y en ia fórmula (XXXII) es -CHOH-, este compuesto se ouede preparar mediante la reducción de la cetona :ata. eí uso de Na3H, o mediante el uso de LiAlH.
Las sales farmacéuticamente aceptables convenientes de los compuestos de esta invención incluyen las sales de adición acida las cuales pueden, por ejemplo, estar formadas mezclando una solución del compuesto de acuerdo con la invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan una fracción acida, las sales farmacéuticamente aceptables convenientes de las mismas pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio o sales de magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos convenientes, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen el acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, calcio, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, fumarato, gluconato, glutamato, bromihidrato, clorihidrato , hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, maleato, mandelato, mesílato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, nitrato, sal de N-metilglucamina amonio, oleato, oxalato, fosfato/difosfato, salicilato, estearato, sulfato, succinato, tannato, tartrato, tosilato, trietyoduro y sal de valerato. La presente invención incluye dentro de su alcanc profármacos de los compuestos de esta invención. En general, estos profármacos son derivados inactivos de los compuestos d esta invención los cuales son fácilmente convertibles en viv en el compuesto requerido. Los procedimientos convencionale para la selección y preparación de derivados de profármaco convenientes se describen, por ejemplo, en "Design o Prodrugs", ed H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Los metabolitos d estos compuestos incluyen especies activas producidas despué de la introducción de compuestos de esta invención en el medi biológico . Cuando los compuestos de acuerdo con la invenció tienen cuando menos un centro quiral, puede existir como u racemato o como enantiómeros. Deberá notarse que todos esto isómeros y mezclas de los mismos se incluyen en el alcance d la presente invención. Además, algunas formas cristalinas d los compuestos de la presente invención pueden existir com polimorfos y como tales se pretende que se incluyan en l presente invención. Además, algunos de los compuestos de l presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes. Estos solvatos también se incluyen en el alcance de esta invención. Cuando los procesos de la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediant técnicas convencionales tales como cromatografía quiral preparativa. Los compuestos se pueden preparar en form racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales ya se mediante síntesis estereoselectiva o mediante resolución. Lo compuestos pueden, por ejemplo, redisolverse en su enantiómeros componentes mediante técnicas estándares, tale como la formación de pares diastereoméricos mediante l formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal com ácido (-) -di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido ( +) -di-p- toluoil-1-tartárico seguido por la cristalización fraccionaria y l regeneración de la base libre. Los compuestos también s pueden redisolver mediante la formación de estere diastereoméricos o amidas, seguidas por la separació cromatográfica y la remoción del auxiliar quiral. Durante cualquiera de los procesos para l preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos o cualquiera de las moléculas concernientes. Esto se puede lograr por medio de grupos de protección convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Orcranic Chemistry, ed. J.F. . McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Gree & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos de protección se pueden remover en una etapa conveniente posterior usando métodos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención se puede administrar en cualquiera de las composiciones anteriores y d acuerdo con regímenes de dosis establecidas en la técnic siempre que se requiera la modificación farmacológic específica de la actividad de los receptores muscarínicos. La presente invención también proporcion composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuesto de la invención junto con un diluyente o excipient farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente esta composiciones están en forma de dosis unitarias tales com tabletas, pildoras, cápsulas (incluyendo formaciones d liberación sostenida o liberación retrasada) , polvos, granulos, elíxires, tintura, jarabes y emulsiones, solucione parenterales estériles o suspensiones, rociadores en aerosol líquidos, gotas, ampolletas, dispositivos autoinyectores supositorios; para la administración oral, parenteral (po ejemplo, intravenosa, intramuscular o subcutánea) , administración intranasal, sublingual o rectal, o para l administración por inhalación o insuflación, y se puede formular de una manera adecuada y de acuerdo con las práctica aceptadas como las descritas en Remington Pharmaceutica Sciences, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co . , Easton PA, 1990. De manera alternativa, las composiciones pueden estar en form de liberación sostenida conveniente para la administració semanal o mensual; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. La presente invención también contempla proporcionar formulaciones tópicas convenientes para la administración en, ¡.or ejemplo, el ojo o la piel o la mucosa . Por ejemplo, para la administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico oral tal como etanol, glicerol, agua y similares. Más aún, cuando se desea o es necesario, se pueden también incorporar en la mezcla aglutinantes convenientes, lubricantes, sustancias desintegrantes, sustancias saborizantes y sustancias colorantes. Los aglutinantes convenientes incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares . Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen, sin limitación, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, celulosa de metilo, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como 'tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un excipiente farmacéutico conveniente, por ejemplo tales como los descritos anteriormente, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por el término "homogéneos" se entiende que el ingrediente activo se dispersa . uniformemente en toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. La composición de preformulación sólida se puede entonces subdividir en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de 0.1 a aproximadamente 50 miligramos el ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la presente composición se pueden recubrir o de otra manera componer para proporcionar una forma de dosificación que tenga la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un núcleo interno que contiene el compuesto activo y una capa externa tal como un recubrimiento que rodea al núcleo. El recubrimiento externo puede ser una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el núcleo interno pase intacto hacia el duodeno o que se" ueda retrasar la liberación. Una variedad de materiales se puede usar para estas capas entéricas o recubrimientos, esos materiales incluyen varios ácidos poliméricas y mezclas de ácidos poliméricas con materiales convencionales tales como placa, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las presentes composiciones para la administración oral o para inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes convenientemente saborizados, suspensiones acuosas u oleaginosas, y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de algodón, aceites de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Las sustancias dispersantes o suspenstras convenientes para las suspensiones acuosas incluye;. gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sotío, gelatina, metilcelulosa o polivinil -pirrolidona . Otras sustancias dispersantes que se pueden emplear incluyen glicerina y similares. Para la administración parenteral se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen preservativos convenientes se emplean cuando se desea la administración intravenosa. Las composiciones también se pueden formular como una solución oftálmica o formación de suspensión, es decir, gotas para los ojos, para la administración ocular.
En consecuencia, la presente invención también se relaciona con un método para aliviar o tratar una enfermedad o condición en la cual la modificación de la actividad receptora muscarínica, en particular la actividad del receptor ml, tiene un efecto benéfico administrando una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención a un sujeto que necesita este tratamiento. Estas enfermedades o condiciones pueden, por ejemplo surgir de la estimulación o activación inadecuada de los receptores muscarínicos. Se anticipa que usando estos compuestos que son selectivos para un subtipo de receptor muscarínico particular, en particular ml, los problemas con los efectos colaterales adversos observados con los fármacos muscarínicos conocidos, tales como la taquicardia o bradicardia o efectos gastrointestinales, se pueden evitar sustancialmente. El término "sujeto", como se usa en la presente se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en la presente significa la cantidad de compuesto activo o sustancia farmacéutica que promueve la respuesta biológica o is áfOmSnisu .ni] Lapick .está. siendo investigado por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro científico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad que se está tratando. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula general I exhiben selectividad subtipo para el subtipo receptor muscarínico ml . Igualmente, los compuestos exhiben selectividad para el subtipo receptor muscarínico ml en comparación con otros receptores acoplados de proteína G humanos probados que incluyen serotonina, histamina, dopamina o receptores adrenérgicos. Una implicación importante de esta selectividad es que estos compuestos pueden ser efectivos en el tratamiento o mejoramiento de varias enfermedades y desórdenes del sistema nervioso central sin los efectos colaterales indeseables previamente observados con compuestos no selectivos. La capacidad de los compuestos de la presente invención para demostrar selectividad subtipo de receptor muscarínico ml los hace potencialmente muy útiles para tratar varias enfermedades y desórdenes caracterizados por deterioro cognoscitivo tal como desorden de deficiencia de atención, o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo enfermedad de Aizheimer, otras formas de declinación cognoscitiva relacionada con la edad, por ejemplo demencia senil, o relacionados con la demencia tales como disminución de la actividad motora, cambios de humor, anergia, apatía, ansiedad y comportamiento agresivo. Actualmente se cree que el receptor muscarínico ml también puede estar involucrado en el control de la presión intraocular, y que los agonistas muscarínicos ml por lo tanto se pueden usar para tratar o alivia" enfermedades oculares tales como el glaucoma. De manera ventajosa, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas, dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de vía intranasal vía usotópico de los vehículos intranasales convenientes, o vía rutas transdérmicas, usando formas de parches transdérmicos de la piel muy conocidos para las personas con experiencia en la técnica. Para ser administrados en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis, desde luego, será continua en vez de intermitente en todo el régimen de dosis. El régimen de dosis que utiliza los compuestos de la presente invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores incluyendo el tipo, especie, edad, peso, sexo y estado médico del paciente; las severidad de la condición que se va a tratar; la ruta de administración; la función renal y hepática del paciente; y el compuesto particular ^empleado . Un médico o veterinario de experiencia ordinaria fácilmente puede determinar y prescribir la cantidad efectiva del fármaco requerido para evitar, contra restar o retener el progreso de la enfermedad o desorden que está siendo tratado. La dosificación diaria de los productos puede variarse en un rango amplio desde 0.01 hasta 100 miligramos por humano adulto al día. Para la administración oral, las composiciones preferiblemente se proporcionan- en forma de tabletas que contienen 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0 ó 50.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se va a tratar. Una dosis unitaria típicamente contiene desde aproximadamente 0.001 miligramo hasta aproximadamente 50 miligramos del ingrediente activo, preferiblemente desde aproximadamente 1 miligramo hasta aproximadamente 10 miligramos del ingrediente activo. Una cantidad efectiva del fármaco ordinariamente se suministra a un nivel de dosificación de desde aproximadamente 0.0001 miligramo/kilogramo hasta aproximadamente 25 miligramo/kilogramo de peso corporal al día. Preferíblemente, el rango es desde aproximadamente 0.001 hasta 10 miligramo/kilogramo de peso corporal al día, y especialmente desde aproximadamente 0.001 miligramo/kilogramo hasta 1 miligramo/kilogramo de peso corporal al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día. Los compuestos de acuerdo con la presente invención se pueden usar solos a dosis adecuadas definidas por pruebas de rutina con el fin de obtener un efecto farmacológico óptimo sobre un receptor muscarínico, en particular el subtipo de re .eptor muscarínico ml , al mismo tiempo que se minimiza cualquier efecto potencial tóxico o de otro modo no deseado.
Además, la coadministración o administración secuencial de otras sustancias que mejoran el efecto del compuesto en algunos casos puede ser deseable. Las propiedades farmacológicas y la selectividad de los compuestos de esta invención para los subtipos de receptor muscarínico específico se puede demostrar mediante varios métodos de ensayos diferentes usando subtipos de receptores recombinantes, preferiblemente de los receptores humanos si estos están disponibles, por ejemplo ensayos de segundo mensajero o de enlace convencionales. Un sistema de ensayo funcional particularmente conveniente es la selección del receptor y el ensayo de amplificación descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica número 5,707,798 que describe un método de seleccionar compuestos bioactivos utilizando la capacidad de las células transfectadas con ADN receptor, por ejemplo codificar diferentes subtipos muscarínicos, para amplificar en presencia de un ligando del receptor. La amplificación de las células se detecta como niveles aumentados de un marcador también expresado por las células". La invención se describe en mayor detalle en los siguientes ejemplos que de ninguna manera pretenden limitar el alcance de la invención como se reclama.
Ejemplos Ejemplo I - 4 -n -Butil - 1 - [4 - ( 2 -me ti l feni l ) - 4 -oxo - 1 -butil Jpiperidina (5) 1 -Bencil -4 -n -bu ti l idenopiperidina (2 ) . Un matraz de 3 cuellos de 500 mililitros ajustado con un agitador, se cargó con hidruro de sodio (1.61 gramos, 67 mmol) y DMSO (40 mililitros). La suspensión resultante se calentó a 90°C durante 30 minutos, hasta que cesó la evolución del hidrógeno. La suspensión se enfrió en un baño de hielo durante 20 minutos seguidc por la adición de un lodo de bromuro de butiltrifenilfosfonio (26.6 gramos, 67 mmol) en DMSO (70 mililitros) . La mezcla roja se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. 1-Bencil -4-piperidona 1 (14.0 gramos, 74 mmol) se añadió lentamente durante 30 minutos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió H20 (200 mililitros) a ia mezcla de la reacción seguida por extracción con heptano (4 x 100 mililitros) y acetato de etilo (2 x 100 mililitros) . Las fases orgánicas combinadas se secaron y evaporaron hasta secarse, produciendo 38.1 gramos de un aceite amarillo. El aceite se destiló para dar 14.9 gramos (88 por ciento) de 2, punto de ebullición 101-105°C '0.01 mm Hg) . :H RMN (CDC13) 0.90-0.95 (t, 3H) , 1.25-1.41 (m, - , 1.90-2.20 ( , 2H) , 2.18-2.30 (m, 4H) , 2.40-2.45 (m, 4H) , 2.50 '. s , 2H) , 5.17 (t, 1H) , 7.20-7.42 (m, 5H) . 4 -N-Bu tilpiperidina (3 ) . En un matraz de 500 mililitros ajustado con un agitador se añadió un lodo de 2 (13.2 gramos, 58 mmol) y 10 por ciento de paladio sobre carbón (1.2 gramo) en etanol (70 mililitros), seguido por la adición-de ácido clorhídrico concentrado (1.5 mililitros) . El matraz de la reacción se evacuó y se añadió hidrógeno vía un matraz de reacción. Un total de 2.5 dm3 de hidrógeno se consumió. La mezcla de la reacción se filtró y se evaporó y el residuo se disolvió en H20 (40 mililitros) y NaOH (20 mililitros, 2 M) seguido por la extracción con acetato de etilo (3 x 100 mililitros) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mililitros) y se evaporaron hasta secarse para producir 7.1 gramos de 3 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: heptano: EtOAc (4:1)] para dar 3 puro (2.7 gramos, 33 por ciento). :H RMN (CDCl3) 0.85 (t, 3H) , 1.0-1.38 (m, 9H) , 1.65 (dd, 2H) , 2.38 (s, 1H) , 2.55 (dt, 2H) , 3.04 (dt, 2H) . 4 - (4 -n-Bu tilpiperidina -l -ilo) bu tanoni trilo (4 ) . En un matraz de 100 mililitros con un agitador magnético se colocó 3 (2.3 gramos, 16.4 mmol), 4 -bromobutironitrilo (2.4 gramos, 16.4 mmol) , polvo de carbonato de potasio (2.5 gramos, 18 mmol) en acetonitrilo (20 mililitros) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas seguido por la adic n de HxO (15 mililitros) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarse para producir 3.9 de 4 3£ crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: heptano: EtOAc (1:1)] para dar 4 puro (2.3 gramos, 87 por ciento) . :H RMN (CDClj 0.82 (t, 3H) , 1.19-1.37 (m, 9H) , 1.64-1.75 (d, 2H) , 1.84-2.01 (m, 4H) , 2.39-2.54 (m, 4H) , 2.89-2.97 (d, 2H) . 4 -n -Bu til -l - [4 - (2 -metilfenil ) - 4 -oxo- l -butil] piperidina (5) . En un matraz de 25 mililitros seco en el horno se cargaron virutas de torno de Mg (125 gramos, 5.2 mmol) que fueron activados por el uso de un cañón de calor. Bajo atmósfera inerte se añadió una suspensión de 2-yodcanisol (1.13 gramos, 5.2 mmol), en Et20 (4 mililitros) y la mezcla de la reacoión se dejó reposar a temperatura ambiente durante una hora. El compuesto 4 (729 miligramos, 3.4 mmol) disuelto en Et20 (4 mililitros) se añadió y la mezcla se puso en reflujo durante la noche. THF (15 mililitros) y ácido sulfúrico (4 mililitros, 2 M) se añadió y la mezcla de la reacción se agitó durante 4 horas, seguido por la adición de NaOH (6 mililitros, 2 M) . La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) , y las fases orgánicas combinadas se evaporaron hasta secarse para producir 1.2 gramos de 5 crudo. El produtto crudo se sometió a CC [eluyente: CH2C1- CH-OH (99:1)] para dar 5 puro (0,42 gramos, 26 por ciento) . -H RMN fCDCl3) 0.83 (t, 3H), 1.20-1.42 ( , 9H) , 1.65-1.73 (d, 2H) , 1.96-2.20 (m, 4H) , 2.53 (t, 2H) , 3.02-3.17 (m, 4H) , 3.89 (s, 3H) , 6.95-7.01 (m, 2H) , 7.44 (t, 1H) , 7.65 (d, 1H) .
Ejemplo II - 3 -Hidroximetil- [4 -( 2 -metilf enil ) -4 -oxo-1-butil] piperidina (7) 4- (3 -Hidroximetil-piperidina-1 - ilo) -butironí trilo (6 ) . En un matraz de 25 mililitros seco al horno se colocó piperidina-3 -ilo-metanol (1.12 gramo, 10 mmol) en acetonitrilo (10 mililitros) , seguido por la adición de carbonato de potasio (1.38 gramo, 10 mmol) y 4-bromobutironitrilo (0.90 mililitros, 9 mmol) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla se filtró y evaporó hasta secarse. La adición de agua (20 mililitros) fue seguida por la extracción con acetato de etilo (3 x 20 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 1.50 gramos de 6 crudo el cual se usó sin adicional purificación en la síntesis del compuesto 7. 3-Hidroximetil - [4- (2-metilfenil) -4 -oxo-l-butil] piperidina (7) . En un matraz de 50 mililitros seco al horno se añadieron virutas de torno de Mg (780 miligramos, 32 mmol) , que fueron activados por el uso de un cañón de calor al vacío, seguido por la adición de THF anhidro (7 mililitros) . Bajo atmósfera inerte se añadió una suspensión de 2-yodotolueno (5.3 gramos, 24 mmol) en THF (10 mililitros) y la mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 4 horas. Una suspensión del compuesto 6 (1.50 gramos, 8 mmol) en THF (5 mililitros) se añadió vía una jeringa seguido por la adicción de CuBr (23 miligramos, 0.16 mmol, 2 mol por ciento) y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se templó mediante la adición de H2S04 (20 mililitros, 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguida por la adición de NaOH (8 mililitros, 2 M) . La adición de THF (15 mililitros) fue seguida por la extracción con CH2Cl2 (3 x 20 mililitros) , y las fases orgánicas se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.41 gramo de 7 crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento CC [eluyente: Regulador A: 0.1 por ciento TFA; Regulador B: 80 por ciento CH3CN + 0.1 por ciento TFA] para producir una muestra pura analítica del compuesto 7. LC-MS [M + H]+ 275 (cale. 275.2). Ejemplo III - 2 -Propil - [4 - (2 -metilfenil) -4 -oxo- 1 -butil] piperidina (9) 4 - (2 -propil -piperidina -l -ilo) -butironi trilo (8 ) . Una mezcla de 2-propilpiperidina (550 miligramos, 4.3 mmol), 4-bromobutironitrilo (430 miligramos, 3.0 mmol) y carbonato de potasio (550 miligramos, 4.0 mmol) en acetonitrilo (5 mililitros) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, seguido por la adición de una salmuera saturada (25 mililitros) . La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 8 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: CH2C12 : MeOH (99:1)] para dar 8 puro (0.48 gramo, 83 por ciento); LC-MS [M + H] " 194 (cale. 194.2) . 2-Propil - [4 - (2-metilf enil ) -4 -oxo-l -butil] piperidina (9 ) . En un matraz de 10 mililitros seco al hor-.t se añadieron virutas de torno de Mg (97 miligramos, 4.1 mmol) que se activaron mediante el uso de un cañón de calor al vacío. Bajo atmósfera inerte se añadió una suspensión de 2-yodotolueno (380 1, 2.8 mmol) en Et20 (3 mililitros) y la mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 1 hora. Una mezcla del compuesto 8 (0.43 gramos, 2.2 mmol) en CH2C12 (3 mililitros) se añadió mediante una jeringa y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se templó mediante la adición H2S04 (10 mililitros, 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas seguido por la adición de NaOH (10 mililitros, 2 M) . La adición de THF (15 mililitros) fue seguida por la extracción con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros) y NaOH (10 mililitros, 2 M) , se secó (MgS04) y se evaporó hasta secarlo para producir 0.43 gramos de 9 crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento preparativo [eluyente: Regulador A: 0.1 por ciento TFA; Regulador B: 80 por ciento CH3CN + 0.1 por ciento TFA] para producir una muestra analíticamente pura del compuesto 9; LC-MS [M + H] * 287 (cale. 287.2) .
Ejemplo IV - 1- [4 - ( 2 -metilf 'enil ) -4 -oxo -l -butil Jpiperidina (11 ) . En un matraz de 10 mililitros secado al horno se añadieron virutas de torno de Mg (97 miligramos, 4.1 mmol) el cual había sido activado por el uso de un cañón de calor al vacío. Bajo atmósfera inerte se añadió una suspensión de 2-yodotoiueno (380 L, 3.0 mmol) en Et20 (3 mililitros) y la mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 1 hora. Una suspensión de 4-piperidina-l-ilo-butanonitrilo 10 (Dahlbom y colaboradores Act .' Chem . Scand . 1951, 5, 690-697) (0.305 miligramos, 2.0 mmol) en CH2C12 (3 mililitros) se añadió mediante una jeringa y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noch . La mezcla de la reacción se templó mediante la adición H2S04 (10 mililitros, 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas seguido por la adición de NaOH (12 mililitros, 2 M) . La adición de THF (15 mililitros) fue seguida por la extracción con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros) y NaOH (10 mililitros, 2 M) , y se secaron (MgS04) y evaporaron hasta secarse para producir 0.21 gramos de 11 crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento [eluyente: Regulador A: 0.1 por ciento TFA; Regulador B: 80 por ciento CH3CN + 0.1 por ciento TFA] para producir una muestra analíticamente pura del compuesto 11; LC-MS [M + H] ' 245 (cale. 245.2) .
Ejemplo V - 4 -me ti l - 1 - [ 4 - ( 4 -bromof eni l ) - 4 - oxo - 1 -butil ] piperidina (12) . En un matraz de 10 mililitros seco se añadió 4-metilpiperidina (719 L, 6 mmol) , dioxano (5 mililitros) seguido por la adición de carbonato de potasio (0.30 gramos, 2.18 mmol), yoduro de potasio (10 miligramos) y 4-bromo-4-clorobutirofenona (785 miligramos, 2.76 mmol) . La mezcla de la reacción se dejó a 110°C durante 12 horas, seguido por la dilución con H20 (10 mililitros) . La mezcla de la reacción se -.xtrajo con Et20 (3 x 15 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.50 gramos de 12 crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento prer_rativo [eluyente: Regulador A: 0.1 por ciento TFA; Regulador B: 80 por ciento CH3CN + 0.1 por ciento TFA] para producir una muestra analíticamente pura del compuesto 12; LC-MS [M + H] * 322 (cale. 323.1) . Ejemplo VI - 1 - [4 - ( 2 -metil fenil ) - -ox -1 -butil ]pirrolidina (13 ) . En un matraz de 10 mililitros secado al horno se cargaron virutas de torno de Mg (30 miligramos, 1.2 mmol) los cuales se activaron al vacío mediante el uso de un cañón de calor. Bajo atmósfera inerte se añadió una solución de 2-yodotolueno (0.22 gramos, 1.0 mmol) en Et20 (2 mililitros) y la mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 1 hora. Una mezcla de 4-pirrolidin-l-ilo-butironitrilo (Burckhalter y colaboradores J. Org . Chem . 1961, 26, 4070-4076) (0.14 miligramos, 1.0 mmol) en CH2C12 (2 mililitros) se añadió mediante una jeringa y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se templó mediante la adición H2S04 (10 mililitros, 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por la adición de NaOH (10 mililitros, 2 M) . La adición de THF (15 mililitros) fue seguida por la extracción con aceta. ^ de etilo (3 x 20 mililitros) , y las fases orgánicas se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.12 gramos de 13 crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa [eluyente: Regulador A: 0.1 per ciento TFA; Regulador B: 80 por ciento CH3CN + 0.1 por ciento TF j para producir una muestra analíticamente pura del compuesto 13; LC-MS [M + H] * 231 (cale. 231.3). Ejemplo VII - 4 -Metil - 1 - [ 4 - ( 2 -me t il f nil ) 4 - oxo - 1 -butil ]piperacina (15) . 4- (4-Metil-piperacina-l-ilo) -butironitrilo (14). En un matraz de 25 mililitros se colocaron 1-metil-piperacina (0.52 gramos, 5.1 mmol), 4 -bromobutironitrilo (0.78 gramos, 5.3 mmol) y carbonato de potasio (0.71 gramos, 5.3 mmol) suspendido en acetonitrilo (5 mililitros) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido por la adición de H20 (20 mililitros) y extracción con acetato de etilo (3 x 25 mililitros) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mililitros) , se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.72 gramos de 14 crudo al cual se usó sin purificación posterior en la síntesis del compuesto 15. '4 -Metil - 1 - [4 - (2 -me til feni l ) 4 -oxo - 1 -bu ti l ] piperacina (15 ) . En un matraz seco al horno se añadieron virutas de torno de Mg (116 miligramos, 4.0 mmol) que fueron activados al vacío mediante el uso de un cañón de calor. Bajo atmósfera inerte se añadió una mezcla de 2 -yodotolueno (0.65 gramos, 3.0 mmol) en Et20 (3 mililitros) y la mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 1 hora. Una solución del compuesto 14 (0.33 miligramos, 2.0 mmol) en CH2C12 (3 mililitros) se añadió mediante una jeringa y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se templó mediante la adición H2S04 (6 mililitros, 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por la adición de NaOH (8 mililitros, 2 M) . La adición de THF (15 mililitros) fue seguida por la extracción con CH2C12 (3 x 20 mililitros) . Las fases orgánicas se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.26 gramos de 15 crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa [eluyente: Regulador A: 0.1 por ciento TFA; Regulador B: 80 por ciento CH3CN + 0.1 por ciento TFA] para producir una muestra analíticamente pura del compuesto 15; LC-MS [M + H]* 260 (cale. 260.4).
Ejemplo VIII - 4 -n -Butil -l - [4 - (2 -metilf enil ) 4 -oxo -l -butil lpiperacina (17) . 4 - (4 -Bu til -piperacina -l -ilo) -bu tironi trilo (16) . En un matraz de 25 mililitros se colocaron 1-butil -piperacina (712 miligramos, 5.0 mmol), 4 -bromobutironitrilo (779 miligramos, 5.3 mmol) y carbonato de potasio (687 miligramos, 5.0 mmol) suspendido en acetonitrilo (5 mililitros) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, seguido por la adición de H20 (20 mililitros) y extracción con acetato de etilo (3 x 25 mililitros) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mililitros) , se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.89 gramos de 16 crudo al cual se usó sin purificación posterior en la síntesis del compuesto 17. 4 -n-Bu til -l - [4 - (2 -metilf enil ) 4 -oxo- 1 -bu til] piperacina (17 ) . En un matraz de 10 mililitros seco cargado con virutas de torno de Mg (100 miligramos, 4.0 mmol) que fue activado al vacío mediante el uso de un cañón de calor. Bajo atmósfera inerte se añadió una suspensión de 2-yodotslueno (0.66 gramos, 3.0 mmol) en Et20 (3 mililitros) y la mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 1 ñora. Una suspensión del compuesto 16 (0.43 miligramos, 2.0 mmol) en CH2C12 (3 mililitros) se añadió mediante una jeringa y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se templó mediante la adición H2S04 (6 mililitros, 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido por la adición de NaOH (8 mililitics, 2 M) . La adición de THF (15 mililitros) fue seguid -^or la extracción con CH^C1__ (3 x 20 mililitros) , y las fases orgánicas se secaron (MgSC,/ y se evaporaron hasta secarse para producir 0.50 gramos de 17 crudo. El producto crudo se sometió a cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa [€.uyente: Regulador A: 0.1 por ciento TFA; Regulador B: 80 por ciento CH3CN + 0.1 por ciento TFA] para producir una rñu'estra analíticamente pura del compuesto 17; LC-MS [M + H] " 302 (cale. 302.5). Ejemplo IX - 4 -n -Butil -1 - [4 - (2 - etoxi fenil ) -4 -oxo - 1 -butil ]piperidina (18 ) . En un matraz de 10 mililitros seco se añadieron virutas de torno de Mg (94 miligramos, 3.8 mmol) los cuales se activaron mediante el uso de un cañón de calor al vacío. Bajo atmósfera inerte se añadió una suspensión de 1 -etoxi -2-yodobenceno (0.71 gramos, 2.9 mmol) en Et20 (3 mililitros) y la mezcla de la reacción s- dejó en reflujo durante 3 horas. El compuesto 4 (0.40 miligramos, 1.9 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (3 mililitros) se añadió y la mezcla se agitó a 40CC durante 3 horas adicionales. La mezcla de la reacción se templó mediante la adición H2S0„ (10 mililitros, 2 M) y se de ó agitándose durante la noche a temperatura ambiente, seguido por la adición de NaOH (20 mililitros, 2 M) hasta condiciones básicas. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) y lar fases orgánicas combinadas ee lavaren ccn salmuera (1C mililitros) y NaCH (10 mililitros, 2M) , y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO,) y ee evaporaron hasta secarse para producir 0.60 gramos de 18 cruce. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: Tcl : EtOAc ;'1:1] para dar 18 puro (0.32 gramos, 34 por ciento); LC-MS [K f H] " 331 (cale. 331.5) . Ejemplo X - 4 -n -Bu til -1 - [4 - ( 2 , 3 -dimet ; I fenil ) -4 -oxo -1 -butil Jpiperidina. (19 ) . En un matraz de 10 mililitros secado al horno se añadieron virutas de torno de Mg (94 miligramos, 3.8 mmol) los cuales se activaron mediante el uso de un cañón de caior al vacío. Bajo atmósfera inerte se añadió una suspensión de 1-yodo-2 , 3-dimetilbenceno (0.69 gramos, 3.0 mmol) en Et20 (5 mililitros) bajo reflujo espontáneo, y ia mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 4 horas. Una suspensión del compuesto 4 (0.41 gramos, 2.0 mmel) en CH2C1 (2 mililitros) se añadió a la mezcla de la reacción y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de ia reacción se templó mediante la adición de H2S04 (7 mililitros, 2 M) y se agitó durante 3 horas temperatura ambiente, seguido por la adición de NaOH (20 mililitros, 2 M) hasta condiciones básicas. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) y_ las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros) y NaOH (10 mililitros, 2M) , y las faees orgánicas ee secaron (MgSO,) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.69 gramos de 19 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: CH2C1_, : MeOH (99:1)] para dar 19 puro (0.40 gramos, 64 por ciento); LC-MS [M + H] ' 315 (cale. 315.5). Ejemplo XI - -n -Butil -1 - [4 - (2 , -dimetilf nil ) -4 -oxo -1 -butil jpiperidina (20 ) . En un matraz de 10 mililitros secc ai . " rnc cargado con virutas de torno de Mg (95 miligramos, 3.9 mmol) que se activó al vacío mediante el uso de un cañón de calor. Bajo atmósfera inerte se añadió una suspensión de 1 -yodo-2, 4-dimetilbenceno (0.69 gramos, 2.9 mmol) e Et20 (4.5 mililitros) cajo reflujo espontáneo, y la mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 3 horas. El compuesto 4 (0.41 gramos, 2.0 mmol) disuelto en CH2C12 (2 mililitros) se añadió bajo atmósfera inerte a la mezcla de la reacción y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de ia reacción se templó mediante la adición de H2S0, (8 mililitros, 2 M) y se agitó durante 4 horas temperatura ambiente, luego la mezcla de la reacción se basificó mediante la adición de NaOH (20 mililitros, 2 M) . La adición de THF (20 mililitros) fue seguida por la extracción con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros) y NaOH (10 mililitros, 2M) , y las fasee orgánicas se secaron (MgSO y se evaporaron hasta secarse para producir 0.61 gramos de 20 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: CH:Ci- : MeOK (99:1)] para dar 20 puro (C.21 gramos, 35 por ciento); LC-MS [M -<- H] " 315 (cale. 315.5). Ejemplo XII - 4 -n -Butil -l - [4 - ( 2 -metoxi fenil ) -4 -oxo -1 -butil ]piperidina (21 ) . En un matraz de 10 mililitros seco ai horno cargado ccn virutas de torno de Mg (0.12 gramos, 4.9 mmol * que fue activado al vacío mediante el uso de un cañón de calor. Baje atmósfera inerte se añadió una suspensión de l-bromo-2-etilbenceno (0.66 gramos, 3.6 mmol) en Et20 (2 mililitros) y la mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 2 horas. Una suspensión del compuesto 4 (0.50 gramos, 2.4 mmol) en CH:C1: (2 mililitros) se añadió mediante una jeringa y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se templó mediante la adición de H2S0 (14 mililitros, 2 M) y se agitó durante 2 horas temperatura ambiente seguida por la adición de NaOH (20 mililitros, 2 M) . La adición de THF (20 mililitros) fue seguida por la extracción con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros) y NaOH (10 mililitros, 2M) , y las fases orgánicas se secaron (MgSO..) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.75 gramos de 21 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: CH:C12 : MeOH (99:1)] para dar 21 puro (0.68 gramos, 90 por ciento); LC-MS [M + H]- 315 (cale. 315.5) . Ejemplo XIII - 4 -n -Butil -l - [4 - (2 , 4 -dimetil fenil ) -4 -oxo - l - butil ]piperidina (22 ) . En un matraz de 10 mililitros seco al horno cargado con virutas de torno de Mg (88 miligramos, 3.6 mmol ) y activado ai vacío mediante el uso de un cañón de calor. Baje atmósfera inert -. se añadió una suspensión de l-yodo-2-metoximetiltenceno (0.67 gramos, 2.7 mmol) en Et:0 (4 mililitros) y la mezcia de la reacción se dejó en reflujo durante 1 hora. Una suspensión del compuesto 8 (0.38 gramos, 1.8 mmol) en CH2Cl1 (4 mililitros) se añadió vía una jeringa y la mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se templó mediante la adición de H2S0 (10 mililitros, 2 M) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas seguido per la adición de NaOH (10 mililitros, 2 M) . La adición de THF (15 mililitros) seguida por la extracción con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros) y NaOH (10 mililitros, 2M) , y las fases orgánicas se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.51 gramos de 21 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: CH2Cl2: MeOH (99:1)] para dar 22 puro (0.14 gramos, 23 por ciento); LC-MS [M + H] " 331 (cale. 331.5). Ejemplo XIV - 4 -n -Butil -1 - [4 - (2 , 4 -piridinil ) - 4 -oxo -1 -butil ] piper idina (24 ) . Ester metíli co de ácido 4 - (4 -Bu tii -?iperi din - l -ilo) bu tírico (23) . A un matraz de 25 mililitros se añadieron éster metílico de ácido 4 -bromo-butírico (2.04 gramos, 11.2 mmol), compuesto 3 (1.51 gramo, 10.8 mmol) y carbonato de potasio (1.63 gramo, 11.8 mmol) suspendido en CHCN (10 mililitros) . La mezcla de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido por filtración y evaporación hasta secarse. La adición de H20 (50 mililitros) fue seguida por la extracción con acetato de etilo (3 x 100 mililitros) .
Las fases orgánicas combinadas se secaron ( gS; se evaporaron hasta secarse para producir 2.84 gramos de 23 crudo. El producto crudo 'se somet " a CC [eluyente: CH2C12: MeOH (99:1)] para dar 23 puro (1.93 gramos, 75 por cíente); LC-MS [M + H] * 241 (cale. 241.2) . 4 -n-Butil -1 - [4 - (2 -piridinil) -4 -exo -1 -butil] piperidina (24 ) . A un matraz de reacción de 25 mililitros se añadieron 2-bromopiridina (200 miligramos, 1.3 mmol) disueltos en CH2C12 (3 mililitros) y la temperatura se ajustó a -78 °C. Después de estar agitándose durante 20 minutos, la adición de n-BuLi (0.84 mililitros, 1.4 mmol) se condujo bajo atmósfera inerte. Después de 30 minutos adicionales, una solución de 23 disueita en CH2C12 (2 mililitros) se añadió. La mezcla de la reacción se dejó calentarse a temperatura ambiente durante la noche antes de ser templada con H2S04 (5 mililitros, 1 M) . La mezcia de la reacción se extrajo con acetato de etilo ( 6 x 25 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 0.31 gramos de 24 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: CH2Cl2 : MeOH (10:1)] para dar 24 puro (75 miligramos, 12 por ciento); LC-MS ÍM T H] - 268 (cale. 288.2) . Ejemplo XV - 4-n-Butil-l- [4- ( 2 -hidroxi fenil ) -4-oxo-l-butil ]piperidina (Z^). 1 -Benciloxi -2 -yodo-benceno (25) . En un matraz de 25 mililitros seco al horno 2-yodofenol (1.03 gramo, 4.7 mmol) y carbonato de potasio (0.71 gramos, 5.2 mmol) se disolvieron en acetona seca (10 mililitros) . La mezcla se agitó durante 15 minutos seguida por la adición de bromuro de bencile '0.61 mililitros, 5.2 mmol) y se dejó durante la noche a temperatura ambiente. La adición de H20 ,50 mililitros) seguida por la extracción con acetato de etilo (3 x 100 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgS04) y se evaporaron hasta secarse para producir 1.7 gramos de 25 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: Heptano: EtOAc (9:1)] para dar 25 puro (1.2 gramos, 81 por ciento) ; LC-MS [M + H] ' 310 (cale. 310.0) . 4 -n-Butil - 1 - [ 4 - (2-benciloxifenil) - 4 - oxo - 1 -butil] piperidina (26 k En un matraz de 25 mililitros seco al horno se añadieron virutas de torno de Mg (123 miligramos, 5.1 mmol) el cual se activó mediante el uso de un cañón de calor al vacío. Bajo atmósfera inerte se añadió una solución de 1-benciloxi-2-yodo-benceno (25) (1.18 gramos, 3.8 mmol) en Et:0 (10 mililitros) y la mezcla de la reacción se dejó en reflujo durante 3.5 horas. Una solución de 4- (4-n-butilpipepd?na-l-iio) butanonitrilo 4 (0.53 gramos, 2.5 mmol) disuelto er. CH_C_^ (3 mililitros) ee añadió y 1- mezcla de la reacción se agitó a 40°C durante la noche. La mezcla de la reacción se templó mediante la adición de H2S0 (10 mililitros, 2 M) y =e dejó agitando durante una hora, seguida por la adición de Na H (20 mililitros, 2 M) hasta lae condiciones básicas. La mezcla de la reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) y las í- es orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros) y NaOH ?(10 mililitros, 2 M) , y las fasee orgánicas combinadas se secaron (MgS0 ) y se evaporaron haeta secarse para producir 1.28 gramos de 26 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: Tol: EtOAc (1:1)] para dar 26 puro (0.51 gramo, 51 por ciento); LC-MS [M + H] * 393 (cale. 393.7). 4 - n - B u t i l - 1 - [ 4 - ( 2 - h i d r ox i f e n i l ) - 4 - ox o - 1 -bu til] piperidina (27 ) . A un matraz de reacción de 25 mililitros se añadió una solución de 4 -n-Butil-1- [4 - (2 -benciloxifenil) -4 -oxo-1-butil] piperidina (26) (49 miligramos, 1.2 mmol) disuelto en EtOh seco (10 mililitros) y HCl concentrado (0.1 mililitro) seguido por la adición de paladio sobre carbón (40 miligramos) . El matriz de la reacción se cargó con H2 mediante el uso de una técnica de globo y se dejó agitándose a temperatura ambiente durante la noche en atmósfera de hidrógeno. La mezcla de la reacción se basificó mediante la adición de NaOH (2 mililitros, 2.0 M) y se filtró a través de Celite. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mililitros) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mililitros) y NaOH (10 mililitros, 2 Vk , se secó (MgS04) y se evaporó hasta secarse para producir 0.42 gramos de 27 crudo. El producto crudo se sometió a CC [eluyente: CH:Ci: : MeCH (99:1)] para dar 27 puro (0.21 gramo, 58 por ciento); LCMS [M + H] " 303 (cale. 303.2) . Ejemplo XVI - Selección de compuestos de prueba en un ensayo usando subtipos receptores muscarínicos ml , m2 , m ~ , m4 y m5 Transfección de células con ADN receptores muscarínicos (procedimi ento general ) . Células NIH 3T3 disponibles de la Colección americana de Cultivos Tipos como ATCC CRL 1658) se cultivaron a 37°C en una incubadora con atmósfera humedecida (5 por ciento CO en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) suplementado con 4.5 gramo/litro glucosa, 5 mM glutamina, 50 unidades/mililitro penicilina, 50 unidades/mililitro estreptomicina (disponible de Advanced Biotechnoiogies, . Inc., Gaithersburg, MD) y 10 por ciento de suero de becerro (disponible de Sigma, San Luis, MI). Las células fueron tratadas con tripsina-EDTA, se agitaron y se plaquearon a 2 x 10€ por plato de 15 centímetros en 20 mililitros de DMEM que contenía 10 por ciento de suero de becerro . Los subtipos receptores muscarínicos ml-m5 fueron clonados sustancialmente como se describe por Bonner y colaboradores, Science 237, 1987, p. 527, y Bonner y colaboradores, Neuron 1, 1988, p. 4C3. Para les receptores m2 y m, , lae células fueren cotransfectadas con ADN codificando una quimera entre la proteína Gq y cinco aminoácides carboxi-terminales de la proteína y Gi (la construcción Gq-i5 la describe Conklin y colaboradores, Na ture 363 , 1993, p. 274) . En el día uno, las células se transfectaror. ueando el reactivo de transfección Superfect (disponible de Qiagen, Valencia, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ADN receptor, ADN ß-gal (pSI- ß-galactosidasa disponible de Promega, Madison, Wl), ADN Gq-i5 quimérico de los ensayoe de subtipos de receptores m2 y m4 , y ADN de esperma de salmón (disponible de Sigma, San Luis, MI) como rellenador para un total de 20 µg ADN se añadió por placa. Antes de la adición a las placas, 60 µl de Superfect se añadió al ADN y se mer ó completamente pipeteando arriba y abajo varias veces. La mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 10-15 minutos. El medio se aspiró, y 12 mililitros de DMEM fresco que contenía 10 por ciento de suero de becerro y 50 unidades/mililitros penicilina/estreptomicina se añadió a las placas. La solución de ADN-Superfect se mezcló una vez más etn una pipeta y se añadió a la placa la cual se agitó para distribuir la mezcla de ADN uniformemente sobre la superficie. Las células se incubaron durante la noche a 37 °C y 5 por ciento de C02 . Después de la incubación, el medio se aspiró y las placas se enjuagaron una vez con 15 mililitros de volumen de solución salina regulada de Hank. Las placas se agitaron para asegurar un enjuague completo. 20 mililitros de DMEM fresco suplementado con 10 por ciento dé suero de becerro y 50 unidades/mililitro de penicilina/estreptomicina se añadió a las placas. Las células se incubaron durante 24-48 hcrae hasta que las placas fueron 100 por ciento confluentes. Ensayo de .células NIH 3T3 transf ectadae ccn subti pos receptores muscaríni cos (procedimi ento general . . DMEM que contenía 2 por ciento de Cyto-SF3 se calentó a 37 CC en un baño de agua bajo condiciones estériles. Soluciones de caldo de trabajo estéril de los compuestos de prueba para ser ensayados fueron preparados diluyendo los compuestos en DMEM a 8x la concentración final para la prueba. El compuesto (carbacol) para ser incluido en el ensayo como un control positivo también 15 se diluyó en DMEM a 8x la concentración final. 50 µl del DMEM que contenía 2 por ciento de Cyto-SF3 se añadió a cada pozo de placas de microtitulación con 96 pozos bajo condiciones eetériles. Luego, 16 µl de soluciones del compuesto se añadieron a la parte superior de los pozos de las placas, y la 20 dilución de las soluciones se realizó tomando 16 µl de las soluciones de compuestos de los pozos supepores pipeteándolos en la siguiente fila de pozos. Este procedimiento se repitió con cada fila de pozos posterior, excepto que 50 µl de medio solo se añadió a los pozos de control de la línea de base (los ¿ ?> pozos que contenían medio y células, pero no compuestos de prueba) y los pozos de control de placa (los pozos que contenían medio, pero no compuestos de prueba y células) . Las placas se colocaron en una incubadora a 37 °C para equilibrar la temperatura y el pH. Cuando los cultivos celulares alcanzaron el 100 por ciento de confluencia, el medio se aspiró y cada placa se enjuagó con 15 mililitros de solución salina regulada de Hank (HBS) . Las células se dejaron en el incubador durante aproximadamente 10-15 minutos hasta que la solución salina regulada de Hank se volvió ligeramente amarilla. La solución salina regulada de Hank se aspiró y un mililitro de tripsina se añadió a cada placa y se agitó para cubrir completamente las placas. Las orillas de las placas fueron suavemente golpeadas varias veces para aflojar las células. Después de que las células se desalojaron de la superficie, 8 mililitros de DMEM que contenía 10 por ciento de suero de becerro y 50 unidades/mililitros de penicilina y 50 unidades/mililitros de estreptomicina se añadieron para inhibir la tripsina. Las placas se enjuagaron con este medio, y las células se pipetearon en un tubo. Las células se centrifugaron a 1000 rpm a 5-10 minutos en una centrífuga IEC Centra CL2 (producida por Sorvall) . Después de eso, el medio se aspiró cuidadosamente de manera de no desalojar las células. El aglomerado de célula se suspendió en 1600 µl DMEM que contenía 10 por ciento de suero de becerro y 50 unidades/mililitros de penicilina y 50 unidades/mililitros de estreptomicina, después de lo cual 20 mililitros de DMEM suplementado con 2 por ciento de Cyto-SF3 se añadió. Alícuotas de 50 µl de esta suspensión de células se añadieron a los pozos de las placas de microtitulación de 96 pozos preparadas anteriormente (excepto por los pozos de control de placa) . Las placas se incubaron entonces durante 4 días a 37 °C y 5 por ciento de C02. Después de la incubación, el medio se removió invirtiendo las 'placas de microtitulación y agitándolas suavemente, después de lo cual se mancharon sobre papel absorbente. 100 µl del sustrato cromogénico (3.5 mM o-nitrofenil-ß-D-galactopiranosida, 0.5 por ciento Nonidet NP-40, en solución salina regulada de fosfato) se añadió a cada pozo, y las placas se incubaron a 30 °C hasta que la absorbancia óptima a 405 nm se obtuvo. La absorbancia de la línea base y de los pozos de control de placa se sustrajeron de todos los valores . Resul tados . Usando el procedimiento general descrito anteriormente, células NIH 3T3 fueron cotransfectadas con ADN que codifica los subtipos receptores ml , m3 y m5. Una biblioteca de compuestos que contenían aproximadamente 35,000 compuestos orgánicos pequeños (uno por pozo) se seleccionó contra los receptores mediante los procedimientos descritos anteriormente. La Figura 1 ilustra datos de una placa de 96 pozos de la selección. Sobre esta placa, dos compuestos se activaron en uno o más de los receptores transfectados. En la selección total, cuatro compuestos relacionados se identificaron que mostraron actividad. Para determinar cuál de los receptores se activó en la selección, los compuestos se probaron y describieron anteriormente contra cada uno de los receptores transfectados en cultivos celulares separados. El Compuesto A solamente activó el subtipo receptor ml , al cual tuvo un agonista parcial potente, induciendo una respuesta máxima más baja que el carbacol compuesto de referencia. En otros experimentos, los cuatro compuestos se encontró que activan selectivamente el receptor ml sin actividad significativa en los receptores muscarínicos m2 , m3 , m4 o m5. El compuesto más activo, Compuesto A, no fue un antagonista de respuestas inducidas por carbacol de los subtipos receptores muscarínicos. El Compuesto A se probó adicionalmente para determinar la actividad agonista contra varios otros receptores de los subtipos receptores alfa-adrenérgicos ID, IB, ÍA, 2A, 2B y 2C, la histamina Hl y la serotonina 5-HT1A y 5-HT2A subtipos. El compuesto no mostró actividad significativa en estos ensayos. En experimentos antagonistas, el Compuesto A no inhibió respuestas de los subtipos receptores alfa-adrenérgicos 2A, 2B o 2C, o los subtipos receptores de serotonina 5-HT1A o 5-HT2A. Como se ilustra en la Figura 2, las respuestas inducidas por el Compuesto A fueron bloqueadas por la atropina antagonista muscarínica con la misma potencia como fueron las respuestas inducidas por carbacol agonista muscarínico. Ejemplo XVII - R-SAT Los ensayor R-SAT (ver patente de los Estados Unidos No. 5,707,798 incorporada en la presente como referencia) se llevaron a cabo en donde las células transfectadas con los Receptores ml, m3 o m5 se expusieron a siete compuestos a una concentración de 1.5 micromoles. La respuesta celular se expresó como un porcentaje de la respuesta máxima de las células (definida como respuesta a 10 micromoles de carbacol) . Los resultados se presentan en la siguiente tabla: Compuesto Receptor y Concentración ml 1.5 M m3 1.5 M m5 1.5 M * 4-n-Butil-l- [4-fenil -4-oxo- 1 -butil] piperidina Como se indicó anteriormente, los compuestos sen agonistas selectivos del receptor ml . La invención descrita y reclamada en la presente no será limitada en alcance por las modalidades específicas descritas en la presente, ya que estas modalidades se pretenden como ilustraciones de distintos aspectos de la invención, cualquier modalidad equivalente pretende estar dentro del alcance de la invención, sin embargo, varias modificaciones de la invención además de las mostradas y descritas en la presente serán aparentes a los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción. Estas modificaciones también pretenden estar dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Varias referencias se citan en la presente, cuyas descripciones se incorporan por entero mediante referencia.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiencj descrito la invención que antecede, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula I : en donde Xx, X2, X3, X4 y X5 se seleccionan de CH2 , NH y 0; k es 0 ó 1; R±. es un alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilideno de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SH, alquiltio de 1 a 8 átomos de carbono, -0-CH--arilo de 5 a 6 átomos de carbono, -C(O) - arilo de 5 a 6 átomos de carbono sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo,- arilo de 5 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; -C(0)NR3R4, -NR,R.,, -NR3C(0)NR4R5, -CR3R4, -OC(0)R3, - (O) (CH2) SNR3R. o - (CH2) SNP.,R4 ; en donde R3, R4 y R5 son iguales o diferentes, cada 'uno seleccionado independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 5 a 6 átomos de carbono que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituidos con halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos con el átomo N, cuando está presente, forman una estructura de anillo cíclico que comprende 5 a 6 átomos seleccionados de C, N, S y O; y s es un entero de 0 a 8 ,- t es 0, 1 ó 2, los grupos R1; cuando t es 2 son iguales o diferentes; A es un arilo de 5 a 12 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; R2 es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, aiquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomoe de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbpno, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -CF3, -OR3, -COR3, N02 , -NHR-,, -NHC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR3C (O) NR4R5 , -OC(0)R3, -C(0)R3R4, -0(CH2),jNR3/ -CNR3R4 o - (CH2) qNR3R4 ,- en donde q es un entero de l a 6,- n es 0, 1, 2, 3 Ó 4, los grupos R2 , cuando n > 1, son iguales o diferentes; p es 0 o un entero de 1 a 5; Y es 0, S, CHOH, -NHC (0) - , -C(0)NH-, -C (0) - , -0C(0)-, NR7 0 -CH=N-, y R7 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o está ausente; y Z es CR8R9 en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, y un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada. 2. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en donde Xl; X2, X3, X4 y X5 son CH2, o uno de Xl f X2 J X3, X4 o X5 es O o NH y los demás son CH2; k es 0 ó 1; t es 1; R3 es un alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilideno de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono; -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR3C (O) NR4R5, -0C(0)R3, o - (CH2) SNR3R4 ; en donde R3, R4 y R5 son iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y s es un entero de 1 a 8 ; n es 1, 2 ó 3 ; y A es fenilo o naftilo; cuando R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -CF3, -C0R3, -NHR3, -NHC(0)R3, - C(0)NR3R4, -NR3R , -NR3C (O) NR4R5 , -OC(0)R3, o - (CH2) <-NR3R4 ; donde q es un entero de 1 a 6 ; ó A es arilo que comprende 1 o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; R2 es H, halo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquiio de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN,-CF3, OH, -COR3, -NHR3, -NHC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR3C (O) NR4RS , -OC(0)R3 ó - (CH2) qNR3R4; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1 ó 2, en donde Z es CH2 y p es 2. 4. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde k es 0. 5. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 de la fórmula II: 6. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5 de fórmula lía: 7. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 5 de la fórmula Ilb: 8. Un compuesto de conformidad ccn lo reclamado en cualquiera de las reivindicacionee de la 5 a la 7, en donde X-es CH, . 9. Un compuesto de conformidad en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde Y es -C(0) , -NHC(O)-, S, O o es -0C(0) . 10. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 9, caracterizado porque Y es -C(O). 11. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R? es alquilo . 12. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 11, en donde R2 es alquilo, aminoalquilo, alcoxi o hidroxilo. 13. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 12, en donde R2 es alquilo o alcoxi. 14. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 11, en donde R? es alquilo de 2 a 8 átomos de carbono y R2 es metilo, hidroxilo o alcoxi . 15. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n en la Fórmula I o Fórmula II es 1 ó 2, Y es -C (O) - u O y t es 1. 16. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 15, en donde R2 es halo. 17. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 14, en donde t es 0. 18. .Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en donde R? •es alcoxi. 19. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, en donde R: es bencilo o fenilo. 20. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones de la 5 a la 7 y de la 9 a la 19, cuando el ' compuesto es de Fórmula II, lia o Ilb, en donde X3 es NH. 21. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en cualquiera de las reivindicaciones de la 5 a la 7 y de la 9 a la 19, cuando el compuesto es de Fórmula II, lía o Ilb, en donde X3 es O. 22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde -Z-(CH2)p-Y- es -CH2-CH2-CH2-C0- . 23. Un compuesto de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1, en donde A se selecciona de furilo, pirrolilo, pirazolilo, tienilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo, piperacinilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracínilo, morfolinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, imidazolinilo, e imidazolidinilo . 24. Un compuesto de conformidad como se reclama en la reivindicación 23, en donde A es furilo o tienilo. 25. El uso de un compuesto de Fórmula I de conformidad como se define en la reivindicación 1 ó una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la elaboración de un medicamento para agonizar un receptor muscarmico . 26. Un uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 25 en donde el compuesto es como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 2 a 24. 27. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva, de un compuesto de Fórmula I de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 28. Una composición de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 27, en donde el compuesto es como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 24. 29. El uso de un compuesto de la Fórmula I de conformidad a como se define en la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar los síntomas de una enfermedad o condición asociada con niveles reducidos de acetilcolina . 30. Un uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29, caracterizado porque el compuesto es como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 24. 31. Un uso de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 29 o la reivindicación 30, caracterizado porque la enfermedad o condición es una enfermedad neurogenerativa, deterioro cognocitivo, declinación cognocitivo relacionado con la edad o demencia. 32. El uso de un compuesto de Fórmula I como se define, en la reivindicación 1 o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para tratar los síntomas de una enfermedad o condición asociada con presión intraocular aumentada. 33. Un uso de conformidad a lo reclamado en la reivindicación 32 caracterizado porque el compuesto es como se define en cualquiera de las reivindicaciones de la 2 a la 24. 34. Un uso de conformidad con lo que se reclama en la reivindicación 32 o en la reivindicación 33, en donde la enfermedad es glaucoma. 35. Un compuesto de fórmula IA: IA en donde R3 es un alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono, alquilideno de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1 a 8 átomos de carbono, -SH, alqui'ltio de 1 a 8 átomos de carbono, -0-CH2-arilo de 5 a 6 átomos de carbono, -C(O)- arilo de 5 a 6 átomos de carbono sustituido con alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halo; arilo de 5 a 6 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; -C(0)NR3R4, -NR3R4, -OC(0)R3, -(O) (CH2)SNR3R4 o - (CH2) SNR3R4 ; en donde R3, R4 y R5 son iguales o diferentes, cada uno seleccionado independientemente de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo de 5 a 6 átomos de carbono que opcionalmente comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S, y opcionalmente sustituidos con halo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; o R3 y R4 juntos con el átomo N, cuando está presente, forman una estructura de anillo cíclico que comprende 5 a 6 átomos seleccionados de C, N, S y O; y s es un entero de 2 a 8; t es O, 1 Ó 2, los grupos R-. , cuando t es 2 son iguales o diferentes; A es un arilo de 5 a 12 átomos de carbono o cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, cada uno opcionalmente comprende uno o más heteroátomos seleccionados de N, S y O; R2 es H, amino, hidroxilo, halo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, heteroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aminoalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -CF3, OR3, -COR3, N02, -NHR3, -NHC(0)R3, -C(0)NR3R4, -NR3R4, -NR3C(0)NR4R5, -0C(0)R3, -C(0)R3R4, -O CH^gNR^ -CNR3R4 o - (CH2) gNR3R4; en donde q es un entero de 1 a 6; n es 0, 1, 2, 3 ó 4, los grupos R2, cuando n > 1, son iguales o diferentes; p es 0 o un entero de 1 a 5; Y es O, S, CHOH, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -C(O)-, -OC(0)-, NR7 o -CH=N-, y R7 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o está ausente; y Z es CR8R9 en donde R8 y R9 se seleccionan independientemente de H, y un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada; con la condición de que (a) cuando t es 1, Rx no es metilo; (b) cuando T es 2 , R3 no es -C(0)NR3R4; (c) cuando -Z-(CH2)p-Y- es -(CH2)3-CO- o -(CH2)3-S, -A-(R2)n y R3 no son al mismo tiempo: (i) o-metil -fenilo y n-butilo, respectivamente; (ii) fenilo y n-butilo,, respectivamente; o (iii) p-fluorofenilo y -0-(CH2)3, respectivamente; o una sal, éster o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo. 36. Un compuesto como de conformidad con lo reclamado en la reivindicación 35, en donde el compuesto es como se define por la fórmula I en cualquiera de las reivindicaciones 2, 3, 5 a 7, 9 a 16, 18, 19, y 22 a 24 sometido a las limitaciones impuestas por las definiciones de la reivindicación 35.
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