DE4407138A1 - Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En­ zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen­ zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklero­ se. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankun­ gen, Tumoren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyperlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Ent­ stehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkrankungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver­ änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri­ gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herz­ krankheiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosynthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterolspiegel zu senken.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cholesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperprolifera­ tiver Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankun­ gen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden so­ wie der Einsatz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letzten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbio­ synthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbiosynthese in Säugerzellen verläuft.

Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, ausgehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reak­ tionsschritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Eingriffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:

Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung er­ wähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihy­ droxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5, 106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lovastatin ist beschrieben in Car­ diovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991].

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isopre­ noid-(phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand­ lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumor­ erkrankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], ferner die Squalestatine mit cho­ lesterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibotics 45, 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 [1992].

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Allylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, so­ wie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, [1990]) und Fluorsqualen-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadeca­ line mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder anti­ fungaler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465), Amino­ alkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359) sowie Piperidin-Deri­ vate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, [1992]), die eine anti­ fungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderi­ vate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981] , Biochem. Pharmacology 32, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqua­ len (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert.

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyper­ lipämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5, 041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991] , US-A-5,034,548). Außer­ dem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole dar­ stellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirksame Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-banosterol- Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4.99.7) dar­ stellen.

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio­ synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen ge­ genüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie bei­ spielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vor­ teil der höheren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme Liosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosyn­ these der mevalonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubi­ chinon und Isopentenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Organismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Ef­ fekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmo­ sterol-Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Lite­ ratur beschrieben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völlig verschieden von der Struktur der erfindungsge­ mäßen Verbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihypercho­ lesterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophy­ laxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihyperchole­ sterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsge­ mäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als In­ hibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.

Die Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane der vorliegenden Erfindung und ihre Salze besitzen die all­ gemeine Formel I. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form von Enantiomeren, Diastereomeren oder deren Ge­ mischen vorliegen.

In der allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahlen 1 oder 2,
m die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen­ gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen­ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
W¹ und W² jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Bin­ dung,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcarbo­ nyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wo­ bei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycarbonyloxygruppe, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlen­ stoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Aminocar­ bonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, wobei in einem 6- oder 7-gliedrigen Ring eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup­ pe, durch ein oder zwei Halogenatome oder eine Trifluorme­ thylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl-, Te­ trahydronaphthyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halogen­ atom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Ha­ logenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeny­ lengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
W¹ und W² jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Bin­ dung,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil gerad­ kettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycarbonyl­ oxygruppe, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Aminocarbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁴ ein Wasserstoffatom,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein 1 oder 2 Halogenatome oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Ha­ logenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
W¹ und W² zusammen eine Bindung,
R¹ die Methyl- oder Ethylgruppe,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe, oder eine Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei die Hy­ droxygruppe nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein kann,
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substitu­ ierte Phenylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, deren Enantio­ mere, Diastereomere und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindungen

• (1) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-diethylaminomethyl-benzy­ liden)piperidin,
• (2) 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-diethylaminomethyl­ benzyliden)piperidin,
• (3) 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyliden)-1-hexanoylpiperidin,
• (4) 4-(4-Dimethylaminomethyl-benzyliden)-1-(4-trifluormethyl­ benzoyl)piperidin,
• (5) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(3-hydroxypropyl)methylamino­ methyl-benzyliden]piperidin,
• (6) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl-benzyliden)­ piperidin,
• (7) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)methylamino­ methyl-benzyliden]piperidin,
• (8) 4-[4-(Aminocarbonylmethyl)methylaminomethylbenzyliden]- 1-(4-chlorbenzoyl)piperidin

und deren Salze.

Herstellungsmethoden

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Methoden darstellen:

a) Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,

in der
A, X, n, m, W¹, W² und R³ bis R⁵ die eingangs erwähnten Be­ deutungen besitzen und Z¹ eine reaktive Austrittsgruppe wie ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III,

in der R¹ und R² wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Ethanol, tert.Butanol, Tetrahydrofuran, Di­ methylformamid oder Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder eines schwer alkylierbaren tert.Amins, wie z. B. N-Ethyldiisopropylamin, bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwischen 0 und 40°C, durchgeführt.

b) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,

in der
n, m, W¹, W² und R¹ bis R⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

R⁵-A-X-Z² (V)

in der
A, X und R⁵ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z² eine reaktive Austrittsgruppe, wie z. B. ein Halo­ genatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Imidazolid­ gruppe bedeutet.

Bedeutet Z² ein Halogenatom, werden die Umsetzungen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Diethylether, Toluol, Methylenchlorid und dergleichen, vorzugsweise bei Tempera­ turen zwischen -50°C und 50°C und in Gegenwart eines ha­ logenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. eines tertiären Amins, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat, durchgeführt. Dabei können nicht nur die freien Amine der allgemeinen For­ mel VIII eingesetzt werden, sondern auch deren Salze, aus denen in situ die Amine durch geeignete Basen, z. B. ter­ tiäre organische Amine, freigesetzt werden können.

Bedeutet Z² den Imidazolidrest, werden die Umsetzungen vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Xylol oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.

Besitzt eine Verbindung der allgemeinen Formel IV eine oder zwei Hydroxygruppen, kann die Umsetzung so abgewandelt werden, daß zwei oder drei Äquivalente der Verbindung der allgemeinen Formel V verwendet werden und nach beendeter Umsetzung die aus den Hydroxygruppen gebildeten Estergruppen wieder verseift werden.

Die gegebenenfalls anschließende Verseifung einer so gebil­ deten Estergruppe erfolgt vorzugsweise durch alkalische Hy­ drolyse in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was­ ser, beispielsweise in Gegenwart einer Alkalibase wie Natri­ umhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R² eine durch eine Hydroxygruppe substi­ tuierte Alkylgruppe darstellt, so kann diese durch Umsetzung mit einem geeigneten Acylierungsmittel in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R² eine durch eine Alkyl­ carbonyloxy- oder Alkoxycarbonyloxygruppe substituierte Al­ kylgruppe darstellt, übergeführt werden.

Die nachträgliche Acylierung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch Methylenchlorid, Chloroform, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethylform­ amid, mit Carbonsäureanhydriden wie Essigsäureanhydrid, mit Carbonsäurehalogeniden wie Acetylchlorid oder Chlorkohlen­ säurealkylestern gegebenenfalls in Gegenwart einer anorgani­ schen oder tertiären organischen Base, wie Kaliumcarbonat, Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin oder Pyridin, wobei die drei letzteren gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, bei Temperaturen zwischen -25 und 100°C, vorzugs­ weise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 80°C, durch­ geführt.

Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Me­ thoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder Chromato­ graphie reinigen und isolieren.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre phy­ siologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga­ nischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milch­ säure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Ausgangsverbindungen

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich wie folgt darstellen:
Zunächst werden Verbindungen der allgemeinen Formel VI,

in der
n, m, A, X, R⁴ und R⁵ wie eingangs definiert sind, durch Um­ setzung von entsprechenden Verbindungen der allgemeinen For­ mel VII,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel V, in der A, X, R⁵ und Z² wie vorstehend erwähnt definiert sind, hergestellt.

Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit Phosphonsäureestern der allgemeinen Formel VIII,

in der
R³ wie eingangs definiert ist und R⁶ und R⁷ Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellen, gegebenenfalls gefolgt von einer Hydrierung der so gebildeten Doppelbindung, werden die Verbindungen der Formel IX,

in der
n, in, A, X, W¹, W² und R³ bis R⁶ wie oben definiert sind, er­ halten.

Durch Reduktion der Esterfunktion erhält man entsprechende Verbindungen der allgemeinen Formel X,

die durch literaturbekannte Methoden in Verbindungen der For­ mel II übergeführt werden können.

Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, in der n, m, W¹, W², R¹, R³ und R⁴ wie eingangs definiert sind und R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlen­ stoffatomen bedeutet oder R¹ und R² zusammen mit dem Stick­ stoffatom einen 5- bis 7-gliedrigen gesättigten hetero­ cyclischen Ring darstellen, lassen sich wie folgt darstellen:

Phosphonsäureester der allgemeinen Formel XI,

in der
R¹ bis R³ und R⁷ wie vorstehend erwähnt definiert sind, wer­ den mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII,

in der
n, m und R⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind, zu den ent­ sprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel XIII,

umgesetzt.

Durch Reduktion, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid, und an­ schließende Abspaltung des Tritylrestes werden Verbindungen der Formel XIII in die Verbindungen der Formel IV überge­ führt. Die Abspaltung des Tritylrestes kann unter Einwirkung von Säuren oder mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren durchgeführt werden, wobei im letz­ teren Fall gleichzeitig die Kohlenstoff-Doppelbindung hy­ driert wird.

Alternativ lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in der n, m, W¹, W² und R¹ bis R⁴ wie eingangs definiert sind, dadurch erhalten, daß in analoger Weise entsprechende Verbindungen der Formel XIV

hergestellt werden, diese wie für die Herstellung von Verbin­ dungen der Formel II beschrieben, in die entsprechenden Ver­ bindungen der Formel XV umgewandelt werden,

in der
n, m, R³, R⁴ und Z¹ wie vorstehend erwähnt definiert sind, die Verbindungen der Formel XV mit Aminen der Formel III um­ gesetzt werden und abschließend der Tritylrest abgespalten wird. Die Abspaltung des Tritylrestes kann unter Einwirkung von Säuren oder mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren durchgeführt werden, wobei im letzte­ ren Fall gleichzeitig die Kohlenstoff-Doppelbindung hydriert wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-banosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer bio­ logischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Be­ handlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atheros­ klerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Mono­ therapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale For­ mulierung, gegebenenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulierung verabreicht werden können. Als Kombina­ tionspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:

• - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Chole­ stipol und andere,
• - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
• - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingrei­ fen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und andere,
• - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
• - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwäh­ nen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gem­ fibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie beispielsweise Acipimox sowie Probucol.

Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproli­ feration, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhan­ den sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhi­ bierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glat­ ten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Sta­ tintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.

Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro­ liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde ge­ zeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Ein­ griff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktase­ inhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibi­ torischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorer­ krankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unter­ stützung bekannter Therapieprinzipien Verwendung finden.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankun­ gen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plat­ tenepithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis bezeich­ net eine hyperproliferative Hauterkrankung, die den Regulie­ rungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Lä­ sionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lympho­ kine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epider­ miszellen, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und poly­ morphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Zel­ len anwesend.

Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Platten­ epithelkarzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Hauterkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differen­ zierung der Hautzellen unterbrochen ist.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper­ proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Infolge­ dessen sind die Verbindungen als Mittel zur Behandlung hy­ perproliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basal­ zellkarzinomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet.

Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden kön­ nen.

Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder Bypass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßer­ krankungen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Proliferation glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs er­ wähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vom Statintyp, wie Lovastatin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allge­ meinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe die­ ser Erkrankungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombi­ nation mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös app­ liziertes Heparin, vorzugsweise in oraler Applikation Ver­ wendung finden können.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird dadurch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüssigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausschei­ dung von Neutralsteroiden über die Galle und erhöhen die Nei­ gung zur Gallensteinbildung.

Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lo­ vastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallensteinbil­ dung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Chole­ sterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den so­ genannten lithogenen Index, ein Maß für die Wahrscheinlich­ keit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist beschrieben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 29, 242-245 [1991].

Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxy­ cholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeu­ tung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombination mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behandlung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugs­ weise in oraler Applikation Verwendung finden.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterol­ biosynthese im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essen­ tielle Ergosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt deshalb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der all­ gemeinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert wer­ den. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbesondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterol­ biosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epo­ xidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol- 14α-Demethylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Ketoconazol und Fluconazol.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügel­ haltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Ab­ stracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Ände­ rung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Auf­ grund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbio­ synthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden nach folgenden Methoden bestimmt:

I. Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide Methode

Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger An­ zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, Endkonzentration 0,1%) werden während dieser Stimulations­ phase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinkubiert.

Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester wird nach Extraktion Digitonin zugesetzt und die ausgefällten Ste­ role isoliert. Das in die digitoninfällbaren Sterole einge­ baute ¹⁴C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.

Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentratio­ nen von 10^-7 Mol/l und 10^-8 Mol/l durchgeführt. Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbindungen (1) bis (8) der allgemeinen Formel I bei diesen Testkonzentrationen angegeben:

• (1) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-diethylaminomethyl­ benzyliden)piperidin,
• (2) 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-diethylaminomethyl­ benzyliden)piperidin,
• (3) 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyliden)-1-hexanoylpiperidin,
• (4) 4-(4-Dimethylaminomethyl-benzyliden)-1-(4-trifluormethyl­ benzoyl)piperidin,
• (5) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(3-hydroxypropyl)methylamino­ methyl-benzyliden]piperidin,
• (6) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl-benzyliden)­ piperidin,
• (7) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)methylamino­ methyl-benzyliden]piperidin,
• (8) 4-[4-(Aminocarbonylmethyl)methylaminomethylbenzyliden-1- (4-chlorbenzoyl)piperidin

Die Prozentwerte, um die die obigen Verbindungen den ¹⁴C-Ace­ tat-Einbau hemmen, sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Wie eingangs erwähnt, sind in der Literatur vereinzelt Inhi­ bitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase be­ schrieben, die sich jedoch strukturell sehr stark von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I unterscheiden. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell nächstverwandten Verbindungen sind in der EP 0 468 457 be­ schrieben. Zum Vergleich wurde deshalb das Beispiel 1 dieser Publikation nach der oben beschriebenen Bestimmungsmethode in Testkonzentrationen von 10^-5 Mol/l und 10^-6 Mol/l ge­ prüft. Die dabei gefundenen Hemmwerte von 41% bzw. 13% zei­ gen, daß diese Verbindungen den erfindungsgemäßen Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I deutlich unterlegen sind.

II. Messung der in-vivo-Wirkung an der Ratte nach oraler Gabe

Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc­ lase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes Maß für die Wirkstärke am Ganztier. Die Bestimmung wird nach folgender Methode durchgeführt:
Männlichen Wistar-Ratten (160-190 g Körpergewicht) wird die in 1,5%iger wäßriger Methylcellulose suspendierte Prüfsub­ stanz via Schlundsonde appliziert. 5 Stunden nach Applika­ tion wird Blut retroorbital aus dem Venenplexus gewonnen. Plasma wird nach der Methode von Bligh und Dyer (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912, [1959]) aufgearbeitet, über eine Vorsäule gereinigt und danach mittels HPbC analysiert. Die erhaltenen Peaks werden über Eichsubstanzen identifiziert und quantifiziert. Ein interner Standard dient der Überprü­ fung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.

Die Untersuchungen wurden mit Konzentrationen von 0,1 bzw. 1,0 mg/kg durchgeführt. In der folgenden Tabelle sind bei­ spielhaft die Ergebnisse der vorstehend erwähnten Substanzen (1) und (4) bis (8) zusammengefaßt:
2,3-Epoxisqualen-Konzentration (µg/ml) im Plasma (Ratte)

Bei den Kontrolltieren treten unter den Versuchsbedingungen keine meßbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf.

Von keinem der in der Literatur beschriebenen Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase ist bisher eine Inhibierung der Cholesterolbiosynthese am Ganztier be­ schrieben.

Die Verbindungen (1) bis (8) zeigten sich in der kurativen Dosierung als untoxisch. Beispielsweise zeigten die Verbin­ dung (4) nach oraler Applikation von 100 mg/kg, einmal täg­ lich über 4 Tage, an der Maus keine toxische Wirkung.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen bei­ spielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln, für die rektale Verabreichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 1200 mg für einen Men­ schen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Ta­ gesdosis von 5 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Kör­ pergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Ein­ zelgaben aufgeteilt.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zuberei­ tungen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tages­ dosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierun­ gen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirk­ stoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung choleste­ rolarmer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigne­ ten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirk­ stoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt wer­ den. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Le­ gehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Soja­ bohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoffin einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen Rf-Werte wurden an Fertig­ platten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:

• a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)
• b) Kieselgel 60 F-254.

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien

Beispiel A 4-Diethylaminocarbonyl-benzylphosphosphonsäurediethylester

17,14 g Diethylphosphit in 60 ml Toluol werden mit 2,62 g Na­ trium versetzt und zur vollständigen Lösung auf 80°C erwärmt. Bei Raumtemperatur werden 25,51 g 4-Diethylaminocarbonyl­ benzylchlorid in ca. 60 ml Toluol auf einmal zugegeben und anschließend zwei Stunden bei 90°C gerührt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird in Ether aufgenommen, filtriert und der Filterrückstand mit Ether digeriert. Nach Verdampfen des Ethers erhält man ein zähflüssiges Öl, das durch Säulenchro­ matographie an Kieselgel gereinigt wird (Essigsäureethylester/Methanol = 30 : 1 bis 10 : 1, v:v). Man er­ hält 25,79 g (69,7% der Theorie) eines hellgelben Öls.

Auf analoge Weise wurden hergestellt:

• a) 4-Dimethylaminocarbonyl-benzylphosphonsäurediethylester aus 4 -Dimethylaminocarbonyl-benzylchlorid und Diethylphos­ phit.
  Hellgelbes Öl.

Beispiel B 4-(4-Diethylaminocarbonyl-benzyliden)-1-tritylpiperidin

Zu 8 g 4-Diethylaminocarbonyl-benzylphosphosphonsäure­ diethylester in 100 ml Tetrahydrofuran werden bei -60°C 16 ml einer 1,6-inolaren Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zuge­ tropft. Nach 30 Minuten bei -35 bis -40°C werden 8,3 g N-Tri­ tyl-4-piperidon (hergestellt aus Tritylchlorid und 4-Piperi­ don-hydrochlorid-hydrat) in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft und bei Raumtemperatur zwei Tage gerührt. Anschließend wird mit 150 ml Ether verdünnt, zweimal mit gesättigter Kochsalz­ lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Kristallisation des Rückstands aus einem Tetrahy­ drofuran/Diisopropylether-Gemisch bei tiefer Temperatur er­ hält man 9,2 g (73,6%) der Titelverbindung.

Auf analoge Weise wurde hergestellt:

• a) 4-(4-Dimethylaminocarbonyl-benzyliden)-1-tritylpiperidin aus 4-Dimethylaminocarbonyl-benzylphosphonsäurediethylester und N-Trityl-4-piperidon.
  Farbloser Schaum.
• b) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyliden)­ piperidin aus 4-Methoxycarbonyl-benzylphosphonsäurediethylester und N- (4-Chlorbenzoyl)-4-piperidon (hergestellt aus 4-Piperidon-hy­ drochlorid-hydrat und 4-Chlorbenzoylchlorid).
  Schmelzpunkt: 133-134°C.

Beispiel C 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyliden)-1-tritylpiperidin

Zu 6,5 ml einer 20%igen etherischen Lithiumaluminiumhydridlö­ sung, verdünnt mit 30 ml Ether, werden bei Raumtemperatur 9 g 4-(4-Diethylaminocarbonyl-benzyliden)-1-tritylpiperidin in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einer Stunde wird bei -10°C 6N Natronlauge zugegeben, das Kühlbad entfernt, nach weiteren 30 Minuten der farblose Niederschlag abgesaugt, mit Ether gewaschen, die vereinigten Etherphasen mit Natriumsul­ fat getrocknet und eingedampft. Man erhält 8,4 g (95,9% der Theorie) eines farblosen Schaums.

Auf analoge Weise wurde dargestellt:

• a) 4-(4-Dimethylaminomethyl-benzyliden)-1-tritylpiperidin aus 4-(4-Dimethylaminocarbonyl-benzyliden)-1-tritylpiperidin und Lithiumaluminiumhydrid.
  Farbloser Schaum.

Beispiel D 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyliden)piperidin

Zu 4 g 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyliden)-1-tritylpiperidin in 30 ml Methylenchlorid werden unter Eiskühlung 5 g Tri­ fluoressigsäure, gelöst in 10 ml Methylenchlorid, gegeben und 1,25 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend werden 40 ml Wasser zugegeben und 10 Minuten kräftig gerührt und die Wasserphase abgetrennt. Die organische Phase wird nochmals mit Wasser extrahiert. Die vereinigten Wasserphasen werden mit Ether überschichtet, mit 6N-Natronlauge auf pH 12 gestellt, die Etherphase abgetrennt und die Wasserphase nach Sättigen mit Kochsalz nochmals mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,8 g (86,9% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 50°C.

Auf analoge Weise wurde dargestellt:

• a) 4-(4-Dimethylaminomethyl-benzyliden)piperidin aus 4-(4-Dimethylaminomethyl-benzyliden)-1-tritylpiperidin und Trifluoressigsäure.
  Farbloses Wachs.

Beispiel E 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-hydroxymethyl-benzyliden)piperidin

1 g 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methoxycarbonyl-benzyliden)­ piperidin in 13 ml Tetrahydrofuran werden mit 117 mg Li­ thiumborhydrid 4,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Zugabe von etwas Methanol wird eingedampft, dann Eis zugegeben, mit 2N-Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet und ein­ gedampft. Der Rückstand wird durch Kieselgelchromatographie (Essigsäureethylester/Petrolether = 2 : 3, v:v, später reiner Essigsäureethylester) gereinigt. Man erhält 263 mg farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 131-132°C.

Beispiel F 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methylsulfonyloxymethyl-benzyliden)­ piperidin

2,15 g 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-hydroxymethyl-benzyli­ den)piperidin in 35 ml Methylenchlorid werden unter Eisküh­ lung in zwei Portionen mit insgesamt 2,16 g Methansul­ fonylchlorid und 1,92 g Triethylamin versetzt. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wird mit Ether verdünnt, Eis zugegeben, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase noch­ mals mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird ohne Reinigung weiter umgesetzt.

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-diethylaminomethyl-benzyliden)­ piperidin

1,4 g (5,42 mMol) 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyli­ den)piperidin und 700 mg (7 mMol) Triethylamin werden in 80 ml Ether vorgelegt und 1,04 g (6 mMol) 4-Chlorbenzoylchlo­ rid in 20 ml Ether zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtempe­ ratur wird mit 100 ml Ether verdünnt, dann mit Wasser, 2N-Na­ tronlauge, nochmals mit Wasser und schließlich mit gesättig­ ter Kochsalzlösung ausgeschüttelt. Nach Trocknen mit Magne­ siumsulfat wird eingeengt und der Rückstand durch Säulen­ chromatographie gereinigt (Kieselgel, Pe­ trolether/Essigsäureethylester= 2 : 1, v:v). Man erhält 1,8 g (83,6% der Theorie) der Titelverbindung als farblose Kri­ stalle vom Schmelzpunkt 58-59°C.

¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCL₃), Signale bei ppm: 1,05 (t,6H); 2,3-2,6 (q+m,8H); 3,3-4,9 (s+m,6H); 6,4 (s,1H); 7,0-7,4 (s+q,8H).

Auf analoge Weise wurden erhalten:

• a) 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-diethylaminomethyl-benzyli­ den)piperidin aus 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyliden)piperidin und 4-Chlor­ benzolsulfochlorid.
  Schmelzpunkt: 87-88°C.
• b) 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyliden)-1-hexanoylpiperidin aus 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyliden)piperidin und Hexan­ säurechlorid.
  Farbloses Harz.
  R_f-Wert: 0,2 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Methanol = 5 : 1, v : v).
• c) 4-(4-Dimethylaminomethyl-benzyliden)-1-(4-trifluormethyl­ benzoyl)piperidin aus 4-(4-Dimethylaminomethyl-benzyliden)piperidin und 4-Tri­ fluormethylbenzoylchlorid.
  Schmelzpunkt: 80-81°C.

Beispiel 2 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(3-hydroxypropyl)methylaminomethyl­ benzyliden]piperidin

0,79 g (1,5 mMol) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methylsulfonyloxy­ methyl-benzyliden)piperidin in 8 ml wasserfreiem Dimethylfor­ mamid werden mit 267 mg (3 mMol) 3-Methylaminopropanol-1 und 622 mg (4,5 mMol) Kaliumcarbonat versetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Methylenchlorid wird abgesaugt, das Filtrat eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Essig­ säureethylester/Methanol = 3 : 1, v:v). Man erhält 0,49 g (79% der Theorie) eines farblosen Harzes vom R_f-Wert 0,2. ¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃). Signale bei ppm: 1,75 (m,2H); 2,0 (s,3H); 2,3-2,6 (m,4H); 2,65 (t,2H); 3,3-3,9 (s+t+m,8H); 6,4 (s,1H); 7,1-7,4 (m,8H).

Auf analoge Weise wurden erhalten:

• a) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl-benzyli­ den)piperidin aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methylsulfonyloxymethyl)piperidin und Dimethylamin.
  Gelbliches Harz.
  R_f-Wert: 0,18 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Methanol = 3 : 1, v:v).
• b) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)methylaminomethyl­ benzyliden)piperidin aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methylsulfonyloxymethyl)piperidin und N-Methylethanolamin.
  Farbloses Harz.
  R_f-Wert: 0,2 (Kieselgel, Essigsäureethylester/Methanol = 3 : 1, v:v).
• c) 4-[4-(Aminocarbonylmethyl)methylaminomethyl-benzyliden- 1-(4-chlorbenzoyl)piperidin aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-methylsulfonyloxymethyl)piperidin und N-Methylsarkosinamid.
  Schmelzpunkt: 119-120°C.

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen­ dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:

Beispiel I Tabletten mit 5 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylamino­ methyl-benzyliden)piperidin

Zusammensetzung

1 Tablette enthält:

Wirkstoff|5,0 mg
Milchzucker	148,0 mg
Kartoffelstärke	65,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.

Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm.

Beispiel II Drag´es mit 5 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl­ benzyliden)piperidin

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be­ kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent­ lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg

Beispiel III Suppositorien mit 5 mg 5 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-di­ methylaminomethyl-benzyliden)piperidin

Zusammensetzung

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff|5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®)	1 695,0 mg
	1 700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus. Zäpfchengewicht 1,7 g.

Beispiel IV Kapseln mit 5 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl­ benzyliden)piperidin

Zusammensetzung

1 Kapsel enthält:

Wirksubstanz|5,0 mg
Lactose	82,0 mg
Stärke	82,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	170,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap­ selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.

Beispiel V Creme für die topische Verabreichung mit 1 g 1-(4-Chlorben­ zoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl-benzyliden)piperidin

Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbindungen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

1. Wirkstoff|1,0 g
2. Stearylalkohol	4,0 g
3. Cetylalkohol	4,0 g
4. Mineralöl	3,0 g
5. Polysorbat 60	4,5 g
6. Sorbitanstearat	4,5 g
7. Propylenglycol	10,0 g
8. Methylparaben	0,18 g
9. Propylparaben	0,02 g
10. Wasser q·s. ad	100,00 g

Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge­ schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wäßrigen Phase gelöst. Danach wird die wäßrige Phase zur Ölphase ge­ geben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Danach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu verfestigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raumtemperatur abgekühlt.

Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung eines Futtermittels für Legehennen:

Beispiel VI Futtermittel für Legehennen, enthaltend als Wirkstoff 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl-benzyliden)- piperidin

Mais
633 g/kg
Sojabohnenmehl	260 g/kg
Fleischmehl	40 g/kg
Futterfett	25 g/kg
Sojaöl	17 g/kg
Bicalciumphosphat	12 g/kg
Calciumcarbonat	6 g/kg
Vitamin-Mineralstoffmischung	5 g/kg
Wirkstoff	2 g/kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

Claims (11)

1. Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahlen 1 oder 2,
m die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen­ gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen­ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
W¹ und W² jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Bin­ dung,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Hydroxygruppen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcar­ bonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil geradkettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycarbonyloxygruppe, wobei die vorstehend er­ wähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe ge­ bunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Amino­ carbonyl-, Alkylaminocarbonyl-, Dialkylaminocarbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7- gliedrigen, gesättigten heterocyclischen Ring, wobei in einem 6- oder 7-gliedrigen Ring eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgrup­ pe, durch ein oder zwei Halogenatome oder eine Trifluor­ methylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl-, Te­ trahydronaphthyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halogen­ atom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe be­ deuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Ha­ logenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

2. Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylen­ gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
W¹ und W² jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Bin­ dung,
R¹ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen, eine Alkoxy- oder durch eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wobei der Alkylteil gerad­ kettig oder verzweigt sein kann, durch eine Alkoxycarbo­ nyloxygruppe, wobei die vorstehend erwähnten Substituenten nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein können und zwei dieser Reste nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sein können, sowie durch eine Aminocarbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinogruppe,
R³ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁴ ein Wasserstoffatom,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein 1 oder 2 Halogenatome oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile jeweils 1 bis 3 Kohlen­ stoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Ha­ logenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

3. Aryliden-1-azacycloalkane und Arylalkyl-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al­ kylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
W¹ und W² zusammen eine Bindung,
R¹ die Methyl- oder Ethylgruppe,
R² eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxygruppe, oder eine Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei die Hy­ droxygruppe nicht in Position 1 der Alkylgruppe gebunden sein kann,
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls in 4-Stellung durch ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substitu­ ierte Phenylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:

• (1) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-diethylaminomethyl­ benzyliden)piperidin,
• (2) 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-diethylaminomethyl­ benzyliden)piperidin,
• (3) 4-(4-Diethylaminomethyl-benzyliden)-1-hexanoylpiperidin,
• (4) 4-(4-Dimethylaminomethyl-benzyliden)-1-(4-trifluormethyl­ benzoyl)piperidin,
• (5) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(3-hydroxypropyl)methylamino­ methyl-benzyliden]piperidin,
• (6) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl-benzyliden)­ piperidin,
• (7) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyethyl)methylamino­ methyl-benzyliden]piperidin,
• (8) 4-[4-(Aminocarbonylmethyl)methylaminomethylbenzyliden]- 1-(4-chlorbenzoyl)piperidin

und deren Salze.

5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur In­ hibition der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkran­ kungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Behandlung von Mykosen.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege­ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach minde­ stens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der
  A, X, n, m, W¹, W² und R³ bis R⁵ die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzen und Z¹ eine reaktive Aus­ trittsgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel III in der
  R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt defi­ niert sind, umgesetzt wird oder
• b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV in der
  n, m, W¹, W² und R¹ bis R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 er­ wähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VR⁵-A-X-Z² (V)in der
  A, X und R⁵ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und Z² eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und
  gegebenenfalls eine in einer Verbindung der allgemeinen For­ mel IV vorhandene Hydroxygruppe bei der Durchführung der Um­ setzung b) durch Verwendung von zwei Äquivalenten einer Ver­ bindung der allgemeinen Formel V in die entsprechende Estergruppe übergeführt wird und die Estergruppe anschlie­ ßend wieder verseift wird oder
  eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überge­ führt wird.