DE4407136A1

DE4407136A1 - Aroyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4407136A1
Application number: DE4407136A
Authority: DE
Inventors: Roland Dipl Chem Dr Maier; Peter Dipl Chem Dr Mueller; Eberhard Dipl Chem Dr Woitun; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Michael Dr Mark; Bernhard Dipl Chem Dr Eisele; Ralph-Michael Dipl B Budzinski; Gerhard Dipl Chem Hallermayer
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1994-03-04
Filing date: 1994-03-04
Publication date: 1995-09-07

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aroyl-1-azacycloalkane, deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbin dungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Ver bindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklero se. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankun gen, Tumoren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyperlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Ent stehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkrankungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.

Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herz krankheiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosynthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterolspiegel zu senken.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cholesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperprolifera tiver Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankun gen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden so wie der Einsatz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letzten Fall um einen Eingriffin die Ergosterolbio synthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbiosynthese in Säugerzellen verläuft.

Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, ausgehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reak tionsschritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Eingriffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:

Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung er wähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihy droxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lovastatin ist beschrieben in Car diovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991].

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isopre noid-(phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumor erkrankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], ferner die Squalestatine mit cho lesterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibotics 45, 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 [1992].

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Allylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, so wie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, [1990]) und Fluorsqualen-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadeca line mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder anti fungaler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465), Amino alkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359) sowie Piperidin-Deri vate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, [1992]), die eine anti fungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderi vate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981], Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqua len (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert.

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyper lipämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5, 041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991] , US-A-5,034,548) . Außer dem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole dar stellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirksame Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol- Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4 .99.7) dar stellen.

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen ge genüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie bei spielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vor teil der höheren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosyn these der mevalonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubi chinon und Isopentenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Organismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Ef fekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmo sterol-Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Lite ratur beschrieben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völlig verschieden von der Struktur der erfindungsge mäßen Verbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihypercho lesterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophy laxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihyperchole sterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsge mäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als In hibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.

Die Aroyl-1-azacycloalkane der vorliegenden Erfindung und ihre Salze besitzen die allgemeine Formel I. Die Verbindungen kön nen gegebenenfalls auch in Form von Enantiomeren, Diastereome ren oder deren Gemischen vorliegen.

In der allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahlen 1 oder 2,
m die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylengrup pe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh lenstoffatomen oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-glied rigen, gesättigten heterocyclischen Ring, wobei im Falle des 6- oder 7-gliedrigen Rings eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe, durch ein oder zwei Halogenatome oder eine Trifluormethylgrup pe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl-, Tetrahydro naphthyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er wähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I,
in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring,
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh lenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein 1 oder 2 Ha logenatome oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er wähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können, und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen For mel I,
in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe be deuten,
und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindung

(1) = N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl benzoyl)piperidin

und deren Salze.

Herstellungsmethoden

Die Verbindungen der Formel I lassen sich herstellen durch Um setzung einer Verbindung der Formel II,

in der
n, m und R¹ bis R⁴ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

Z-X-A-R⁵ (III)

in der
A, X und R⁵ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z eine reaktive Austrittsgruppe wie z. B. ein Halo genatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Imidazolid gruppe bedeutet.

Bedeutet Z ein Halogenatom, werden die Umsetzungen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Diethylether, To luol, Methylenchlorid und dergleichen, vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen -50°C und 50°C und in Gegenwart eines ha logenwasserstoffbindenden Mittels, z. B. eines tertiären Amins, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat, durchgeführt. Dabei können nicht nur die freien Amine der allgemeinen For mel II eingesetzt werden, sondern auch deren Salze, aus denen in situ die Amine durch geeignete Basen, z. B. ter tiäre organische Amine, freigesetzt werden können.

Bedeutet Z den Imidazolidrest, werden die Umsetzungen vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Xylol oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.

Ausgangsmaterialien

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich wie folgt darstellen:

Verbindungen der allgemeinen Formel III,

in der
R³ wie eingangs definiert ist und R⁶ bis R⁸, die gleich oder verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, werden mit einer Verbindung der Formel IV,

in der
n, m und R⁴ wie eingangs definiert sind, umgesetzt zu einer entsprechenden Verbindung der Formel V,

die anschließend durch Aminolyse der Estergruppe, gefolgt von einer Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid, in die entspre chende Verbindung der Formel VI

überführt wird, welche wiederum nach Säurebehandlung eine Ver bindung der Formel II ergibt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer bio logischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Be handlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atheros klerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monothe rapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cho lesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung ge langen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formu lierung, gegebenenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulierung verabreicht werden können. Als Kombina tionspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:

- gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Chole stipol und andere,
- Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
- Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingrei fen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und andere,
- Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
- Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwäh nen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gem fibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie beispielsweise Acipimox sowie Probucol.

Des weiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproli feration, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhan den sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhi bierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glat ten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Me vinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.

Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde ge zeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Ein griff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktase inhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosynthese inhibitorischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter Therapieprinzipien Verwendung finden.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankun gen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plat tenepithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeich net eine hyperproliferativ-entzündliche Hauterkrankung, die den Regulierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Verände rungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Re aktionen der Haut und die Expression regulatorischer Mole küle wie Lymphokine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Pso riatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Um satz von Epidermiszellen, verdickte Epidermis, abnormale Ke ratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermis schicht und polymorphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, ge kennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parake ratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Ba salzellkarzinome", "Plattenepithelkarzinome" und "Keratini sierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Haut erkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unterbro chen ist.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbin dungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyper proliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkar zinomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden kön nen.

Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder Bypass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßer krankungen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Proliferation glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs er wähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovasta tin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophy laxe dieser Erkrankungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes Heparin, vorzugsweise in oraler Applikation Ver wendung finden können.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird dadurch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüssigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausschei dung von Neutralsteroiden über die Galle und erhöhen die Nei gung zur Gallensteinbildung.

Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lovastatin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallenstein bildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cho lesterolkonzentration in der Galle bewirken und damit den so genannten lithogenen Index, ein Maß für die Wahrscheinlich keit der Gallensteinbildung, vermindern. Dies ist beschrie ben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 29, 242-245 [1991].

Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflö sung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ur sodeoxycholsäure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombina tion mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behand lung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton inentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und an dere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosynthese im Pilzorganismus nicht Cholesterol, son dern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembra nen essentielle Ergosterol. Die Inhibierung der Ergosterol biosynthese führt deshalb zu Wachstumsstörungen und gegebe nenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der all gemeinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert wer den. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbesondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterol biosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen- Epoxidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanoste rol-14α-Demethylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispiels weise Ketoconazol und Fluconazol.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügel haltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt:

I. Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide Methode

Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger An zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, End konzentration 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brut schrank weiter inkubiert.

Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester wer den nach Extraktion Sterole mit Digitonin zur Fällung ge bracht. Das in digitoninfällbare Sterole eingebaute ¹⁴C-Ace tat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.

Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentratio nen von 10^-7 Mol/l und 10^-8 Mol/l durchgeführt. Bei diesen Testkonzentrationen zeigte die Verbindung

(1) = N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethylbenzoyl) piperidin

eine Hemmwirkung von -80 bzw. -56%.

Wie eingangs erwähnt, sind in der Literatur vereinzelt Inhi bitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase be schrieben, die sich jedoch strukturell sehr stark von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I unterscheiden. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell nächstverwandten Verbindungen sind in der EP 0 468 457 A1 beschrieben. Zum Vergleich wurde deshalb das Beispiel 1 die ser Publikation nach der oben beschriebenen Bestimmungsme thode in Testkonzentrationen von 10^-5 Mol/l und 10^-6 Mol/l geprüft. Die dabei gefundenen Hemmwerte von 41% bzw. 13% zeigen, daß diese Verbindungen den erfindungsgemäßen Verbin dungen der allgemeinen Formel I deutlich unterlegen sind.

=II. Messung der in-vivo-Wirkung an der Ratte nach oraler Gabe

Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc lase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes Maß für die Wirkstärke am Ganztier. Die Bestimmung wird nach folgender Methode durchgeführt:

Männlichen Wistar-Ratten (160-190 g Körpergewicht) wird die in 1,5%iger wäßriger Methylcellulose suspendierte Prüfsub stanz via Schlundsonde appliziert. 5 Stunden nach Applika tion wird Blut retroorbital aus dem Venenplexus gewonnen. Plasma wird nach der Methode von Bligh und Dyer (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912, [1959]) aufgearbeitet, über eine Vorsäule gereinigt und danach mittels HPLC analysiert. Die erhaltenen Peaks werden über Eichsubstanzen identifiziert und quantifiziert. Ein interner Standard dient der Überprü fung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.

Die Untersuchungen wurden mit Konzentrationen der applizierten Prüfsubstanz von 0,1 bzw. 1,0 mg/kg durchgeführt. Die Verbin dung (1) zeigte dabei eine 2,3-Epoxisqualen-Konzentration von 1,33 bzw. 4,96 µg/ml im Plasma der Ratte.

Bei den Kontrolltieren treten unter den Versuchsbedingungen keine meßbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf.

Von keinem der in der Literatur beschriebenen Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase ist bisher eine Inhibierung der Cholesterolbiosynthese am Ganztier be schrieben.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen bei spielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln, für die rektale Verabreichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 1200 mg für einen Men schen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Ta gesdosis von 5 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Kör pergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Ein zelgaben aufgeteilt.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zuberei tungen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tages dosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierun gen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirk stoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung choleste rolarmer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigne ten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirk stoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt wer den. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Le gehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Soja bohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen R_f-Werte wurden an Fertig platten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:

a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)
b) Kieselgel 60 F-254.

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A 4-(Chlor-ethoxymethyl)benzoesäuremethylester

30 g 4-Formylbenzoesäuremethylester-diethylacetal (hergestellt aus der Formylverbindung und Orthoameisensäuretriethylester in Gegenwart von Ammoniumnitrat, Siedepunkt 128°C bei 1,2 mmHg), 21,5 g Acetylchlorid und 1,02 g Thionylchlorid werden 6 Stun den bei 55 bis 60°C gehalten. Nach Stehen über Nacht wird über eine Kolonne destilliert.
Ausbeute: 25,2 g
Siedepunkt: 130°C (0,2 mmHg).

Beispiel B α-Ethoxy-4-(methoxycarbonyl)benzylphosphonsäurediethylester

Zu 20,6 g 4-(Chlor-ethoxymethyl)benzoesäuremethylester werden 16,6 g Triethylphosphit getropft (starke Wärmetönung). An schließend wird das überschüssige Triethylphosphit im Wasser strahlvakuum abdestilliert und das in quantitativer Ausbeute erhaltene Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt.

Beispiel C 4-(α-Ethoxy-4-methoxycarbonylbenzyliden)-1-tritylpiperidin

6,6 g α-Ethoxy-4-(methoxycarbonyl)benzylphosphonsäuredi ethylester in 30 ml Tetrahydrofuran werden bei -40°C zu Li thiumdiisopropylamid, hergestellt aus 12,5 ml einer 1N-Lösung von n-Butyllithium in Hexan und 2,2 g Diisopropylamin in 30 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach 40 Minuten bei -45°C werden bei dieser Temperatur 6,8 g 1-Trityl-4-piperidon in 20 ml Te trahydrofuran zugetropft und es wird über Nacht bei Raumtempe ratur gerührt. Die braungelbe Lösung wird in 300 ml Wasser eingerührt, es wird dreimal mit Essigsäureethylester extra hiert, die organische Phase mit Wasser und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat ge trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchro matographie (Kieselgel, Petrolether/Essigsäureethylester = 15 : 1 bis 5 : 1, v:v) gereinigt. Man erhält 4 g eines farblosen Schaums.

Beispiel D 4-(4-Diethylaminocarbonyl-α-ethoxybenzyliden)-1-trityl piperidin

6 g 4-(α-Ethoxy-4-methoxycarbonylbenzyliden)-1-tritylpiperidin in einem Gemisch aus 15 ml Ethanol, 15 ml tert.-Butanol und 15 ml Tetrahydrofuran werden mit 1 g Kaliumhydroxid in 2 ml Was ser versetzt. Anschließend wird eine Stunde zum Rückfluß er hitzt und nach Stehenlassen über Nacht und weiterer Zugabe von 1 g Kaliumhydroxid in 2 ml Wasser nochmals 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit 200 ml Wasser verdünnt, mit 150 ml Essigsäureethylester überschichtet und mit 2N-Salz säure auf einen pH-Wert von 4,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, die wäßrige Phase nochmals mit Es sigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5,7 g der freien Carbonsäure, die in 20 ml Tetrahydrofuran ge löst werden und bei Raumtemperatur mit 1,7 g 1,1′-Carbonyl-di imidazol versetzt werden. Nach zwei Stunden werden 1,4 g Diethylamin in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird in 200 ml Wasser eingerührt, mit Essigsäureethylester extrahiert, die organi sche Phase mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Man erhält 4,6 g der Titelverbindung in Form von farblosen Kristallen.

Beispiel E 4-(4-Diethylaminomethyl-α-ethoxybenzyliden)-1-tritylpiperidin

Zu 300 mg Lithiumaluminiumhydrid in 30 ml Ether werden 4,4 g 4-(4-Diethylaminocarbonyl-α-ethoxybenzyliden)-1-trityl piperidin, gelöst in einem Gemisch aus 30 ml Ether und 30 ml Tetrahydrofuran, zugetropft. Nach 1,5 Stunden bei Raumtempera tur wird unter Eiskühlung Wasser, dann 6N-Natronlauge und nochmals Wasser zugetropft. Nach 15 Minuten wird abgesaugt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus 30 ml eines Essigsäureethylester-Methanolgemisches (9 : 1, v:v) umkristallisiert. Man erhält 3 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 161°C.

Beispiel F 4-(4-Dimethylaminomethylbenzoyl)piperidin

2,8 g 4-(4-Diethylaminomethyl-α-ethoxybenzyliden)-1-tritylpi peridin werden in 20 ml halbkonzentrierter Salzsäure suspen diert und Aceton bis zur Lösung zugegeben. Nach zwei Stunden wird mit Wasser versetzt, abgesaugt, das Filtrat auf 30 ml eingeengt, mit 6N-Natronlauge auf einen pH-Wert von 14 ge bracht, mit Kochsalz gesättigt und zweimal mit Essigsäure ethylester extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 1,2 g schmieriges Produkt, das ohne Reinigung weiter umgesetzt wird.

Beispiel zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethylbenzoyl) piperidin

Zu 1,1 g (4 mMol) 4-(4-Dimethylaminomethylbenzoyl)piperidin und 0,9 g (9 mMol) Triethylamin in 20 ml Essigsäureethylester werden bei Raumtemperatur 0,77 g (4,4 mMol) 4-Chlorbenzoyl chlorid in 10 ml Essigsäureethylester zugetropft. Nach einer Stunde wird mit 100 ml Essigsäureethylester verdünnt, dreimal mit Wasser, einmal mit gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüt telt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9 : 1, v:v) und Kristallisation aus Diisopropylether erhält man 0,82 g (49,4% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelz punkt 117°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d₆), Signale bei ppm:
1,0 (t,6H); 1,4-1,65 (m,2H); 1,7-1,9 (m,2H); 2,45 (q,4H); 3,0-3,2 (m,3H); 3,6 (s,2H); 3,7 (m,1.5H); 4,3-4,6 (m,0.5H); 7,4-7,55 (m,6H); 7,95 (d,2H).

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:

Beispiel I Tabletten mit 5 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylamino methylbenzoyl)piperidin

Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Milchzucker	148,0 mg
Kartoffelstärke	65,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm.

Beispiel II Drag´es mit 5 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylamino methylbenzoyl)piperidin

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg.

Beispiel III Suppositorien mit 5 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylamino methylbenzoyl)piperidin

Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®)	1 695,0 mg
	1 700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Beispiel IV Kapseln mit 5 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl benzoyl)piperidin

Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz	5,0 mg
Lactose	82,0 mg
Stärke	82,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	170,0 mg

Herstellungsverfahren

Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 ab gefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.

Beispiel V Creme für die topische Verabreichung mit 1 g N-(4-Chlorben zoyl)-4-(4-dimethylaminomethylbenzoyl)piperidin

Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbin dungen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisen:

1. Wirkstoff\|1,0 g
2. Stearylalkohol	4,0 g
3. Cetylalkohol	4,0 g
4. Mineralöl	3,0 g
5. Polysorbat 60	4,5 g
6. Sorbitanstearat	4,5 g
7. Propylenglycol	10,0 g
8. Methylparaben	0,18 g
9. Propylparaben	0,02 g
10. Wasser q·s. ad	100,00 g

Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wäßrigen Phase gelöst. Danach wird die wäßrige Phase zur Ölphase ge geben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Danach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu verfestigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raumtemperatur abgekühlt.

Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung eines Futter mittels für Legehennen:

Beispiel VI Futtermittel für Legehennen, enthaltend als Wirkstoff N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethylbenzoyl) piperidin

Mais
633 g/kg
Sojabohnenmehl	260 g/kg
Fleischmehl	40 g/kg
Futterfett	25 g/kg
Sojaöl	17 g/kg
Bicalciumphosphat	12 g/kg
Calciumcarbonat	6 g/kg
Vitamin-Mineralstoffmischung	5 g/kg
Wirkstoff	2 g/kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

Claims

1. Aroyl-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahlen 1 oder 2,
m die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylengrup pe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Koh lenstoffatomen oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen 5 bis 7-glied rigen, gesättigten heterocyclischen Ring, wobei im Falle des 6- oder 7-gliedrigen Rings eine Methylengruppe in 4-Position durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ersetzt sein kann,
R³ und R⁴, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh lenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe, durch ein oder zwei Halogenatome oder eine Trifluormethylgrup pe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl-, Tetrahydro naphthyl- oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R⁵ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er wähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

2. Aroyl-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1,
in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder Thiomorpholinoring,
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh lenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein 1 oder 2 Ha logenatome oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phe nylgruppe bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er wähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
und deren Salze.

3. Aroyl-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel I gemäß An spruch 1,
in der
n die Zahl 1,
m die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ und R², die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe be deuten,
und deren Salze.

4. Folgende Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1:
(1) = N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-dimethylaminomethyl benzoyl)piperidin
und deren Salze.

5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren.

6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur In hibition der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkran kungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Behandlung von Mykosen.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.

9. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach minde stens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung der Formel II, in der
n, m und R¹ bis R⁴ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt defi niert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,Z-X-A-R⁵ (III)in der
A, X und R⁵ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnt definiert sind und Z eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.