DE4235590A1

DE4235590A1 - Aryliden-l-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE4235590A1
Application number: DE4235590A
Authority: DE
Inventors: Roland Dipl Chem Dr Maier; Peter Dipl Chem Dr Mueller; Eberhard Dipl Chem Dr Woitun; Rudolf Dipl Chem Dr Hurnaus; Michael Dr Mark; Bernhard Dipl Chem Dr Eisele; Ralph-Michael Dipl B Budzinski; Gerhard Dipl Chem Hallermayer
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1992-10-22
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1994-04-28
Also published as: ZA937806B; TW262472B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Aryliden-1-azacycloalkane, ihre Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säuren, Verfahren zur Herstellung dieser Ver bindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselen zyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Ver bindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien und der Atherosklero se. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperproliferativen Haut- und Gefäßerkrankun gen, Tumoren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyperlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Ent stehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkrankungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri gung des Serumcholesterols das Risiko, an koronaren Herz krankheiten zu erkranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosynthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterolspiegel zu senken.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cholesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperprolifera tiver Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankun gen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden so wie der Einsatz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letzten Fall um einen Eingriff in die Ergosterolbio synthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbiosynthese in Säugerzellen verläuft.

Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, ausgehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reak tionsschritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Eingriffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:

Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung er wähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihy droxycarbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lovastatin ist beschrieben in Car diovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 (1991).

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isopre noid-(phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumor erkrankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 34, 1912 (1991), ferner die Squalestatine mit cho lesterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibotics 45, 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 [1992]).

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Allylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, so wie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, [1990]) und Fluorsqualen-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadeca line mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder anti fungaler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig geklärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465), Amino alkoxybenzyl-Derivate (EP-A-0 410 359) sowie Piperidin-Deri vate (J. Org. Chem. 51, 2794-2803, [1992]), die eine anti fungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderi vate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981], Biochem. Pharmacology 51, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoxid-Epoxid-Enolether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqua len (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert.

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyper lipämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20070-20078 [1991], US-A-5,034,548). Außer dem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole dar stellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirksame Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol- Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4.99.7) dar stellen.

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen ge genüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie bei spielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vor teil der höheren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosyn these der mevalonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubi chinon und Isopentenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Organismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Ef fekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmo sterol-Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Lite ratur beschrieben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völlig verschieden von der Struktur der erfindungsge mäßen Verbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihypercho lesterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophy laxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihyperchole sterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsge mäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als In hibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.

Die Aryliden-1-azacycloalkane der vorliegenden Erfindung und ihre Salze besitzen die allgemeine Formel I. Die Verbindun gen können gegebenenfalls auch in Form von Enantiomeren, Di astereomeren oder deren Gemischen vorliegen.

In der allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NR¹¹-Gruppe,
R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer, zwei oder drei der Reste R¹ bis R⁶, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylamino gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Alkoxycarbonylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom,
wobei einer, zwei oder alle drei der Reste R¹, R³ und R⁵ auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder ein Ha logenatom substituierte Phenylgruppe bedeuten können,
R⁷ bis R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Al kylgruppe substituierte Thienylgruppe, und
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vorstehend erwähn ten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,

in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NR¹¹-Gruppe,
R¹ bis R⁴jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituier te Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Phenyl gruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁹ ein Wasserstoffatom,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Thienylgruppe, und
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome je weils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können, de ren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeny lengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
und die übrigen der Reste R¹ bis R⁴jeweils ein Wasser stoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁸ und R⁹ jeweils ein Wasserstoffatom,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Thienylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome je weils ein Fluor- oder Chloratom bedeuten können, deren Enan tiomere, Diastereomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemei nen Formel Ia, in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahl 1,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
X eine Carbonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R ⁶jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁸ und R⁹ jeweils ein Wasserstoffatom,
R¹⁰ eine in Position 4 durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 4-Chlor-3-methylphenylgruppe, eine 5-Chlor-2-thienylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten,
und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindungen
(1) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
(2) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl) benzyliden]piperidin
(3) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-(4-trifluormethyl benzoyl)piperidin
(4) 1-(4-Chlor-3-methylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin
(5) 1-(4-Fluorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
(6) 1-(5-Chlor-2-thienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyli den]piperidin
(7) 1-Cyclohexancarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin,
und deren Salze.

Herstellungsmethoden:

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach folgenden Methoden darstellen:
a) Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,

in der
m, p, A, X und R⁷ bis R¹⁰ die eingangs erwähnten Bedeu tungen besitzen und R¹² eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Koh lenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III,

in der
n, Y und R¹ bis R⁶ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.

Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Propanol, in einem Ether wie beispielsweise Diethyl ether, Di-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Di methylformamid, Dimethylsulfoxid oder in einem Gemisch der vorstehend erwähnten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwe senheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels wie ter tiäre Amine, Natriumcarbonat oder Calciumcarbonat bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion jedoch in einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur zwischen 20 und 80°C durchge führt. Vorteilhafterweise werden die Verbindungen der allge meinen Formel II als Salze, vorzugsweise als Hydrochloride, eingesetzt und die Reaktion in Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen, vorzugsweise tertiären organischen Aminen wie Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin oder einem Überschuß der Verbindungen der allgemeinen Formel III durch geführt.
b) Durch Umsetzung von Phosphonestern der allgemeinen Formel IV,

in der
n, Y und R¹ bis R⁸ die eingangs erwähnten Bedeutungen be sitzen und R¹³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel V,

in der
m, p, A, X, R⁹ und R¹⁰ die eingangs erwähnten Bedeutun gen besitzen.

Die Umsetzungen werden zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem Ether wie Diethylether, Di-n- propylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in einem Koh lenwasserstoff wie beispielsweise Benzol, Toluol, n-Hexan oder Cyclohexan, oder in einem Gemisch der vorstehend erwähn ten Lösungsmittel, vorzugsweise jedoch in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und n-Hexan oder einem Gemisch aus Tetrahy drofuran und Cyclohexan, durchgeführt. Dabei werden zunächst die Verbindungen der allgemeinen Formel IV bei einer Tempe ratur zwischen -78 und 20°C mit einer geeigneten Base wie beispielsweise n-Butyllithium, Phenyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid oder Lithiumdiisoproylamid in die entsprechen den Phosphonatanionen übergeführt und diese anschließend bei einer Temperatur zwischen -78 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei einer Temperatur zwischen -15 und 50°C mit den Verbin dungen der allgemeinen Formel V umgesetzt.

Besitzt eine Verbindung der allgemeinen Formel IV eine Hy droxygruppe, empfiehlt es sich, diese vor Durchführung der Reaktion durch eine geeignete Schutzgruppe wie beispiels weise die Silylgruppe zu schützen und die Schutzgruppe nach beendeter Reaktion wieder abzuspalten. Als Silylierungsrea gens eignet sich z. B. Trimethylchlorsilan. Die Abspaltung erfolgt beispielsweise mittels saurer Hydrolyse oder durch Behandeln mit Fluoridionen, z. B. mit Cäsiumfluorid oder Te trabutylammoniumfluorid.
c) Durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI,

in der

n, m, p, Y und R¹ bis R⁹ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII,

Z¹-X-A-R¹⁰ (VII)

in der
A, X und R¹⁰ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z¹ eine reaktive Austrittsgruppe wie z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, oder die Imidazolidgruppe bedeu tet.

Bedeutet Z¹ ein Halogenatom, werden die Umsetzungen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Diethylether, To luol, Methylenchlorid und dergleichen, vorzugsweise bei Tem peraturen zwischen -50°C und 50°C und in Gegenwart eines ha logenwasserstoffbindenden Mittels, wie tertiäre Amine, Nat riumcarbonat oder Calciumcarbonat, durchgeführt. Dabei kön nen nicht nur die freien Amine der allgemeinen Formel VI eingesetzt werden, sondern auch deren Salze, aus denen in situ die Amine durch geeignete Basen, z. B. tertiäre organi sche Amine, freigesetzt werden können.

Bedeutet Z¹ den Imidazolidrest, werden die Umsetzungen vor zugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Xylol oder Te trahydrofuran, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.

Besitzt eine Verbindung der allgemeinen Formel VI eine Hy droxygruppe, kann die Umsetzung so abgewandelt werden, daß zwei Äquivalente der Verbindung der allgemeinen Formel VII verwendet werden und nach beendeter Umsetzung die aus der Hydroxygruppe gebildete Estergruppe wieder verseift wird.

Die gegebenenfalls anschließende Verseifung einer so gebil deten Estergruppe erfolgt vorzugsweise durch alkalische Hy drolyse in einem wäßrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Was ser, beispielsweise in Gegenwart einer Alkalibase wie Na triumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C.

Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindun gen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder Chromato graphie reinigen und isolieren. Sie können nach an sich be kannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit anorgani schen oder organischen Säuren übergeführt werden.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können je nach Natur der Reste R¹ bis R⁶ die mit diesen Resten verbun denen Kohlenstoffatome in optisch aktiver Form vorliegen. Die Erfindung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Ge mische der verschiedenen Isomeren.

Ausgangsmaterialien:

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel VIII,

in der
m, p, A, X und R⁷ bis R¹⁰ wie eingangs erwähnt definiert sind, durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel R¹²OH, wo bei R¹² wie eingangs erwähnt definiert ist, in Gegenwart von Chlorwasserstoff darstellen.

Verbindungen der Formel VIII sind ihrerseits zugänglich durch Umsetzung von Phosphonestern der Formel IX,

in der
R⁷, R⁸ und R¹³ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Ketonen der Formel V,

in der
m, p, A, X, R⁹ und R¹⁰ wie eingangs erwähnt definiert sind, in Gegenwart von Basen wie beispielsweise n-Butylli thium, Phenyllithium, Natriumamid, Natriumhydrid oder Lithi umdiisopropylamid.

Die Phosphonester der Formel IX lassen sich durch Arbusow-Re aktion aus Halogeniden der Formel X,

in der
R⁷ und R⁸ wie eingangs erwähnt definiert sind und HaI ein Halogenatom wie beispielsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, und Trialkylphosphiten der Formel (R₁₃O)₃P, in der R¹³ wie eingangs erwähnt definiert ist, darstellen.

Eine bevorzugte Variante der Reaktion zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX, in der R⁸ eine Alkylgruppe be deutet, besteht darin, zunächst Verbindungen der Formel IX herzustellen, in der R⁸ ein Wasserstoffatom bedeutet, und diese anschließend mit einem Alkylierungsmittel der Formel R⁸-Z², in der R⁸ einen wie eingangs definierten Alkyl rest und Z² ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom- oder Jod atom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, umzusetzen.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III und X sind literaturbekannt bzw. lassen sich nach bekannten Metho den herstellen.

Die Phosphonester der allgemeinen Formel IV lassen sich aus Phosphonestern der allgemeinen Formel XI,

in der
R⁷, R⁸, R¹² und R¹³ wie eingangs erwähnt definiert sind, durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen For mel III erhalten.

Die Phosphonester der Formel XI sind aus den Phosphonestern der Formel IX durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel R¹²OH, in der R¹² wie eingangs erwähnt definiert ist, in Gegenwart von Chlorwasserstoff zugänglich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V werden durch Um setzung von Verbindungen der Formel XII,

in der
m, p und R⁹ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Ver bindungen der allgemeinen Formel VII erhalten.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI lassen sich aus den Phosphonestern der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel XIII,

in der
m, p und R⁹ wie eingangs erwähnt definiert sind, in Gegen wart starker Basen wie n-Butyllithium, Phenyllithium, Na triumamid, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid und an schließender Abspaltung des Tritylrestes mittels Trifluores sigsäure darstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer bio logischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Be handlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atheros klerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monothe rapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cho lesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung ge langen, wobei die Verbindungen in Form von Suppositorien, vorzugsweise jedoch in oraler Applikation verabreicht werden können. Als Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:

- gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Chole stipol und andere,
- Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
- Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingrei fen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und andere,
- Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
- Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwäh nen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gem fibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie beispielsweise Acipimox sowie Probucol.

Des weiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproli feration, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhan den sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhi bierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glat ten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Me vinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.

Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde ge zeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Ein griff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktase inhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosynthese inhibitorischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter Therapieprinzipien Verwendung finden.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankun gen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plat tenepithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeich net eine hyperproliferative Hauterkrankung, die den Regulie rungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Lä sionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lympho kine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epider miszellen, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und poly morphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Zel len anwesend.

Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Platten epithelkarzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Hauterkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differen zierung der Hautzellen unterbrochen ist.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbin dungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyper proliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkar zinomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden kön nen.

Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder Bypass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßer krankungen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Proliferation glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs er wähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovasta tin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophy laxe dieser Erkrankungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes Heparin, vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden können.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Ver bindungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird ausgelöst durch ein ungünstiges Cholesterol-Gallensäure- Verhältnis in der Gallenflüssigkeit, wodurch die Löslichkeit des Cholesterols überschritten wird und es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Die Wirk samkeit des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxycholsäure, ist beschrieben in Gastroenterology 102, No. 4, Pt.2, A319 (1992). Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Be deutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombina tion mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behand lung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotrip sie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und an dere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosynthese im Pilzorganismus nicht Cholesterol, son dern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembra nen essentielle Ergosterol. Die Inhibierung der Ergosterol biosynthese führt deshalb zu Wachstumsstörungen und gegebe nenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der all gemeinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert wer den. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbesondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterol biosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen- Epoxidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanoste rol-14α-Demethylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispiels weise Ketoconazol und Fluconazol.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügel haltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden nach folgenden Methoden bestimmt:

I. Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide Methode:

Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3tägiger An zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, End konzentration 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brut schrank weiterinkubiert.

Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester wer den nach Extraktion Sterole mit Digitonin zur Fällung ge bracht. Das in digitoninfällbare Sterole eingebaute ¹⁴C-Ace tat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.

Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentratio nen von 10^-7 Mol/l und 10^-8 Mol/l durchgeführt. Es wurde ge funden, daß beispielsweise die folgenden Verbindungen A bis G der allgemeinen Formel I bei diesen Testkonzentrationen eine gute Hemmwirkung zeigen, z. B. bei einer Testkonzentra tion von 10^-7 Mol/l eine Hemmwirkung von mindestens 50%:
A = 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
B = 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl) benzyliden]piperidin
C = 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-(4-trifluormethyl benzoyl)piperidin
D = 1-(4-Chlor-3-methylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin
E = 1-(4-Fluorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
F = 1-(5-Chlor-2-thienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyli den]piperidin
G = 1-Cyclohexancarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin.

Die Prozentwerte, um die die obigen Verbindungen den ¹⁴C-Ace tat-Einbau hemmen, sind in der folgenden Tabelle angegeben:

Wie eingangs erwähnt, sind in der Literatur vereinzelt Inhi bitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase be schrieben, die sich jedoch strukturell sehr stark von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I unterscheiden. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell nächstverwandten Verbindungen sind in der EP 0 468 457 A1 beschrieben. Zum Vergleich wurde deshalb das Beispiel 1 die ser Publikation nach der oben beschriebenen Bestimmungsme thode in Testkonzentrationen von 10^-5 Mol/l und 10^-6 Mol/l geprüft. Die dabei gefundenen Hemmwerte von 41% bzw. 13% zeigen, daß diese Verbindungen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I deutlich unterlegen sind.

II. Messung der in-vivo-Wirkung an der Ratte nach oraler Gabe

Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc lase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes Maß für die Wirkstärke am Ganztier. Die Bestimmung wird nach folgender Methode durchgeführt:

Männlichen Wistar-Ratten (160-190 g Körpergewicht) wird die in 1,5%iger wäßriger Methylcellulose suspendierte Prüfsub stanz via Schlundsonde appliziert. 5 Stunden nach Applika tion wird Blut retroorbital aus dem Venenplexus gewonnen. Plasma wird nach der Methode von Bligh und Dyer (Canad. J. Biochem. Physiol. 51, 912, [1959]) aufgearbeitet, über eine Vorsäule gereinigt und danach mittels HPLC analysiert. Die erhaltenen Peaks werden über Eichsubstanzen identifiziert und quantifiziert. Ein interner Standard dient der Überprü fung der Reproduzierbarkeit der Ergebnisse.

Die Untersuchungen wurden mit Konzentrationen von 0,1 bzw. 1,0 mg/kg durchgeführt. In der folgenden Tabelle sind bei spielhaft die Ergebnisse für die vorstehend erwähnten Sub stanzen A bis G zusammengefaßt:

2,3-Epoxisqualen-Konzentration (µg/ml) im Plasma (Ratte)

Bei den Kontrolltieren treten unter den Versuchsbedingungen keine meßbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf.

Von keinem der in der Literatur beschriebenen Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase ist bisher eine Inhibierung der Cholesterolbiosynthese am Ganztier be schrieben.

III. Lipidsenkung am normolipämischen Goldhamster

Männliche Goldhamster werden für 12 Tage ad lib. mit chole sterolfreier Hamsterdiät gefüttert. Die zu testende Substanz wird dem Futter in Konzentrationen von 0,01 bis 0,10% zuge mischt. Am Ende der Versuchsperiode werden das Gesamtchole sterol, die HDL-Fraktion sowie die VLDL+LDL-Fraktion nach Standardmethoden bestimmt, wobei zum Vergleich eine ohne Testsubstanz gefütterte Kontrollgruppe herangezogen wird.

Geprüft wurde die lipidsenkende Wirkung der vorstehend er wähnten Verbindung A. Das Ergebnis ist in der folgenden Ta belle zusammengefaßt:

Die Verbindungen A bis G zeigten sich in der kurativen Do sierung als untoxisch. Beispielsweise zeigte die Verbindung A nach oraler Applikation von 100 mg/kg, einmal täglich über 4 Tage, an der Maus keine toxischen Wirkungen.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale und topische Verabreichung einarbeiten.

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen bei spielsweise Tabletten, Dragees und Kapseln, für die rektale Verabreichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht.

Die Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 1200 mg für einen Men schen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Ta gesdosis von 5 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Kör pergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Ein zelgaben aufgeteilt.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zuberei tungen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tages dosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierun gen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirk stoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung choleste rolarmer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigne ten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirk stoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt wer den. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Le gehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Soja bohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoffin einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen R_f-Werte wurden an Fertig platten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:

a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)
b) Kieselgel 60 F-254.

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien: Beispiel A 4-Cyano-benzylphosphonsäurediethylester

98 g 4-(Brommethyl)benzonitril und 300 ml Triethylphosphit werden auf 140°C erwärmt bis zum Einsetzen der Reaktion. An schließend wird noch zwei Stunden bei einer Badtemperatur von 150-160°C zum Rückfluß erhitzt, das gebildete Ethylbro mid abdestilliert, noch eine weitere Stunde auf 150°C er wärmt und anschließend Triethylphosphit im Vakuum abdestil liert. Der Rückstand wird im Eisbad mit 250 ml Cyclohexan versetzt, die gebildeten Kristalle abgesaugt und mit 150 ml Cyclohexan gewaschen. Man erhält 125,6 g (99,2% der Theo rie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 41,5-43°C.

Auf dieselbe Weise wurde erhalten:

a) 3-Cyano-benzylphosphonsäurediethylester
aus 3-(Brommethyl)benzonitril und Triethylphosphit.
Farbloses Öl.

Beispiel B 1-(4-Cyanophenyl)ethylphosphonsäurediethylester

Zu einer Lösung von 7,5 g 4-Cyano-benzylphosphonsäurediethyl ester in 60 ml Tetrahydrofuran werden bei -50°C unter Rühren 18,7 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zu getropft, anschließend wird 25 Minuten bei -40°C gerührt und danach bei -40°C 4,7 g Methyljodid in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird eingedampft, in Essigsäureethylester aufgenommen, mit Wasser gewaschen, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Pe trolether/2-Propanol = 6 : 1 bis 2 : 1, v : v) erhält man 5,7 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
R_f-Wert: 0,52 (Kieselgel, Petrolether/2-Propanol = 3 : 1, v : v).

Beispiel C N-(4-Chlorbenzoyl)-4-piperidon

Zu einer Suspension von 80,6 g pulverförmigen 4-Piperidon-hy drochloridhydrat in 1 l Tetrahydrofuran werden unter Rühren nacheinander 87,5 g 4-Chlorbenzoylchlorid und eine auf 5°C abgekühlte Lösung von 276 g Kaliumcarbonat in 552 ml Wasser zugegeben. Es wird 45 Minuten bei Raumtemperatur weiter ge rührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extra hiert, die organischen Phasen vereinigt, getrocknet und ein gedampft. Der Rückstand wird in Essigsäureethylester gelöst und mit Petrolether versetzt. Man erhält 88,6 g der Titel verbindung vom Schmelzpunkt 61-63°C.

Auf dieselbe Weise wurden erhalten:

a) N-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-piperidon aus 4-Piperidon-hydrochloridhydrat und 4-Chlorbenzolsulfo chlorid.
Schmelzpunkt: 158-160°C.
b) N-(4-Methylbenzoyl)-4-piperidon
aus 4-Methylbenzoylchlorid und 4-Piperidon-hydrochloridhy drat.
Farbloses Harz.
c) N-(4-Dihydrocinnamoyl)-4-piperidon
aus 4-Dihydrozimtsäurechlorid und 4-Piperidon-hydrochlorid hydrat.
Farblose Kristalle.
d) N-(4-Chlorcinnamoyl)-4-piperidon
aus 4-Chlorzimtsäurechlorid und 4-Piperidon-hydrochloridhy drat. Farbloses Harz.
e) N-Hexanoyl-4-piperidon
aus Hexansäurechlorid und 4-Piperidon-hydrochloridhydrat.
Farbloses Öl.
f) N-Pivaloyl-4-piperidon
aus Pivaloylchlorid und 4-Piperidon-hydrochloridhydrat.
Farblose Kristalle.
g) N-Cyclohexancarbonyl-4-piperidon
aus Cyclohexancarbonsäurechlorid und 4-Piperidon-hydrochlo ridhydrat.
Farblose Kristalle.

Beispiel D 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-cyano-benzyliden)piperidin

Zu einer aus 3,34 g Diisopropylamin in 20 ml Tetrahydrofuran und 19 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan hergestellten Lösung von Lithiumdiisopropylamid werden bei -50°C 7,6 g 4-Cyano-benzylphosphonsäurediethylester in 50 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 20minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 7,13 g N-(4-Chlorben zoyl)-4-piperidon zugetropft. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, gießt nach weiteren zwei Stunden auf Eis und ex trahiert mit Essigsäureethylester. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Man erhält nach Umkristallisie ren aus Essigsäureethylester 7,6 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 134-135,5°C.

Auf dieselbe Weise wurden erhalten:

a) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-cyano-benzyliden)piperidin
aus 3-Cyano-benzylphosphonsäurediethylester und N-(4-Chlor benzoyl)-4-piperidon.
Farbloser Schaum.
b) 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-cyano-benzyliden)piperidin
aus 4-Cyano-benzylphosphonsäurediethylester und N-(4-Chlor benzolsulfonyl)-4-piperidon.
Schmelzpunkt: 129-130°C.
c) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-cyano-α-methyl-benzyliden)pipe ridin
aus 1-(4-Cyanophenyl)ethylphosphonsäurediethylester und N-(4-Chlorbenzoyl)-4-piperidon.
Schmelzpunkt: 134°C.

Beispiel E 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid

In eine Suspension von 10,8 g 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-cyano benzyliden)piperidin in 70 ml wasserfreiem Ethanol werden unter Eiskühlung 40,7 g Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 16 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel bei einer Badtemperatur von 30°C verdampft, der Rückstand erneut in 35 ml Ethanol gelöst und anschließend wieder ein gedampft. Der Rückstand wird mit Essigsäureethylester ver rieben. Man erhält 13,2 g der Titelverbindung als farbloses Pulver.

Auf dieselbe Weise wurden erhalten:

a) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-methoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-cyano-benzyliden)piperidin und Methanol.
Farbloses Harz.
b) 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-methoxyimidoyl-benzyliden) piperidin-hydrochlorid
aus 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-cyano-benzyliden)piperi din und Methanol.
Farbloses Harz.
c) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-α-methyl-benzy liden)piperidin-hydrochlorid
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-cyano-α-methyl-benzyliden)pipe ridin und Ethanol.
Farbloser Schaum.

Beispiel F 4-Ethoxyimidoyl-benzylphosphonsäurediethylester-hydrochlorid

5,6 g 4-Cyano-benzylphosphonsäurediethylester und 24 g Chlor wasserstoff in 35 ml wasserfreiem Ethanol werden 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Reaktions lösung eingedampft und der Rückstand jeweils nach Zugabe von Ethanol noch zweimal zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen farblosen Kristalle werden ohne Reinigung weiter umgesetzt.

Beispiel G 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäurediethylester

Das unter Beispiel F erhaltene Produkt wird in 50 ml Ethanol gelöst. Nach Zugabe von 1,8 g Ethanolamin und 4,1 g Triethyl amin wird die Reaktionslösung zwei Stunden zum Rückfluß er hitzt, anschließend bei 50°C eingedampft und der Rückstand in 100 ml Essigsäureethylester gelöst. Die Lösung wird drei mal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 4,2 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 65°C.

Beispiel H 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-tritylpiperidin

Zu 2,97 g 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäurediethylester werden bei -60°C zunächst 6,25 ml einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan und nach 20 Minuten Rühren 3,4 g N-Tritylpiperidon (hergestellt aus 4-Piperidon-hydrochlorid hydrat und Tritylchlorid) in 20 ml Tetrahydrofuran zuge tropft. Es wird 25 Minuten bei -60°C gerührt. Anschließend läßt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur erwärmen und rührt weitere 1,5 Stunden bei dieser Temperatur. Danach wird die Reaktionslösung in 150 ml Eiswasser eingerührt, dreimal mit 150 ml Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Petrolether/Essigsäure ethylester = 1 : 1, v : v). gereinigt. Man erhält 1,7 g der Titelverbindung vom Schmelz punkt 110-115°C.

Analog wurde dargestellt:

a) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-trityl-hexahydroazepin
aus 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäurediethylester und 1-Trityl-hexahydroazepin-4-on (hergestellt aus Hexahydroaze pin-4-on und Tritylchlorid).
Farbloser Schaum.
R_f-Wert: 0,40 (Kieselgel; Petrolether/Essigsäureethylester = 1 : 1, v : v).

Beispiel I 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin

1,0 g 4-(4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-tritylpiperidin in 20 ml Methylenchlorid werden bei -10°C langsam mit 2 ml Tri fluoressigsäure versetzt. Nach einer Stunde Rühren bei -10°C wird die Reaktionsmischung in 150 ml Eiswasser gegossen und sofort mit 6N-Natronlauge auf pH 11,5 gestellt. Nach 10 Mi nuten Rühren wird zweimal mit je 150 ml Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Methylenchlorid/Methanol = 40 : 1, v : v) ge reinigt. Man erhält 340 mg der Titelverbindung vom Schmelz punkt 126°C.

Auf dieselbe Weise wurde erhalten:

a) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]hexahydroazepin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-trityl-hexahydro azepin und Trifluoressigsäure.
Schmelzpunkt: sintert ab 46°C.

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin

13,2 g (0,0315 Mol) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl benzyliden)piperidin-hydrochlorid werden in 59 ml wasser freiem Ethanol aufgeschlämmt. Nach Zugabe von 2,64 g (0,042 Mol) Ethanolamin und 6,5 g (0,063 Mol) Triethylamin wird 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen im Eisbad wird ab gesaugt und mit Ethanol gewaschen. Man erhält 10,4 g (88,6% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 181-183°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 2.3-2.6 (m,4H), 3.3-3.9 (m,4H), 4.05 (t,2H), 4.4 (t,2H), 6.4 (s,1H), 7.2 (d,2H), 7.4 (s,4H), 7.9 (d,2H).

Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde in Ethanol mit ätherischer Salzsäure in der Kälte dargestellt. Es sintert bei 69-71°C und wird bei 80-81°C unter Gasentwicklung wieder fest.

Auf dieselbe Weise wurden erhalten:

a) 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzy liden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-methoxyimidoyl-benzyli den)piperidin-hydrochlorid und Ethanolamin.
Schmelzpunkt: 191,5-192,5°C.
b) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl) benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und 3-Aminopropanol.
Schmelzpunkt: 159-160°C.
c) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(4,4-dimethyl-oxazolin-2-yl)benzy liden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und 2-Amino-2-methylpropanol.
Schmelzpunkt: 145-146°C.
d) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-thiazolin-2-yl)benzyliden]pi peridin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und Cysteamin.
Schmelzpunkt: 162-163°C.
e) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(R-5-methyl-2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und R-1-Amino-2-propanol.
Schmelzpunkt: 104-106°C.
f) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(S-5-methyl-2-oxazolin-2-yl)benzy liden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und S-1-Amino-2-propanol.
Schmelzpunkt: 107-108°C.
g) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[3-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden]pipe ridin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(3-methoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und Ethanolamin.
Schmelzpunkt: 90-92°C.
h) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(5,5-dimethyl-2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und 2-Hydroxy-2-methylpropylamin.
Schmelzpunkt: 145-146°C.
i) 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-[4-(2-imidazolin-2-yl)benzyli den]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-methoxyimidoyl-benzyli den)piperidin-hydrochlorid und Ethylendiamin.
Schmelzpunkt: 222-224°C.
j) 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-[4-(N-methyl-2-imidazolin- 2-yl)benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzolsulfonyl)-4-(4-methoxyimidoyl-benzyli den)piperidin-hydrochlorid und N-Methylethylendiamin.
Farbloser Schaum.
R_f-Wert: 0,24 (Aluminiumoxid; Essigsäureethylester).
k) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(S-4-methyl-2-oxazolin-2-yl)benzy liden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und L-Alaninol.
Schmelzpunkt: 143°C.
l) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(R-4-methyl-2-oxazolin-2-yl)benzy liden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und D-Alaninol.
Schmelzpunkt: 143°C.
m) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(5-phenyl-2-oxazolin-2-yl)benzy liden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und 2-Amino-1-phenylethanol.
Schmelzpunkt: 147°C.
n) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(5-diethylaminomethyl-2-oxazolin- 2-yl)benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und 1-Amino-3-diethylamino-2-propanol.
Schmelzpunkt: 91°C.
o) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(4-hydroxmethyl-2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din-hydrochlorid und DL-Serinol.
Schmelzpunkt: 137°C.
p) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-α-methyl-benz yliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-α-methyl-benzy liden)piperidin-hydrochlorid und Ethanolamin.
Schmelzpunkt: 192°C.
q) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(R-4-phenyl-2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din und R-2-Amino-2-phenylethanol.
Schmelzpunkt: 130°C.
r) 4-[4-(R-4-Benzyl-2-oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-(4-chlor benzoyl)piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din und R-2-Amino-3-phenyl-1-propanol.
Schmelzpunkt: 142°C.
s) 4-[4-(S-4-Benzyl-2-oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-(4-chlor benzoyl)piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din und S-2-Amino-3-phenyl-1-propanol.
Schmelzpunkt: 142-143°C.
t) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(4-((4-chlorbenzyl))-2-oxazolin- 2-yl)benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din und 4-Chlorphenylalaninol.
Schmelzpunkt: 127°C.
u) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(4-((2-methylthioethyl))-2-oxa zolin-2-yl)benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din und L-Methioninol.
Schmelzpunkt: 95-96°C.
v) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(4-((1-methyl-S-propyl))-2-oxa zolin-2-yl)benzyliden]piperidin
aus 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxyimidoyl-benzyliden)piperi din und S-Isoleucinol.
Schmelzpunkt: 101°C.

Beispiel 2 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin

Zu 6 g (0,02 Mol) 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäuredi ethylester in 80 ml Tetrahydrofuran werden bei -50°C 12,5 ml (0,021 Mol) einer 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in n-Hexan zugetropft. Die tiefrote Lösung wird 25 Minuten bei -55°C gerührt und anschließend werden 4,7 g (0,02 Mol) N-(4-Chlor benzoyl)-4-piperidon in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird die Reaktions mischung in 300 ml Wasser eingerührt, der Niederschlag nach weiteren 20 Minuten abgesaugt und aus Ethanol umkristalli siert. Man erhält 3,2 g (42% der Theorie) der mit dem in Beispiel 1 genannten Produkt identischen Titelverbindung.

Auf dieselbe Weise wurden erhalten:

a) 1-(4-Methylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
aus 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäurediethylester und N-(4-Methylbenzoyl)-4-piperidon.
Schmelzpunkt: 169-171°C.
b) 1-(Dihydrocinnamoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
aus 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäurediethylester und N-Dihydrocinnamoyl-4-piperidon.
Schmelzpunkt: 98-100°C.
c) 1-(4-Chlorcinnamoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
aus 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäurediethylester und N-(4-Chlorcinnamoyl)-4-piperidon.
R_f-Wert: 0,86 (Aluminiumoxid; Essigsäureethylester).
d) 1-Hexanoyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin
aus 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäurediethylester und N-Hexanoyl-4-piperidon.
Schmelzpunkt: 98-100°C.
e) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden-1-pivaloylpiperidin
aus 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäurediethylester und N-Pivaloyl-4-piperidon.
Schmelzpunkt: 163-165°C.
f) 1-Cyclohexancarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
aus 4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylphosphonsäurediethylester und N-Cyclohexancarbonyl-4-piperidon.
Schmelzpunkt: 163-164°C.

Beispiel 3 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-(4-trifluormethylben zoyl)piperidin

120 mg (0,5 mMol) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin und 75 mg (0,75 mMol) Triethylamin in 3 ml Essigsäureethyl ester und 2 ml Methylenchlorid werden auf -5 bis -10°C ge kühlt und 104,3 mg (0,5 mMol) 4-Trifluormethylbenzoylchlorid zugegeben. Es wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit Essigsäureethylester verdünnt, nacheinander mit Wasser, 2N-Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, ge trocknet und eingedampft. Man erhält 115 mg (56% der Theo rie) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 142°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 2.3-2.7 (m,4H), 3.3-3.5 (m,2H), 3.7-3.9 (m,2H), 4.05 (t,3H), 4.4 (t,3H), 6.4 (s,1H), 7.2 (d,2H), 7.55 (d,2H), 7.7 (d,2H), 7.9 (d,2H).

Auf dieselbe Weise wurden erhalten:

a) 4-(4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-stearoylpiperidin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin und Stearin säurechlorid.
Schmelzpunkt 72°C.
b) 1-Cyclopropylcarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin und Cyclopro pancarbonsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 117°C.
c) 1-(4-Chlor-3-methylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzy liden]piperidin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin und 4-Chlor- 3-methylbenzoylchlorid.
Schmelzpunkt: 145°C.
d) 1-(3,4-Dichlorphenylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzy liden]piperidin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin und 3,4-Di chlorphenylessigsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 132°C.
e) 1-(4-Fluorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin und 4-Fluor benzoesäurechlorid.
Schmelzpunkt: 146°C.
f) 1-(5-Chlor-2-thienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin und 5-Chlor thiophencarbonsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 145°C.
g) 1-(2-Naphthylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin und 2-Naphtha linessigsäurechlorid.
Schmelzpunkt: 133°C.
h) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden]hexa hydroazepin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]hexahydroazepin und 4-Chlorbenzoylchlorid.
Zähes Öl.
R_f-Wert: 0,42 (Aluminiumoxid; Petrolether/Essigsäureethyl ester = 1 : 1, v : v).

Beispiel 4 4-[4-(2-Oxazo1in-2-yl)benzyliden]-1-(4-pentinoyl)piperidin

356 mg (2,2 mMol) N,N′-Carbonyldiimidazol in 3 ml Tetrahy drofuran werden bei Raumtemperatur mit 200 mg (2 mMol) 4-Pen tinsäure in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Es wird eine Stun de bei 40°C gerührt. Danach werden 363 mg (1,5 mMol) 4-[4- (2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin zugegeben und weitere 2 Stunden bei 40°C gerührt. Anschließend wird die Reaktions lösung eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatogra phie gereinigt (Kieselgel; Essigsäureethylester). Man erhält 320 mg (66% der Theorie) der Titelverbindung vom Schmelz punkt 118°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm: 2.0 (s,1H), 2.3-2.7 (m,8H), 3.4-3.8 (m,4H), 4,05 (t,2H), 4.4 (t,2H), 6.4 (5,1H), 7.2 (d,2H), 2.9 (d,2H).

Auf dieselbe Weise wurde erhalten:

a) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-l-(4-phenyl-3-bute noyl)piperidin
aus 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin, 4-Phenyl- 3-butensäure und N,N′-carbonyldiimidazol.
Schmelzpunkt: 139°C.

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:

Beispiel I Tabletten mit 5 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Wirkstoff\|5,0 mg
Milchzucker	148,0 mg
Kartoffelstärke	65,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren:

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver preßt.
Tablettengewicht: 220 mg,
Stempel: 9 mm.

Beispiel II Drag´es mit 5 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be kanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewicht: 300 mg

Beispiel III Suppositorien mit 5 mg 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin- 2-yl)benzyliden]piperidin Zusammensetzung:

1 Zäpfchen enthält:

Wirkstoff\|5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®)	1 695,0 mg
	1 700,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Beispiel IV Kapseln mit 5 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin Zusammensetzung:

1 Kapsel enthält:

Wirksubstanz\|5,0 mg
Lactose	82,0 mg
Stärke	82,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	170,0 mg

Herstellungsverfahren:

Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.

Beispiel V Tabletten mit 5 mg 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]- 1-(4-trifluormethylbenzoyl)piperidin Zusammensetzung:

1 Tablette enthält:

Herstellungsverfahren:

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver preßt.
Tablettengewicht: 220 mg,
Stempel: 9 mg.

Beispiel VI Creme für die topische Verabreichung mit 1 g 1-(4-Chlor benzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin

Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbin dungen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisen

1. Wirkstoff\|1,0 g
2. Stearylalkohol	4,0 g
3. Cetylalkohol	4,0 g
4. Mineralöl	3,0 g
5. Polysorbat 60	4,5 g
6. Sorbitanstearat	4,5 g
7. Propylenglycol	10,0 g
8. Methylparaben	0,18 g
9. Propylparaben	0,02 g
10. Wasser	q.s. ad 100,0 g

Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wäßrigen Phase gelöst. Danach wird die wäßrige Phase zur Ölphase ge geben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Danach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu verfestigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raumtemperatur abgekühlt.

Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung eines Fut termittels für Legehennen:

Beispiel VII Futtermittel für Legehennen, enthaltend als Wirkstoff 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden]piperidin

Mais
633 g/kg
Sojabohnenmehl	260 g/kg
Fleischmehl	40 g/kg
Futterfett	25 g/kg
Sojaöl	17 g/kg
Bicalciumphosphat	12 g/kg
Calciumcarbonat	6 g/kg
Vitamin-Mineralstoffmischung	5 g/kg
Wirkstoff	2 g/kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

Claims

1. Aryliden-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen gruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NR¹¹-Gruppe,
R¹ bis R ⁶jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer, zwei oder drei der Reste R¹ bis R⁶, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkyl aminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Halo genatom oder eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Alkoxycarbonylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoff atom,
wobei einer, zwei oder alle drei der Reste R¹, R³ und R⁵ auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeuten können,
R⁷ bis R⁹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Al kylgruppe substituierte Thienylgruppe, und
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vorstehend erwähn ten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

2. Aryliden-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel Ia, in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylen gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine <NR¹¹-Gruppe,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituier te Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Phenyl gruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁹ ein Wasserstoffatom,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Thienylgruppe, und
R¹¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylreste jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome je weils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

3. Aryliden-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel Ia,
in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Al kylengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkeny lengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, und die übrigen der Reste R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasser stoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁸ und R⁹ jeweils ein Wasserstoffatom,
R¹⁰ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein oder zwei Halogenatome, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom substituierte Thienylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl gruppe und R¹⁰ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylteile jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome ent halten können und die vorstehend erwähnten Halogenatome je weils ein Fluor- oder Chloratom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

4. Aryliden-1-azacycloalkane der allgemeinen Formel Ia,
in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahl 1,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
X eine Carbonylgruppe,
Y ein Sauerstoffatom,
R¹ bis R ⁶jeweils ein Wasserstoffatom,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁸ und R⁹ jeweils ein Wasserstoffatom,
R¹⁰ eine in Position 4 durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine 4-Chlor-3-methylphenylgruppe, eine 5-Chlor-2-thienylgruppe oder eine Cyclohexylgruppe bedeuten,
und deren Salze.

5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
(1) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
(2) 1-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl) benzyliden]piperidin
(3) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyliden]-1-(4-trifluormethyl benzoyl)piperidin
(4) 1-(4-Chlor-3-methylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl) benzyliden]piperidin
(5) 1-(4-Fluorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin
(6) 1-(5-Chlor-2-thienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyli den]piperidin
(7) 1-Cyclohexancarbonyl-4-(4-(2-oxazolin-2-yl)benzyliden] piperidin,
und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 3 bis 5 oder ein physiologisch verträg liches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur In hibition der Cholesterolbiosynthese.

10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be handlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien.

11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be handlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellprolifera tion im Zusammenhang stehen.

12. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Pro phylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden.

13. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be handlung von Mykosen.

14. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.

15. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An spruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemi schem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der An sprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.

16. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach minde stens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der
m, p, A, X und R⁷ bis R¹⁰ die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzen und R¹² eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbin dung der allgemeinen Formel III, in der
Y und R¹ bis R⁶ die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähn ten Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird oder
b) ein Phosphonester der allgemeinen Formel IV, in der
Y und R¹ bis R⁸ die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähn ten Bedeutungen besitzen und R¹³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der
m, p, A, X, R⁹ und R¹⁰ die in den Ansprüchen 1 bis 5 er wähnten Bedeutungen besitzen, umgesetzt wird oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI, in der
n, m, p, Y und R¹ bis R⁹ die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Verbindungen der allge meinen Formel VII,Z¹-X-A-R¹⁰ (VII)in der
A, X und R¹⁰ die in den Ansprüchen 1 bis 5 erwähnten Be deutungen besitzen und
Z¹ eine reaktive Austrittsgruppe bedeutet, umgesetzt wird und
erforderlichenfalls eine gegebenenfalls in einer Verbindung der Formel IV vorhandene Hydroxygruppe vor der Durchführung der Umsetzung b) durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt wird und die Schutzgruppe nach beendeter Reaktion wieder ab gespalten wird und/oder
gegebenenfalls eine in einer Verbindung der allgemeinen For mel VI vorhandene Hydroxygruppe bei der Durchführung der Um setzung c) durch Verwendung von zwei Äquivalenten einer Ver bindung der allgemeinen Formel VII in die entsprechende Estergruppe übergeführt wird und die Estergruppe anschlie ßend wieder verseift wird oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überge führt wird.