SK281222B6 - Arylidén-1-azacykloalkány a aryalkyl-1-azacykloalkány, ich soli, spôsob výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Abstract

Sú opísané arylidén-1-azacykloalkány a arylalkyl-1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I), kde n, m, p, A, W1, W2, X, Y a R1 až R11 majú význam definovaný v opise, ich izoméry, zmesi izomérov a ich soli, ktoré majú cenné vlastnosti, pôsobia inhibačne na biosyntézu cholesterolu. Ďalej je opísaný spôsob ich výroby a farmaceutický prostriedok s ich obsahom.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka arylidén-l-azacykloalkánov a arylalkyl-l-azacykloalkánov, ich solí s fyziologicky prijateľnými organickými a anorganickými kyselinami, spôsobov ich výroby a farmaceutických prostriedkov, ktoré obsahujú takéto zlúčeniny.

Doterajší stav techniky

Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu predstavujú inhibítory biosyntézy cholesterolu, najmä inhibítory enzýmu 2,3-epoxiskvalén-lanosterol-cyklázy, kľúčového enzýmu biosyntézy cholesterolu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú vhodné na liečbu a profylaxiu hyperlipidémií, hypercholesterolémií a aterosklerózy. Ďalšie možné oblasti použitia sa vyskytujú pri liečbe hyperproliferatívnych ochorení kože a ciev, tumorov, žlčových kameňov, ako aj mykóz.

Zlúčeniny, ktoré zasahujú do biosyntézy cholesterolu, sú významné na liečbu radu chorôb. Tu je potrebné predovšetkým uviesť hypercholesterolémie a hyperlipidémie, ktoré predstavujú rizikové faktory na vznik aterosklerotických cievnych zmien a ich nasledujúcich ochorení, ako sú napríklad srdcové choroby, cerebrálna ischémia, Claudicatio intermittens a gangréna.

Význam zvýšenej sérovej hladiny cholesterolu ako hlavného rizikového faktora na vznik aterosklerotických cievnych zmien je všeobecne známy. Vykonané klinické štúdie viedli k poznatku, že znížením sérového cholesterolu, môže byť znížené riziko koronárneho ochorenia (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 (1991)). Pretože najväčšia časť cholesterolu sa syntetizuje v organizme samotnom a len menšia časť je prijímaná potravou, predstavuje zníženie biosyntézy zvlášť atraktívnu cestu zníženia hladiny cholesterolu.

Okrem toho sú opísané ako ďalšie možné oblasti použitia potlačovania syntézy cholesterolu liečby hyperproliferatívnych kožných a cievnych chorôb, ako aj nádorových chorôb, liečba a profylaxia žlčových kameňov, ako aj nasadenie pri mykózach. V poslednom uvedenom prípade ide o zásah do biosyntézy ergosterolu v plesňových organizmoch, ktorý prebieha analogicky k biosyntéze cholesterolu v cicavčích bunkách.

Syntéza cholesterolu, prípadne ergosterolu, prebieha tak, že vychádza z kyseliny octovej a prebieha cez väčší počet reakčných krokov. Tento viacstupňový proces poskytuje rad možností zásahu, v ktorých je možné uviesť:

Na inhibíciu enzýmu 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA)-syntézy sa volia β-laktóny a β-laktámy s potenciálnym antihypercholesterolemickým pôsobením (pozri J. Antibiotics 40, 1356 (1987), US-A-4751237, EP-A-0 462667, US-A-4983597).

Inhibítory enzýmu HMG-CoA-reduktázy predstavujú 3,5-dihydroxykarboxylové kyseliny mevinolínového typu a ich δ-laktóny, ktorých zástupcovia lovastatín, simvastatín a gravastatin sa používajú v terapii hypercholesterolémií. Ďalšími možnými oblasťami použitia týchto zlúčenín sú infekcie plesňami (US-A-4375475, EP-A-0113881, US-A-5106992), kožné ochorenia (EP-A-0369263), ako aj tvorba žlčových kameňov a nádorových ochorení (US-A-5106992, Lancet 339,1154 - 1156 (1992). V Cardivasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 (1991) je opísané potlačenie proliferácie buniek hladkých svalov lovastatínom.

Inhibítory enzýmu skvalén-syntetázy sú napr. izoprenoid-(fosfinylmctyl)fosfonáty, ich vhodnosť na liečbu hypercholesterolémií, tvorby žlčových kameňov a nádorových chorôb je opísaná v EP-A-0409181, ako aj v J. Med. Chemistry 34, 1912 (1991), ďalej sú opísané skvalestatíny s účinnosťou znižovania cholesterolu a účinnosťou antimykotickou (J. Antibiotics, 45, 639 - 647 (1992) a I. Biol. Chemistry 267, 11705- 11708 (1992).

Ako inhibítory enzýmu skvalén-epoxidázy sú známe alylamíny, ako je naftifm a terbinaíln, ktoré boli použité pri liečbe plesňových chorôb a alylamín NB-598 s antihypercholesterolemickou účinnosťou (J. Biol. Chemistry 265, 18075 - 18078 (1990))a fluórskvalén-deriváty s hypocholesterolemickým účinkom (US-A-5011859). Ďalšími sú piperidíny a azadekalíny, pri ktorých je opísaná potenciálna hypocholesterolemická a/alebo antifungálna účinnosť. Ich mechanizmus účinku nie je jednoznačne objasnený a predstavujú inhibítory skvalén-epoxidázy a/alebo 2,3-epoxiskvalén-lanosterol-cyklázy (EP-A-0420116, EP-A-0468434, US-A-5084461 a EP-A-0468457).

Príklady inhibítorov enzýmu 2,3-epoxiskvalén-lanosterol-cyklázy sú difenylderiváty (EP-A-0464465), aminoalkoxybenzolové deriváty (EP-A-410359), ako aj deriváty piperidínu (J. Org. Chem. 57, 2794 - 2803, (1992)), ktoré majú antifungálnu účinnosť. Ďalej sú tieto enzýmy v cicavčích bunkách inhibované dekalínovými, azadekalínovými a indánovými derivátmi (WO 89/084450, J. Biol. Chemistry 254, 11258 - 11263 (1981), Biochem. Pharmacology 37, 1955 - 1964 (1988) a J 64 003 144), ďalej 2-aza-2,3-dihydrogénskvalénom a 2,3-epiminoskvalénom (Biochem. Pharmacology 34, 2765 - 2777 (1985)), skvalenoidepoxidvinyléterom (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) a 29-metylidén-2,3-oxidoskvalénom (J. Amer. Chem. Soc. 113,9673 - 9674(1991)).

Konečne sú ako inhibítory enzýmu lanosterol-14-demetylázy ešte uvádzané deriváty steroidov s potenciálnym antihyperlipemickým účinkom, ktoré súčasne ovplyvňujú enzým HMG-CoA-reduktázy (US-A-5041432, J. Biol. Chemistry 266, 20070 - 20078 (1991), US-A-5034548). Okrem toho je tento enzým inhibovaný antimykotikami azolového typu, ktoré predstavujú N-substituované imidazoly a triazoly. K tejto triede patria napríklad obchodne dostupné antimykotiká ketokonazol a flukonazol.

Zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca (I) sú nové. Bolo s prekvapením zistené, že sú veľmi účinnými inhibítormi enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy (medzinárodná klasifikácia: EC5.4.99.7).

Enzým 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cykláza katalyzuje kľúčový krok biosyntézy cholesterolu, prípadne ergosterolu v kaskáde biosyntézy. Inhibítory tohto enzýmu oproti inhibítorom skoršieho kroku biosyntézy, ako napr. HMG-CoA-syntáza a HMG-CoA-reduktáza, majú výhodu vyššej selektivity, pretože inhibicia týchto predchádzajúcich krokov vedie k odoberaniu biosynteticky vytvorenej kyseliny mevalónovej a tým tiež môže byť negatívne ovplyvnená biosyntéza od kyseliny mevalónovej závislých substancií dolicholu, ubichonu a izopentenyl-t-RNA (porov. J. Biol. Chemistry 265,18075 - 18078 (1990)).

Pri inhibícii krokov biosyntézy po reakcii 2,3-epoxyskvalénu na lanosterol vzniká nebezpečenstvo rozmnoženia medziproduktov so stereoidnou štruktúrou v organizme a tým spôsobené toxické účinky. Toto je opísané napríklad pre triparanol, inhibítor desmosterol-reduktázy. Táto substancia musela byť stiahnutá z trhu kvôli tvorbe kataraktov, ichtiosis a alopecie (citované v J. Biol. Chemistry 265, 18075- 18078(1990)).

Ako bolo uvedené, sú inhibítory 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy opísané jednotlivo v literatúre. Štruktúry týchto zlúčenín sú však rozdielne od štruktúry zlúčenín

SK 281222 Β6 podľa predloženého vynálezu, ktoré majú ďalej uvedený všeobecný vzorec (I).

Podstata vynálezu

Vynález zahŕňa prípravu antihypercholesterolemických substancií, ktoré sú vhodné na liečbu a profylaxiu aterosklerózy a v porovnaní so známymi účinnými látkami sa vyznačujú lepšou antihypercholesterolemickou účinnosťou pri zvýšenej selektivite a tým vyššej bezpečnosti. Pretože zlúčeniny podľa vynálezu na základe svojej vysokej účinnosti ako inhibítory enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy môžu inhibovať aj biosyntézu ergosterolu v piesňach, sú vhodné aj na liečbu mykóz.

Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl-l-azacykloalkány podľa predloženého vynálezu a ich soli majú všeobecný vzorec (I). Zlúčeniny môžu byť prípadne aj vo forme svojich enantiomérov, diastereomérov alebo ich zmesí.

Vo všeobecnom vzorci (I) znamená n číslo 0 alebo 1, m číslo 1 alebo 2, p číslo 0 alebo 1,

A jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylénovú skupinu s 2 až 17 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,

W’ a W² znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,

X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,

Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu >NR* ’, R¹ až R⁶ znamenajú atóm vodíka alebo jeden, dva alebo tri zvyšky R¹ až R⁶, pričom tieto zvyšky môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxy-, alkoxy-, alkyltio alebo dialkylaminoskupinou alebo prípadne atómom halogénu alebo alkylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu a ostatné zvyšky R¹ až R⁶ znamenajú vždy atóm vodíka, pričom jeden, dva alebo všetky tri zvyšky R¹, R³ a R^s môžu znamenať prípadne alkylovou skupinu alebo atómom halogénu substituovanú fenylovú skupinu, R⁷ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú alebo alkoxyskupinu,

R⁸ a R’ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R¹⁰ znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne atómom halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl·, alkoxy-, kyano-, nitro·, alkylsulfonyl alebo fenylskupinou substituovanú fenylovú skupinu, dvoma trifluórmetylovými skupinami, dvoma až piatimi atómami halogénu alebo atómom halogénu a alkylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, prípadne atómom fluóru substituovanú naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo prípadne atómom halogénu alebo alkylovou skupinou substituovanú tienylskupinu,

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom A nemôže byť jednoduchá väzba, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R¹⁰ atóm vodíka a kde, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu uvedené alkylové, alkoxylové, alkyltio alkylsulfonylové zvyšky obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru, chlóru alebo brómu.

Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la)

kde n je číslo 0 alebo 1, m je číslo 1 alebo 2, p je číslo 0 alebo 1,

A znamená jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,

W¹ a W² znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,

X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu >NR' R¹ až R⁴ znamenajú atóm vodíka alebo jeden alebo dva zo zvyškov R¹ až R⁴ nezávisle od seba znamenajú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxy-, alkyltio, alebo dialkylaminoskupinou alebo prípadne atómom halo? génu substituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a ostatné zvyšky R¹ až R⁴ znamenajú atóm vodíka, R⁵ a R⁶, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo atóm halogénu, alkylovú alebo alkoxyskupinu,

R⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R⁹ znamená atóm vodíka

R¹¹ znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne jedným alebo dvoma atómami halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmefylovou, metoxy-, kyano, nitro-, metylsulfonyl alebo fenylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, dvoma trifluórmetylovými skupinami alebo atómom halogénu a mefylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, tromi až piatimi atómami fluóru substituovanú fenylovú skupinu, pripadne atómom fluóru substituovanú naftylovú skupinu, tetrahydronaftyl alebo pyridylskupinu alebo pripadne atómom halogénu substituovanú tienylovú skupinu a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom A nemôže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfenylovú skupinu a R¹⁰ atóm vodíka a pritom, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu uvedené alkylové zvyšky obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ich enantioméry, diastereoméry a ich soli.

Zvlášť výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom n znamená číslo 0 alebo 1, m znamená číslo 1 alebo 2, p znamená číslo 0 alebo 1,

A znamená jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka alebo alkylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,

W¹ a W² znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlik-uhlík,

X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,

Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NR'',

R¹ až R⁴ znamenajú vždy atóm vodíka alebo jeden alebo dva zvyšky R¹ až R⁴ nezávisle od seba znamenajú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a ostatné zvyšky R¹ až R⁴ znamenajú vždy atóm vodíka

R⁵ a R⁶, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo halogénu, metylovú alebo metoxyskupinu,

R⁸ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu

R⁹ znamená atóm vodíka

R¹⁰ znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne jedným alebo dvoma atómami halogénu, piatimi atómami fluóru, alkylovou skupinou, jednou alebo dvoma trifluórmetylovými skupinami alebo atómom halogénu a alkylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, v polohe 4 prípadne atómom fluóru substituovanú 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo 4-bifenylovú skupinu alebo prípadne atómom halogénu substituovanú tienylovú skupinu a

R¹¹ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom A nemôže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R¹⁰ znamená atóm vodíka a kde, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu uvedené alkylové časti obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru, chlóru, ich enantioméry, diastereoméry a ich soli.

Najvýhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde n znamená číslo 0 alebo 1, m znamená číslo 1, p znamená číslo 0 alebo 1,

A znamená jednoduchú väzbu,

W¹ a W² znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlik-uhlík,

X znamená karbonylovú skupinu,

Y znamená atóm kyslíka,

R¹ až R^s znamenajú vždy atóm vodíka,

R⁷ znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo metylovú skupinu,

R⁸ a R⁹ znamenajú vždy atóm vodíka,

R¹⁰ znamená fenylovú skupinu v polohe 4 substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, 4-chlór-3-metylfenylovú skupinu, 5-chlór-2-tienylskupinu alebo cyklohexylovú skupinu a ich soli, najmä však zlúčeniny:

1) 1 -(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,

2) 1 -(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl)benzylidénjpiperidín,

3) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l -(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín,

4) 1 -(4-chlór-3-metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperídín,

5) 1 -(4-fluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénJpiperidín,

6) l-(5-chlór-2-tienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,

7) l-cyklohexánkarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,

8) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]-l-(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín,

9) 1 -(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín,

10) l-(4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpyrolidín,

11) l-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,

12) l-(4-chlórbenzoyl)-4-[3-metyl-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín a ich soli.

Spôsoby výroby

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť nasledujúcimi spôsobmi:

a) reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (II)

kde m, p, A W¹, W², X a R⁷ až R¹⁰ majú skôr uvedené významy a R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka so zlúčeninami všeobecného vzorca (III)

(III) , v ktorom n, Y a R¹ až R⁶ majú uvedený význam.

Reakcia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, napr. alkohole, ako je metanol, etanol alebo propanol, v éteri, ako je napríklad dietyléter, di-n-propyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, v dimetylformamide, dimetylsulfoxide alebo v zmesi uvedených rozpúšťadiel, prípadne za prítomnosti činidla, ktoré viaže halogénvodík, ako sú terciáme amíny, uhličitan sodný alebo uhličitan vápenatý pri teplote medzi 0 až 100 °C. Výhodne sa reakcia však vykonáva v alkohole, ako je metanol alebo etanol pri teplote medzi 20 až 80 “C. Výhodne sa zlúčeniny všeobecného vzorca (II) použijú ako soli, výhodne ako hydrochlorid a reakcia sa vykonáva za prítomnosti anorganických alebo organických báz, výhodne terciámych organických aminov alebo etyldiizopropylamínu alebo v prebytku zlúčenín všeobecného vzorca (III).

b) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n, m, p, A, X, Y a R¹ a R¹⁰ majú uvedené významy a W¹ a W² spolu tvoria väzbu uhlik-uhlík:

reakciou fosfonoesterov všeobecného vzorca (IV)

v ktorom n, Y a R¹ až R⁸ majú uvedené významy a

R¹³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, so zlúčeninami všeobecného vzorca (V)

kde m, p. A, X, R⁹ a R¹⁰ majú uvedené významy.

Reakcie sa výhodne vykonávajú vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v éteri, ako jc dietyléter, di-n-propyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán alebo v uhľovodíku, ako je napríklad benzén, toluén, n-hexán alebo cyklohexán alebo v zmesi uvedených rozpúšťadiel, výhodne však v zmesi tetrahydrofuránu a n-hexánu alebo v zmesi tetrahydrofuránu a cyklohexánu. Pritom sa najprv zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) pri teplote medzi -78 až 20 °C prevedú vhodnými bázami, ako je napríklad n-butyllítium, fenyllítium, amid sodný, hydrid sodný alebo lítiumdiizopropylamid, na zodpovedajúce fosfátové anióny a tieto sa potom nechajú pri teplote medzi -78 až 100 °C , výhodne pri teplote medzi -15 až 50 °C reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (V). Ak zlúčenina všeobecného vzorca (IV) obsahuje hydroxyskupinu, odporúča sa túto pred vykonaním reakcie chrániť vhodnou chrániacou skupinou, ako je napríklad silylová skupina a chrániacu skupinu opäť po skončení reakcie odštiepiť. Ako silylačné činidlo je vhodný napr. trimetylchlórsilán. Odštiepenie sa vykonáva napríklad pomocou kyslej hydrolýzy alebo spracovaním s fluoridovými iónmi, napr. s fluoridom céznym alebo tetrabutylamóniumfluoridom.

c) Reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VI)

- H (vi), kde n, m, p, W¹, W², Y a R¹ až R⁹ majú uvedené významy, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII)

Z'-X-A-R¹⁰ (VII), kde

A X a R¹⁰ majú uvedené významy a

Z¹ predstavuje reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo imidazolidovú skupinu.

Ak Z¹ znamená atóm halogénu, vykonávajú sa reakcie vo vhodnom rozpúšťadle ako je dietyléter, toluén, metylénchlorid a podobne, výhodne pri teplotách medzi -50 °C až 50 °C a za prítomnosti halogénvodíka viažuceho činidla, ako sú terciáme amíny, uhličitan sodný alebo uhličitan vápenatý. Môžu byť použité nielen voľné amíny všeobecného vzorca (VI), ale aj ich soli, z ktorých môžu byť in situ uvoľnené amíny vhodnými bázami, napr. terciáme amíny.

Ak Z¹ znamená imidazolidový zvyšok, vykonávajú sa reakcie výhodne v inertnom rozpúšťadle, ako je xylén alebo tetrahydrofiirán, pri teplotách medzi teplotou miestnosti a teplotou varu reakčnej zmesi.

Ak zlúčenina všeobecného vzorca (VI) obsahuje hydroxyskupinu, môže byť reakcia obmenená tak, že sa použijú dva ekvivalenty zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) a po skončení reakcie sa esterová skupina vzniknutá z hydroxyskupiny opäť zmydelní.

Prípadne vykonané zmydelnenie takto vytvorenej esterovej skupiny sa vykonáva výhodne alkalickou hydrolýzou vo vodnom rozpúšťadle, napr. vo vode, izopropanole/vode, tetrahydrofuráne/vode alebo dioxáne/vode, prípadne za prítomnosti bázy alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný pri teplotách medzi 0 až 100 °C.

d) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n, m, p, X a R⁷ až R⁹ majú skôr definovaný význam, A znamená jednoduchú väzbu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, W¹ a W² známe- » najú vždy atóm vodíka a Y znamená atóm kyslíka alebo í skupinu >NRⁿ, kde R¹¹ má skôr definovaný význam, R¹ až R⁶ s výnimkou alkyltioskupinou substituovaných priamych alebo rozvetvených alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka a R¹⁰ s výnimkou prípadne atómom halogénu substituované tionylové skupiny, majú skôr definovaný význam, kde A môže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R¹¹ znamená atóm vodíka: hydrogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ)

n, m, p, X a R⁷ až R⁹ majú definovaný význam, A' znamená jednoduchú väzbu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, W¹ a W²’ spoločne znamenajú väzbu uhlík-uhlík a Y' znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NRⁿ, kde R¹¹ má definovaný význam, R¹ až R⁶ s výnimkou alkyltioskupinou substituovaných priamych alebo rozvetvených alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka a R¹¹ s výnimkou prípadne atómom halogénu substituované tienylové skupiny, majú skôr uvedené významy, pričom A nemôže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R¹¹ atóm vodíka.

Hydrogenácia sa vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle ako je alkohol, napríklad metanol, etanol alebo propanol, prípadne v etylacetáte, v éteri, napríklad v dietyléteri, tetrahydrofúráne alebo dioxáne alebo v ich zmesiach s katalytický uvoľneným vodíkom, napr. s vodíkom za prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, ako je Raney-nikel, ródium,

SK 281222 Β6 paládium, paládium na uhlí, platina alebo platina na uhlí a tlaku vodíka od 70 kPa do 3500 kPa, výhodne 350 kPa až 700 kPa, pri teplotách medzi 0 až 100 °C, výhodne však pri teplote miestnosti.

Pri uvedenej hydrogenácii sa môže atóm halogénu uvedený vo zvyškoch R¹ až R⁶ pripadne zameniť atómom vodíka.

e) Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n, m, p, Á X, W¹, W² a R¹ až R¹⁰ majú uvedené významy a Y znamená atóm kyslíka:

cyklizujú sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)

v ktorých n, m, p, A, X, W¹, W² a R¹ až R¹⁰ majú definovaný význam.

Cyklizácia sa výhodne vykonáva vo vhodnom rozpúšťadle, napr. v dietyléteri, tetrahydrofúráne, dioxáne, dietylénglykoldimetyléteri, metylénchloride, chloroforme, benzéne, toluéne alebo n-hexáne alebo v zmesi týchto uvedených rozpúšťadiel za prítomnosti činidla, ktoré odoberá vodu, ako je kombinácia dialkylesteru kyseliny azodiuhličitej a trifenylfosfínu alebo metyl-N-(trietylamóniumsulfonyl)karbamátu (Burgessovo činidlo) pri teplote medzi 0 až 150 “C, výhodne pri teplote medzi 0 až 100 °C. Použitie Burgessovho činidla na výrobu oxazolínov je opísané v Tetrahedron Letters 33,907 - 910 (1992). Ďalšia cyklizačná metóda je opísaná v Tetrahedron Letters 33, 2807 - 2810 (1992).

Uvedeným spôsobom pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné čistiť o sebe známymi metódami, napr. kryštalizáciou, destiláciou alebo chromatografiou a izolovať. Môžu sa o sebe známymi metódami previesť na svoje adičné soli s kyselinami anorganickými alebo organickými. V zlúčeninách podľa predloženého vynálezu, majúcich vzorec (I), môžu byť podľa charakteru zvyškov R' až R⁶ s nimi spojené atómy uhlíka v opticky aktívnej forme. Vynález zahŕňa tak čisté izoméry, ako aj zmesi rôznych izomérov.

Východiskové materiály

Východiskové materiály všeobecného vzorca (II) je možné vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca (IX) .____. R⁸ O

J._0R13

R⁷ W>

kde

R⁷ a R⁸ majú uvedený význam, R¹³ predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka a D predstavuje kyano alebo alkoxykarbonylovú skupinu, s ketónmi všeobecného vzorca (V)

kde m, p, A, X, R⁹ a R¹⁰ majú už uvedený význam, za prítomnosti báz, ako je napríklad n-butyllítium, fenyllítium, nátriumamid, hydrid sodný alebo lítiumdiizopropylamid a prípadne s nasledujúcou hydrogenáciou takto získanej olefinickej väzby.

Alternatívna metóda na výrobu zlúčenín vzorca (IX), kde m, p, A, W¹, W², X a R⁷ až R¹¹ majú uvedený význam a D znamená alkoxykarbonyl alebo kyanoskupinu, spočíva v tom, že fosfonoester vzorca (X), kde R⁷, R⁸ a R¹³ majú uvedený význam a D znamená alkoxykarbonyl alebo kyanoskupinu, reaguje s ketónmi všeobecného vzorca (IX)

kde m, p a R⁹ majú definovaný význam.

Potom sa odstráni benzylový zvyšok, napríklad reakciou s 1-chlóretylesterom kyseliny chlórmravčej tak, že sa vytvorený uretán odštiepi metanolon a potom sa nechá reagovať so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII)

Z'-X-A-R¹⁰ (VII), kde

A, X a R¹⁰ majú uvedené významy a Z¹ znamená reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, ako napr. atóm halogénu, výhodne atóm chlóru alebo imidazolidovú skupinu. Olefinická dvojitá väzba môže byť potom, ak je to žiaduce, hydrogenovaná.

Fosfonoestery všeobecného vzorca (X) je možné pripraviť Arbusowovou reakciou z halogenidov vzorca (XII)

kde m, p, A, W¹, W², X a R⁷ až R¹⁰ majú definovaný význam a D predstavuje kyanoskupinu, reakciou s alkoholmi vzorca R¹²OH, kde R¹² znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, za prítomnosti chlorovodíka.

Zlúčeniny vzorca (IX), v ktorých D predstavuje kyano alebo alkoxykarbonylovú skupinu, sú pripraviteľné reakciou fosfonoesterov vzorca (X) kde

R⁷ a R⁸ majú definovaný význam, D znamená kyano alebo alkoxykarbonylovú skupinu a Hal znamená atóm halogénu, ako je napríklad atóm chlóru alebo brómu a trialkylfosfitov vzorca (Rl³0)₃P, kde R¹³ má skôr definovaný význam. Výhodný variant reakcie na výrobu zlúčenín vzorca (X), kde R⁸ znamená alkylovú skupinu, spočíva v tom, že sa najskôr pripravia zlúčeniny vzorca (X), kde R⁸ znamená atóm vodíka a tieto sa potom nechajú reagovať s alkylačným činidlom vzorca R⁸-Z², kde R⁸ znamená definovaný alkylový zvyšok a Z² znamená atóm halogénu, ako je atóm chlóru, brómu alebo jódu alebo sulfonyloxyskupinu.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (XII) sú známe z literatúry, prípadne je možné ich pripraviť o sebe známymi metódami.

Fosfonoestery všeobecného vzorca (IV) je možné získať z fosfonoesterov všeobecného vzorca (XIII)

kde

R⁷, R⁸ a R¹² majú definovaný význam a

R¹³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (III).

Fosfonoestery vzorca (ΧΙΠ) sa pripravia z fosfonoesterov vzorca (X), kde D znamená kyanoskupinu, reakciou s alkoholmi vzorca R^I2OH, kde R¹² má definovaný význam, za prítomnosti chlorovodíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa získajú reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XIV) /~^ία12\

N - H

1₉ (XIV), kde m, p a R’ majú uvedený význam, so zlúčeninami všeobecného vzorca (VII).

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) je možné pripraviť z fosfonoesterov všeobecného vzorca (IV) reakciou so zlúčeninami všeobecného vzorca (XV)

N - R (ch₂)^ r⁹ W, kde m, p a R⁹ majú uvedený význam a R¹⁴ znamená trifenylmetylovú alebo terc-butyloxykarbonylovú skupinu, za prítomnosti silných báz, ako je n-butyllítium, fenyllítium, amid sodný, hydrid sodný alebo lítiumdiizopropylamid a prípadne nasledujúcou katalytickou hydrogenáciou vytvorenej olefinickej dvojité väzby, ako aj odštiepením definovaných zvyškov R¹⁴ pomocou kyseliny trifluóroctovej, pričom v prípade trifenylmetylovej zlúčeniny môže byť táto chrániaca skupina súčasne odštiepená hydrolyticky.

Alternatívna metóda výroby zlúčenín všeobecného vzorca (VI), kde p znamená číslo 0, m číslo 1 a R⁸ znamená atóm vodíka a n, W¹, W², Y, R’ až R⁷, ako aj R⁹ majú definovaný význam, spočíva v tom, že sa najskôr zlúčenina všeobecného vzorca (XVI)

I

COCHj (xvi), v ktorej

R⁹ má definovaný význam, kondenzuje s aldehydom vzorca (XVII)

kde

R⁷ má definovaný význam, za súčasného odštiepenia N-acetylového zvyšku, potom sa nechá pôsobením chlorovodíka reagovať s alkoholom vzorca R¹²OH, v ktorom R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka a takto získaný medziprodukt sa cyklizuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

(ΠΙ), v ktorom n, Y a R¹ až R^s majú uvedené významy. Potom sa amidová skupina redukuje napríklad lítiumalumíniumhydridom a ak to je žiaduce, hydrogenuje sa olefinická dvojitá väzba.

Východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) je možné vyrobiť zo zlúčenín všeobecného vzorca (IX), v ktorom m, p, W¹, W², X, A ako aj R⁷ až Rⁿ majú definované významy a D znamená alkoxykarbonylovú skupinu, zmydelnením alkoxykarbonylovej skupiny a reakciou vzniknutej karboxylovej kyseliny najskôr s N,N'-karbonyldiimidazolom a potom so zlúčeninami vzorca (III), v ktorom n aTR* až R⁵ majú skôr definovaný význam a Y predstavuje atóm kyslíka.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú zaujímavé biologické vlastnosti. Predstavujú inhibítory enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy. Vzhľadom na svoje biologické vlastnosti sú zvlášť vhodné na liečbu a profylaxiu hyperlipidémií, najmä hypercholesterolémie, hyperlipoproteinémie a hypertriglyceridémie a následkom nich vzniknutých aterosklerotických zmien ciev s ich následnými ochoreniami, ako je koronárna srdcová choroba, cerebrálna ischémia, Claudicatio intermittens, gangrény a podobne.

Na liečbu takýchto ochorení môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použité buď samostatne na monoterapiu alebo v kombinácii s inými substanciami, ktoré znižujú obsah cholesterolu alebo lipidov, pričom sa zlúčeniny výhodne môžu spracovávať ako orálne prípravky, prípadne aj do formy čapíkov ako rektálne prípravky. Ako partneri v takejto kombinácii prichádzajú napríklad do úvahy:

• živice, ktoré viažu žlčové kyseliny, ako napríklad Cholestyramín, Cholestípol a podobné, • zlúčeniny, ktoré potláčajú resorpciu cholesterolu, ako napr. Sitosterol a Neomycin, • zlúčeniny, ktoré zasahujú do biosyntézy cholesterolu, ako napr. HMG-CoA-reduktázové inhibítory ako lovastatín, simvastatín, pravastatín a podobné, • inhibítory skvalén-epoxydázy, ako napr. NB 598 a analogické zlúčeniny, ako aj • inhibítory skvalén-syntetázy ako napríklad zástupcovia skupiny izoprenoid-(fosfinylmetyl)fosfonátov a skvalestatín.

SK 281222 Β6

Ako ďalších možných kombinačných partnerov je možné ešte uviesť skupinu fibrátov ako clofibrát, bezafibrát, gemfibrozil a iné, kyselinu nikotínovú, ich deriváty a analógy ako napríklad acipimox, ako aj probucol.

Ďalej sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na liečenie chorôb, ktoré súvisia s nadmernou bunkovou proliferáciou. Cholesterol je podstatnou bunkovou súčasťou a musí byť na bunkovú proliferáciu, to znamená na delenie buniek, dostupný v dostačujúcom množstve. Inhibícia bunkovej proliferácie inhibíciou biosyntézy cholesterolu je napríklad opísaná na príklade buniek hladkých svalov pomocou inhibítora HMG-CoA-reduktázy lovastatínu mevinolínového typu, ako bol skôr uvedený.

Ako príklady chorôb, ktoré súvisia so zvýšenou bunkovou proliferáciou, je potrebné najskôr uviesť nádorové choroby. V bunkových kultúrach a v pokusoch in vivo bolo zistené, že pokles sérového cholesterolu alebo zásah do biosyntézy cholesterolu inhibítormi HMG-CoA-reduktázy potlačuje rast tumorov (Lancet 339, 1154 - 1156 (1992)). Zlúčeniny vzorca (I) sú preto vzhľadom na ich inhibujúce pôsobenie na biosyntézu; cholesterolu potenciálne vhodné na liečbu nádorových chorôb. Môžu pritom byť používané samotné alebo na podporu známych liečebných princípov.

Ďalšími príkladmi sú hyperproliferatívne kožné ochorenia, ako je napríklad psoriasis, karcinóm bazálnych buniek, karcinóm doštičkového epitelu, keratosis a poruchy keratinizácie. Používaný výraz „psoriasis“ označuje hyperproliferatívne-zápalové ochorenie kože, ktoré mení regulačný mechanizmus kože. Zvlášť sa vytvárajú lézie, ktoré obsahujú primáme a sekundárne zmeny proliferácie v epidermis, zápalové reakcie kože a expresiu regulátorových molekúl, ako sú lymfokíny a zápalové faktory. Psoriatická koža je morfologicky typická zosilneným usadzovaním buniek epidermu, zhrubnutým epidermom, abnormálnou keratinizáciou zápalového bunkového infiltrátu vo vrstve kože a polymorfonukleámou infiltráciou leukocytov do epidermu, ktoré podmieňujú bazálny bunkový cyklus. Ďalej sú prítomné hyperkeratotické a parakeratotické bunky. Výraz „keratosis“, „karcinóm bazálnych buniek“ „karcinóm doštičkového epitelu“ a „poruchy keratinizácie“ sa vzťahuje na hyperproliferatívne choroby kože, pri ktorých je regulačný mechanizmus proliferácie a diferenciácie kožných buniek prerušený.

Zlúčeniny vzorca (I) sú účinné ako antagonisty kožnej hyperproliferácie, t. j. ako prostriedky, ktoré potláčajú hyperproliferáciu ľudských keratinocytov. Zlúčeniny sú vhodné ako prostriedky na liečbu hyperproliferatívnych kožných ochorení, ako je psoriasis, karcinómy bazálnych buniek, poruchy keratinizácie a keratosis. Na liečbu týchto chorôb môžu byť zlúčeniny vzorca (I) aplikované buď orálne alebo topicky, pričom môžu byť použité buď samotné vo forme monoterapie alebo v kombinácii so známymi účinnými látkami.

Ďalej je možné uviesť chirurgické zásahy ako PTCA (perkutánna transluminálna koronárna angioplastia) alebo bypassoperácia riešiaca hyperproliferatívne cievne choroby, ako je stenóza a cievna uzávera, ktoré sú spôsobené proliferáciou buniek hladkých svalov. Ako bolo uvedené je možné túto bunkovú proliferáciu, ako je známe, potlačiť HMG-CoA-reduktázovými inhibítormi mevinolínového typu, ako je lovastatín. Vzhľadom na ich inhibičné pôsobenie na biosyntézu cholesterolu sú tiež tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na liečenie a profylaxiu týchto chorôb, pričom sa používajú buď samotné alebo v kombinácii so známymi účinnými látkami, ako je napr. intravenózne aplikovaný heparín, výhodne sa uvedené zlúčeniny aplikujú orálne.

Ďalšou možnosťou použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu je profylaxia a liečba žlčových kameňov. Tvorba žlčových kameňov sa vysvetľuje tak, že koncentrácia cholesterolu v žlči prekračuje maximálnu rozpustnosť cholesterolu v kvapaline žlčníka, čím dochádza k vylučovaniu cholesterolu vo forme žlčových kameňov. Látky znižujúce lipidy zo skupiny fibrátov vedú k zvýšenému vylučovaniu neutrálnych steroidov žlčou a zvyšujú sklon k tvorbe žlčových kameňov.

Napriek tomu nevedú látky potlačujúce biosyntézu cholesterolu, ako lovastatín alebo pravastatín, k zvýšenej tvorbe žlčových kameňov, naopak môžu spôsobiť redukciu koncentrácie cholesterolu v žlči a tým znižovať takzvaný litogénny index, meradlo pravdepodobnosti tvorby žlčových kameňov. Toto je opísané v Gut 31, 348 - 350 (1990) ako aj v Z. Gastroenterol. 29,242 - 245 (1991).

V Gastroenterológii 102, č. 4, č. 2, A 319 (1992) je opísaná účinnosť lovastatínu na rozpustenie žlčových kameňov, zvlášť v kombinácii s kyselinou ursodeoxycholovou. Vzhľadom na svoju účinnosť sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) preto tiež vhodné na profylaxiu a liečbu žlčových kameňov. Môžu byť používané buď samotné alebo v kombinácii so známymi terapiami, ako je napríklad liečba kyselinou ursodeoxycholovou alebo vlnová litotripsia, výhodne formou orálnej aplikácie.

Konečne sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) vhodné na terapiu infekcií spôsobených patogennými plesňami, ako je napr. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp., a iné. Ako už bolo uvedené, nie je konečným produktom biosyntézy sterolov v organizme plesní cholesterol, ale na integritu a íúnkciu plesňových membrán podstatný ergosterol. Inhibícia biosyntézy ergosterolov vedie preto k poruchám rastu a prípadne k uhynutiu plesňových organizmov.

Na ošetrenie mykóz môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) aplikované buď orálne alebo topicky. Môžu pritom byť použité buď samostatne alebo v kombinácii so známymi antimykoticky účinnými látkami, zvlášť s takými, ktoré zasahujú do iných stupňov biosyntézy sterolov, ako sú napríklad látky potláčajúce skvalén-epoxidázu terbinafín a naňifln alebo inhibitory lanosterol-14a-demetylázy azolového typu, ako je napríklad ketoconazol a fluconazol.

Ďalšia možnosť použitia zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa týka použitia pri chove hydiny. Pokles cholesterolu vo vajciach použitím HMG-CoA-reduktázových inhibítorov lovastatínu na nosnice je opísaný (FASEB Joumal 4, A 533, Abstracts 1543 (1990)). Výroba vajec chudobných na cholesterol je stredom záujmu, pretože zaťaženie tela cholesterolom vajciami so zníženým obsahom cholesterolu bez zmeny výživy je takto možné znížiť. Vzhľadom na ich inhibičné pôsobenie na biosyntézu cholesterolu môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) nájsť aj použitie pri chove hydiny na výrobu vajec chudobných na cholesterol, pričom sa substancie výhodne používajú ako prísada ku krmivu.

Biologická účinnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) bola stanovená nasledujúcimi metódami:

I. Meranie potlačenia vstavby ^l4C-acetátu do digitonínom zrážateľných steroidov:

Metóda

Ľudské pečeňové bunky (HEP-G2) sa po trojdňovej kultivácii stimulujú 16 hodín v médiu zbavenom cholesterolu. Testované substancie (rozpustené v dimetylsulfoxide, konečná koncentrácia 0,1 %) sa pridajú počas tejto stimulačnej fázy. Potom sa po prídavku 200 pmol/l 2-^l4C8

SK 281222 Β6

-acetátu vykonáva ďalšia inkubácia dve hodiny pri 37 °C v termostate.

Po oddelení buniek a zmydelnení sterolesteru sa po extrakcii sterol vyzráža digitonínom. ‘“C-acetát zabudovaný do digitonínom vyzrážaného sterolu sa stanoví scintilačným meraním.

Meranie potlaéovacou účinnosťou sa vykonáva pri testovaných koncentráciách 10'⁷ mol/1 a 10'⁸ mol/1. Napríklad boli získané výsledky testov nasledujúcich zlúčenín A až AG všeobecného vzorca (I) získané pri nasledujúcich testovaných koncentráciách:

A = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín.

B = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl)benzylidénjpiperidín,

C = 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(4-triíluórmetylbenzoyljpiperidín,

D = l-(4-chlór-3-metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,

E = l-(4-fluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,

F = l-(5-chlór-2-tienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,

G = l-cyklohexánkarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,

H = 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]-l-(4-trifluórmetylbenzoyljpiperidín,

I = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín,

K = l-(4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]pyrolidín,

L = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,

K = l-(4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]pyrolidín

L = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

M = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[3-metyl-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

N = l-(4-chlórbenzoylsulfonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

O = l-(4-chlórbenzoylsulfonyl)-4-[4-(2-imidazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

P = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-tiazolin-2-yl)benzyl]piperidín

Q = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(S-5-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

R = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(R-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

S = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)-benzylidénjpiperidín

T = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(5-dietylaminometyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén)piperidín

U = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(4-hydroxymetyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín

V = 4-[4-(S-4-benzyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(4-chlórbenzoyljpiperidín

W = l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-a-metylbenzylidénjpiperidín

X = l-(5-chlór-2-tienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

Y = l-(4-kyanobenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

Z = 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(pentafluórbenzoyljpiperidín

AA = l-benzoyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidin

AB - l-(4-terc.butylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

AC = l-(4-metoxybenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

AD = l-(4-brómbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

AE = l-(4-nitrobenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

AF = l-(4-chlórfenylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

AG = l-(l-naňylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín

Hodnoty v percentách vyjadrujúce ako uvedené zlúčeniny potláčajú zabudovanie ¹⁴C-acetátu, sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

moUI	------ΪΓ------	1(T
A	81	-58
B	-------77-------	41
c	Sô	-74
D	-M
E	-81	•36
F	-M	45
δ	-80	US
H	-56
1	49	•TS
K	4ô	46
Ľ	43	4ž
M	-76	42
N	-88	-63
0	-45	-1
P	-U	4
ó	-BÔ	-44
R	-88	-57
é	-24	0
T	-8t	-Ž9
U	-80	41
v	•2é	-is
w	•77	-3Í
x	44	48
Y	-74	41
z	-4$	4
ÄÄ———	-70	4S
AB	-18	4
AC	-25	-16 J
AD	-85	-44
ÄÉ	-71	-22
AF	-63	-Ž2
AG	-67	-30

Ako bolo uvedené, sú v literatúre opísané jednotlivé'inhibítory enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterolcyklázy, ktoré sa však veľmi líšia štruktúrne od zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu. Zlúčeniny podľa vynálezu sú najbližšie štruktúrne podobné zlúčeninám všeobecného vzorca (I), a sú opísané v EP 0468457 Al. Na porovnanie bol preto príklad 1 z tejto publikácie skúšaný uvedenou metódou v koncentráciách 10’⁵ mol/1 a 10’⁶ mol/1. Bola pritom vykázaná hodnota potlačenia 41 % pripadne 13 % a tieto zlúčeniny sú v porovnaní so zlúčeninami všeobecného vzorca (I) výrazne horšie.

II. Meranie účinnosti in vivo na potkanoch po orálnom podaní

Inhibícia enzýmu 2,3-epoxyskvalén-lanosterol-cyklázy pôsobí zvýšenie hladiny 2,3-epoxiskvalénu v pečeni a plazme. Množstvo vytvoreného 2,3-epoxyskvalénu slúži preto ako priame meradlo na účinnú silu na zvierati. Stanovenie sa vykoná podľa nasledujúcej metódy: Samčekovia potkanov Wistar (160 až 190 g telesnej hmotnosti) obdržali prehítacou sondou skúšanú substanciu v

1,5 % vodnej metylcelulóze. 5 hodín po aplikácii sa krv odoberie retroorbitálne z venenplexus. Plazma sa spracuje metódou podľa Bligha a Dyera (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912 (1950)), prečistí sa cez stĺpec a potom sa analyzuje pomocou HPLC.

SK 281222 Β6

Získané vrcholy sa identifikujú pomocou štandardov a kvantifikujú sa. Ako vnútorný štandard slúži preskúšanie reprodukovateľnosti výsledkov.

Pokusy sa vykonávajú s koncentráciami 0,1 prípadne 1,0 mg/kg. V nasledujúcej tabuľke sú zahrnuté výsledky uvedených substancií A až M:

Koncentrácia 2,3-epoxyskvalénu (pg/ml) v plazme (potkanov)

mg/kg	0,1	1,0
Á	0,71	5ŤŠ
8	0,46	3,14
C	0,91	5.SÔ
D	0,70	335
E	ó,07	δίδδ
ŕ	0,00	ťôô
Q	S3Š	6,3i
H	1.70	9,15
1		8,41
k	0.0	4,14
Ľ	6.44	K33
M	0,78	6,53

Na kontrolných zvieratách neboli za pokusných podmienok dosiahnuté merateľné hladiny 2,3-epoxyskvalénu.

Pri žiadnom z inhibítorov enzýmu 2,3-epoxyskvalénlanosterol-cyklázy opísaných v literatúre, nebola až dosiaľ opísaná inhibícia biosyntézy cholesterolu.

III. Zníženie lipidov u normolipemických zlatých škrečkoch

Samci zlatých škrečkov sa kŕmia ad lib. po 12 dní diétou pre škrečkov zbavenou cholesterolu. Na konci pokusu sa stanoví celkový cholesterol, HDL-frakcie a frakcie VLDL+LDL štandardnými metódami, pričom na porovnanie je vykonaný rovnaký pokus s kontrolnou skupinou kŕmenou bez testovanej substancie.

Bolo skúšané pôsobenie uvedenej substancie A na zníženie lipidov. Výsledok je uvedený v nasledujúcej tabuľke.

Koncentrácia	celkový cholesterol	VLDĽ+LDL	HDL
0,01%	-ifl.šii	-25.0%	-12,4 %
0,03%		-31,2%	-1>,5
		-30,6%	Täj8%

IV. Stanovenie litogénneho indexu na normolipemických zlatých škrečkoch

Litogénny index je meradlom sklonu k tvorbe žlčových kameňov a je definovaný ako pomer maximálnej rovnovážnej rozpustnosti cholesterolu pri uvedenej koncentrácii kyseliny žlčovej a fosfolipidov a aktuálnej koncentrácii cholesterolu v mol. %. Stanoví sa podľa metódy Careye a Smalla, opísané v J. Clin. Investig. 61, 998 - 1026 (1978). Čím vyšší je litogénny index, tým vyššia je pravdepodobnosť tvorby žlčových kameňov. Stanovenie litogénneho indexu bolo vykonané nasledovne:

Samci zlatých škrečkov sa 20 dní kŕmia ad. lib. diétou pre škrečkov zbavenou cholesterolu. Testované substancie sa primiešajú do potravy v koncentrácii 0,01 až 0,1 %. Na konci času pokusu sa stanoví celkový cholesterol v krvi, HDL-frakcia a VLDL+LDL-frakcia a v žlči žlčové kyseliny, cholesterol a fosfolipidy štandardnými metódami.

Testovaná bola skôr uvedená zlúčenina A. Bol stanovený percentuálny úbytok litogénneho indexu, podľa kontroly. Výsledok je uvedený v nasledujúcej tabuľke.

Koncentrácia	togérmy index
0,01%	•24%
0,03%
STS

n. s. bezvýznamný

V. Potlačenie bunkovej proliferácie

Normálne ľudské epidermálne keratinocyty (NHEK) sa kultivujú v keratinocytovom rastovom médiu (Gibco) v zvlhčenej atmosfére, obsahujúcej 5 % CO₂. Bunky z tretieho pasážovania sa vysejú v hustote 12 000 buniek/ml.

Po 24 hodinách sa pridá do média testovaná substancia a stanoví sa počet buniek po ďalších 48 hodinách. Výsledky sa vypočítajú vztiahnuté na kontrolu a sú vyjadrené ako percentuálny pokles počtu buniek.

Skúšaná bola proliferáciu potláčajúca účinnosť uvedenej zlúčeniny A v porovnaní so simvastatínom v koncentráciách 10⁶ až 10'° mol/1.

Výsledky sú uvedené v nasledujúcej tabuľke:

	104	10·'	10*	10*	ϊσ™—
A	•72%	-73%	-70%	-48%	W
strmá siatin	-68%	-51%	35S	-21%	-7%

VI. Stanovenie íúngistatickej účinnosti

Fungistatická účinnosť sa stanoví testom v sériovom riedení (mikrotitertest). Ako živné médium slúžia Sabouraudbujón. Inokulum obsahuje asi 104 až 105 KBE/ml (KBE = kolónia tvoriaca jednotky), čas rozmnožovania trvá 2 až 4 dni pri 26 °C.

Stanoví sa minimálna potláčajúca koncentrácia (MHK) t. j. najnižšia koncentrácia, ktorá zaručene už neumožní rast, ako aj najnižšia koncentrácia, pri ktorej v porovnaní s kontrolou dochádza k zníženiu rastu testovaných zárodkov.

Skúšaná bola skôr uvedená zlúčenina (I). Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke.

	Mrt< μΙήηΙ	potlačenie restu Ui/mi
Carôfe atofcans ATCC10231	1ŽÔ	54
Rhodotofuto ruhn 49	128	32
Sttcc. caifsbtfffiteis ATCC 9080	128	64
AspergHus rúgtr ATCC 16404	>1024	Ižô
Trichoptiyfofi mentagróphytea ATCC 9129	515
Penidttum notatum CBS19746	128	6Γ

Zlúčeniny A až I sa ukazujú pri kuratívnom dávkovaní ako netoxické. Napríklad zlúčeniny A, H a I po orálnej aplikácii 100 mg/kg raz denne po 4 dni, nemajú u myší žiadne toxické účinky.

Na farmaceutické použitie je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) spracovať bežnými spôsobmi do obvyklých foriem farmaceutických prípravkov na orálne, rektálne a topické podanie.

Prípravky na orálne podanie zahŕňajú napríklad tablety, dražé a kapsuly, na rektálne podanie prichádzajú do úvahy čapíky. Denná dávka je medzí 1 až 1200 mg pre človeka s telesnou hmotnosťou 60 kg, výhodne však je denná dávka od 5 do 100 mg pre človeka s telesnou hmotnosťou 60 kg. Denná dávka je výhodne rozdelená do 1 až 3 jednotlivých dávok.

SK 281222 Β6

Pri topickom podaní môžu byť zlúčeniny spracované do prípravkov, ktoré obsahujú asi 1 až 1000 mg, najmä 10 až 300 mg účinnej látky na deň. Denná dávka výhodne je rozdelená do 1 až 3 jednotlivých dávok.

Topické prípravky zahŕňajú gély, krémy, lotiony, masti, púdre, aerosóly a iné prípravky používané na liečbu kože. Účinné množstvo na topické použitie je 1 až 50 mg na gram prípravku, výhodne však 5 až 20 mg na gram prípravku. Vedľa použitia na koži môžu topické prípravky podľa predloženého vynálezu byť použité aj na ošetrovanie slizníc, ktoré sú prístupné topickému ošetreniu. Napríklad môžu byť topické prípravky nanesené na sliznice úst, spodného kolónu a iné.

Na použitie v hydinárstve na výrobu vajec chudobných na cholesterol sa účinné látky všeobecného vzorca (I) podávajú zvieratám obvyklými metódami ako prísady do potravy. Koncentrácia účinnej látky v hotovom krmive je obvykle 0,01 až 1 %, výhodne však 0,05 až 0,5 %.

Účinné látky môžu byť samy o sebe pridávané do krmiva. Získa sa tak krmivo podľa vynálezu pre nosnice, obsahujúce vedľa účinnej látky a prípadne vedľa bežnej zmesi vitamínov a minerálov napríklad kukuričnú múčku, sójovú múčku, mäsovú múčku, kŕmny tuk a sójový olej. K takémuto krmivu sa primieša niektorá z uvedených zlúčenín všeobecného vzorca (1) ako účinná látka v koncentrácii 0,01 až 1 %, výhodne 0,05 až 0,5 %.

Nasledujúce príklady slúžia na bližšie vysvetlenie vynálezu. Uvedené R_rhodnoty boli stanovené na hotových doštičkách firmy E. Merck, Darmstadt a síce na a) oxide hlinitom F-254 (typ E)

b) silikagéli 60 F-254.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklady výroby východiskových materiálov

Príklad A

Dietylester kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej g 4-(brómmetyl)benzonitrilu a 300 ml trietylfosfitu sa zohreje na 140 °C až do začiatku reakcie. Potom sa zohrieva ešte dve hodiny na kúpeli s teplotou 150 až 160 °C do refluxu, vytvorený etylbromid sa oddestiluje. Zohrieva sa ešte ďalšiu hodinu na 150 °C a potom sa oddestiluje trietylfosfit vo vákuu. Zvyšok sa zmieša v ľadovom kúpeli s 250 ml cyklohexánu, vytvorené kryštály sa odsajú a premyjú so 150 ml cyklohexánu. Získa sa 125,6 g (99,2 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 41,5 až 43 °C.

Rovnakým spôsobom sa získa:

a) Dietylester kyseliny 3-kyano-benzylfosfónovej z 3-(brómmetyl)benzonitrilu a trietylfosfitu. Bezfarebný olej.

b) Dietylester kyseliny 4-metoxykarbonyl-3-metyl-benzylfosfónovej z 4-metoxykarbonyl-3-metyl-benzylbromidu (J. Med. Chem. 33, 2437 - 2451 (1990)) a trietylfosfitu. Bezfarebný olej.

c) Dietylester kyseliny 2-fluór-4-metoxykarbonyl-benzylfosfónovej z 2-fluór-4-metoxykarbonyl-benzylbromidu (vyrobený z metylesteru kyseliny 3-fluór-4-metyl-benzoovej a brómu za prítomnosti benzoylperoxidu v tetrachlórmetáne za ožarovania 1000 wattovou wolframovou lampou) a trietylfosfitu. Bezfarebný olej.

d) Dietylester 2-bróm-4-metoxykarbonyl-benzylfosfónovej kyseliny z 2-bróm-4-metoxykarbonylbenzylbromidu (vyrobený z metylesteru kyseliny 3-bróm-4-metyl-benzoovej a brómu za prítomnosti benzoylperoxidu v tetrachlórmetáne za ožarovania 1000 wattovou wolframovou lampou) a trietylfosfitu. Bezfarebný olej.

e) Dietylester 2-metoxy-4-metoxykarbonyl-benzylfosfónovej kyseliny z 2-metoxy-4-metyl-benzylbromidu (vyrobený z metylesteru kyseliny 2-metoxy-4-metyl-benzoovej a brómu za prítomnosti benzoylperoxidu v tetrachlórmetáne za ožarovania 1000 wattovou wolframovou lampou) a trietylfosfitu. Bezfarebný olej.

Príklad B

Dietylester kyseliny l-(4-kyanofenyl)etylfosfónovej

K roztoku 7,5 g dietylesteru kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej v 60 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote -50 °C za miešania prikvapká 18,7 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne, potom sa 25 minút mieša pri -40 °C a potom sa pri -40 °C prikvapká 4,7 g metylj odídu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa zmes odparí, vyberie do etylacetátu, premyje sa vodou, organická fáza sa suší a odparí. Po čistení stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (petroléter/2-propanol = 6 : 1 až 2 : 1, obj.: obj.) sa získa 5,7 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného oleja.

R_rhodnota: 0,52 (silikagél, petroléter/2-propanol = 3:1, obj.: obj.).

Príklad C

N-(4-Chlórbenzoyl)-4-piperidón

K suspenzii 80,6 g práškovitého 4-piperidón-hydrochloridhydrátu v 1 1 tetrahydrofuránu sa za miešania postupne pridá 87,5 g 4-chlórbenzoylchloridu a na 5 °C ochladený roztok 276 g uhličitanu draselného v 552 ml vody. Mieša sa ďalej 45 minút pri teplote miestnosti. Potom sa organická fáza oddelí, vodná fáza sa ešte dvakrát extrahuje etylacetátom, organické fázy sa spoja, sušia a odparia. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a zmieša s petroléterom. Získa sa 88,6 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 61 až 63 °C.

Rovnakým spôsobom sa pripravia:

a) N-(4-Chlórbenzylsulfonyl)-4-piperidón zo 4-piperidón-hydrochloridhydrátu a 4-chlórbenzylsulfochloridu. Teplota topenia: 158 až 160 °C

b) N-(4-Metylbenzoyl)-4-piperidón zo 4-metylbenzoylchloridu a 4-piperidón-hydrochlórhydrátu.

Bezfarebná živica.

c) N-(4-Dihydrocínnamoyl)-4-piperidón z chloridu kyseliny 4-dihydroškoricovej a 4-piperidónhydrochloridhydrátu. Bezfarebné kryštály.

d) N-(4-Chlórcínnamoyl)-4-piperidón z chloridu kyseliny

4-chlórškoricovej a 4-piperidónhydrochloridhydrátu. Bezfarebná živica.

e) N-Hexanoyl-4-piperidón z chloridu kyseliny hexánovej a

4-piperidón-hydrochloridhydrátu.

Bezfarebný olej.

f) N-Pivaloyl-4-piperidón z pivaloylchloridu a 4-piperidón-hydrochloridhydrátu.

Bezfarebné kryštály.

g) N-Cyklohexánkarbonyl-4-piperidón z chloridu kyseliny cyklohexánkarboxylovej a 4-piperidónhydrochloridhydrátu. Bezfarebné kryštály.

SK 281222 Β6

Príklad D l-(4-Chlórbenzoyl)-4-(4-kyano-benzylidén)piperidín

K roztoku lítiumdiizopropylamidu, vyrobenému z 3,34 g diizopropylamínu v 20 ml tetrahydrofuránu a 19 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne sa pri -50 °C prikvapká 7,6 g 4-kyano-benzylfosfónovej kyseliny ako dietylesteru v 50 ml tetrahydrofuránu. Po 20 minútovom miešaní pri tejto teplote sa prikvapká roztok 7,13 g N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu. Ponechá sa ohriať na teplotu miestnosti, po ďalších dvoch hodinách sa naleje na ľad a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa suší a odparí. Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa 7,6 g titulnej zlúčeniny s 1.1. 134 až 135,5 °C.

Rovnakým spôsobom sa získajú:

a) l-(4-Chiórbenzoyl)-4-(3-kyano-benzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny 3-kyano-benzylfosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.

Bezfarebná pena.

b) 1 -(4-Chlórbenzénsulfonyl)-4-(4-kyano-benzylidén)-piperidín z dietylesteru kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej a N-(4-chlórbenzénsulfonyl)-4-piperidónu.

Teplota topenia: 129 až 130 °C.

c) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-(4-kyano-a-metyl-benzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny l-(4-kyanofenyl)etylfosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.

Teplota topenia: 134 °C.

d) l-Benzyl-3-(4-kyano-benzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej a N-benzyl-3-piperidónu.

Teplota topenia: 113 °C.

e) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-(4-metoxykarbonyl-3-mctyl-bcnzylidén)piperidín z dietylesteru kyseliny 4-metoxykarbonyl-3-metyl-benzylfosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.

Teplota topenia: 142 až 144 °C.

f) 1 -(4-Chlórbenzoy l)-4-(2-fluór-4-metoxykarbony ljbenzylidénjpiperidín z dietylesteru kyseliny 2-fluór-4-metoxykarbonyl-benzylfosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.

Teplota topenia: 110 až 112 °C.

g) 4-(2-Bróm-4-metoxykarbonyl-benzy lidén)-1 -(4-chlórbenzoyl)piperidín z dietylesteru kyseliny 2-bróm-4-metoxykarbonyl-benzylfosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.

Teplota topenia: 140 až 142 °C.

h) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-(2-metoxy-4-metoxykarbonyl-benzylidénjpiperidín z dietylesteru kyseliny 2-metoxy-4-metoxykarbonylbenzylfosfónovej a N-(4-chlórbenzoyl)-4-piperidónu.

Bezfarebný olej.

Príklad E l-(4-Chlórbenzoyl)-3-(4-kyano-benzylidén)piperidín

K 2,9 g l-benzyl-3-(4-kyano-benzylidén)piperidinu v 20 ml metylénchloridu sa prikvapká 1,8 g 1-chlóretylesteru kyseliny chlórmravčej v 5 ml metylénchloridu pri 0 °C a 30 minút sa mieša pri 0 °C. Po 20 minútach pri teplote miestnosti sa odparí, zvyšok sa vyberie do 20 ml metanolu a 30 minút sa zohrieva na teplotu refluxu. Reakčný roztok sa odparí, zvyšok sa rozotrie so 100 ml etylesteru kyseliny octovej a odsaje sa. Získa sa 1,9 g 3-(4-kyanobenzylidén)piperidin-hydrochloridu ako bezfarebného prášku.

Tento produkt spolu s 2,1 g trietylamínu sa rozpustí v 15 ml metylénchloridu a prikvapká sa 1,75 g 4-chlórbenzoylchloridu v 5 ml metylénchloridu pri teplote miestnosti. Po 30 minútach sa pri teplote miestnosti pridá 100 ml metylénchloridu, dvakrát sa vytrepe vodou, suší bezvodým síranom horečnatým, odparí a prečisti stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát). Získa sa 1,8 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebných kryštálov, 1.t. >210 °C.

Príklad F l-(4-Chlórbenzoyl)-4-(4-kyanobenzyl)piperidín

8,4 g l-(4-chlórbcnzoyl)-4-(4-kyano-benzylidén)piperidínu sa hydrogenuje v 400 ml toluénu za prídavku 2 g paládia-Mohr 15 minút pri teplote miestnosti (0,5 MPa). Po prídavku 1 g paládia-Mohr sa hydrogenuje ďalšie 2,5 hodiny, ešte raz sa pridá 1 g katalyzátora a ešte sa ďalej hydrogenuje jednu hodinu. Ziska sa 7,9 g (93,3 % teórie) titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného prášku s t. t. 137 až 139 °C.

Príklad G l-(4-Chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyi-benzylidén)piperidínhydrochlorid

Do suspenzie 10,8 g l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-kyanobenzylidén)piperidínu v 70 ml bezvodého etanolu sa za chladenia ľadom zavádza 40,7 g chlorovodíka. Po 16 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odparí pri teplote kúpeľa 30 °C, zvyšok sa znova rozpustí v 35 ml etanolu a potom sa opäť odparí. Zvyšok sa rozotrie s etylacetátom. Získa sa 13,2 g titulnej zlúčeniny vo forme bezfarebného prášku.

Rovnakým spôsobom sa získajú:

a) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-(3-metoxyimidoyl-benzylidén)-piperidín-hydrochlorid z l-(4-chlórbenzoy 1)-4-(3-kyano-benzylidčn)piperidínu a metanolu.

Bezfarebná živica.

b) 1 -(4-Chlórbenzénsulfonyl)-4-(4-metoxyimidoylbenzylidén)-piperidin-hydrochlorid z 1 -(4-chlórbenzénsulfonyl)-4-(4-kyano-benzylidén)piperidínu a metanolu.

Bezfarebná živica.

c) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-a-metyl-benzylidén)piperidín-hydrochlorid z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-kyano-a-metyl-benzylidén)piperidínu a etanolu.

Bezfarebná pena.

d) l-(4-Chlórbenzoyl)-3-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)-piperidín-hydrochlorid z l-(4-chlórbenzoyl)-3-(4-kyano-benzylidén)piperidínu

Bezfarebné kryštály.

e) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzyl)piperidín-hydrochlorid z l-(4-chlór-benzoyl)-4-(4-kyano-bcnzyl)piperidínu.

Teplota topenia: 236 °C.

Príklad H

Dietylester kyseliny 4-etoxyimidoyl-benzylfosfón-hydrochloridovej

5,6 g dietylesteru kyseliny 4-kyano-benzylfosfónovej a 24 g chlorovodíka v 35 ml bezvodého etanolu sa mieša 17 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes odparí

SK 281222 Β6 a zvyšok sa vždy po prídavku etanolu ešte dvakrát odparí do sucha. Získané bezfarebné kryštály sa použijú bez čistenia na ďalšie reakcie.

Príklad I

Dietylester 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej kyseliny

Produkt získaný podľa príkladu H sa rozpustí v 50 ml etanolu. Po prídavku 1,8 g etanolamínu a 4,1 g trietylamínu sa reakčný roztok dve hodiny zohrieva pod refluxom, potom sa odparí pri 50 °C a zvyšok sa rozpustí v 100 ml etylesteru kyseliny octovej. Roztok sa trikrát premyje vodou, suší a odparí. Získa sa 4,2 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 65 °C.

Príklad K

4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-tritylpiperidín

K 2,97 g dietylesteru 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej kyseliny sa pri 60 °C prikvapká najprv 6,25 ml 1,6 M roztoku n-butyllítia v hexáne a po 20 minútach 3,4 g N-trityl-4-piperidónu (vyrobený z hydrochloridhydrátu 4-piperidónu a tritylchloridu) v 20 ml tetrahydrofuránu. Mieša sa 25 minút pri -60 °C. Potom sa reakčný roztok nechá ohriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalšiu 1,5 hodinu pri tejto teplote. Potom sa reakčný roztok vmieša do 150 ml ľadovej vody, trikrát sa extrahuje 150 ml etylacetátu, organická fáza sa suší a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (petroléter/etylacetát =1:1, obj. : obj.). Získa sa 1,7 g titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 110 až 115 °C.

Analogicky sa pripravia:

a) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-1 -trityl-hexahydroazepín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a l-trityl-hexahydroazepin-4-onu (vyrobený z hexahydroazepin-4-ónu a tritylchloridu).

Bezfarebná pena.

Rf-hodnota: 0,40 (silikagél, petroléter/etylacetát =1 : 1, obj.: obj.).

b) l-terc.Butyloxykarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-terc.butyloxykarbonyl-4-piperidónu (vyrobený zo 4-piperidón-hydrochloridhydrátu a diterc-butylesteru kyseliny pyrouhličitej.

Teplota topenia: 74 °C.

Príklad L l-terc.Butyloxykarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)]piperidín

2,4 g (7 mmol) l-terc.butyloxykarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu, rozpustených v 70 ml bezvodého etanolu a 20 ml etylacetátu sa za prítomnosti

2,5 g paládia na uhlí (10 %) katalytický hydrogenujú (teplota miestnosti, 20 minút, tlak vodíka 350 kPa). Katalyzátor sa odsaje, filtrát sa odparí a zvyšok sa bez čistenia použije na ďalšiu reakciu.

Príklad M

4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín

1,0 g 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-tritylpiperidínu v 20 ml metylénchloridu sa pri -10 °C pomaly zmieša s ml kyseliny trifluóroctovej. Po jednej hodine miešania pri -10 °C sa reakčná zmes naleje do 150 ml ľadovej vody a ihneď sa nastaví hodnota pH 6 N hydroxidom sodným na

11,5. Po 10 minútach miešania sa extrahuje dvakrát vždy 150 ml éteru, spojené organické fázy sa premyjú, sušia a odparia. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou na oxide hlinitom (metylénchlorid/metanol 40 : 1, obj. : obj.). Získa sa 340 mg titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 126 °C.

Rovnakým spôsobom sa získajú:

a) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]hexahydroazepín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-trityl-hexahydroazepínu a kyseliny trifluóroctovej.

Teplota topenia: sintruje od 46 °C.

b) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín z 1-terc-butyloxykarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a kyseliny trifluóroctovej.

Teplota topenia: 110°C.

Príklad N

3-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]pyrolidín

K suspenzii 5,36 g hydridu sodného (55 % v oleji) v 50 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká roztok 5,0 g N-acetyl-2-pyrolidónu a 5,17 g 4-kyánbenzaldehydu v 50 ml tetrahydrofuránu pri 5 až 10 °C a potom sa mieša jednu hodinu pri 0 °C. Prebytok hydridu sodného sa rozloží prídavkom malého množstva metanolu, reakčná zmes sa naleje na ľad a neutralizuje sa ľadovou kyselinou octovou. Zrazenina <sa odsaje, rozpustí sa v zmesi metylénchlorid-metanol, suší sa a odparí. Zvyšok sa rozotrie s éterom a odsaje. Získa -sa

1.4 g 3-(4-kyano-benzylidén)-2-pyrolidónu ako bezfarebného prášku s teplotou topenia 260 °C. _t

1,36 g tohto produktu sa suspenduje v 30 ml metanolu. Za chladenia ľadom sa zavádza asi 10 g chlorovodíka, potom sa 20 hodín mieša pri teplote miestnosti a nechá sa stáť dva dni pri teplote miestnosti. Po odparení sa zvyšok vyberie do 40 ml etanolu, pridá sa 0,68 g etanolamínu a 1,52 g trietylamínu, zmes sa zohrieva dve hodiny pod refluxom a potom sa odparí. Zvyšok sa rozotrie so zmesou voda/etylacctát a zrazenina sa potom odsaje a suší. Získa sa

1.5 g (3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-2-pyrolidónu s teplotou topenia 258 až 262 °C.

K 0,49 g tohto produktu sa v 10 ml tetrahydrofuránu pridá 152 mg lítiumalumíniumhydridu a mieša sa dve hodiny pri teplote miestnosti a zrazenina sa potom odsaje. Získaná titulná zlúčenina sa nechá v roztoku ďalej reagovať.

Príklad O l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[2-(fluór-4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)benzylidén]piperidín

9,0 g l-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-metoxykarbonylbenzylidénjpiperidínu v 150 ml metanolu sa zmieša s roztokom 4,0 g 84 % žieravého lúhu v 100 ml vody a mieša sa cez noc pri teplote miestnosti. Metanol sa odparí, zvyšok sa za chladenia zmieša s vodou a okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a suší vo vákuu. Získa sa 8,6 g (95 % teórie) 4-(4-karboxy-2-fluórbenzylidén)-l-(4-chlórbenzoyl)piperidínu s teplotou topenia 170 až 173 °C.

2,0 g tohto produktu a 0,88 g N,N'-karbonyldiimidazolu v 50 ml xylénu sa jednu hodinu zohrieva na 60 °C, potom sa pridá 0,32 g etanolamínu a mieša sa tri hodiny pri teplote

SK 281222 Β6 kúpeľa 160 °C. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok zmieša s vodou, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, organický extrakt sa suší a odparí. Zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát/metanol = 10 : 0,5, obj. : obj). Získa sa 0,4 g titulnej zlúčeniny ako bezfarebného oleja.

Rrhodnota: 0,25 (silikagél, etylacetát/metanol = 10 : 0,5, obj.: obj.)

Týmto spôsobom sa pripraví:

a) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-3-metyl-benzylidén]piperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-metoxykarbonyl-3-metyl-benzylidén)piperidínu a etanolamínu.

Bezfarebný olej.

Rrhodnota: 0,2 (silikagél, etylacetát/petroléter/metanol = - 10 : 5 : 1, obj.: obj.: obj.).

Zmydelnenie východiskového esteru sa vykonáva pri teplote varu.

b) 4-[2-Bróm-4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)benzylidénj-l-(4-chlórbenzoyl)piperidín z 4-(2-bróm-4-metoxykarbonyl-benzylidén)-l-(4-chlórbenzoyl)piperidínu a etanolamínu.

Teplota topenia: 90 až 92 °C.

c) 1 -(4-Chlórbenzoy l)-4- [4-(2-hydroxyety laminokarbony 1)-2-metoxy-benzylidén]piperidín zo 4-(2-metoxy-4-metoxykarbonyl-benzylidén)-l-(4-chlórbenzoyl)piperidínu a etanolamínu.

Bezfarebný olej.

Príklady výroby konečných produktov

Príklad 1 l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-piperidín

13,2 g (0,315 mol) l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidénjpiperidínhydrochloridu sa suspenduje v 59 ml bezvodého etanolu. Po prídavku 2,64 g (0,042 mol) etanolamínu a 6,5 g (0,063 mol) trietylamínu sa zohrieva 1,5 hodiny pod refluxom. Po ochladení v ľadovom kúpeli sa odsaje a premyje etanolom. Získa sa 10,4 g (88,6 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 181 až 183 °C. ’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃), signály pri ppm:

2.3 - 2,6 (m, 4H), 3,3-3,9 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (t, 2H),

6.4 (s, IH), 7,2 (d, 2H), 7,4 (s, 4H), 7,9 (d, 2H).

Hydrochlorid titulnej zlúčeniny sa vytvorí v etanole s éterickou kyselinou chlorovodíkovou za studená. Sintruje pri 69 až 71 °C a pri 80 až 81 °C sa za vývinu plynu opäť stáva pevným.

Rovnakým spôsobom sa získa:

a) l-(4-Chlórbenzénsulfonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzénsulfonyl)-4-(4-metoxyimidoyl-benzylidén)piperidín-hydrochloridu a etanolamínu.

Teplota topenia: 191,5 až 192,5 °C.

b) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl)benzylidénjpiperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidín-hydrochloridu a 3-aminopropanolu.

Teplota topenia: 159 až 160 °C.

c) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(4,4-dimetyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidinu a 2-amino-2-metylpropanolu.

Teplota topenia: 145 až 146 °C.

d) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-tia2olin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbcnzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a cysteamínu.

Teplota topenia: 162 až 163 °C.

e) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(R-5-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidín-hydrochloridu a R-l-amino-2-propanolu.

Teplota topenia: 104 až 106 °C.

f) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(S-5-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén)piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a S-l-amino-2-propanolu.

Teplota topenia: 107 až 108 °C.

g) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[3-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoy 1)-4-(3-metoxyimidoylbenzylidénjpiperidínu a etanolamínu.

Teplota topenia: 90 až 92 °C.

h) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(5,5-dimetyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a 2-hydroxy-2-metylpropylamínu.

Teplota topenia: 145 až 146 °C.

i) l-(4-Chlórbenzénsulfonyl)-4-[4-(2-ímidazolm-2-yl)benzylidénjpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzénsulfonyl)-4-(4-metoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a etyléndiamínu.

Teplota topenia: 222 až 224 °C.

j) l-(4-Chlórbenzénsulfonyl)-4-[4-(N-metyl-2-imidazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzénsulfonyl)-4-(4-metoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a N-metyletyléndiamínu.

Bezfarebná pena.

Rrhodnota: 0,24 (oxid hlinitý, etylacetát).

k) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(S-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a L-alaninolu. Teplota topenia: 143 °C.

l) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(R-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a D-alaninolu. Teplota topenia: 143 °C.

m) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(5-fenyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a 2-amino-l-fenyletanolu.

Teplota topenia: 147 °C.

n) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(5-dietylaminometyl-2-oxazolin2-yl)benzylidén)piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbcnzylidén)piperidínu a 1-amino-3-dietyl-2-propanolu.

Teplota topenia: 91 °C.

o) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(4-hydroxymetyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzylidén)piperidínu a DL-serinolu.

Teplota topenia: 137 °C.

p) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-a-metylbenzylidénjpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-ametyl-benzylidén)piperidínu a etanolamínu.

Teplota topenia: 192 °C.

q) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(R-4-fenyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a R-2-amino-2-fenyletanolu. Teplota topenia: 130 °C.

SK 281222 Β6

r) 4-[4-(R-4-Benzyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(4-chlórbenzoyljpiperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidénjpiperidínu a R-2-amino-3-fenyl-l-propanolu.

Teplota topenia: 142 °C.

s) 4-[4-(S-4-Benzyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-1 -(4-chlórbenzoyljpiperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-bcnzylidén)piperidínu a S-2-amino-3-fenyl-l-propanolu.

Teplota topenia: 142 až 143 °C.

t) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-((4-chlórbenzoyl))-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidénjpipcridínu a 4-chlórfenylalaninu. Teplota topenia: 127 °C.

u) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(4-((2-metyltioetyl))-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a L-metioninolu. Teplota topenia: 95 až 96 °C.

v) l-(4-Chlórbenzoy))-4-[4-(4-((l-metyl-S-propyl))-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzylidén)piperidínu a S-izoleucinolu. Teplota topenia: 101 °C.

w) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-imidazolin-2-yl)benzyl]piperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoyl-benzyl)piperidínhydrochloridu a etyléndiamínu.

Teplota topenia: 155 až 157 °C.

x) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(S-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzyljpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzyljpiperidínu a L-alaninolu.

Teplota topenia: 92 až 95 °C.

y) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(N-metyl-2-imidazolin-2-yl)benzyl)piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzyl)piperidínu a N-metyletyléndiamínu. Teplota topenia: 163 až 167 °C.

z) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(S-5-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzyljpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzyl)piperidínu a S-l-amino-2-propanolu. Teplota topenia: 98 až 100 °C.

aa) 1 -(4-Chlórbcnzoyl)-4-[4-(R-5-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzyljpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzyljpiperidínu a R-l-amino-2-propanolu. Teplota topenia: 99 až 101 °C.

ab) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-tiazolin-2-yl)benzyl)piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzyl)piperidínu a cysteaminu.

Teplota topenia: 106 až 108 °C.

ac) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl)benzyljpiperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-etoxyimidoylbenzyl)piperidínu a 3-aminopropanolu. Teplota topenia: 106 až 108 °C.

ad) l-(4-Chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z hydrochloridu l-(4-chlórbenzoyl)-3-(4-etoxyimidoylbenzyl)piperidínu a etanolamínu.

Teplota topenia: 151 °C.

Príklad 2 l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolm-2-yl)benzylidén]piperidín

K 6 g (0,02 mol) dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yljbenzylfosfónovej v 80 ml tetrahydrofuránu sa prikvapká pri -50 °C 12,5 ml (0,021 mol) 1,6 M roztoku n-butyllítia v n-hexáne. Tmavočervený roztok sa mieša 25 minút pri -55 °C a potom sa prikvapká 4,7 g (0,02 mol) N-(4-chlórbenzoyl)4-piperidónu v 20 ml tetrahydrofuránu. Po 5 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zamieša do 300 ml vody, zrazenina sa po ďalších 20 minútach odsaje a rekryštalizuje sa z etanolu. Získa sa 3,2 g (42 % teórie) produktu identického s titulnou zlúčeninou uvedenou v príklade 1.

Rovnakým spôsobom sa pripravia:

a) 1 -(4-Metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-(4-metylbenzoyl)-4-piperidónu. Teplota topenia: 169 až 171 °C.

b) 1 -(Dihydrocínnamoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-dihydrocínnamoyl-4-piperidónu. Teplota topenia: 98 až 100 °C.

c) 1 -(4-Chlórcínnamoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-(4-chlórcínnamoyl)-4-piperidónu. R_rhodnota: 0,86 (oxid hlinitý, etylacetát).

d) l-Hexanoyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-hexanoyl-4-piperidónu.

Teplota topenia: 98 až 100 °C.

e) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén)-l-pivaloylpiperidín z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-pivaloyl-4-piperidónu.

Teplota topenia: 163 až 165 °C.

f) 1 -Cyklohexánkarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidin z dietylesteru kyseliny 4-(2-oxazolin-2-yl)benzylfosfónovej a N-cyklohexánkarbonyl-4-piperidónu. Teplota topenia: 163 až 164 °C.

Príklad 3

4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-1 -(4-trifluórmetylbenzoyljpiperidín

120 mg (0,5 mmol) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénJpiperidínu a 75 mg (0,75 mmol) trietylamínu v 3 ml etylacetátu a 2 ml metylénchloridu sa ochladí na -5 až -10 °G a pridá sa 104,3 mg (0,5 mmol) 4-trifluórmetylbenzoylchloridu. Mieša sa 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, zriedi sa etylacetátom, potom sa postupne premyje vodou, 2 N hydroxidom sodným a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, suší sa a odparí. Získa sa 115 mg (56 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 142 °C. ‘H-NMR spektrum (200 MHz, CDC1₃), signály pri ppm:

2,3 - 2,7 (m, 4H), 3,3 - 3,5 (m, 2H), 3,7-3,9 (m, 2H), 4,05 (t, 3H), 4,4 (t, 3H), 6,4 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,55 (d, 2H),

7,7 (d, 2H), 7,9 (d,2H).

Rovnakým spôsobom sa získajú

a) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-stearoylpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]pipcridínu a chloridu kyseliny stearovej.

Teplota topenia: 72 °C.

b) l-Cyklopropylkarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén)piperidín zo 4-(4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu kyseliny cyklopropánkarboxylovej. Teplota topenia: 117 °C.

c) 1 -(4-Chlór-3-metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-chlór-3-metylbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 145 °C.

d) l-(3,4-Dichlórfenylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu 3,4-dichlórfenyloctovej kyseliny. Teplota topenia: 132 °C.

e) l-(4-Fluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu 4-fluórbenzoovej kyseliny.

Teplota topenia: 146 °C.

f) 1 -(5-Chlór-2-tienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidin zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu 5-chlórtiofénkarboxylovej kyseliny.

Teplota topenia: 145 °C.

g) l-(2-Naftylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidin zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu kyseliny 2-naftalénoctovej.

Teplota topenia: 133 °C.

h) l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]hexahydroazepín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]hexahydroazepínu a 4-chlórbenzoylchloridu.

Viskózny olej.

R_rhodnota: 0,42 (oxid hlinitý, petroléter/etylacetát =1:1, obj ./obj.).

i) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-chlórbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 140 °C.

j) 1 -(1 -Naftylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu kyseliny 1-naftalénkarboxylovej.

Teplota topenia: 146 až 149 °C.

k) l-(3,4-Difluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 3,4-difluórbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 133 až 135 °C.

l) l-(3,5-bis-Trifluórmetylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidínu a 3,5bis-trifluórmetylbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 137 °C.

m) 1 -(4-K.yanobenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénJpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-kyanobenzoylchloridu.

Teplota topenia: 166 °C.

n) l-(2-Naftylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a chloridu kyseliny 2-naftalénovej.

Teplota topenia: 167 °C.

o) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-1 -(2-trifluórmetylbenzoyl)piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 2-trifluórmetylbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 128 °C.

p) 1 -(3,4-Difchlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazoIin-2-yl)benzyíidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidinu a 3,4-dichlórbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 159 °C.

q) 1 -(4-Fluór-l -naftylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-fluómaftalénkarboxylovej kyseliny-hydrochloridu.

Teplota topenia: najprv pri 132 °C, potom po dočasnom stuhnutí pri 157 °C.

r) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(pentafluórbenzoyl)piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén)piperidínu a pentafluórbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 212 °Č.

s) l-Benzoyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]pipericlínu a benzoylchloridu.

Teplota topenia: 136 °C.

t) l-(4-Metylsulfonylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-metylsulfonylbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 191 °C.

u) l-(4-terc.Butylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidinu a 4-terc.butylbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 193 °C.

v) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-1 -(3-trifluórmetylbenzoyljpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 3-trifluórmetylbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 99 °C.

w) 1 -(3 -Chlórbenzoyl)-4- [4-(2-oxazolin-2-yl)benzy lidén] piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén)piperidínu a

3- chlórbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 116°C.

x) l-(4-Metoxybenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a

4- metoxybenzoylchIoridu.

Teplota topenia: 153 °C.

y) l-(2,5-Difluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén)piperidínu a 2,5-difluórbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 137 °C.

z) 1 -(4-Brómbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén)piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-brómbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 199 °C.

aa) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(l,2,3,4-terafhydro-2-naftylkarbonyl)piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidínu a chloridu l,2,3,4-tetrahydro-2-naftalénkarboxylovej kyseliny.

Teplota topenia: 151 °C.

ab) l-(4-Nitrobenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-nitrobenzoylchloridu.

Teplota topenia: 192 °C.

ac) 1 -(4-Chlórfenylacetyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a 4-chlórfenylacetylchloridu.

Teplota topenia: 107 °C.

ad) l-Benzoyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidm zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a benzoylchloridu. Teplota topenia: 78 až 80 °C.

ae) 1 -(2-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidinu a 2-chlórbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 105 až 108 °C.

af) l-(3-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 3-chlórbenzoylchloridu. Živica.

R_rhodnota: 0,6 (silikagél, etylacetát/petroléter = 10 ; 2, obj.: obj.).

ag) 1 -(4-Fluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidin zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-fluórbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 111 až 113 °C.

ah) 1 -(4-terc.Butylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-terc.butylbenzoylchloridu.

Živica.

R_rhodnota: 0,3 (silikagél, etylacetát).

ai) 1 -(4-Bifenylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl)piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-bifenylkarbonylchloridu.

Teplota topenia: 158 až 160 °C.

aj) l-(2-Naftylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl)piperidínu a chloridu kyseliny 2-naftalénovej.

Teplota topenia: 100 až 105 °C.

SK 281222 Β6 ak) l-(l-Naftylkarbonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a chloridu kyseliny 1-naftalénovej.

Teplota topenia: 70 až 73 °C.

al) l-(4-Chtórfenylsulfonyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-chlórfenylsulfonylchloridu.

Teplota topenia: 155 až 157 °C.

am) l-(4-Metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidin zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-metylbenzoylchloridu.

Teplota topenia: 143 až 145 °C.

an) 1 -(4-Kyanobenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a 4-kyanobenzoylchloridu.

Teplota topenia: 148 až 150 °C.

ao) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzyl]-l-(4-pyridoyl)piperidín zo 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidínu a chloridu kyseliny izonikotinovej.

Teplota topenia: 148 až 150 °C.

ap) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénJpyrolidín zo 3-(4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén)pyrolidínu a 4-chlórbenzoylchloridu.

Rf-hodnota: 0,36 (silikagél, metylénchlorid/metanol = 24 : : 1, obj.: obj.).

Príklad 4

4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén)-1 -(4-pentinoyl)piperidín mg (2,2 mmol) Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 3 ml tetrahydroíuránu sa zmieša pri teplote miestnosti s 200 mg (2 mmol) 4-pentínovej kyseliny v 2 ml tetrahydroíuránu. Mieša sa hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 363 mg (1,5 mmol) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu a ďalej sa 2 hodiny mieša pri 40 °C. Potom sa reakčná zmes odparí a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát). Získa sa 320 mg (66 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 118 °C.

’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃): signály pri ppm: 2,0 (s, 1H), 2,3 - 2,7 (m, 8H), 3,4 - 3,8 (m, 4H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,4 (s, 1H), 7,2 (d, 2H), 2, 9 (d, 2H).

Rovnakým spôsobom sa získa:

a) 4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(4-fenyl-3-butenoyl)piperidín z 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu, kyseliny 4-fenyl-3-buténovej a Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu. Teplota topenia: 139 °C.

Príklad 5

4-[4-(2-Oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín

441 mg (1 mmol) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(4-trifluórmetyl-benzoyl)piperidínu sa hydrogenuje v 10 ml bezvodého etanolu a 2,5 ml etylacetátu za prítomnosti 0,5 g paládia na uhlí (10 %) (teplota miestnosti, 30 minút, tlak vodíka 350 kPa). Potom sa katalyzátor odsaje, filtrát sa odparí za zníženého tlaku pri teplote kúpeľa 50 °C a zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát).

Získa sa 200 mg (48 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 115 °C.

’H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃): signály pri ppm: 1,0 - 1,4 (m, 2H), 1,6 - 1,9 (m, 3H), 2,6 (d, 2H), 2,7 - 3,1 (m, 2H), 3,6 (m, 1H), 4,05 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 4,7 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).

Rovnakým spôsobom sa získa:

a) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(R-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)-benzylidénjpiperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(R-4-metyl-2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu.

Bezfarebná živica.

R_rhodnota: 0,37 (silikagél, etylacetát).

b) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-(4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidínu.

Teplota topenia: 136 až 138 °C.

c) l-(4-Chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidínu.

Bezfarebná živica. R_rhodnota: 0,5 (silikagél, etylacetát).

Príklad 6 l-(4-Chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín

0,4 g (0,95 mol) l-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-(2-hydroxyetylamino-karbonyl)benzylidén]piperidínu v 20 ml tetrahydrofuránu sa za tepioty varu zmieša po častiach počas 45 minút s 0,3 g (11 mmol) metyl-N-(trietylamonosulfonyl)karbamátu (Burgessovo činidlo). Zohrieva sa ďalšie dve hodiny, odparí sa a zvyšok sa zmieša s vodou, trikrát sa extrahuje metylénchloridom, suší sa bezvodým síranom sodným, odparí sa a zvyšok sa prečistí cez stĺpec silikagélu (etylacetát/petroléter = 10 : '4, obj.: obj.). Získa sa 0,105 g (26 % teórie) titulnej zlúčeniny s teplotou topenia 158 až 160 °C. ' ’H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆): signály pri ppm: 2,4 (m, 4H), 3,4 - 3,7 (m, 4H), 3,95 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,3 - 7,7 (m, 7H).

Rovnakým spôsobom sa pripravia:

a) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[3-metyl-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)-3-metyl-benzylidén]piperidinu a Burgessovho činidla.

Teplota topenia: 88 až 90 °C.

b) 4-[2-Bróm-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]-l-(4-chlórbenzoyljpiperidín zo 4-[2-bróm-4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)benzylidén]l-(4-chlórbenzoyl)piperidínu a Burgessovho činidla.

Teplota topenia: 185 až 187 °C.

c) 1 -(4-Chlórbenzoyl)-4-[2-metoxy-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín z l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyetylaminokarbonyl)2-metoxy-benzylidén]piperidinu a Burgessovho činidla.

Teplota topenia: 150 až 152 °C.

Ďalej je v jednotlivých príkladoch opísaná výroba farmaceutických dávkových foriem.

Príklad I

Tablety s 5 mg l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidínu

Zloženie:

tableta obsahuje: účinnú látku mliečny cukor

5,0 mg

148,0 mg zemiakový škrob 65,0 mg stearát horečnatý 2.0 mg

220,0 mg

Spôsob výroby

Zo zemiakového škrobu sa zohriatím pripraví 10 % sliz. Účinná substancia, mliečny cukor a zvyšný zemiakový škrob sa zmiešajú a granulujú s uvedeným slizom cez sito s veľkosťou ôk 1,5 mm. Granulát sa suší pri 45 °C, ešte raz sa preoseje uvedeným sitom, zmieša sa so stearátom horečnatým a zlisuje na tablety. Hmotnosť tablety: 220 mg Raznica: 9 mm

Príklad TI

Dražé s 5 mg l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidínu

Tablety pripravené podľa príkladu 1 sa známym spôsobom potiahnu obalom, ktorý je v podstate tvorený cukrom a mastencom. Hotové dražé sa leští včelím voskom. Hmotnosť dražé 300 mg.

Príklad III

Čapíky s 5 mg l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidínu

Zloženie:

čapík obsahuje: účinná látka 5,0 mg čapíková hmota (napr. Witepsol W 45^(R)) 1695.0 mg 1700,0 mg

Spôsob prípravy

Jemne prášková účinná látka sa suspenduje v roztavenej a na 40 °C ochladenej čapíkovej hmote. Hmota sa naleje pri 37 °C do ľahko predchladených čapíkových foriem. Hmotnosť čapíku: 1,7 g.

Príklad IV

Kapsle s 5 mg l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidínu

Zloženie:

kapsula obsahuje:

účinnú zložku 5,0mg laktózu 82,0mg škrob 82,0mg stearát horečnatý 1,0mg

170,0 mg

Spôsob prípravy

Prášková zmes sa intenzívne mieša a naplní na zariadení na plnenie kapsúl do tvrdých želatínových zasúvacích kapsúl, priebežne sa skúša konečná hmotnosť.

Príklad V

Tablety s 5 mg l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyljpiperidínu

Zloženie:

tableta obsahuje: účinnú látku mliečny cukor zemiakový škrob stearát horečnatý

5,0 mg 148,0 mg 65,0 mg

2.0 mg 220,0 mg

Spôsob výroby

Zo zemiakového škrobu sa zohriatím pripraví 10 % sliz. Účinná substancia, mliečny cukor a zvyšný zemiakový škrob sa zmiešajú a granulujú s uvedeným slizom cez sito s veľkosťou ôk 1,5 mm. Granulát sa suší pri 45 °C, ešte raz sa pretrepe uvedeným sitom a zlisuje sa na tablety. Hmotnosť tablety: 220 mg

Raznica: 9 mm

Príklad VI

Krém na topické nanášanie s 1 g l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidínu

Prípravok na topické nanášanie zlúčenín všeobecného vzorca (I) môže mať nasledujúce zloženie:

1. účinná látka	l,0g
2. stearylalkohol	4,0g
3. acetylalkohol	4,0g
4. minerálny olej	3,0g
5. Polysorbat 60	4,5g
6. sorbitanstearát	4,5g
7. propylénglykol	10,Og
8. metylparaben	0,18g
9. propylparaben	0,02g
10. voda	q. s. do 100,OOg

Zložky 2 až 6 sa zohrejú na 80 °C až sú všetky roztavené. Potom sa rozpustí zložka 1 v olejovej fáze. Zložka 7 a 10 sa zohreje na 90 °C a zložky 8 a 9 sa rozpustia v takto získanej vodnej fáze. Potom sa pridá vodná fáza k olejovej fáze a rýchle sa mieša, takže sa získa emulzia. Potom sa pomaly ochladí na 50 °C, aby sa emulzia spevnila. Za ďalšieho miešania sa preparát ochladí na teplotu miestnosti.

Nasledujúci príklad opisuje výrobu krmiva pre nosnice:

Príklad VII

Krmivo pre nosnice, obsahujúce ako účinnú látku l-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyIidén]píperidín kukurica 633 g/kg múčka zo sójových bôbov 260 g/kg rybia múčka 40 g/kg kŕmny tuk 25 g/kg sójový olej 17 g/kg bikalciumfosfát 12 g/kg uhličitan vápenatý 6 g/kg zmes vitamínov a minerálov 5 g/kg účinná látka 2 g/kg

Tieto zložky v uvedených množstvách poskytnú po starostlivom zmiešaní 1 kg krmiva.

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl-1-azacykloalkány všeobecného vzorca (I) n znamená číslo 0 alebo l, m znamená číslo 1 alebo 2, p znamená číslo 0 alebo 1,

   A znamená jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkylénovú skupinu s 2 až 17 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,

   W¹ a W² znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,

   X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu, Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu >NRⁿ, R¹ až R⁶ znamenajú atóm vodíka alebo jeden, dva alebo tri zvyšky R* až R⁶, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxy-, alkoxy-, alkyltio alebo dialkylaminoskupinou alebo pripadne atómom halogénu alebo alkylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu alebo alkoxykarbonylovú skupinu a ostatné zvyšky R¹ až R⁶ znamenajú vždy atóm vodíka, pričom jeden, dva alebo všetky tri zvyšky R¹, R³ a R⁵ môžu znamenať pripadne alkylskupinou alebo atómom halogénu substituovanú fenylovú skupinu,

   R⁷ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú alebo alkoxyskupinu,

   R⁸ a R⁹ nezávisle od seba znamenajú vždy atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

   R¹⁰ znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pripadne atómom halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetyl-, alkoxy-, kyano-, nitro-, alkylsulfonyl alebo fenylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, fenylovú skupinu substituovanú dvoma trifluórmetylovými skupinami, dvoma až piatimi atómami halogénu alebo atómom halogénu a alkylovou skupinou, prípadne atómom fluóru substituovanú naftylovú alebo tetrahydronaftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo pripadne atómom halogénu alebo alkylovou skupinou substituovanú tienylovú skupinu,

   R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom A nemôže znamenať jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R¹⁰ atóm vodíka pričom, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu uvedené alkylové, alkoxylové, alkyltio a alkylsulfonylové zvyšky obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ich enantioméry, diastereoméry a ich soli.

   2. Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl- 1-azacykloalkány podľa nároku 1 všeobecného vzorca (la) n je číslo 0 alebo 1, m je číslo 1 alebo 2, p je číslo 0 alebo 1,

   A znamená jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka alebo alkinylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,

   W¹ a W² znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,

   X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,

   Y znamená atóm kyslíka alebo síry alebo skupinu >NR* R¹ až R⁴ znamenajú atóm vodíka alebo jeden alebo dva zvyšky R¹ až R⁴ nezávisle od seba znamenajú priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované hydroxy-, alkyltio alebo dialkylaminoskupinou alebo prípadne atómom halogénu substituovanú fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu a ostatné zvyšky R¹ až R⁴ znamenajú atóm vodíka,

   R⁵ a R⁶, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

   R⁷ znamená atóm vodíka alebo halogénu, alkylovú alebo alkoxylovú skupinu,

   R⁸ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu

   R⁹ znamená atóm vodíka

   R¹⁰ znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne jedným alebo dvoma atómami halogénu, priamou alebo rozvetvenou alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, trifluórmetylovou, metoxylovóu, kyano-, nitro-, metylsulfonylovou alebo fenylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, dvoma trifluórmetylovými skupinami alebo atómom halogénu a metylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, tromi až piatimi atómami fluóru substituovanú fenylovú skupinu, prípadne atómom fluóru substituovanú naftylovú skupinu, tetrahydronaftyl alebo pyridylovú skupinu alebo prípadne atómom halogénu substituovanú tienylovú skupinu a

   R¹¹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, pričom A neznamená jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R¹⁰ atóm vodíka a pričom, pokiaľ nie je uvedené inak, môžu uvedené alkylové zvyšky obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru, chlóru alebo brómu, ich enantioméry, diastereoméry a ich soli.

   3. Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl-1-azacykloalkány všeobecného vzorca (la) podľa nároku 2, kde n znamená číslo 0 alebo 1, m znamená číslo 1 alebo 2, p znamená číslo 0 alebo 1,

   A znamená jednoduchú väzbu, priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinú s 1 až 17 atómami uhlíka alebo alkenylénovú skupinu s 2 až 4 atómami uhlíka,

   W¹ a W² znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,

   X znamená karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu,

   Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NR'

   R¹ až R⁴ znamenajú vždy atóm vodíka alebo jeden alebo dva zvyšky R¹ až R⁴ nezávisle od seba znamenajú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu s 1 až 4 atóma19 mi uhlíka a ostatné zvyšky R¹ až R⁴ znamenajú vždy atóm vodíka,

   R⁵ a R⁶, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, znamenajú atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

   R⁷ znamená atóm vodíka alebo halogénu, metylovú alebo metoxyskupinu,

   R⁸ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu,

   R⁹ znamená atóm vodíka

   R¹⁰ znamená atóm vodíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, prípadne jedným alebo dvoma atómami halogénu, piatimi atómami fluóru, alkylovou skupinou, jednou alebo dvoma trifluórmetylovými skupinami alebo atómom halogénu a alkylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, v polohe 4 prípadne atómom fluóru substituovanú 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu, l,2,3,4-tetrahydro-2-naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo 4-bifenyIovú skupinu alebo prípadne atómom halogénu substituovanú tienylovú skupinu a

   R¹¹ znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, pričom A neznamená jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R¹⁰ znamená atóm vodíka a pokiaľ nie je uvedené inak, môžu uvedené alkylové časti obsahovať vždy 1 až 3 atómy uhlíka a uvedené atómy halogénu môžu vždy znamenať atóm fluóru alebo chlóru, ich enantioméry, diastereoméry a ich soli.

   4. Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl-l-azacykloalkány všeobecného vzorca (la) podľa nároku 2, kde n znamená číslo 0 alebo 1, m znamená číslo 1, p znamená číslo 0 alebo 1,

   A znamená jednoduchú väzbu,

   W¹ a W² znamenajú vždy atóm vodíka alebo spolu tvoria väzbu uhlík-uhlík,

   X znamená karbonylovú skupinu,

   Y znamená atóm kyslíka,

   R¹ až R⁶ znamenajú vždy atóm vodíka,

   R⁷ znamená atóm vodíka alebo halogénu alebo metylovú skupinu,

   R⁸ a R⁹ znamenajú vždy atóm vodíka,

   R¹⁰ znamená fenylovú skupinu v polohe 4 substituovanú atómom fluóru, chlóru alebo brómu alebo trifluórmetylovou skupinou, 4-chlór-3-metylfenylovú skupinu, 5-chlór-2-tienylskupinu alebo cyklohexylovú skupinu a ich soli.

   5. Arylidén-l-azacykloalkány a arylalkyl-l-azacykloalkány všeobecného vzorca (I), podľa nároku 1, ktorými sú:

   1) 1 -(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
2. 2) 1 -(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(4,5-dihydro-6H-oxazin-2-yl)benzylidénjpiperidín,
3. 3) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénj-1 -(4-trifluórmetylbenzoyljpiperidín,
4. 4) 1 -(4-chlór-3-metylbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,
5. 5) 1 -(4-fluórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolm-2-yl)benzylidén]piperidín,
6. 6) l-(5-chlór-2-tienoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén]piperidín,
7. 7) 1 -cyklohexánkarbonyl-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,
8. 8) 4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]-1 -(4-trifluórmetylbenzoyl)piperidín,
9. 9) 1 -(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzyl]piperidín,
10. 10) l-(4-chlórbenzoyl)-3-[4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidén)pyrolidín,
11. 11) l-(4-chlórbenzoyl)-4-[2-fluór-4-(2-oxazolin-2-yl)benzylidénjpiperidín,
12. 12) l-(4-chlórbenzoyl)-4-[3-metyl-4-(2-oxazolin-2-yl)bcnzylidénjpiperidín a ich soli.

    6. Fyziologicky prijateľné soli arylidén-l-azacykloalkánov a arylalkyl-l-azacykloalkánov všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z nárokov 1 až 5 s anorganickými alebo organickými kyselinami.

    7. Spôsob výroby arylidén-l-azacykloalkánov a arylalkyl-l-azacykloalkánov všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m , že

    a) sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) kde m, p, A W¹, W², X a R⁷ až R¹⁰ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a R¹² predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (ΙΠ), n, Y a R¹ až R⁶ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 alebo

    b) sa na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n, m, p, A, X, Y a R¹ až R¹⁰ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a W¹ a W² znamenajú spolu väzbu uhlik-uhlík, fosfonoester všeobecného vzorca (IV) (iv), kde n, Y a R¹ až R⁸ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a R¹³ znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)

    R⁹ (V),

    SK 281222 Β6 kde m, p, A, X, R⁹ a R¹⁰ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 alebo

    c) sa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) kde n, m, p, W¹, W², Y a R¹ až R⁹ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (VII)

    Z'-X-A-R¹⁰ (VII), kde A, X a R¹⁰ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a Z¹ znamená reaktívnu odštiepiteľnú skupinu alebo

    d) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n, m, p, X a R⁷ až R⁹ majú v nárokoch 1 až 5 uvedené významy, A znamená jednoduchú väzbu alebo priamu alebo rozvetvenú alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, W¹ a W² znamenajú vždy atóm vodíka a Y znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NRⁿ, pričom R¹¹ má významy uvedené v nárokoch l až 5, R¹ až R⁶ s výnimkou alkyltioskupinou substituovaných priamych alebo rozvetvených alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka a R¹⁰ s výnimkou prípadne atómom halogénu substituovaných tienylových skupín, majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5, pričom A neznamená jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R¹⁰ znamená atóm vodíka, sa hydrogenujú zlúčeniny všeobecného vzorca (ľ) (VIII) kde n, m, p, A, X, W¹, W² a R¹ až R¹⁰ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a ak je to žiaduce, prípadne v zlúčenine vzorca (VI) prítomná hydroxyskupina sa pred vykonaním reakcie b) chráni vhodnou chrániacou skupinou a chrániaca skupina sa po ukončení reakcie opäť odštiepi a/alebo prípadne v zlúčenine všeobecného vzorca (VI) prítomná hydroxyskupina sa pri vykonaní reakcie c) prevedie použitím dvoch ekvivalentov všeobecného vzorca (VII) na zodpovedajúcu esterovú skupinu a esterová skupina sa potom opäť zmydelní alebo takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I) sa prevedie na svoju soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou.

    8. Farmaceutický prostriedok na inhibíciu biosyntézy cholesterolu, liečenie zvýšenej koncentrácie lipidov v krvi, chorôb, spojených s nadmernou proliferáciou buniek, liečenie žlčníkových kameňov alebo mykóz, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje arylidén-l-azacyklo-alkány a arylalkyl-l-azacykloalkány všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z nárokov 1 až 5, alebo ich fyziologicky prijateľné soli podľa nároku 6.

    9. Použitie arylidén-l-azacykloalkánov a arylalkyl-1-azacykloalkánov všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z nárokov 1 až 5, alebo ich solí podľa nároku 6 na výrobu liečiva na inhibíciu biosyntézy cholesterolu, na liečbu alebo profylaxiu hyperlipidémií, na liečbu chorôb, ktoré sú spojené s nadmernou bunkovou proliferáciou, na liečbu a profylaxiu žlčníkových kameňov alebo na liečbu mykóz.

    10. Použitie arylidén-l-azacykloalkánov a arylalkyl-1-azacykloalkánov všeobecného vzorca (I), podľa niektorého z nárokov 1 až 5, alebo ich solí podľa nároku 6 na výrobu krmiva pre nosnice na výrobu vajec chudobných na cholesterol.

    kde n, m, p, X a R⁷ až R⁹ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5, A' znamená jednoduchú väzbu alebo priamu alebo rozvetvenú, alkylénovú skupinu s 1 až 17 atómami uhlíka, W¹ a W² spoločne znamenajú väzbu uhlík-uhlík a Y' znamená atóm kyslíka alebo skupinu >NRⁿ, kde R¹¹ má významy uvedené v nárokoch 1 až 5, R¹ až R⁶ s výnimkou alkyltioskupinou substituovaných priamych alebo rozvetvených alkylových skupín s 1 až 4 atómami uhlíka a R¹⁰ s výnimkou prípadne atómom halogénu substituované tienylové skupiny, majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5, pričom A neznamená jednoduchú väzbu, ak X znamená sulfonylovú skupinu a R¹⁰ atóm vodíka alebo

    e) na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde n, m, p, A, X, W¹, W² a R¹ až R¹⁰ majú významy uvedené v nárokoch 1 až 5 a Y znamená atóm kyslíka:

    sa cyklizuje zlúčenina všeobecného vzorca (VIII)