DE4412691A1 - Heteroaryliden-1-azacycloalkane und Heteroarylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Heteroaryliden-1-azacyclo­ alkane und Heteroarylalkyl-1-azacycloalkane, deren Salze mit physiologisch verträglichen organischen und anorganischen Säu­ ren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cho­ lesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüsselenzyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hy­ percholesterolämien und der Atherosklerose. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperpro­ liferativen Haut- und Gefäßerkrankungen, Tumoren, Gallenstein­ leiden sowie von Mykosen.

Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyper­ lipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Folgeerkran­ kungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän darstellen.

Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Hauptri­ sikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßverände­ rungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedrigung des Se­ rumcholesterols das Risiko, an koronaren Herzkrankheiten zu er­ kranken, verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipidology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Orga­ nismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Biosynthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterol­ spiegel zu senken.

Daneben werden als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cho­ lesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperproliferativer Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkrankungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden so wie der Ein­ satz bei Mykosen beschrieben. Hierbei handelt es sich im letz­ ten Fall um einen Eingriffin die Ergosterolbiosynthese in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cholesterolbiosyn­ these in Säugerzellen verläuft.

Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, aus­ gehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reaktions­ schritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Ein­ griffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).

Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihydroxy­ carbonsäuren vom Mevinolintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der The­ rapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfek­ tionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzellen durch Lovastatin ist beschrieben in Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3, 354 [1991].

Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isopre­ noid-(phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand­ lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumorer­ krankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Che­ mistry 34, 1912 [1991], ferner die Squalestatine mit choleste­ rolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibotics 5, 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 267, 11705-11708 [1992].

Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Al­ lylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, sowie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078, [1990]) und Fluorsqua­ len-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Des weiteren sind Piperidine und Azadecaline mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder antifungaler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeutig ge­ klärt ist und welche Squalenepoxidase- und/oder 2,3-Epoxis­ qualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457).

Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465), Amino­ alkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359) sowie Piperidin-Derivate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, [1992]), die eine antifungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetier­ zellen durch Decaline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11258-11263 [1981] Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3-dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid- Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) und 29-Methyliden-2,3-oxidosqualen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert.

Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyperli­ pämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5, 041,432, J. Biol. Chemi­ stry 266, 20070-20078 [1991], US-A-5,034,548). Außerdem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhibiert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstellen. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befind­ lichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.

Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirk­ same Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4 .99.7) darstellen.

Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Biosynthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekas­ kade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen gegenüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie beispielsweise HMG-CoA-Syn­ thase und HMG-CoA-Reduktase, den Vorteil der höheren Selektivi­ tät erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosynthese­ schritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosynthese der mevalonsäureabhängi­ gen Substanzen Dolichol, Ubichinon und Isopentenyl-t-RNA nega­ tiv beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Orga­ nismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Effekte.

Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Desmosterol-Re­ duktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bil­ dung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18075-18078 [1990]).

Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Epoxis­ qualen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Literatur beschrie­ ben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völlig ver­ schieden von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I.

Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihyperchole­ sterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophylaxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihypercholesterolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit erhöhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als Inhibitoren des Enzyms 2,3- Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren können, sind sie auch zur Behand­ lung von Mykosen geeignet.

Die Heteroaryliden-1-azacycloalkane und Heteroarylalkyl-1-aza­ cycloalkane der vorliegenden Erfindung und ihre Salze besitzen die allgemeine Formel I. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch in Form von Enantiomeren, Diastereomeren oder deren Gemi­ schen vorliegen.

In der allgemeinen Formel I bedeuten
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Alky­ lengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylengruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
B ein im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Halogen­ atom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierter maximal un­ gesättigter 5gliedriger Heterocyclus, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder
ein im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierter maximal ungesät­ tigter 6-gliedriger Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoff­ atome enthält,
W¹ und W² jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Koh­ lenstoff - Kohlenstoffbindung,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer, zwei oder drei der Reste R¹ bis R⁶, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Al­ kylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Alkoxycarbonylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom,
wobei einer, zwei oder alle drei der Reste R¹, R³ und R⁵ auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder ein Halo­ genatom substituierte Phenylgruppe bedeuten können,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Al­ kylsulfonyl- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Trifluormethylgruppen, zwei bis fünf Halogenatome oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substitu­ ierte Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine Pyridyl­ gruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R⁹ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylreste je­ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vorste­ hend erwähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahl 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Alky­ lengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
B ein im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Halogen­ atom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierter maximal un­ gesättigter 5-gliedriger Heterocyclus, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder
ein im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierter maximal ungesät­ tigter 6-gliedriger Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoff­ atome enthält,
W¹ und W² zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander je­ weils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Ha­ logenatom substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁴ je­ weils ein Wasserstoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser­ stoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom und
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Ha­ logenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können, deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen For­ mel I, in der
n die Zahl 0,
m die Zahl 1,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
B ein über Kohlenstoffatome gebundener maximal ungesättigter 5- gliedriger Heterocyclus, der ein Schwefelatom oder ein Stick­ stoff- und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder
ein maximal ungesättigter 6-gliedriger Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
W¹ und W² zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ bis R⁴, R⁷ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom und
R⁹ eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe bedeuten,
und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahl 0,
m die Zahl 1,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
B ein über die Positionen 2 und 5 gebundener Thiophen- oder Thiazolrest, ein über die Positionen 2 und 4 gebundener Oxazol­ rest, oder ein über die Positionen 2 und 5 gebundener Pyridin- oder Pyrimidinrest, wobei der Thiazol-, Oxazol- und Pyridinrest jeweils über Position 2 und der Pyrimidinrest über Position 5 mit der Gruppe (CW¹(R⁷) verbunden ist,
W¹ und W² zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ bis R⁴, R⁷ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom und
R⁹ eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeuten,
und deren Salze,
insbesondere jedoch die Verbindungen

• 1) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thien-2-yl)- methyliden]piperidin,
• 2) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thiazol-2-yl- methyliden]piperidin,
• 3) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-oxazol-2-yl- methyliden]piperidin,
• 4) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-pyrid-2-yl- methyliden]piperidin,
• 5) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[2-(2-oxazolin-2-yl) -pyrimidin-5-yl- methyliden]piperidin

und deren Salze.

Herstellungsmethode

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich herstel­ len durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II,

in der
n, m, p, A, B, X, W¹, W² und R¹ bis R⁹ wie eingangs erwähnt definiert sind.

Die Cyclisierung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel, z. B. in Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylenglykoldimethylether, Methylenchlorid, Chloroform, Ben­ zol, Toluol oder n-Hexan oder in einem Gemisch der vorstehend erwähnten Lösungsmittel in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie der Kombination Azodicarbonsäuredialkylester und Triphenylphosphin oder von Methyl-N-(tri-ethylamoniosul­ fonyl)carbamat (Burgess-Reagenz) bei einer Temperatur zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. Die Verwendung des Burgess-Reagenz zur Herstellung von Oxazolinen ist beschrieben in Tetrahedron Let­ ters 33, 907-910 [1992]. Eine weitere Cyclisierungsmethode ist beschrieben in Tetrahedron Letters 33, 2807-2810 [1992].

Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden, z. B. Kristallisation, Destillation oder Chromatographie reini­ gen und isolieren. Sie können nach an sich bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können je nach Natur der Reste R¹ bis R⁶ die mit diesen Resten verbunde­ nen Kohlenstoffatome in optisch aktiver Form vorliegen. Die Er­ findung umfaßt sowohl die reinen Isomeren als auch die Gemische der verschiedenen Isomeren.

Ausgangsmaterialien

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II lassen sich auf fol­ gendem Wege erhalten:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III,

in der
B und R⁷ wie eingangs definiert sind, R¹⁰ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und Z¹ eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z. B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, bedeuten, mit einem Trialkylphosphit der allgemeinen Formel P(OR¹¹)₃, in der R¹¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen dar­ stellt,ergibt eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,

Eine bevorzugte Variante der Reaktion zur Herstellung von Ver­ bindungen der Formel IV, in der R⁷ eine Alkylglruppe bedeutet, besteht darin, zunächst Verbindungen der Formel IV herzustel­ len, in der R⁷ ein Wasserstoffatom bedeutet, und diese anschlie­ ßend mit einem Alkylierungsmittel der Formel R⁷-Z², in der R⁷ einen wie eingangs definierten Alkylrest und Z² ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, umzusetzen.

Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V,

in der
m, p, A, X, R⁸ und R⁹ wie eingangs definiert sind, in Gegenwart von Basen wie beispielsweise n-Butyllithium, Phenyllithium, Na­ triumamid, Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid, gegebenen­ falls gefolgt von einer katalytischen Hydrierung der entstande­ nen Kohlenstoff-Doppelbindung, ergibt die entsprechende Verbin­ dung der allgemeinen Formel VI,

Durch Verseifung der Estergruppe, gefolgt von einer Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,

in der n und R¹ bis R⁶ wie eingangs definiert sind, werden die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man durch Um­ setzung von Verbindungen der Formel VIII,

in der
m, p und R⁸ wie eingangs erwähnt definiert sind, mit Verbindun­ gen der allgemeinen Formel IX,

Z³ - X - A - R⁹ (IX)

in der
A, X und R⁹ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Z³ eine reaktive Austrittsgruppe wie z. B. ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom bedeutet, erhalten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interessante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Chole­ sterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer biolo­ gischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Bei der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hyper­ triglyceridämie und den daraus resultierenden atheroskleroti­ schen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koro­ nare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermit­ tens, Gangrän und andere.

Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Monotherapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale Formulierung, gegebe­ nenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulie­ rung verabreicht werden können. Als Kombinationspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:

• - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Cholesti­ pol und andere,
• - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
• - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Sim­ vastatin, Pravastatin und andere,
• - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
• - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.

Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwähnen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gemfibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie bei­ spielsweise Acipimox sowie Probucol.

Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge­ eignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproliferation, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhanden sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhibierung der Chole­ sterolbiosynthese ist am Beispiel der glatten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Mevinolintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.

Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellprolife­ ration zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nen­ nen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde gezeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Eingriff in die Cho­ lesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren das Tu­ morwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die er­ findungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibitorischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorerkrankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unterstützung bekannter Therapieprinzi­ pien Verwendung finden.

Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankungen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plattene­ pithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeichnet eine hyperproliferativ entzündliche Hauterkrankung, die den Re­ gulierungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Läsionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lymphokine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist mor­ phologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epidermiszellen, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und polymorphonucleäre Leu­ kozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Ba­ salzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyper­ keratotische und parakeratotische Zellen anwesend. Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Plattenepithelkarzinome" und "Keratinisierungsstörungen bezieht sich auf hyperprolife­ rative Hauterkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differenzierung der Hautzellen unter­ brochen ist.

Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyperprolife­ ration menschlicher Keratinozyten hemmen. Die Verbindungen sind infolgedessen als Mittel zur Behandlung hyperproliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkarzinomen, Keratini­ sierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirk­ stoffen eingesetzt werden können.

Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder By­ pass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßerkrankun­ gen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Prolifera­ tion glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs erwähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Redukt­ aseinhibitoren vom Mevinolintyp, wie Lovastatin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbio­ synthese sind auch die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe dieser Erkrankungen, wo­ bei sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös appliziertes Heparin, vor­ zugsweise in oraler Applikation Verwendung finden können.

Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behand­ lung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird dadurch ausgelöst, daß die Cholesterolkonzentration in der Galle die maximale Löslichkeit des Cholesterols in der Gallenflüssigkeit überschreitet, wodurch es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Lipidsenker aus der Klasse der Fibrate führen zu einer erhöhten Ausscheidung von Neutralstero­ iden über die Galle und erhöhen die Neigung zur Gallensteinbil­ dung.

Im Gegensatz dazu führen Cholesterolbiosynthesehemmer wie Lova­ statin oder Pravastatin zu keiner erhöhten Gallensteinbildung, sondern können im Gegenteil eine Reduktion der Cholesterolkon­ zentration in der Galle bewirken und damit den sogenannten li­ thogenen Index, ein Maß für die Wahrscheinlichkeit der Gallen­ steinbildung, vermindern. Dies ist beschrieben in Gut 31, 348-350 [1990] sowie in Z. Gastroenterol. 29, 242-245 [1991].

Darüber hinaus ist in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A 319 [1992] die Wirksamkeit von Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxychol­ säure beschrieben. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophy­ laxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Bedeutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombination mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behandlung mit Ursodeoxychol­ säure oder der Schockwellenlithotripsie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.

Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ge­ eignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton menta­ grophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterolbiosyn­ these im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essentielle Er­ gosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt des­ halb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.

Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der allge­ meinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit be­ kannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbe­ sondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterolbiosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epoxidasehemmern Terbinaf in und Naftifin oder den Lanosterol-14α-Demethylase­ inhibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Ketoconazol und Fluconazol.

Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allge­ meinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügelhaltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabrei­ chung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Abstracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit redu­ ziertem Cholesterolgehalt ohne eine Änderung der Ernährungsge­ wohnheiten vermindert werden kann. Aufgrund ihrer inhibitori­ schen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese können die Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht wer­ den.

Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt:
I. Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digi­ tonin fällbaren Steroide:

Methode

Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger Anzucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, Endkonzentra­ tion 0,1%) werden während dieser Stimulationsphase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinkubiert.

Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester werden nach Extraktion Sterole mit Digitonin zur Fällung gebracht. Das in digitoninfällbare Sterole eingebaute ¹⁴C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.

Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentrationen von 10^-7 Mol/l und 10^-8 Mol/l durchgeführt. Beispielhaft werden die Testergebnisse der folgenden Verbindungen (1) bis (5) der allgemeinen Formel I bei diesen Testkonzentrationen angegeben:

• 1) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thien-2-yl)- methyliden]piperidin,
• 2) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thiazol-2-yl- methyliden]piperidin,
• 3) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-oxazol-2-yl- methyliden]piperidin,
• 4) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-pyrid-2-yl- methyliden]piperidin,
• 5) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[2-(2-oxazolin-2-yl)-pyrimidin-5-yl- methyliden]piperidin.

Die Prozentwerte, um die die obigen Verbindungen den ¹⁴C-Acetat-Einbau hemmen, sind in der folgenden Tabelle angege­ ben:

Wie eingangs erwähnt, sind in der Literatur vereinzelt Inhibi­ toren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase beschrie­ ben, die sich jedoch strukturell sehr stark von den erfindungs­ gemäßen Verbindungen der Formel I unterscheiden. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell nächstver­ wandten Verbindungen sind in der EP 0 468 457 A1 beschrieben. Zum Vergleich wurde deshalb das Beispiel 1 dieser Publikation nach der oben beschriebenen Bestimmungsmethode in Testkonzen­ trationen von 10^-5 Mol/l und 10^-6 Mol/l geprüft. Die dabei ge­ fundenen Hemmwerte von 41% bzw. 13% zeigen, daß diese Verbin­ dungen den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen For­ mel I deutlich unterlegen sind.

Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.

Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen beispiels­ weise Tabletten, Dragees und Kapseln, für die rektale Verabrei­ chung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tages­ dosis beträgt zwischen 1 und 1200 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Tagesdosis von 5 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Körpergewicht. Die Ta­ gesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zubereitun­ gen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.

Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Sal­ ben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierungen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirkstoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulie­ rung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulie­ rungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zu­ gänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierun­ gen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und an­ dere aufgebracht werden.

Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterol­ armer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigneten Fut­ termitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirkstoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.

Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt werden. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Legehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Sojabohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.

Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung. Die angegebenen R_f-Werte wurden an Fertigplatten der Firma E. Merck, Darmstadt bestimmt und zwar an:

• a) Aluminiumoxid F-254 (Typ E)
• b) Kieselgel 60 F-254.

Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A N-(4-Chlorbenzoyl)-4-piperidon

Zu einer Suspension von 80,6 g pulverförmigen 4-Piperidon-hy­ drochloridhydrat in 1 l Tetrahydrofuran werden unter Rühren nacheinander 87,5 g 4-Chlorbenzoylchlorid und eine auf 5°C abgekühlte Lösung von 276 g Kaliumcarbonat in 552 ml Wasser zu­ gegeben. Es wird 45 Minuten bei Raumtemperatur weiter gerührt. Danach wird die organische Phase abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die organi­ schen Phasen vereinigt,getrocknet und eingedampft. Der Rück­ stand wird in Essigsäureethylester gelöst und mit Petrolether versetzt. Man erhält 88,6 g der Titelverbindung vom Schmelz­ punkt 61-63°C.

Beispiel B 2-(0,0-Diethylphosphonomethyl)-5-methoxycarbonyl-thiophen

9 g 2-Brommethyl-thiophen-5-carbonsäuremethylester (erhalten aus der 2-Methylverbindung mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Benzoylperoxid) in 50 ml Tetrahydrofuran werden innerhalb 45 Minuten zu 50 ml auf 105°C erwärmtes Triethylphosphit ge­ tropft. Hierbei werden leichtflüchtige Anteile abdestilliert. Anschließend wird noch eine Stunde auf 140°C erhitzt und dann Triethylphosphit im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid (Petrolether/ Essigsäureethylester = 1 : 1, v:v) gereinigt. Man erhält 7,8 g eines gelbbraunen Öls.

Auf analoge Weise wurden erhalten:

• a) 2-(0,0-Diethylphosphonomethyl)-5-ethoxycarbonylthiazol
  aus 2-Brommethylthiazol-5-carbonsäureethylester und Triethyl­ phosphit. Gelbes Öl.
• b) 2-(0,0-Diethylphosphonomethyl)-4-ethoxycarbonyloxazol
  aus 2-Brommethyloxazol-4-carbonsäureethylester und Triethyl­ phosphit. Gelbes Öl.
• c) 2-(0,0-Diethylphosphonomethyl)-5-methoxycarbonylpyridin
  aus 2-Brommethylpyridin-5-carbonsäuremethylester und Triethyl­ phosphit. Gelbes Öl.
• d) 5-(0,0-Diethylphosphonomethyl)-2-ethoxycarbonylpyrimidin
  aus 5-Brommethylpyrimidin-2-carbonsäuremethylester und Tri­ ethylphosphit. Gelbes Öl.

Beispiel C N-4-(Chlorbenzoyl)-4-(5-methoxycarbonylthien-2-yl-methyliden)- piperidin

19,95 ml einer 1,5 molaren Lösung von n-Butyllithium, gelöst in 80 ml Tetrahydrofuran, werden bei -15°C mit 3,1 g Diisoproyl­ amin in 20 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 10 Minuten werden bei derselben Temperatur 7,8 g 2-(0,0-Diethylphosphonomethyl)- 5-methoxycarbonyl-thiophen in 20 ml Tetrahydrofuran zugetropft, die tiefbraune Lösung noch 45 Minuten bei -15°C gerührt und dann 6,4 g N-(4-Chlorbenzoyl)-4-piperidon in 20 ml Tetrahydro­ furan innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird in Wasser gegossen, mit Essig­ säureethylester extrahiert, der Extrakt mit gesättigter Koch­ salzlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und einge­ dampft. Nach Säulenchromatographie über Aluminiumoxid (Petrol­ ether/Essigsäureethylester = 8 : 2, v:v, bis zu reinem Essig­ säureethylester) erhält man 6 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 138-140°C.

Auf analoge Weise wurden erhalten:

• a) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl- methyliden piperidin
  aus 2-(0,0-Diethylphosphonomethyl)-5-ethoxycarbonylthiazol und N-(4-Chlorbenzoyl)-4-piperidon. Schmelzpunkt: 95-97°C.
• b) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxycarbonyloxazol-2-yl- methyliden)piperidin
  aus 2-(0,0-Diethylphosphonomethyl)-4-ethoxycarbonyloxazol und N-(4-Chlorbenzoyl)-4-piperidon. Schmelzpunkt: 125-127°C.
• c) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(5-methoxycarbonylpyrid-2-yl- methyliden)piperidin
  aus 2-(0,0-Diethylphosphonomethyl)-5-methoxycarbonylpyridin und N-(4-Chlorbenzoyl)-4-piperidon. Braunes Harz.
• d) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2-ethoxycarbonylpyrimidin-5-yl- methyliden)piperidin
  aus 5-(0,0-Diethylphosphonomethyl)-2-ethoxycarbonylpyrimidin und N-(4-Chlorbenzoyl)-4-piperidon. Schmelzpunkt: 109-111°C.

Beispiel D N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)-thien- 2-yl-methyliden]piperidin

3 g N-4-(Chlorbenzoyl)-4-(5-methoxycarbonylthien-2-yl)-methy­ liden)piperidin in 200 ml Tetrahydrofuran und 160 ml Wasser werden mit 1,68 g Lithiumhydroxid-monohydrat 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Tetrahydrofuran verdampft, die wäßrige Phase angesäuert und der Niederschlag abgesaugt. Man erhält 2,8 g der freien Säure.

2,5 g dieses Produktes in 50 ml Tetrahydrofuran werden mit 1,19 g 1,1′-Carbonyldiimidazol versetzt und 30 Minuten bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von 435 mg Ethanolamin wird 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt, anschließend eingeengt, mit Wasser versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Kieselgel, Essigsäureethylester/ Methanol = 15 : 1, v:v) erhält man 1,6 g der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 162-165°C.

Auf analoge Weise wurden erhalten:

• a) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)- thiazol-2-yl-methyliden]piperidin
  aus N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(5-ethoxycarbonylthiazol-2-yl- methyliden) piperidin. Farbloses Harz.
• b) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)- oxazol-2-yl-methyliden]piperidin
  aus N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(4-ethoxycarbonyloxazol-2-yl-methy­ liden)piperidin. Farbloses Harz.
• c) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)- pyrid-2-yl-methyliden]piperidin
  aus N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(5-methoxycarbonylpyrid-2-yl-me­ thyliden)piperidin. Schmelzpunkt: 148-150°C.
• d) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[2-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)- pyrimidin-5-yl-methyliden]piperidin
  aus N-(4-Chlorbenzoyl)-4-(2-ethoxycarbonylpyrimidin-5-yl- methyliden) piperidin. Farbloses Öl.

Beispiele zur Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thien-2-yl- methyliden]piperidin

1,6 g (4 mMol) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-hydroxyethylamino­ carbonyl)-thien-2-yl-methyliden]piperidin in 100 ml Tetra­ hydrofuran werden portionsweise mit 1,07 g (4,5 mMol) Methyl-N- (triethylammoniosulfonyl)-carbamat (Burgess-Reagenz) versetzt. Die klare Lösung wird 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, anschlie­ ßend eingedampft, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trocknen wird einge­ dampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Kiesel­ gel, Essigsäureethylester/Methanol = 40 : 1, v:v) gereinigt. Man erhält 481 mg (31% der Theorie) farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 122-124°C.

¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, DMSO-d₆); Signale bei ppm:
2,4 (m,2H), 2,65 (m,2H), 3,3-3,75 (m,4H), 3,9 (t,2H),
4,35 (t,2H) , 6,55 (s,1H) , 7,05 (d,1H), 7,4-7,55 (m,5H).

Auf analge Weise wurden erhalten:

• a) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thiazol-2-yl- methyliden]piperidin
  aus N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)- thiazol-2-yl-methyliden]piperidin. Schmelzpunkt: 191-193°C.
• b) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-oxazol-2-yl- methyliden]piperidin
  aus N-(4-(Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)- oxazol-2-yl-methyliden]piperidin. Schmelzpunkt 152-154°C.
• c) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-pyrid-2-yl- methyliden]piperidin
  aus N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)- pyrid-2-yl-methyliden]piperidin. Schmelzpunkt: 121-123°C.
• d) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[2-(2-oxazolin-2-yl)-pyrimidin-5-yl- methyliden]piperidin
  aus N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[2-(2-hydroxyethylaminocarbonyl)- pyrimidin-5-yl-methyliden]piperidin. Schmelzpunkt: 167-169°C.

Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwendungs­ formen anhand einiger Beispiele beschrieben:

Beispiel I Tabletten mit 5 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin- 2-yl)-thiazol-2-yl-methyliden]piperidin

Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Milchzucker	148,0 mg
Kartoffelstärke	65,0 mg
Magnesiumstearat	2,0 mg
	220,0 mg

Herstellungsverfahren

Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerieben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm

Beispiel II Drag´es mit 5 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin- 2-yl)-thiazol-2-yl-methyliden]piperidin

Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach bekann­ tem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.

Drag´egewicht: 300 mg

Beispiel III Suppositorien mit 5 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin- 2-yl)-thiazol-2-yl-methyliden]piperidin

Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff	5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®)	1695,0 mg
	1700,0 mg

Herstellungsverfahren

Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.

Zäpfchengewicht: 1,7 g.

Beispiel IV Kapseln mit 5 mg N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin- 2-yl)-thiazol-2-yl-methyliden]piperidin

Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz	5,0 mg
Lactose	82,0 mg
Stärke	82,0 mg
Magnesiumstearat	1,0 mg
	170 mg

Herstellungsverfahren

Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kapsel­ abfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abge­ füllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.

Beispiel V Creme für die topische Verabreichung mit 1 g N-(4-Chlor­ benzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thiazol-2-yl-methyliden]- piperidin

Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbindun­ gen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisen

1. Wirkstoff|1,0 g
2. Stearylalkohol	4,0 g
3. Cetylalkohol	4,0 g
4. Mineralöl	3,0 g
5. Polysorbat 60	4,5 g
6. Sorbitanstearat	4,5 g
7. Propylenglycol	10,0 g
8. Methylparaben	0,18 g
9. Propylparaben	0,02 g
10. Wasser, q.s. ad	100,00 g

Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles ge­ schmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wäßrigen Phase gelöst. Danach wird die wäßrige Phase zur Ölphase gege­ ben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Da­ nach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu ver­ festigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raumtem­ peratur abgekühlt.

Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung eines Futter­ mittels für Legehennen:

Beispiel VII Futtermittel für Legehennen, enthaltend als Wirkstoff N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thiazol-2-yl- methyliden]piperidin

Mais
633 g/kg
Sojabohnenmehl	260 g/kg
Fleischmehl	40 g/kg
Futterfett	25 g/kg
Sojaöl	17 g/kg
Bicalciumphosphat	12 g/kg
Calciumcarbonat	6 g/kg
Vitamin-Mineralstoffmischung	5 g/kg
Wirkstoff	2 g/kg

Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorg­ fältigem Mischen 1 kg Futter.

Claims (12)

1. Heteroaryliden-1-azacycloalkane und Heteroarylalkyl-1-aza­ cycloalkane der allgemeinen Formel I, in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahlen 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Alky­ lengruppe mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylengruppe mit 2 bis 17 Kohlenstoffatomen oder eine Alkinylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
B ein im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Halogen­ atom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierter maximal un­ gesättigter 5-gliedriger Heterocyclus, der ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, zwei Stickstoffatome oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder
ein im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierter maximal ungesät­ tigter 6-gliedriger Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoff­ atome enthält,
W¹ und W² jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine Koh­ lenstoff-Kohlenstoffbindung,
X eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer, zwei oder drei der Reste R¹ bis R⁶, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Al­ kylgruppe substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Alkoxycarbonylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁶ jeweils ein Wasserstoffatom,
wobei einer, zwei oder alle drei der Reste R¹, R³ und R⁵ auch eine gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenylgruppe bedeuten können,
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe und
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, eine Trifluormethyl-, Alkoxy-, Cyano-, Nitro-, Al­ kylsulfonyl- oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch zwei Trifluormethylgruppen, zwei bis fünf Halogenatome oder durch ein Halogenatom und eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom substitu­ ierte Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine Pyridyl­ gruppe oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Thienylgruppe bedeuten,
wobei A keine Einfachbindung sein kann, wenn X die Sulfonyl­ gruppe und R⁹ ein Wasserstoffatom bedeuten, und
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl-, Alkoxy-, Alkylthio- und Alkylsulfonylreste je­ weils 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können und die vorste­ hend erwähnten Halogenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

2. Heteroaryliden-1-azacycloalkane und Heteroarylalkyl-1-aza­ cycloalkane der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahlen 0 oder 1,
m die Zahlen 1 oder 2,
p die Zahl 0 oder 1,
A eine Einfachbindung, eine geradkettige oder verzweigte Alky­ lengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
B ein im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Halogen­ atom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierter maximal un­ gesättigter 5-gliedriger Heterocyclus, der ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder ein Stickstoff- und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder
ein im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierter maximal ungesät­ tigter 6-gliedriger Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoff­ atome enthält,
W¹ und W² zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ bis R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom oder
einer oder zwei der Reste R¹ bis R⁴ unabhängig voneinander je­ weils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy-, Alkylthio- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls durch ein Ha­ logenatom substituierte Phenylgruppe substituiert sein kann, oder eine Phenylgruppe und die übrigen der Reste R¹ bis R⁴ je­ weils ein Wasserstoffatom,
R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasser­ stoffatom oder eine Methylgruppe,
R⁷ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe,
R⁸ ein Wasserstoffatom und
R⁹ ein Wasserstoffatom, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Koh­ lenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe bedeuten,
wobei, sofern nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend er­ wähnten Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthioreste jeweils 1 bis 3 Koh­ lenstoffatome enthalten können und die vorstehend erwähnten Ha­ logenatome jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten können,
deren Enantiomere, Diastereomere und deren Salze.

3. Heteroaryliden-1-azacycloalkane und Heteroarylalkyl-1-aza­ cycloalkane der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 0,
m die Zahl 1,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
B ein über Kohlenstoffatome gebundener maximal ungesättigter 5-gliedriger Heterocyclus, der ein Schwefelatom oder ein Stick­ stoff- und ein Sauerstoff- oder Schwefelatom enthält, oder
ein maximal ungesättigter 6-gliedriger Heterocyclus, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält,
W¹ und W² zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ bis R⁴, R⁷ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom und
R⁹ eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom substituierte Phenylgruppe bedeuten,
und deren Salze.

4. Heteroaryliden-1-azacycloalkane und Heteroarylalkyl-1-aza­ cycloalkane der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
n die Zahl 0,
m die Zahl 1,
p die Zahl 1,
A eine Einfachbindung,
B ein über die Positionen 2 und 5 gebundener Thiophen- oder Thiazolrest, ein über die Positionen 2 und 4 gebundener Oxazol­ rest, oder ein über die Positionen 2 und 5 gebundener Pyridin- oder Pyrimidinrest, wobei der Thiazol-, Oxazol- und Pyridinrest jeweils über Position 2 und der Pyrimidinrest über Position 5 mit der Gruppe (CW¹(R⁷) verbunden ist,
W¹ und W² zusammen eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung,
X eine Carbonylgruppe,
R¹ bis R⁴, R⁷ und R⁸ jeweils ein Wasserstoffatom und
R⁹ eine gegebenenfalls durch ein Chloratom substituierte Phenylgruppe bedeuten,
und deren Salze.

5. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß An­ spruch 1:

• 1) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thien-2-yl)- methyliden]piperidin,
• 2) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-thiazol-2-yl- methyliden]piperidin,
• 3) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[4-(2-oxazolin-2-yl)-oxazol-2-yl- methyliden]piperidin,
• 4) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[5-(2-oxazolin-2-yl)-pyrid-2-yl- methyliden]piperidin,
• 5) N-(4-Chlorbenzoyl)-4-[2- (2-oxazolin-2-yl)-pyrimidin-5-yl- methyliden]piperidin

und deren Salze.

6. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 5 mit anorganischen oder organischen Säuren.

7. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 oder ein physiologisch verträgli­ ches Salz gemäß Anspruch 6 neben gegebenenfalls einem oder meh­ reren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibi­ tion der Cholesterolbiosynthese, zur Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien, zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation im Zusammenhang stehen, zur Pro­ phylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden oder zur Behand­ lung von Mykosen.

9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege­ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.

10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmit­ tel eingearbeitet wird.

11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der
n, m, p, A, B, X, W¹, W² und R¹ bis R⁹ wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, cyclisiert wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihr Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.