DE4438028A1 - Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide, deren Salze, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkyl-amide, ihre Salze mit phy­ siologisch verträglichen organischen und anorganischen Säu­ ren, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese dar, insbesondere Inhibitoren des En­ zyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase, eines Schlüssel­ enzyms der Cholesterolbiosynthese. Die erfindungsgemäßen Ver­ bindungen sind geeignet zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, Hypercholesterolämien und der Atheroskle­ rose. Weitere mögliche Anwendungsgebiete ergeben sich für die Behandlung von hyperproliferativen Haut- und Gefäßer­ krankungen, Tumoren, Gallensteinleiden sowie von Mykosen.
Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingreifen, sind für die Behandlung einer Reihe von Krankheitsbildern von Bedeutung. Hier sind vor allem Hypercholesterolämien und Hyperlipidämien zu nennen, die Risikofaktoren für das Ent­ stehen atherosklerotischer Gefäßveränderungen und ihrer Fol­ geerkrankungen wie beispielsweise koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens und Gangrän dar­ stellen.
Die Bedeutung überhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel als Haupt­ risikofaktor für das Entstehen atherosklerotischer Gefäßver­ änderungen wird allgemein anerkannt. Umfangreiche klinische Studien haben zu der Erkenntnis geführt, daß durch Erniedri­ gung des Serumcholesterols das Risiko für koronare Herzer­ krankungen verkleinert werden kann (Current Opinion in Lipi­ dology 2(4), 234 [1991]). Da der größte Teil des Cholesterols im Organismus selbst synthetisiert und nur ein geringer Teil mit der Nahrung aufgenommen wird, stellt die Hemmung der Bio­ synthese einen besonders attraktiven Weg dar, den erhöhten Cholesterolspiegel zu senken.
Daneben kommen als weitere mögliche Anwendungsgebiete von Cholesterolbiosynthesehemmern die Behandlung hyperprolifera­ tiver Haut- und Gefäßerkrankungen sowie von Tumorerkran­ kungen, die Behandlung und Prophylaxe von Gallensteinleiden sowie der Einsatz bei Mykosen in Betracht. Im letzteren Fall handelt es sich um einen Eingriff in die Ergosterolbiosyn­ these in Pilzorganismen, welche weitgehend analog der Cho­ lesterolbiosynthese in Säugerzellen verläuft.
Die Cholesterol- bzw. die Ergosterolbiosynthese verläuft, ausgehend von Essigsäure, über eine größere Zahl von Reak­ tionsschritten. Dieser Vielstufenprozeß bietet eine Reihe von Eingriffsmöglichkeiten, von denen als Beispiele genannt seien:
Für die Inhibition des Enzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl- Coenzym A (HMG-CoA)-Synthase werden β-Lactone und β-Lactame mit potentieller antihypercholesterolämischer Wirkung erwähnt (siehe J. Antibiotics 40, 1356 [1987], US-A-4,751,237, EP-A-0 462 667, US-A-4,983,597).
Inhibitoren des Enzyms HMG-CoA-Reduktase stellen 3,5-Dihy­ droxycarbonsäuren vom Statintyp und deren δ-Lactone dar, deren Vertreter Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin in der Therapie von Hypercholesterolämien Verwendung finden. Weitere mögliche Anwendungsgebiete dieser Verbindungen sind Pilzinfektionen (US-A-4,375,475, EP-A-0 113 881, US-A-5,106,992), Hauterkrankungen (EP-A-0 369 263) sowie Gallensteinleiden und Tumorerkrankungen (US-A-5,106,992; Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Eine weitere Therapiemöglich­ keit stellt die Hemmung der Proliferation glatter Muskelzel­ len durch Lovastatin dar (Cardiovasc. Drugs. Ther. 5, Suppl. 3,354 [1991]).
Inhibitoren des Enzyms Squalen-Synthetase sind z. B. Isopre­ noid-(phosphinylmethyl)phosphonate, deren Eignung zur Behand­ lung von Hypercholesterolämien, Gallensteinleiden und Tumor­ erkrankungen beschrieben ist in EP-A-0 409 181 sowie J. Med. Chemistry 34, 1912 [1991], ferner die Squalestatine mit cho­ lesterolsenkender und antimykotischer Wirkung (J. Antibotics 40, 639-647 [1992] und J. Biol. Chemistry 267, 11 705-11 708 [1992].
Als Inhibitoren des Enzyms Squalen-Epoxidase sind bekannt Allylamine wie Naftifin und Terbinafin, die als Mittel gegen Pilzerkrankungen Eingang in die Therapie gefunden haben, so­ wie das Allylamin NB-598 mit antihypercholesterolämischer Wirkung (J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078, [1990]) und Fluorsqualen-Derivate mit hypocholesterolämischer Wirkung (US-A-5,011,859). Desweiteren sind Piperidine und Azadecaline mit potentieller hypocholesterolämischer und/oder antifunga­ ler Wirkung beschrieben, deren Wirkmechanismus nicht eindeu­ tig geklärt ist und welche Squalenepoxidase und/oder 2,3-Ep­ oxisqualen-Lanosterol-Cyclase-Inhibitoren darstellen (EP-A-0 420 116, EP-A-0 468 434, US-A-5,084,461 und EP-A-0 468 457).
Beispiele für Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lano­ sterol-Cyclase sind Diphenylderivate (EP-A-0 464 465), Amino­ alkylderivate (EP-A-0 401 798), Aminoalkoxybenzol-Derivate (EP-A-0 410 359) sowie Piperidin-Derivate (J. Org. Chem. 57, 2794-2803, [1992]), die eine antifungale Wirkung besitzen. Des weiteren wird dieses Enzym in Säugetierzellen durch De­ caline, Azadecaline und Indanderivate (WO 89/08450, J. Biol. Chemistry 254, 11 258-11 263 [1981], Biochem. Pharmacology 37, 1955-1964 [1988] und J 64 003 144), ferner durch 2-Aza-2,3- dihydrosqualen und 2,3-Epiminosqualen (Biochem. Pharmacology 34, 2765-2777 [1985]), durch Squalenoid-Epoxid-Vinylether (J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1988, 461) und 29-Methyliden- 2,3-oxidosqualen (J. Amer. Chem. Soc. 113, 9673-9674 [1991]) inhibiert.
Schließlich sind als Inhibitoren des Enzyms Lanosterol-14α- Demethylase noch Steroidderivate mit potentieller antihyper­ lipämischer Wirkung zu nennen, die gleichzeitig das Enzym HMG-CoA-Reduktase beeinflussen (US-A-5,041,432, J. Biol. Chemistry 266, 20 070-20 078 [1991], US-A-5,034,548). Außerdem wird dieses Enzym durch die Antimykotika vom Azol-Typ inhi­ biert, welche N-substituierte Imidazole und Triazole darstel­ len. Zu dieser Klasse gehören beispielsweise die auf dem Markt befindlichen Antimykotika Ketoconazol und Fluconazol.
Die Verbindungen der nachfolgenden allgemeinen Formel I sind neu. Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sie sehr wirksame Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol- Cyclase (Internationale Klassifizierung: EC5.4.99.7) dar­ stellen.
Das Enzym 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase katalysiert einen Schlüsselschritt der Cholesterol- bzw. Ergosterol-Bio­ synthese, nämlich die Umwandlung des 2,3-Epoxisqualens in das Lanosterol, die erste Verbindung mit Steroidstruktur in der Biosynthesekaskade. Inhibitoren dieses Enzyms lassen ge­ genüber Inhibitoren früherer Biosyntheseschritte, wie bei­ spielsweise HMG-CoA-Synthase und HMG-CoA-Reduktase, den Vor­ teil der höheren Selektivität erwarten, da die Inhibierung dieser frühen Biosyntheseschritte zur Abnahme biosynthetisch gebildeter Mevalonsäure führt und dadurch auch die Biosyn­ these der mevalonsäureabhängigen Substanzen Dolichol, Ubichi­ non und Isopentenyl-t-RNA negativ beeinflussen kann (vgl. J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078 [1990]).
Bei Inhibierung von Biosyntheseschritten nach der Umwandlung von 2,3-Epoxisqualen in Lanosterol besteht die Gefahr der Anhäufung von Intermediärprodukten mit Steroidstruktur im Organismus und der Auslösung dadurch bedingter toxischer Effekte. Dies ist beispielsweise für Triparanol, einem Des­ mosterol-Reduktase-Inhibitor, beschrieben. Diese Substanz mußte wegen Bildung von Katarakten, Ichthyosis und Alopecie vom Markt genommen werden (zitiert in J. Biol. Chemistry 265, 18 075-18 078 [1990]).
Wie bereits eingangs dargelegt sind Inhibitoren der 2,3-Ep­ oxisqualen-Lanosterol-Cyclase vereinzelt in der Literatur beschrieben. Die Strukturen dieser Verbindungen sind jedoch völlig verschieden von der Struktur der erfindungsgemäßen Verbindungen der nachstehend genannten allgemeinen Formel I. Es bestehen lediglich entfernte Strukturanalogien zu bekann­ ten Aminoalkylphenylderivaten (EP-A-0 023 578), Phenylalkyl­ carbonsäureamiden und Phenylaminoalkylsulfonamiden (EP-A-0 426 573 und US-A-4,874,771), die jedoch Histamin- H₂-Rezeptorblocker darstellen und antiulcerogene Wirkungen und somit eine völlig andere Wirkungsrichtung besitzen.
Die Erfindung betrifft die Bereitstellung von antihypercho­ lesterolämischen Substanzen, die zur Behandlung und Prophy­ laxe der Atherosklerose geeignet sind und, im Vergleich zu bekannten Wirkstoffen, durch eine bessere antihypercholeste­ rolämische Wirkung bei erhöhter Selektivität und damit er­ höhter Sicherheit ausgezeichnet sind. Da die erfindungsge­ mäßen Verbindungen auf Grund ihrer hohen Wirksamkeit als In­ hibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase auch die Ergosterol-Biosynthese im Pilzorganismus inhibieren kön­ nen, sind sie auch zur Behandlung von Mykosen geeignet.
Die vorliegende Erfindung hat neue basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkylamide der allgemeinen Formel I zum Gegenstand,
in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder durch eine Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei eine Hydroxygruppe nicht in 1-Stellung und zwei Hydroxygruppen nicht an dasselbe Kohlen­ stoffatom gebunden sind, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind, und
R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder durch eine Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei eine Hydroxygruppe nicht in 1-Stellung und zwei Hydro­ xygruppen nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffato­ men, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlen­ stoff-Bindung isoliert sind, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stick­ stoffatom einen gesättigten monocyclischen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring,
R₃ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehr­ fachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind, eine im Phenylring gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenyl­ methylgruppe, oder auch, wenn Z die Sulfonylgruppe und/oder A eine Bindung darstellt, ein Wasserstoffatom,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom,
X eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Y eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu­ ierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffato­ men oder, wenn A eine Einfachbindung darstellt, auch eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Dop­ pelbindung von der Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung isoliert ist,
Z eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeuten,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile, so­ fern nichts anderes erwähnt wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere und geometrischen Isomere sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische An­ wendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorga­ nischen oder organischen Säuren.
Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Methylgruppe oder eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy- oder Amino­ carbonylgruppe substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, und
R₂ eine gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe sub­ stituierte Methylgruppe oder eine geradkettige oder verzweig­ te Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, wobei die Doppelbindung von der Stickstoff- Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom einen gesättigten monocyclischen 5-, 6- oder 7gliedri­ gen Ring,
R₃ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe und
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom und/oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom und/oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstitu­ ierte Phenylgruppe, oder
R₃ eine gegebenenfalls im Phenylring durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylmethyl­ gruppe und
R₄ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen,
A eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom,
X eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Y eine gegebenenfalls durch 2 Methylgruppen geminal substitu­ ierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffato­ men oder, wenn A eine Einfachbindung darstellt, auch eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Dop­ pelbindung von der Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung isoliert ist,
Z eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeuten,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile, so­ fern nichts anderes erwähnt wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere und geometrischen Isomere sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische An­ wendung deren physiologisch verträgliche Salze mit anorga­ nischen oder organischen Säuren.
Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia,
in der
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Allyl-, 3,3-Dimethylallyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl- oder Aminocarbonylmethylgruppe,
R² eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3,3-Dimethylallyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl- oder Aminocarbonylmethylgruppe,
R³ eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R⁴ eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe endständig substituierte n-Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Ethenyl- oder Propenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann und im letzteren Fall die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Tri­ fluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei im letzteren Fall die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
A eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom,
X eine Methylen-, Ethylen- oder n-Propylengruppe,
Y eine Ethylen-, n-Propylen- oder Propenylengruppe, wobei die Doppelbindung von der Stickstoff-Kohlenstoffbindung isoliert ist,
Z eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
deren geometrischen Isomere sowie deren Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung deren physiologisch ver­ trägliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, insbesondere jedoch die Verbindungen
A = N-[3-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ n-hexansäureamid,
B = 4-Chlor-N-[3-(4-diethylaminomethyl-phenyl)propyl]- N-methyl-benzamid,
C = N-[3-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)propyl]-N-methyl- 4-methylbenzolsulfonsäureamid,
D = 4-Chlor-N-[2-(4-diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]- N-methyl-benzamid,
E = 4-Chlor-N-methyl-N-[3-[4-(N-methyl-allylaminomethyl) phenyl]propyl]benzolsulfonsäureamid,
F = 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(3-hydroxypropyl)methylaminomethyl) phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid
und deren Salze.
Herstellungsverfahren
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich bei­ spielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel II,
in der
R¹ und R² die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III,
in der
R³, R⁴, A, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und W² eine reaktive Austrittsgruppe, wie z. B. ein Halo­ genatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, beispiels­ weise die p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Tri­ fluormethylsulfonyloxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethyl­ formamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Na­ trium- oder Kaliumcarbonat, Triethylamin, oder in einem Über­ schuß einer Verbindung der Formel II bei Temperaturen zwi­ schen 20 und 100°C durchgeführt.
b) Durch reduktive Alkylierung eines Amins der allgemeinen Formel II,
in der
R¹ und R² die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in der
R³, R⁴, A, X, Y und Z wie eingangs erwähnt definiert sind und W³ zusammen mit der nachbarständigen Methylengruppe des Restes X eine Formylgruppe bildet.
Die reduktive Alkylierung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten alkoholischen Lösungsmittel, beispielsweise in Methanol, Ethanol oder Propanol, gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure, beispielsweise Essigsäure, unter Verwendung eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise eines kom­ plexen Metallhydrids, wie Natriumborhydrid oder Natriumcyano­ borhydrid, bei einer Temperatur zwischen -80 und 100°C, vor­ zugsweise jedoch zwischen 0 und 25°C durchgeführt.
c) Durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel V,
in der
R¹, R³, R⁴, A, X, Y und Z die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,
R2′ - W³ (VI)
in der
R², die eingangs für R² erwähnten Bedeutungen besitzt oder eine W³-R2′′-Gruppe darstellt, wobei R2′′ eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und W³ eine reaktive Austrittsgruppe, wie z. B. ein Halogenatom oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, beispielweise die p-Toluolsulfonyloxy-, Methansulfonyloxy- oder Trifluormethyl­ sulfonyloxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril oder Dimethyl­ formamid, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Na­ triumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C durchgeführt.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die eingangs für R¹ erwähnten Bedeutungen besitzt:
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
in der
R², R³, A, X und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, R1′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die eingangs für R¹ erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem reaktiven Derivat einer Carbon- oder Sulfonsäure der allgemeinen Formel VIII,
R⁴ - Z - W¹ (VIII)
in der
R⁴ und Z die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und W¹ eine reaktive Austrittsgruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom, die Imidazolylgruppe oder einen Acyloxyrest dar­ stellt.
Stellt W¹ ein Halogenatom oder einen Acyloxyrest dar, so werden die Umsetzungen zweckmäßigerweise in Lösungsmitteln wie Ether, Methylenchlorid, Toluol oder Wasser/Dioxan, vor­ zugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines tertiären Amins, Natriumcarbonat, Calciumcarbonat, Natron- oder Kalilauge durchgeführt. Dabei können nicht nur die freien Amine der allgemeinen Formel VII eingesetzt werden, sondern auch deren Salze, aus denen in situ die freien Amine durch die erwähnten Basen freigesetzt werden.
Bedeutet W¹ die Imidazolylgruppe, so werden die Umsetzungen vorzugsweise in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie bei­ spielsweise Xylol, bei Siedetemperatur der Reaktionsmischung durchgeführt.
Falls die Reste R1′ und/oder R² freie Hydroxygruppen be­ sitzen, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in geeig­ neter Weise zu schützen, z. B. durch Überführung in eine Ethergruppe, beispielsweise die 2-Methoxyethoxymethoxygruppe oder eine Trialkylsilyloxygruppe, und die Schutzgruppen nach beendeter Umsetzung nach bekannten Methoden wieder abzuspal­ ten. Die Abspaltung erfolgt beispielsweise mittels saurer Hydrolyse, z. B. mit verdünnten Säuren wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure bei Raumtemperatur, oder durch Behandeln mit Fluoridionen, z. B. mit Kaliumfluorid oder Tetrabutylammo­ niumfluorid.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A ein Sauerstoffatom darstellt und R¹ mit Aus­ nahme des Wasserstoffatoms die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt:
Alkylierung eines Phenols der allgemeinen Formel IX,
in der
R² und X wie eingangs erwähnt definiert sind und R1′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die eingangs für R¹ erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X,
in der
R³, R⁴, Y und Z die eingangs erwähnten Bedeutungen be­ sitzen und W⁵ eine Hydroxygruppe oder eine reaktive Aus­ trittsgruppe, wie z. B. ein Halogenatom oder eine substitu­ ierte Sulfonyloxygruppe, beispielweise die p-Toluolsulfonyl­ oxy- oder Trifluormethylsulfonyloxygruppe, darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem geeigneten Lö­ sungsmittel wie Dimethylformamid, Ethanol oder Aceton, gege­ benenfalls in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat, Na­ triumethylat, Natriumhydrid oder Kalium-tert.butylat, bei Temperaturen zwischen 20 und 100°C durchgeführt.
Die Umsetzung eines Phenols der Formel IX mit einer Verbin­ dung der allgemeinen Formel X, in der W⁵ eine Hydroxygruppe darstellt, wird vorteilhafterweise unter Mitsunobu-Bedin­ gungen in Gegenwart von Triphenylphosphin und einem Azodicar­ bonsäuredialkylester in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwi­ schen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur durchgeführt.
Falls die Reste R1′ und/oder R² freie Hydroxygruppen besitzen, empfiehlt es sich, diese vor der Umsetzung in geeig­ neter Weise zu schützen, z. B. durch Überführung in eine Ethergruppe, beispielsweise die 2-Methoxyethoxymethoxygruppe oder eine Trialkylsilyloxygruppe, und die Schutzgruppen nach beendeter Umsetzung nach bekannten Methoden wieder abzuspal­ ten. Die Abspaltung erfolgt beispielsweise mittels saurer Hydrolyse, z. B. mit verdünnten Säuren wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure bei Raumtemperatur, oder durch Behandeln mit Fluoridionen, z. B. mit Kaliumfluorid oder Tetrabutylammo­ niumfluorid.
Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten Verbin­ dungen der allgemeinen Formel I lassen sich nach bekannten Methoden, z. B. durch Kristallisation oder Chromatographie reinigen und isolieren.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der allgemei­ nen Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre phy­ siologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder orga­ nischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hier­ für beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefel­ säure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäu­ re, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei­ nen Formeln II bis X erhält man nach literaturbekannten Ver­ fahren bzw. sind literaturbekannt.
So erhält man beispielsweise eine Ausgangsverbindung der all­ gemeinen Formel III aus einem entsprechenden Alkohol der For­ mel XI,
in der
R³, R⁴, A, X, Y und Z wie eingangs definiert sind, durch Halogenierung z. B. mit Thionylchlorid, Phosphortribromid oder Umsetzung mit einem entsprechenden Sulfochlorid. Den entsprechenden Alkohol der Formel XI wiederum erhält man durch Reduktion des aus der entsprechenden Carbonsäure und Chlorameisensäureester gebildeten gemischten Anhydrids mit­ tels Natriumborhydrid.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV erhält man durch Oxidation eines Alkohols der Formel XI nach der Methode von Swern, z. B. unter Verwendung von Dimethylsulfoxid und eines Acylierungsmittels oder nach Jones durch Oxidation mit Chrom-(VI)-oxid-Derivaten in Gegenwart von Pyridin.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel IV kann jedoch auch durch vorsichtige Reduktion eines entsprechenden Carbonsäure­ esters mit Diisobutylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen -40 und +25°C erhalten werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel V erhält man analog den vorstehend beschriebenen Verfahren a) oder b) aus den Ausgangsverbindungen III bzw. IV durch Umsetzung mit einem Amin der allgemeinen Formel XII,
R¹ - NH₂ (XII)
in der
R¹ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel VII erhält man aus den entsprechenden Amiden, in denen eine bzw. mehrere dem Stickstoffatom unmittelbar benachbarte Carbonylgruppen mit einem komplexen Metallhydrid zu den gesättigten Bestandteilen der späteren Reste R1′, R², R³, X bzw. Y reduziert werden.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IX erhält man durch Reduktion eines entsprechenden Amids, in dem eine dem Stickstoffatom unmittelbar benachbarte Carbonylgruppe zu den gesättigten Bestandteilen der späteren Reste R1′, R² bzw. X reduziert wird oder ein entsprechender Phenolether durch Etherspaltung mittels Bromwasserstoffsäure oder Natriumthio­ ethanolat in das Phenol IX übergeführt wird.
Eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel X erhält man durch Halogenierung eines entsprechenden ω-Hydroxyalkyl­ amids mit Thionylchlorid oder Phosphortribromid bzw. durch Umsetzung mit einem entsprechenden Sulfochlorid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen interes­ sante biologische Eigenschaften. Sie stellen Inhibitoren der Cholesterolbiosynthese, insbesondere Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase dar. Aufgrund ihrer bio­ logischen Eigenschaften sind sie besonders geeignet zur Be­ handlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien, insbesondere der Hypercholesterolämie, der Hyperlipoproteinämie und der Hypertriglyceridämie und den daraus resultierenden atheros­ klerotischen Gefäßveränderungen mit ihren Folgeerkrankungen wie koronare Herzkrankheit, cerebrale Ischämie, Claudicatio intermittens, Gangrän und andere.
Zur Behandlung dieser Erkrankungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dabei entweder alleine zur Mono­ therapie eingesetzt werden oder in Kombination mit anderen cholesterol- oder lipidsenkenden Substanzen zur Anwendung gelangen, wobei die Verbindungen vorzugsweise als orale For­ mulierung, gegebenenfalls auch in Form von Suppositorien als rektale Formulierung verabreicht werden können. Als Kombina­ tionspartner kommen dabei beispielsweise in Frage:
  • - gallensäurebindende Harze wie z. B. Cholestyramin, Chole­ stipol und andere,
  • - Verbindungen, die die Cholesterolresorption hemmen, wie z. B. Sitosterol und Neomycin,
  • - Verbindungen, die in die Cholesterolbiosynthese eingrei­ fen, wie z. B. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren wie Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und andere,
  • - Squalen-Epoxidaseinhibitoren wie beispielsweise NB 598 und analoge Verbindungen sowie
  • - Squalen-Synthetaseinhibitoren wie beispielsweise Vertreter der Klasse der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate und Squalestatin.
Als weitere mögliche Kombinationspartner sind noch zu erwäh­ nen die Klasse der Fibrate, wie Clofibrat, Bezafibrat, Gem­ fibrozil und andere, Nikotinsäure, ihre Derivate und Analoge wie beispielsweise Acipimox sowie Probucol.
Desweiteren sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellproliferation in Zusammenhang stehen. Cholesterol ist ein essentieller Zellbestandteil und muß für die Zellproli­ feration, d. h. Zellteilung, in ausreichender Menge vorhan­ den sein. Die Inhibierung der Zellproliferation durch Inhi­ bierung der Cholesterolbiosynthese ist am Beispiel der glat­ ten Muskelzellen mit dem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor des Sta­ tintyps Lovastatin, wie eingangs erwähnt, beschrieben.
Als Beispiele für Erkrankungen, die mit überhöhter Zellpro­ liferation zusammenhängen sind zunächst Tumorerkrankungen zu nennen. In Zellkultur- und in-vivo-Experimenten wurde ge­ zeigt, daß die Senkung des Serumcholesterols oder der Ein­ griff in die Cholesterolbiosynthese durch HMG-CoA-Reduktase­ inhibitoren das Tumorwachstum vermindert (Lancet 339, 1154-1156 [1992]). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind deshalb aufgrund ihrer cholesterolbiosyntheseinhibi­ torischen Wirkung potentiell für die Behandlung von Tumorer­ krankungen geeignet. Sie können dabei alleine oder zur Unter­ stützung bekannter Therapieprinzipien Verwendung finden.
Als weitere Beispiele sind hyperproliferative Hauterkrankun­ gen wie beispielsweise Psoriasis, Basalzellkarzinome, Plat­ tenepithelkarzinome, Keratosis und Keratinisierungsstörungen zu nennen. Der hier verwendete Ausdruck "Psoriasis" bezeich­ net eine hyperproliferative Hauterkrankung, die den Regulie­ rungsmechanismus der Haut verändert. Insbesondere werden Lä­ sionen gebildet, die primäre und sekundäre Veränderungen der Proliferation in der Epidermis, entzündliche Reaktionen der Haut und die Expression regulatorischer Moleküle wie Lympho­ kine und Entzündungsfaktoren beinhalten. Psoriatische Haut ist morphologisch durch einen verstärkten Umsatz von Epider­ miszellen, verdickte Epidermis, abnormale Keratinisierung entzündlicher Zellinfiltrate in die Dermisschicht und poly­ morphonucleäre Leukozyteninfiltration in die Epidermis, die eine Zunahme des Basalzellzyklus bedingt, gekennzeichnet. Zusätzlich sind hyperkeratotische und parakeratotische Zel­ len anwesend.
Der Ausdruck "Keratosis", "Basalzellkarzinome", "Platten­ epithelkarzinome" und "Keratinisierungsstörungen" bezieht sich auf hyperproliferative Hauterkrankungen, bei denen der Regulierungsmechanismus für die Proliferation und Differen­ zierung der Hautzellen unterbrochen ist.
Die Verbindungen der Formel I sind wirksam als Antagonisten der Hauthyperproliferation, d. h. als Mittel, die die Hyper­ proliferation menschlicher Keratinozyten hemmen. Infolge­ dessen sind die Verbindungen als Mittel zur Behandlung hyper­ proliferativer Hauterkrankungen wie Psoriasis, Basalzellkar­ zinomen, Keratinisierungsstörungen und Keratosis geeignet. Zur Behandlung dieser Krankheiten können die Verbindungen der Formel I entweder oral oder topisch appliziert werden, wobei sie entweder alleine in Form der Monotherapie oder in Kombination mit bekannten Wirkstoffen eingesetzt werden kön­ nen.
Des weiteren zu nennen sind durch chirurgische Maßnahmen wie PTCA (perkutane transluminale coronare Angioplastie) oder Bypass-Operationen ausgelöste hyperproliferative Gefäßer­ krankungen wie Stenosen und Gefäßverschlüsse, die auf der Proliferation glatter Muskelzellen beruhen. Wie eingangs er­ wähnt läßt sich diese Zellproliferation bekanntlich durch HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren vom Statintyp, wie Lovastatin, unterdrücken. Aufgrund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbiosynthese sind auch die Verbindungen der allge­ meinen Formel I geeignet zur Behandlung und Prophylaxe die­ ser Erkrankungen, wobei sie entweder alleine oder in Kombi­ nation mit bekannten Wirkstoffen, wie z. B. intravenös app­ liziertes Heparin, vorzugsweise in oraler Applikation Ver­ wendung finden können.
Eine weitere Einsatzmöglichkeit der erfindungsgemäßen Ver­ bindungen der allgemeinen Formel I ist die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden. Die Gallensteinbildung wird ausgelöst durch ein ungünstiges Cholesterol-Gallensäure-Ver­ hältnis in der Gallenflüssigkeit, wodurch die Löslichkeit des Cholesterols überschritten wird und es zur Ausfällung des Cholesterols in Form von Gallensteinen kommt. Die Wirk­ samkeit des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Lovastatin bei der Auflösung von Gallensteinen, insbesondere in Kombination mit Ursodeoxycholsäure, ist beschrieben in Gastroenterology 102, No. 4, Pt. 2, A319 [1992]. Aufgrund ihrer Wirkungsweise sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I deshalb auch für die Prophylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden von Be­ deutung. Sie können dabei entweder allein oder in Kombina­ tion mit bekannten Therapien wie beispielsweise der Behand­ lung mit Ursodeoxycholsäure oder der Schockwellenlithotrip­ sie vorzugsweise in oraler Applikation Verwendung finden.
Schließlich sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I geeignet zur Therapie von Infektionen durch pathogene Pilze wie z. B. Candida albicans, Aspergillus niger, Trichophyton mentagrophytes, Penicillium sp., Cladosporium sp. und andere. Wie bereits eingangs erwähnt ist das Endprodukt der Sterol­ biosynthese im Pilzorganismus nicht Cholesterol, sondern das für die Integrität und Funktion der Pilzzellmembranen essen­ tielle Ergosterol. Die Inhibierung der Ergosterolbiosynthese führt deshalb zu Wachstumsstörungen und gegebenenfalls zur Abtötung der Pilzorganismen.
Zur Behandlung von Mykosen können die Verbindungen der all­ gemeinen Formel I entweder oral oder topisch appliziert wer­ den. Dabei können sie entweder alleine oder in Kombination mit bekannten antimykotischen Wirkstoffen eingesetzt werden, insbesondere mit solchen, die in andere Stufen der Sterol­ biosynthese eingreifen, wie beispielsweise den Squalen-Epo­ xidasehemmern Terbinafin und Naftifin oder den Lanosterol- 14α-Demethylaseinhibitoren vom Azol-Typ wie beispielsweise Ketoconazol und Fluconazol.
Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I betrifft die Anwendung in der Geflügel­ haltung. Die Senkung des Cholesterolgehaltes von Eiern durch Verabreichung des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors Lovastatin an Legehennen ist beschrieben (FASEB Journal 4, A 533, Ab­ stracts 1543 [1990]). Die Erzeugung cholesterolarmer Eier ist von Interesse, da die Cholesterolbelastung des Körpers durch Eier mit reduziertem Cholesterolgehalt ohne eine Ände­ rung der Ernährungsgewohnheiten vermindert werden kann. Auf­ grund ihrer inhibitorischen Wirkung auf die Cholesterolbio­ synthese können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in der Geflügelzucht zur Erzeugung cholesterolarmer Eier Verwendung finden, wobei die Substanzen vorzugsweise als Zusatz zum Futter verabreicht werden.
Die biologische Wirkung von Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde nach folgenden Methoden bestimmt:
I. Messung der Hemmung des ¹⁴C-Acetat-Einbaus in die mit Digitonin fällbaren Steroide Methode
Humane Hepatoma-Zellen (HEP-G2) werden nach 3-tägiger An­ zucht für 16 Stunden in cholesterolfreiem Medium stimuliert. Die zu testenden Substanzen (gelöst in Dimethylsulfoxid, Endkonzentration 0,1%) werden während dieser Stimulations­ phase zugesetzt. Anschließend wird nach Zugabe von 200 µMol/l 2-¹⁴C-Acetat für weitere zwei Stunden bei 37°C im Brutschrank weiterinkubiert.
Nach Ablösung der Zellen und Verseifen der Sterolester wird nach Extraktion Digitonin zugesetzt und die ausgefällten Ste­ role isoliert. Das in die digitoninfällbaren Sterole einge­ baute ¹⁴C-Acetat wird durch Szintillationsmessung bestimmt.
Die Untersuchung der Hemmwirkung wurde bei Testkonzentra­ tionen von 10-7 und 10-8 Mol/l durchgeführt. Es wurde ge­ funden, daß beispielsweise die folgenden Verbindungen A bis M der allgemeinen Formel I bei diesen Testkonzentrationen eine gute Hemmwirkung zeigen:
A = N-[3-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ n-hexansäureamid,
B = 4-Chlor-N-[3-(4-diethylaminomethyl-phenyl)propyl]- N-methyl-benzamid,
C = N-[3-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)propyl]-N-methyl- 4-methylbenzolsulfonsäureamid,
D = 4-Chlor-N-[2-(4-diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]- N-methyl-benzamid,
E = 4-Chlor-N-methyl-N-[3-[4-(N-methyl-allylaminomethyl) phenyl]propyl]benzolsulfonsäureamid und
F = 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(3-hydroxypropyl)methylaminomethyl) phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid.
Die Prozentwerte, um die die obigen Verbindungen den ¹⁴C-Acetat-Einbau hemmen, sind in der folgenden Tabelle angegeben:
Wie eingangs erwähnt, sind in der Literatur vereinzelt Inhi­ bitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase be­ schrieben, die sich jedoch strukturell sehr stark von den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I unterscheiden. Die zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I strukturell nächstverwandten Verbindungen sind in der EP 0 468 457 be­ schrieben. Zum Vergleich wurde deshalb das Beispiel 1 dieser Publikation nach der oben beschriebenen Bestimmungsmethode in Testkonzentrationen von 10-5 Mol/l und 10-6 Mol/l ge­ prüft. Die dabei gefundenen Hemmwerte von 41% bzw. 13% zei­ gen, daß diese Verbindungen den erfindungsgemäßen Verbindun­ gen der allgemeinen Formel I deutlich unterlegen sind.
II. Messung der in-vivo-Wirkung an der Ratte nach oraler Gabe
Die Inhibierung des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyc­ lase bewirkt eine Erhöhung der 2,3-Epoxisqualenspiegel in Leber und Plasma. Die Menge an gebildetem 2,3-Epoxisqualen dient daher als direktes Maß für die Wirkstärke am Ganztier. Die Bestimmung wird nach folgender Methode durchgeführt:
Männlichen Wistar-Ratten (160-190 g Körpergewicht) wird die in 1,5%iger wäßriger Methylcellulose suspendierte Prüfsub­ stanz via Schlundsonde appliziert. 5 Stunden nach Applika­ tion wird Blut retroorbital aus dem Venenplexus gewonnen. Plasma wird nach der Methode von Bligh und Dyer (Canad. J. Biochem. Physiol. 37, 912, [1959]) aufgearbeitet, über eine Vorsäule gereinigt und danach mittels HPLC analysiert. Der erhaltene Peak an 2,3-Epoxysqualen wird unter Verwendung eines internen Standards quantifiziert. In der folgenden Tabelle sind die nach Gabe von 1 mg/kg Testsubstanz ermittelten Plasmaspiegel an 2,3-Epoxysqualen in µg/ml angegeben.
Die Untersuchungen wurden mit Konzentrationen von 0,1 bzw. 1,0 mg/kg durchgeführt. In der folgenden Tabelle sind bei­ spielhaft die Ergebnisse der vorstehend erwähnten Substanzen A bis I zusammengefaßt:
2,3-Epoxisqualen-Konzentration (µg/ml) im Plasma (Ratte)
Bei den Kontrolltieren treten unter den Versuchsbedingungen keine meßbaren 2,3-Epoxisqualenspiegel auf.
Von keinem der in der Literatur beschriebenen Inhibitoren des Enzyms 2,3-Epoxisqualen-Lanosterol-Cyclase ist bisher eine Inhibierung der Cholesterolbiosynthese am Ganztier be­ schrieben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen sich in der kurativen Dosierung als weitgehend untoxisch. Beispiels­ weise zeigte die Verbindung A nach oraler Applikation von 100 mg/kg, einmal täglich über 5 Tage, an der Ratte keine toxischen Wirkungen.
Zur pharmazeutischen Anwendung lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen für die orale, rektale und topische Verabreichung einarbeiten.
Formulierungen für die orale Verabreichung umfassen bei­ spielsweise Tabletten, Drag´es und Kapseln, für die rektale Verabreichung kommen vorzugsweise Suppositorien in Betracht. Die Tagesdosis beträgt zwischen 1 und 1200 mg für einen Men­ schen mit 60 kg Körpergewicht, bevorzugt ist jedoch eine Ta­ gesdosis von 5 bis 100 mg für einen Menschen mit 60 kg Kör­ pergewicht. Die Tagesdosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Ein­ zelgaben aufgeteilt.
Bei topischer Anwendung können die Verbindungen in Zuberei­ tungen, die etwa 1 bis 1000 mg, insbesondere 10 bis 300 mg Wirkstoff pro Tag enthalten, verabreicht werden. Die Tages­ dosis wird vorzugsweise in 1 bis 3 Einzelgaben aufgeteilt.
Topische Formulierungen umfassen Gele, Cremes, Lotionen, Salben, Puder, Aerosole und andere herkömmliche Formulierun­ gen zur Anwendung von Heilmitteln auf der Haut. Die Wirk­ stoffmenge für die topische Anwendung beträgt 1 bis 50 mg pro Gramm Formulierung, vorzugsweise jedoch 5 bis 20 mg pro Gramm Formulierung. Neben der Anwendung auf der Haut können die topischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung auch angewandt werden bei der Behandlung von Schleimhäuten, die der topischen Behandlung zugänglich sind. Beispielsweise können die topischen Formulierungen auf die Schleimhäute des Mundes, des unteren Colons und andere aufgebracht werden.
Zur Anwendung in der Geflügelzucht zur Erzeugung choleste­ rolarmer Eier werden die Wirkstoffe der allgemeinen Formel I den Tieren nach den üblichen Methoden als Zusatz zu geeigne­ ten Futtermitteln verabreicht. Die Konzentration der Wirk­ stoffe im Fertigfutter beträgt normalerweise 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5%.
Die Wirkstoffe können als solche dem Futter zugesetzt wer­ den. So enthalten die erfindungsgemäßen Futtermittel für Le­ gehennen neben dem Wirkstoff und gegebenenfalls neben einer üblichen Vitamin-Mineral-Mischung beispielsweise Mais, Soja­ bohnenmehl, Fleischmehl, Futterfett und Sojaöl. Zu diesem Futter wird eine der eingangs erwähnten Verbindungen der Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,01 bis 1%, vorzugsweise jedoch 0,05 bis 0,5% zugemischt.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiele zur Herstellung der Ausgangsmaterialien:
Die Ausgangsverbindungen für die nach Beispiel 1 durchzu­ führenden Umsetzungen wurden wie folgt erhalten:
Beispiel I N-[2-[4-(3-Diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]methylamin
7,0 g (24,0 mMol) 3-[4-(N-Methyl-aminocarbonylmethoxy) phenyl]propionsäure-diethylamid (hergestellt aus 3-(4-Hy­ droxyphenyl)propionsäurediethylamid und N-Methyl-chloracet­ amid; Öl) werden unter Rühren portionsweise zu einer sieden­ den Suspension von 10,5 g (275 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben. Nach beendeter Zugabe wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, dann mit 2N Na­ tronlauge zersetzt, vom gebildeten Natriumaluminat abfil­ triert und das Filtrat eingeengt. Das hierbei erhaltene Roh­ produkt der Titelverbindung wird ohne weitere Reinigung wei­ ter umgesetzt.
Ausbeute: 5,3 g (84% der Theorie), Öl.
Analog Beispiel I wurden hergestellt:
a) N-[2-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenoxy]ethyl]methylamin
Aus 4-(N-Methyl-aminocarbonylmethoxy)phenylessigsäuredi­ ethylamid (hergestellt aus 4-Hydroxy-phenylessigsäuredi­ ethylamid und N-Methylchloracetamid; Öl) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Ausbeute: 70,8% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,08 (t, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,60 (q, 4H), 2,68 (s+m, 4H), 2,96 (t, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,10 (d, 2H).
b) N-[2-[4-(3-Diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]benzylamin
Aus 3-[4-(2-Benzylaminoethoxy)phenyl]propionsäurediethyl­ amid (hergestellt aus 3-(4-Hydroxyphenyl)propionsäurediethyl­ amid und 2-Benzylamino-ethylchlorid-hydrochlorid; Öl) bzw. 3-[4-(2-Benzoylaminoethoxy)phenyl]propionsäurediethylamid durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Ausbeute: 59,4% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,0 (t, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,5 (q+m, 8H), 3,02 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,05 (t, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,09 (d, 2H), 7,35 (m, 5H).
c) N-[2-(4-Diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]benzylamin
Aus 4-(2-Benzoylaminoethoxy)benzoesäurediethylamid bzw. 4-(2-Benzylaminoethoxy)benzoesäurediethylamid durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder aus 2-(4-Diethylaminomethyl­ phenoxy)ethanol durch Behandeln mit Thionylchlorid und an­ schließende Umsetzung mit Benzylamin.
Ausbeute: 64% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,02 (t, 6H), 2,50 (q, 4H), 3,02 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 6,84 (d, 2H), 7, 22 (d, 2H), 7,33 (m, 5H).
d) N-[2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)ethyl]ethylamin
4,15 g (20 mMol) 4-(N-Acetyl-2-aminoethyl)benzoesäure werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 4,5 g (27,7 mMol) Carbonyldiimidazol versetzt und 1 Stunde bei 60°C ge­ rührt. Die Reaktionslösung wird anschließend zu einem Gemisch aus 30 ml 40%iger wäßriger Dimethylaminlösung und 50 ml Te­ trahydrofuran getropft. Man rührt 1 Stunde bei 60°C, engt dann ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylen­ chlorid. Nach Waschen des Extraktes mit verdünnter Salzsäure und Natriumhydrogencarbonatlösung wird über Natriumsulfat ge­ trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether dige­ riert und das Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute: 2,08 g (44,7% der Theorie),
Schmelzpunkt: 134-135°C.
2,0 g (8,5 mMol) des so erhaltenen 4-(2-Acetylaminoethyl) benzoesäuredimethylamids werden in 50 ml absolutem Tetrahy­ drofuran suspendiert und portionsweise einer siedenden Sus­ pension von 2,0 g (53 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde nacherhitzt, dann mit 4N Natronlauge zersetzt, vom kristal­ linen Natriumaluminat abgesaugt und eingeengt. Das so erhal­ tene ölige Produkt (1,7 g) wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,10 (t, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,67 (q, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 7,20 (dd, 4H).
e) N-[2-(4-Diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]methylamin
6,1 g (50 mMol) 4-Hydroxybenzaldehyd werden in 80 ml absolu­ tem Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 11,0 g (50 mMol) N-Benzyl-N-methyl-2-aminoethylchlorid-hydrochlorid und 20,7 g (0,15 Mol) Kaliumcarbonat 17 Stunden bei Raumtempera­ tur gerührt. Dann wird eingeengt, mit wenig Wasser aufgenom­ men und mit Ether extrahiert. Nach Einengen der Extrakte und säulenchromatographischer Reinigung (Kieselgel; Essigsäure­ ethylester/Petrolether = 1 : 2) erhält man 1,56 g 4-(N-Benzyl- N-methyl-2-aminoethoxy)benzaldehyd.
916 mg (3,4 mMol) dieser Verbindung werden in 25 ml Methanol gelöst, mit 12,4 g Diethylamin versetzt und nach Zugabe von 2,5 g Molekularsieb (0,3 nm) und 0,64 g (10,2 mMol) Natrium­ cyanoborhydrid 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. An­ schließend wird eingedampft, mit Natronlauge versetzt und mit Diethylether extrahiert. Die Extrakte werden eingeengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Alumi­ niumoxid; Essigsäureethylester/Petrolether = 1 : 8).
359 mg (1,1 mMol) der so erhaltenen Verbindung werden in 25 ml Ethanol gelöst und nach Zusatz von 1 ml Eisessig und 0,5 g Palladium (10%ig auf Kohle) bei Raumtemperatur und 5 bar Wasserstoffdruck hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Ka­ talysators und Einengen des Filtrats erhält man 216 mg der Titelverbindung in Form eines farblosen, zähen Öls.
f) 2-(4-Diethylaminomethyl-phenoxy)ethylamin
3,3 g (14,8 mMol) 2-(4-Diethylaminomethyl-phenoxy)ethanol (hergestellt durch Umsetzung von 4-(2-Hydroxyethoxy)benzalde­ hyd mit Diethylamin und Natriumcyanoborhydrid; Öl) werden in 25 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 5 ml Thionyl­ chlorid 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Dann wird eingeengt, in Dimethylformamid aufgenommen und nach Zugabe von 4,2 g (14,8 mMol) Phthalimidkalium 4 Stunden bei 110°C gerührt. Anschließend wird die Reaktionsmischung zu verdünnter Natron­ lauge gegeben und mit Essigsäureethylester extrahiert. Aus dem Extrakt wird mit etherischer Salzsäure das Hydrochlorid des 4-(2-Phthalimido-ethoxy)-N,N-diethylbenzylamins ausge­ fällt.
Ausbeute: 3,1 g (54% der Theorie).
Schmelzpunkt: 200-202°C.
3,0 g (7,7 mMol) dieser Verbindung werden in 20 ml Ethanol mit 1,0 g Hydrazinhydrat 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Dann wird angesäuert, filtriert, das Filtrat alkalisch gestellt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 1,6 g (93,6% der Theorie), Öl.
Die Ausgangsverbindungen für die nach Beispiel 2 durchzufüh­ renden Umsetzungen wurden wie folgt erhalten:
Beispiel II N-Benzyl-N-[2-(4-hydroxymethyl-phenyl)ethyl]acetamid
1,09 g (4,5 mMol) N-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)ethyl]benzyl­ amin werden in 15 ml 1N Natronlauge und 15 ml Dioxan vorge­ legt und unter Eiskühlung und Rühren mit 0,69 g (7,0 mMol) Acetanhydrid versetzt. Anschließend erwärmt man 30 Minuten auf 50°C, verdünnt dann mit Wasser und extrahiert mit Ether.
Man erhält 1,0 g öliges Produkt (78% der Theorie).
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,3 (d, 2H), 2,03+2,13 (2s, 3H), 2,83 (dt, 2H), 3,43+3,57 (2m, 2H), 4,38+4,61 (2s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,0-7,44 (m, 9H).
Analog Beispiel II werden erhalten:
a) N-Benzyl-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]acetamid
Durch Umsetzung von N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl]­ benzylamin mit Acetanhydrid.
Ausbeute: 97% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,85 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 2,58 (m, 2H), 3,20+3,41 (2t, 2H), 4,50+4,58 (2s, 2H), 4,67 (d, 2H), 7,14 (dd, 4H), 7,30 (m, 5H).
b) N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl-n-hexan­ säureamid
Durch Umsetzung von N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl] methylamin mit n-Hexansäurechlorid.
Ausbeute: 56,3% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,90 (m, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,50-2,00 (m, 4H), 2,23 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,93 (d, 3H), 3,28+3,41 (2t, 2H); 4,65 (m, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,28 (d, 2H).
c) 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ benzamid
Durch Umsetzung von N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl] methylamin mit 4-Chlor-benzoylchlorid.
Ausbeute: 62,5% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,92 (m, 2H), 2,45 (t, 1H), 2,70 (t, 1H), 2,90+3,05 (2s, 3H), 3,22 (t, 1H), 3,56 (t, 1H), 4,65 (d, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,1-7,5 (m, 7H).
d) N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl-4-methyl­ benzolsulfonsäureamid
Durch Umsetzung von N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl] methylamin mit 4-Methyl-benzolsulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 60,6% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,85 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,71 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,3 (dd, 4H), 7,65 (d, 2H).
e) 4-Chlor-N-methyl-N-[2-methyl-3-(4-hydroxymethyl-phenyl) propyl-(2)]benzamid
Durch Umsetzung von 4-(2-Methyl-2-methylamino-propyl)benzyl­ alkohol mit 4-Chlorbenzoylchlorid.
Ausbeute: 82% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,53 (s, 6H), 2,52 (s, 3H), 3,36 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 7,25 (dd, 4H), 7,34 (m, 4H).
f) N-Benzyl-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]methansulfon­ säureamid
Durch Umsetzung von N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl] benzylamin mit Methansulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 77,6% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,82 (m, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,05 d(2H), 7,25 (d, 2H), 7,33 (s, 5H).
g) N-Benzyl-N-[2-(4-hydroxymethyl-phenyl)ethyl]methansulfon­ säuramid
Durch Umsetzung von N-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)ethyl]ben­ zylamin mit Methansulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 67% der Theorie,
Schmelzpunkt: 96-97°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
2,71 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 4,40 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,36 (s, 5H).
h) N-(4-Chlorbenzyl)-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl] methansulfonsäureamid
Durch Umsetzung von 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl) propyl]benzylamin mit Methansulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 42,4% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,82 (m, 2H), 2,52 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,25 (m, 6H).
i) 4-Chlor-N-[2-(4-hydroxymethyl-phenoxy)ethyl]-N-methyl­ benzamid
Durch Umsetzung von N-[2-(4-Hydroxymethyl-phenoxy)ethyl] methylamin mit 4-Chlorbenzoylchlorid.
Ausbeute: 68% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
3,15 (s, 3H), 3,69+3,91 (2m, 2H), 4,02+4,27 (2m, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,88 (m, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,37 (s, 4H).
j) 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ phenylacetamid
Durch Umsetzung von N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl] methylamin mit 4-Chlor-phenylacetylchlorid.
Ausbeute: 74% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,82 (m, 2H), 2,59 (q, 2H), 2,94 (d, 3H), 3,23 (t, 1H), 3,44 (t, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,63 (s, 1H), 4,68 (d, 2H), 6,95-7,40 (m, 9H).
k) N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl-3-phenyl­ propionsäureamid
Durch Umsetzung von N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl] methylamin mit 3-Phenyl-propionylchlorid.
Ausbeute: 81% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,85 (m, 2H), 2,40-2,70 (m, 4H), 2,9 (d, 3H), 2,97 (t, 2H), 3,21 (t, 1H), 3,43 (t, 1H), 4,65 (d, 2H), 7,06-7,38 (m, 9H).
l) trans-N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl-4- phenyl-3-butensäureamid
Durch Umsetzung von N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl] methylamin mit trans-4-Phenyl-3-butensäurechlorid.
Ausbeute: 66% der Theorie, Öl.
Schmelzpunkt: 77-79°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,75-2,05 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,93+3,00 (2s, 3H), 3,17+3,26 (2d, 2H), 3,27-3,50 (2m, 2H), 4,65 (bs, 2H), 6,25-6,54 (d+2t, 2H), 7,09-7,41 (m, 9H).
m) trans-4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N- methyl-zimtsäureamid
Durch Umsetzung von N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl] methylamin mit trans-4-Chlor-zimtsäurechlorid.
Ausbeute: 98% der Theorie.
Schmelzpunkt: 145-150°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,62 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,05+3,13 (2s, 3H), 3,41+3,53 (2t, 2H), 4,68 (bs, 2H), 6,58+6,82 (2d, 1H), 7,12-7,51 (m, 8H), 7,55+7,64 (2d, 1H).
n) 4-Chlor-N-methyl-N-[2-methyl-4-(4-hydroxymethyl-phenyl) butyl-(2)]benzamid
Durch Umsetzung von 4-(3-Methyl-3-methylamino-butyl)benzyl­ alkohol mit 4-Chlorbenzoylchlorid.
Ausbeute: 70% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,52 (s, 6H), 2,24-2,39 (m, 2H), 2,57-2,71 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,23 (dd, 4H), 7,37 (s, 4H).
Die in Beispiel II verwendeten Ausgangsverbindungen wurden wie folgt erhalten:
Beispiel III N-[2-(4-Hydroxymethyl-phenyl)ethyl]benzylamin
1,82 g (6 mMol) 4-(N-Benzoyl-2-aminoethyl)benzoesäureethyl­ ester (hergestellt aus 4-(2-Aminoethyl)benzoesäureethylester und Benzoylchlorid; Schmelzpunkt: 122-124°C) werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und zur siedenden Mischung von 0,51 g (13 mMol) Lithiumaluminiumhydrid und 25 ml Tetrahydrofuran getropft. Nach beendeter Zugabe wird 1 Stunde nacherhitzt, dann mit 4N Natronlauge zersetzt, vom Natriumaluminat abge­ saugt und eingeengt. Man erhält 1,37 g öliges Produkt (95% der Theorie).
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,7 (s, 2H), 2,85 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 7,12-7,43 (m, 9H).
Analog Beispiel III wurden erhalten:
a) N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl]methylamin
Aus 4-(N-Ethoxycarbonyl-3-aminopropyl)benzoesäuremethylester (hergestellt aus 4-(3-Aminopropyl)benzoesäuremethylester und Chlorameisensäuremethylester; Schmelzpunkt: 36-37°C) durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Ausbeute: 78% der Theorie, Öl.
b) N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl]benzylamin
Aus 4-(N-Benzoyl-3-aminopropyl)benzoesäuremethylester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Ausbeute: 90% der Theorie, Öl.
c) 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]benzylamin
Aus 4-[N-(4-Chlorbenzyl)-3-aminopropyl]benzoesäuremethyl­ ester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Ausbeute: 82,0% der Theorie, Öl.
d) N-[2-(4-Hydroxymethyl-phenoxy)ethyl]methylamin
Aus 4-(N-Methyl-aminocarbonylmethoxy)benzoesäureethylester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Ausbeute: 95% der Theorie, Öl.
e) 4-(2-Methyl-2-methylamino-propyl)benzylalkohol
Aus 4-(2-Methyl-2-ethoxycarbonylamino-propyl)benzoesäure­ methylester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Ausbeute: 92% der Theorie, Öl.
f) 4-(3-Methyl-3-methylamino-butyl)benzylalkohol
Aus 4-(3-Methyl-3-ethoxycarbonylamino-butyl)benzoesäure­ ethylester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid.
Ausbeute: 90% der Theorie, Öl.
Herstellung der Endprodukte Beispiel 1 N-[2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)ethyl]-N-ethyl-benzamid
Zu 0,62 g (3 mMol) N-[2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)ethyl] ethylamin und 0,61 g (6 mMol) Triethylamin in 50 ml Methylen­ chlorid tropft man unter Eiskühlung 0,7 g (5 mMol) Benzoyl­ chlorid. Nach 2 Stunden Rühren wird auf Eis gegeben, mit 2N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extra­ hiert. Der Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, ein­ geengt und der Rückstand säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel; Methylenchlorid/Methanol = 5 : 1).
Ausbeute: 0,6 g (64% der Theorie), Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,05 (t, 3H), 1,29 (m, 3H), 2,31 (s, 6H), 2,80+3,02 (2m, 2H), 3,17 (q, 1H), 3,32-3,80 (2s+m, 5H), 7,10-7,55 (m, 9H).
Analog Beispiel 1 wurden hergestellt:
a) N-[2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)ethyl]-N-ethyl-n- hexansäureamid
Aus N-[2-(4-Dimethylaminomethyl-phenyl)ethyl]ethylamin und n-Hexansäurechlorid.
Ausbeute: 49% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,9 (dt, 3H), 1,11 (t, 3H), 1,30 (m, 4H), 1,62 (m, 2H), 2,13 (t, 1H), 2,23 (s, 6H), 2,30 (t, 1H), 2,84 (m, 2H), 3,18 (q, 1H), 3,30-3,58 (s+m, 5H), 7,07-7,32 (m, 4H).
b) N-[2-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenoxy]ethyl]-N-methyl- n-hexansäureamid
Aus N-[2-[4-(2-Diethylaminoethyl)phenoxy]ethyl]methylamin und n-Hexansäurechlorid.
Ausbeute: 59,1% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,9 (m, 3H), 1,07 (t, 6H), 1,34 (m, 5H), 1,67 (m, 3H), 2,3+2,41 (2t, 2H), 2,60 (q, 4H), 2,68 (s, 4H), 3,00 (s, 1H), 3,15 (s, 2H), 3,74 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,30 (m, 2H), 7,10 (m, 2H).
c) N-Benzyl-N-[2-[4-(3-diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl] acetamid
Aus N-[2-[4-(3-Diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]benzylamin und Acetylchlorid.
Ausbeute: 96% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,02 (t, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,13 (s, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,38-2,63 (q+m, 8H), 3,63+3,76 (2t, 2H), 4,00+4,15 (2t, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,78 (dd, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,15-7,43 (m, 5H).
d) N-Benzyl-N-[2-(4-diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl] acetamid
Aus N-[2-(4-Diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]benzylamin und Acetylchlorid.
Ausbeute: 71% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,05 (t, 6H), 2,03+2,30 (2s, 3H), 2,50 (q, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,63+3,75 (2t, 2H), 4,02+4,17 (2t, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,72-6,90 (m, 2H), 7,13-7,43 (m, 7H).
e) N-[2-[4-(3-Diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]-N-methyl­ benzamid
Aus N-[2-[4-(3-Diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]methylamin und Benzoylchlorid.
Ausbeute: 77,3% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,02 (t, 6H), 1,75 (m, 2H), 2,38-2,63 (q+m, 8H), 3,14 (s, 3H), 3,69+3,91 (2m, 1H), 4,02+4,27 (2m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (s, 5H).
f) N-[2-[4-(3-Diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]-N-methyl­ phenylacetamid
Aus N-[2-[4-(3-Diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]methylamin und Phenylessigsäurechlorid.
Ausbeute: 49,6% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,03 (t, 6H), 1,76 (m, 2H), 2,40-2,63 (q+m, 8H), 3,04+3,15 (2s, 3H), 3,65-3,84 (2t+2s, 4H), 3,97+4,14 (2t, 2H), 6,72-6,85 (m, 2H), 7,04-7,15 (m, 2H), 7,06-7,40 (m, 5H).
g) N-[2-[4-(3-Diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]-N-methyl- n-hexansäureamid
Aus N-[2-[4-(3-Diethylaminopropyl)phenoxy]ethyl]methylamin und n-Hexansäurechlorid.
Ausbeute: 40,1% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,90 (m, 3H), 1,00 (t, 6H), 1,32 (m, 4H), 1,53-1,90 (m, 4H), 2,23-2,62 (q+m,10H), 3,00 (s, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,70 (m, 2H), 7,10 (m, 2H).
h) N-[2-(4-Diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]-N-methyl- n-hexansäureamid
Aus N-[2-(4-Diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]methylamin und n-Hexansäurechlorid.
Ausbeute: 53% der Theorie, farbloses Harz.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,9 (t, 3H), 1,10 (t, 6H), 1,30 (m, 4H), 1,65 (m, 2H), 2,33 (m, 3H), 2,65 (m, 3H), 3,03+3,15 (2s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,75 (t, 2H), 4,12 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,25 (d, 2H).
i) 4-Chlor-N-[2-(4-diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]benzol­ sulfonsäureamid
Aus 2-(4-Diethylaminomethyl-phenoxy)ethylamin und 4-Chlor­ benzolsulfonsäurechlorid.
Ausbeute: 74% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃ ); Signale bei ppm:
1,05 (t, 6H), 2,50 (q, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,98 (t, 2H), 5,00 (m, 1H), 6,72 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,82 (d, 2H).
j) N-Benzyl-N-[3-(4-diethylaminomethyl-phenyl)propyl] methansulfonsäureamid
Aus N-Benzyl-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]methan­ sulfonsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und an­ schließende Umsetzung mit Diethylamin.
Ausbeute: 61,4% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,04 (t, 6H), 1,83 (m, 2H), 2,50 (q+t, 6H), 2,82 (s, 3H), 3,20 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,00 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,32 (m, 5H).
Beispiel 2 4-Chlor-N-[2-(4-diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]-N-methyl­ benzamid
1,4 g (4,38 mMol) 4-Chlor-N-[2-(4-hydroxymethyl-phenoxy) ethyl]-N-methyl-benzamid werden in 50 ml Methylenchlorid ge­ löst und nach Zutropfen von 0,7 g (5,9 mMol) Thionylchlorid über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann gibt man auf Eis, versetzt mit Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Extrakte werden über Natriumsulfat ge­ trocknet, eingeengt, der Rückstand in 20 ml Acetonitril ge­ löst und diese Lösung bei Raumtemperatur zu 5 ml Diethylamin in 50 ml Acetonitril getropft. Man erwärmt 3 Stunden auf 50°C, engt dann ein, versetzt mit wäßriger Natriumhydrogen­ carbonatlösung und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Ex­ trakte werden getrocknet, eingeengt und der Rückstand säulen­ chromatographisch gereinigt (Aluminiumoxid; Petrolether/Es­ sigsäureethylester = 1 : 2).
Ausbeute: 1,3 g (86,7% der Theorie), Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,05 (t, 6H), 2,51 (q, 4H), 3,15 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,68+3,91 (2m, 2H), 4,03+4,29 (2m, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,47 (s, 4H).
Analog Beispiel 2 wurden hergestellt:
N-[3-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)propyl]-N-methyl-n-hexan­ säureamid
Aus N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl-n-hexan­ säureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschlie­ ßende Umsetzung mit Diethylamin.
Ausbeute: 51% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
0,90 (m, 3H), 1,07 (t, 6H), 1,30 (m, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 2,19 (t, 1H), 2,29 (t, 1H), 2,55 (q+m, 6H), 2,90+2,94 (2s, 3H), 3,28 (t, 1H), 3,43 (t, 1H), 3,57 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,25 (dd, 2H).
b) N-Benzyl-N-[3-(4-diethylaminomethyl-phenyl)propyl]acet­ amid
Aus N-Benzyl-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]acetamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umset­ zung mit Diethylamin.
Ausbeute: 46% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,04 (t, 6H), 1,87 (m, 2H), 2,08 (2s, 3H), 2,54 (q+m, 6H), 3,19 (t, 1H), 3,42 (t, 1H), 3,54 (s, 2H), 4,49+4,58 (2s, 1H), 7,00-7,42 (m, 9H).
c) 4-Chlor-N-[3-(4-diethylaminomethyl-phenyl)propyl]-N- methyl-benzamid
Aus 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ benzamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit Diethylamin.
Ausbeute: 55% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,05 (t, 6H), 1,93 (m, 2H), 2,52 (q+m, 5H), 2,69 (m, 1H), 2,92 (m, 1H)₁ 3,06 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,55 (s+m, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,10-7,44 (m, 7H).
d) N-Benzyl-N-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)ethyl]acetamid
Aus N-Benzyl-N-[2-(4-hydroxymethyl-phenyl)ethyl]acetamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umset­ zung mit Diethylamin.
Ausbeute: 63% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,05 (t, 6H), 2,02+2,13 (2s, 3H), 2,52 (q+m, 4H), 2,80 (m, 2H), 3,42+3,56 (s+2t, 4H), 4,35+4,61 (2s, 2H), 7,00-7,42 (m, 9H).
e) N-[3-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)propyl]-N-methyl-4- methyl-benzolsulfonsäureamid
Aus N-[3-(4-Hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl-4-methyl­ benzolsulfonsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit Diethylamin.
Ausbeute: 56,2% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,05 (t, 6H), 1,85 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,53 (q, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 3,54 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 7,65 (d, 2H).
f) N-(4-Chlorbenzyl)-N-[3-(4-(N-methyl-allylaminomethyl) phenyl)propyl]methansulfonsäureamid
Aus N-(4-Chlorbenzyl)-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl] methansulfonsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit N-Methyl-allylamin.
Ausbeute: 62,7% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,82 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,53 (t, 2H), 2,82 (s, 3H), 3,02 (d, 2H), 3,17 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,15+5,24 (m+s, 2H), 5,90 (m, 1H), 7,00 (d, 2H); 7,25 (m, 6H).
g) 4-Chlor-N-[3-(4-tert.butylaminomethyl-phenyl)propyl]- N-methyl-benzolsulfonsäureamid
Aus 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ benzolsulfonsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit tert.Butylamin.
Ausbeute: 37% der Theorie,
Schmelzpunkt: 93-95°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,18 (s, 9H), 1,84 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,04 (t, 2H), 3,70 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,26 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
h) 4-Chlor-N-methyl-N-[3-[4-(N-methyl-allylaminomethyl) phenyl]propyl]benzolsulfonsäureamid
Aus 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ benzolsulfonsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit N-Methyl-allylamin.
Ausbeute: 21% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,84 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,02 (d, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,46 (s, 2H), 5,15+5,23 (m+s, 2H), 5,9 (m, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
i) 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(2-hydroxyethyl)methylaminomethyl) phenyl]propyl]-N-methyl-benzosulfonsäureamid
Aus 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ benzolsulfonsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit N-(2-Hydroxyethyl)methylamin.
Ausbeute: 79% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,85 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,59 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 7,17 (dd, 4H), 7,48 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
j) 4-Chlor-N-[3-(4-(N-(3-hydroxypropyl)methylamino­ methyl)phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid
Aus 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ benzolsulfonsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit N-(3-Hydroxypropyl)methylamin.
Ausbeute: 61% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,74 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,65 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,78 (t, 2H), 7,17 (dd, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
k) N-Benzyl-N-[2-(4-diethylaminomethyl-phenyl)ethyl] methansulfonsäureamid
Aus N-Benzyl-N-[2-(4-hydroxymethyl-phenyl)ethyl]methan­ sulfonsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und an­ schließende Umsetzung mit Diethylamin.
Ausbeute: 67,7% der Theorie,
Schmelzpunkt: 76-78°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,03 (t, 6H), 2,50 (q, 4H), 2,66 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,36 (m, 5H).
l) 4-Chlor-N-[3-(4-methylaminomethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ benzolsulfonsäureamid
Aus 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ benzolsulfonsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit Methylamin.
Ausbeute: 28% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,45 (s, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,05 (t, 2H), 3,72 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,70 (d, 2H).
m) trans-4-Chlor-N-[3-[4-(N-(2-hydroxyethyl)methylamino­ methyl)phenyl]propyl]-N-methyl-zimtsäureamid
Aus trans-4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N- methyl-zimtsäureamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit N-(2-Hydroxyethyl)methylamin.
Ausbeute: 75,6% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,82-2,11 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,60 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 3,05+3,12 (2s, 3H), 3,35-3,68 (m+s+t, 6H), 6,63+6,83 (2d, 1H), 7,08-7,51 (m, 8H), 7,56+7,65 (2d, 1H).
n) 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(2-hydroxyethyl)methylaminomethyl) phenyl)propyl]-N-methyl-phenylacetamid
Aus 4-Chlor-N-[3-(4-hydroxymethyl-phenyl)propyl]-N-methyl­ phenylacetamid durch Behandeln mit Methansulfonsäurechlorid und Triethylamin in Methylenchlorid und anschließende Umset­ zung mit N-(2-Hydroxyethyl)methylamin.
Ausbeute: 90% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,85 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,60 (t+m, 4H), 2,95 (d, 3H), 3,25+3,45 (2t, 2H), 3,5-3,7 (2t+s, 6H), 6,95-7,35 (m, 8H).
o) 4-Chlor-N-methyl-N-[2-methyl-4-[4-(N-methyl-allylamino­ methyl)phenyl]butyl-(2)]benzamid
Aus 4-Chlor-N-methyl-N-[2-methyl-4-(4-hydroxymethyl-phenyl) butyl-(2)]benzamid durch Behandeln mit Thionylchlorid und anschließende Umsetzung mit N-Methyl-allylamin.
Ausbeute: 45% der Theorie, Öl.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,52 (s, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,24-2,37 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 3,01 (d, 2H), 3,45 (s, 2H), 5,08-5,31 (m, 2H), 5,78-6,02 (2dt, 1H), 7,17 (dd, 4H), 7,37 (s, 4H).
Beispiel 3 N-[3-[4-(N-(Aminocarbonylmethyl)methylaminomethyl)phenyl] propyl]-4-chlor-N-methyl-benzolsulfonsäureamid
0,4 g (1,1 mMol) 4-Chlor-N-[3-(4-methylaminomethyl-phenyl) propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid und 90 mg (1,1 mMol) Chloracetamid werden in 25 ml Acetonitril gelöst und nach Zu­ gabe von 1,0 ml N,N-Diisoproyl-ethylamin 12 Stunden bei 50°C gerührt. Dann wird eingeengt, mit Natriumhydrogencarbonatlö­ sung versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Nach dem Trocknen und Einengen der Extrakte wird säulenchromato­ graphisch gereinigt (Kieselgel, Essigsäureethylester/Ethanol = 9 : 1).
Ausbeute: 430 mg (92,2% der Theorie).
Schmelzpunkt: 105-107°C.
¹H-NMR-Spektrum (200 MHz, CDCl₃); Signale bei ppm:
1,86 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,01 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,18 (dd, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).
Im folgenden wird die Herstellung pharmazeutischer Anwen­ dungsformen anhand einiger Beispiele beschrieben:
Beispiel I Tabletten mit 5 mg 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(3-hydroxypropyl) methylaminomethyl)phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten ver­ preßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm
Beispiel II Drag´es mit 5 mg 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(3-hydroxypropyl) methylaminomethyl)phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfon­ säureamid
Die nach Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach be­ kannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesent­ lichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drag´egewicht: 300 mg
Beispiel III Suppositorien mit 5 mg 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(3-hydroxypropyl) methylaminomethyl)phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid
Zusammensetzung
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45®) 1695,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in der geschmolzenen und auf 40°C abgekühlten Zäpfchenmasse suspendiert. Man gießt die Masse bei 37°C in leicht vorgekühlte Zäpfchenformen aus.
Zäpfchengewicht 1,7g
Beispiel IV Kapseln mit 5 mg 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(3-hydroxypropyl) methylaminomethyl)phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid
Zusammensetzung
1 Kapsel enthält:
Wirksubstanz 5,0 mg
Lactose 82,0 mg
Stärke 82,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
170,0 mg
Herstellungsverfahren
Die Pulvermischung wird intensiv gemischt und auf einer Kap­ selabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln der Größe 3 abgefüllt, wobei das Endgewicht laufend überprüft wird.
Beispiel V Tabletten mit 5 mg 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(3-hydroxypropyl) methylaminomethyl)phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid
Zusammensetzung
1 Tablette enthält:
Wirkstoff 5,0 mg
Milchzucker 148,0 mg
Kartoffelstärke 65,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren
Aus Kartoffelstärke wird durch Erwärmen ein 10%iger Schleim hergestellt. Die Wirksubstanz, Milchzucker und die restliche Kartoffelstärke werden gemischt und mit obigem Schleim durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert. Das Granulat wird bei 45°C getrocknet, nochmals durch obiges Sieb gerie­ ben, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht: 220 mg
Stempel: 9 mm
Beispiel VI Creme für die topische Verabreichung mit 1 g 4-Chlor-N- [3-[4-(N-(3-hydroxypropyl)methylaminomethyl)phenyl]propyl]- N-methyl-benzolsulfonsäureamid
Eine Formulierung für die topische Verabreichung der Verbindungen der Formel I kann folgende Zusammensetzung aufweisen:
1. Wirkstoff|1,0 g
2. Stearylalkohol 4,0 g
3. Cetylalkohol 4,0 g
4. Mineralöl 3,0 g
5. Polysorbat 60 4,5 g
6. Sorbitanstearat 4,5 g
7. Propylenglycol 10,0 g
8. Methylparaben 0,18 g
9. Propylparaben 0,02 g
10. Wasser q. s. ad 100,00 g
Die Bestandteile 2-6 werden auf 80°C erwärmt bis alles geschmolzen ist. Danach wird Bestandteil 1 in der öligen Phase gelöst. Bestandteil 7 und 10 werden auf 90°C erwärmt und die Bestandteile 8 und 9 werden in der so erhaltenen wäßrigen Phase gelöst. Danach wird die wäßrige Phase zur Ölphase gegeben und rasch gerührt, so daß eine Emulsion erhalten wird. Danach läßt man langsam auf 50°C abkühlen um die Emulsion zu verfestigen. Unter weiterem Rühren wird das Präparat auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das folgende Beispiel beschreibt die Herstellung eines Futtermittels für Legehennen:
Beispiel VII Futtermittel für Legehennen, enthaltend als Wirkstoff 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(3-hydroxypropyl)methylaminomethyl) phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid
Mais
633 g/kg
Sojabohnenmehl 260 g/kg
Fleischmehl 40 g/kg
Futterfett 25 g/kg
Sojaöl 17 g/kg
Bicalciumphosphat 12 g/kg
Calciumcarbonat 6 g/kg
Vitamin-Mineralstoffmischung 5 g/kg
Wirkstoff 2 g/kg
Diese Komponenten in den angegebenen Mengen ergeben nach sorgfältigem Mischen 1 kg Futter.

Claims (14)

1. Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkyl­ amide der allgemeinen Formel I, in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder durch eine Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei eine Hydroxygruppe nicht in 1-Stellung und zwei Hydroxygruppen nicht an dasselbe Kohlen­ stoffatom gebunden sind, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind, und
R₂ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder zwei Hydroxygruppen oder durch eine Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, wobei eine Hydroxygruppe nicht in 1-Stellung und zwei Hydro­ xygruppen nicht an dasselbe Kohlenstoffatom gebunden sind, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffato­ men, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlen­ stoff-Bindung isoliert sind, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom einen gesättigten monocyclischen 5-, 6- oder 7gliedri­ gen Ring,
R₃ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Mehr­ fachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind, eine im Phenylring gegebenenfalls durch ein Halogenatom und/oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe substituierte Phenyl­ methylgruppe, oder auch, wenn Z die Sulfonylgruppe und/oder A eine Bindung darstellt, ein Wasserstoffatom,
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die durch eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann, oder eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe mono-, di- oder trisubstituierte Phenylgruppe, wobei die Sub­ stituenten gleich oder verschieden sein können,
A eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom,
X eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Y eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substitu­ ierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffato­ men oder, wenn A eine Einfachbindung darstellt, auch eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Dop­ pelbindung von der Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung isoliert ist, und
Z eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeuten,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile, so­ fern nichts anderes erwähnt wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, geometrischen Isomere und deren Salze.
2. Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkyl­ amide der allgemeinen Formel Ia, in der
R₁ ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe substituierte Methylgruppe oder eine ge­ radkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlen­ stoffatomen, die endständig durch eine Hydroxy- oder Amino­ carbonylgruppe substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei die Doppelbindung von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, und
R₂ eine gegebenenfalls durch eine Aminocarbonylgruppe sub­ stituierte Methylgruppe oder eine geradkettige oder verzweig­ te Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die endständig durch eine Hydroxygruppe oder durch eine Aminocarbonylgruppe substituiert sein kann, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Koh­ lenstoffatomen, wobei die Doppelbindung von der Stickstoff- Kohlenstoff-Bindung isoliert ist, oder
R₁ und R₂ zusammen mit dem dazwischen liegenden Stickstoff­ atom einen gesättigten monocyclischen 5-, 6- oder 7gliedri­ gen Ring,
R₃ eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe und
R₄ eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die durch eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom und/oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, substituiert sein kann oder eine gegebenenfalls durch ein Fluor- oder Chloratom und/oder eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstitu­ ierte Phenylgruppe, oder
R₃ eine gegebenenfalls im Phenylring durch ein Halogenatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylmethyl­ gruppe und
R₄ eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoff­ atomen,
A eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom,
X eine Alkylengruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Y eine gegebenenfalls durch 2 Methylgruppen geminal substitu­ ierte geradkettige Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffato­ men oder, wenn A eine Einfachbindung darstellt, auch eine Alkenylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wobei die Dop­ pelbindung von der Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung isoliert ist, und
Z eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe bedeuten,
wobei alle vorstehend erwähnten Alkyl- und Alkoxyteile, so­ fern nichts anderes erwähnt wurde, 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten können, und ein vorstehend erwähntes Halogenatom ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeuten kann,
deren Enantiomere, Diastereomere, geometrischen Isomere und deren Salze.
3. Basisch substituierte N-Phenylalkyl- und N-Phenoxyalkyl­ amide der allgemeinen Formel Ia,
in der
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Allyl-, 3,3-Dimethylallyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl- oder Aminocarbonylmethylgruppe,
R² eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, tert.-Butyl-, Allyl-, 3,3-Dimethylallyl-, 2-Hydroxyethyl-, 3-Hydroxypropyl- oder Aminocarbonylmethylgruppe,
R³ eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R⁴ eine gegebenenfalls durch eine Phenylgruppe endständig substituierte n-Alkylengruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Ethenyl- oder Propenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituiert sein kann und im letzteren Fall die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder eine gegebenenfalls durch ein Chloratom, eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei im letzteren Fall die Substituenten gleich oder ver­ schieden sein können,
A eine Einfachbindung oder ein Sauerstoffatom,
X eine Methylen-, Ethylen- oder n-Propylengruppe,
Y eine Ethylen-, n-Propylen- oder Propenylengruppe, wobei die Doppelbindung von der Stickstoff-Kohlenstoffbindung isoliert ist, und
Z eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
deren geometrischen Isomere und deren Salze.
4. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I:
A = N-[3-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)propyl]-N-methyl- n-hexansäureamid,
B = 4-Chlor-N-[3-(4-diethylaminomethyl-phenyl)propyl]- N-methyl-benzamid,
C = N-[3-(4-Diethylaminomethyl-phenyl)propyl]-N-methyl- 4-methylbenzolsulfonsäureamid,
D = 4-Chlor-N-[2-(4-diethylaminomethyl-phenoxy)ethyl]- N-methyl-benzamid,
E = 4-Chlor-N-methyl-N-[3-[4-(N-methyl-allylaminomethyl) phenyl]propyl]benzolsulfonsäureamid,
F = 4-Chlor-N-[3-[4-(N-(3-hydroxypropyl)methylaminomethyl) phenyl]propyl]-N-methyl-benzolsulfonsäureamid
und deren Salze.
5. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 mit anorganischen oder organischen Säuren.
6. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4 oder ein physiologisch verträg­ liches Salz gemäß Anspruch 5 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
7. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Inhi­ bition der Cholesterolbiosynthese.
8. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be­ handlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämien.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be­ handlung von Erkrankungen, die mit überhöhter Zellprolifera­ tion im Zusammenhang stehen.
10. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Pro­ phylaxe und Behandlung von Gallensteinleiden.
11. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Be­ handlung von Mykosen.
12. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der An­ sprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Futtermittels für Lege­ hennen zur Erzeugung cholesterolarmer Eier.
13. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß An­ spruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach min­ destens einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) ein Amin der allgemeinen Formel II, in der
    R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der
    R³, R⁴, A, X, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 4 de­ finiert sind und W² eine reaktive Austrittsgruppe dar­ stellt, umgesetzt wird oder
  • b) ein Amin der allgemeinen Formel II, in der
    R¹ und R² wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der
    R³, R⁴, A, X, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 4 defi­ niert sind und W³ zusammen mit der nachbarständigen Methy­ lengruppe des Restes X eine Formylgruppe bildet, reduktiv alkyliert wird oder
  • c) ein Amin der allgemeinen Formel V, in der
    R¹, R³, R⁴, A, X, Y und Z wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI,R2′ - W³ (VI)in der
    R2′ die in den Ansprüchen 1 bis 4 für R² erwähnten Bedeu­ tungen besitzt oder eine W³-R2′′-Gruppe darstellt, wobei
    R2′′ eine n-Alkylengruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen be­ deutet und W³ eine reaktive Austrittsgruppe darstellt, um­ gesetzt wird oder
  • d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R¹ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die in den Ansprüchen 1 bis 4 für R¹ erwähnten Bedeutungen besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, in der
    R², R³, A, X und Y wie in den Ansprüchen 1 bis 4 defi­ niert sind und R¹, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die in den Ansprüchen 1 bis 4 für R¹ erwähnten Bedeutungen be­ sitzt, mit einem reaktiven Derivat einer Carbon- oder Sulfon­ säure der allgemeinen Formel VIII,R⁴ - Z - W¹ (VIII)in der
    R⁴ und Z die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzen und W¹ eine reaktive Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
  • e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A ein Sauerstoffatom darstellt und R¹ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, ein Phenol der allgemeinen Formel IX, in der
    R² und X wie in den Ansprüchen 1 bis 4 definiert sind und R1′ mit Ausnahme des Wasserstoffatoms die in den Ansprüchen 1 bis 4 für R¹ erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, in der
    R³, R⁴, Y und Z die in den Ansprüchen 1 bis 4 erwähnten Bedeutungen besitzen und W⁵ eine Hydroxygruppe oder eine reaktive Austrittsgruppe darstellt, alkyliert wird und
    gegebenenfalls in einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oder IX in den Resten R1′ und/oder R2′ vorhandene freie Hydroxygruppen vor der Umsetzung nach Verfahren d) oder e) erforderlichenfalls durch geeignete Schutzgruppen geschützt werden und die Schutzgruppen nach beendeter Reaktion wieder abgespalten werden und/oder
    eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I ge­ wünschtenfalls in ihr Säureadditionssalz übergeführt wird.
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